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Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der häufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen Ischämiegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer Ischämie/Reperfusion führen können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im Ischämie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer Ischämie führt meist zu einer zusätzlichen Schädigung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von Ischämie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines Koronargefäßes die Infarktgröße drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einer Ischämie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugeführte pharmakologische Substanzen auslösen lässt. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der Infarktgröße in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schützenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren. Eine Ischämie am Herzen führt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das Schlüsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert für ein intrazelluläres, zytosolisches Renin, welches ausschließlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt führt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schützt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin überexprimieren und mögliche Signalwege der zellschützenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprüft. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kürzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin überexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der Infarktgröße im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen geführt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches über eine Angiotensin II Synthese zu Entzündungen und Fibrose am Herzen führt [108, 109]. Des Weiteren konnte über Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschützenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schützende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren gezeigt werden.
Die positive Assoziation zwischen Testosteron, Blutdruck und arterieller Hypertonie bei Frauen
(2013)
Die aHT stellt einen der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Der Einfluss der Androgene auf den Blutdruck bei Frauen ist durch bisherige Studien, welche die Assoziation zwischen der Testosteron Serumkonzentration und dem Blutdruck bei Frauen untersuchten, aufgrund von widersprüchlichen Ergebnissen noch unzureichend geklärt. Daher war es Ziel dieser Studie, die Assoziation von Testosteron, Androstendion, freiem Testosteron, Sexualhormon-bindendem Globulin und Blutdruck bei Frauen sowohl im Quer- als erstmals auch im Längsschnitt zu untersuchen. Grundlagen für die Analysen waren die Daten von 1428 Teilnehmerinnen der Study of Health in Pomerania (SHIP), einer bevölkerungsbasierten Studie, die seit 1996 in der Studienregion Nord-Ostvorpommern durchgeführt wird. Um Assoziationen feststellen zu können, wurden multivariate Regressionsmodelle sowohl an der Gesamtpopulation als auch an prä- und postmenopausalen Untergruppen durchgeführt. In der Gesamtpopulation war die Testosteron Serumkonzentration im Querschnitt betrachtet positiv mit Blutdruck assoziiert, allerdings bedingt durch die starke Assoziation in der postmenopausalen Subgruppe. Längsschnittanalysen konnten die im Querschnitt festgestellten Assoziationen bestätigen. Weiterhin waren im Längsschnitt niedrigere Testosteron Serumkonzentrationen mit einem erniedrigten Risiko von prävalenter aHT vergesellschaftet. Niedrige SHBG-Konzentrationen waren mit erhöhtem Risiko von prävalenter aHT in der postmenopausalen Untergruppe und einem erhöhtem Risiko von inzidenter aHT in der Gesamtpopulation assoziiert. Obwohl die genauen Wirkmechanismen der Beeinflussung des Blutdruckes durch Testosteron noch nicht abschließend geklärt sind, scheinen Androgene bei Frauen eine Steigerung des Blutdrucks zu bewirken. Die Kausalität dieser Beziehung muss noch überprüft werden und daher kann Testosteron zum jetzigen Zeitpunkt nur als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für erhöhten Blutdruck und aHT bezeichnet werden.
Das Fach Rechtsmedizin unterlag in den letzten Jahren gewissen Fehlentwicklungen. Ganze Institute zu schließen und die Versorgung der Gebiete mit rechtsmedizinischen Dienstleistungen aus der Ferne zu betreiben, ist als nicht tragbar einzustufen. Als theoretischer Hintergrund für diese Arbeit wurde sich der betriebswirtschaftlichen Krisentheorie bedient. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, ursächliche Faktoren für die derzeitige Entwicklung des Faches und des Institutes für Rechtsmedizin Greifswald aufzuzeigen. Die betriebswirtschaftliche Krise des Institutes für Rechtsmedizin Greifswald hat folgende Ursachen: Die abgegrenzten Versorgungsgebiete und damit die Festsetzung der Institute zu regionalen Monopolen, haben sich als nicht optimal herausgestellt. Aufgrund eines annähernd gleichen Qualitätsstandards müssen die Institute unabhängig von ihrer Versorgungsgröße eine festgelegte Anzahl an Personal und an Geräten vorhalten. Das führt dazu, dass die kleineren Institute aufgrund ihrer Versorgungsgebiete nur unwirtschaftlich arbeiten können. Private Anbieter im Dienstleistungsbereich der Forensischen Labore dringen in die monopolisierten Märkte der jeweiligen Standorte ein und bieten ihre Dienstleistungen kostengünstig an. Sie können durch die beschriebene Markterweiterung Economies of Scale erzielen. Ein weiterer Krisenfaktor ist in der Zusammensetzung der Kundenstruktur zu sehen. Bisher werden von der Rechtsmedizin in hohem Maß nur öffentliche Auftraggeber bedient. Der Markt mit Privatkunden kann als nahezu unerschlossen definiert werden. In einem nächsten Schritt wurde auf die Dienstleistungserstellung unter Berücksichtigung des Distanzreibungseffektes eingegangen. Die Laborbereiche haben sich als standortungebunden herausgestellt. Die Inanspruchnahme der Leistungen der Labore ist weitestgehend unabhängig vom Standort. Hingegen ist der Bereich der Forensischen Medizin als standortgebunden zu betrachten, da der Kunde in den Dienstleistungserstellungsprozess direkt eingebunden werden muss. Auf die standortgebundenen Dienstleistungen wirkt der Distanzreibungseffekt, da mit der Entfernung vom Institut die Inanspruchnahme der Dienstleistungen abnimmt. Als Empfehlung aus den Erkenntnissen des Distanzreibungseffektes ist zu sagen, dass zusätzliche Außenstellen gegründetwerden sollten, vor allem in Flächenländern wie Schleswig-Holstein, Mecklenburg- Vorpommern oder Brandenburg. In diesen Ländern stehen große Versorgungsräume einer geringen Anzahl an Einwohnern gegenüber. Aufgrund der großen Distanzen müssen die Rechtsmediziner direkt vor Ort erreichbar sein und ihre Dienstleistungen den verschiedenen Kundenkreisen anbieten. Hier sei der Aufbau von Opferambulanzen (körperliche Untersuchungen) und Besichtigungen von Leichen (Leichenschau) erwähnt. Die weiteren Punkte kritische Personalausstattung, Vergütungsstruktur, Leasingkosten und Cherry Picking sollen an dieser Stelle nur erwähnt werden. Die Krisensymptome äußern sich im Anstieg der Fixkosten, der Abnahme der Aufträge und einem negativen Betriebsergebnis der Forensischen Labore. Anhand der identifizierten Krisenursachen konnten im Anschluss auf Grundlage der generischen Wettbewerbsstrategien sogenannte Krisenbewältigungsstrategien entwickelt werden. Die wichtigsten Modelle bestehen in der gezielten Gründung von Außenstellen in rechtsmedizinisch unterversorgten Regionen, der Erlaubnis von Fusionen mit anderen Universitäts- bzw. Landesinstituten und der Gründung von strategischen Allianzen. Die verschiedenen Modelle bergen jeweils Vor- und Nachteile gegenüber dem Status Quo. Als Ergebnis ist jedoch festzuhalten, dass der Erhalt der universitären Institute Vorrang vor deren Schließung haben sollte. Nur so kann die Vielfalt in der Forschung und das hohe Niveau in der Lehre, der Facharztweiterbildung und der Dienstleistungserbringung der deutschen Rechtsmedizin erhalten bleiben. Es besteht jedoch der Bedarf, sich mit den vorgestellten betriebswirtschaftlichen Modellen auseinanderzusetzen, damit in Zukunft eine effiziente Dienstleistungserbringung unter Ausnutzung der eingesetzten Faktoren möglich ist. Aus diesem Grund sind die Nachteile, die sich durch die Modelle für die Rechtsmedizin gegenüber dem Status Quo im Einzelnen ergeben, zu prüfen.
Als ein hochwirksamer Mechanismus zur Generierung und Aufrechterhaltung einer lokalen Toleranz des adaptiven Immunsystems wurde die durch inflammatorische Stimuli, wie IFN-gamma, TNF-alpha oder Lipopolysaccharide, induzierbare Enzymaktivität der Indoleamin 2,3- Dioxygenase (IDO) erkannt, welche durch den Abbau der essentiellen Aminosäure Tryptophan die Bildung toxischer/immunregulativer Metabolite (Kynurenine) initiiert, und dadurch adaptive Immunreaktionen durch Bildung eines tolerogenen Milieus am Ort ihrer Expression wirkungsvoll unterdrückt. Das in der Sepsis beobachtete Versagen des Immunsystems wird als Immunparalyse bezeichnet. Darunter wird die anhaltende Hypoinflammation bei persistierender Infektion im septischen Syndrom verstanden. Der funktionelle Immunzelldefekt, durch den die septische Immunparalyse gekennzeichnet ist, scheint maßgeblich für die Mortalität in der hypoimmunen Phase des septischen Syndroms verantwortlich zu sein. Die zuvor genannten Beobachtungen führen zu der Frage, inwieweit eine Steigerung des durch IDO eingeleiteten Kynureninabbauweges im septischen Syndrom beobachtet werden kann, und ob ein Zusammenhang mit dem Schweregrad des Syndroms und damit mit der Pathophysiologie der Sepsis besteht. Die frühzeitigere und richtige Erkennung einer Sepsis bei gefährdeten Patienten würde einen bedeutenden Vorteil bei der erfolgreichen Behandlung gewähren. Ein besseres Verständnis der immunregulativen Mechanismen in der Sepsis könnte von entscheidender Relevanz für die Beeinflussung der mortalitätsdeterminierenden Immunparalyse und damit für die erfolgreiche Behandlung der Sepsis sein. Aus diesem Verständnis ließen sich immunmodulatorische / immunrekonstitutive Therapieansätze ableiten. Zur Bestimmung der Kynureninstoffwechselaktivität bei septischen Patienten wurde eine Methode zur simultanen Messung von Schlüsselmetaboliten dieses Stoffwechsels mittels quantitativer Tandem Massenspektrometrie etabliert. Diese ermöglichte die näherungsweise Bestimmung der IDO Aktivität sowie der Aktivität des durch sie eingeleiteten Stoffwechselweges aus humanen Plasmaproben. Im Rahmen einer klinischen Studie an 100 intensivtherapierten chirurgischen Patienten wurde der Verlauf der Plasmakonzentrationen der Schlüsselmetabolite während des Intensivaufenthaltes gemessen und mit intensivmedizinischen Routinelaborparametern, immunologischen Laborparametern sowie klinischen Parametern und Scores verglichen. In septischen Patienten ist der durch IDO eingeleitete Kynureninabbauweg deutlich aktiviert. Die Aktivierung des Abbauweges erfolgt sehr früh im septischen Syndrom und differenziert in dem untersuchten Patientengut septische von nicht septischen Patienten besser als Procalcitonin (PCT). In einer multivariaten Varianzanalyse konnte ein Zusammenhang besonders hoher Plasmakonzentrationen der Kynurenine mit dem Zustand des septischen Schocks sowie mit dem septischen Nierenversagen nachgewiesen werden. Die plasmatische Akkumulation der Kynurenine in der Niereninsuffizienz wurde im Rahmen einer weiteren Studie an Patienten in verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz näher untersucht. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen der Kynurenine in Abhängigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz konnte in dieser Studie auch unabhängig von dem Vorliegen einer Sepsis gezeigt werden. Niedrige Tryptophanspiegel im Plasma von kritisch kranken und septischen Patienten sprechen für eine verminderte Verfügbarkeit von Tryptophan für abhängige Stoffwechselwege, wie die Synthese von Indoleaminen und als Substratquelle für den zellulären Energie- stoffwechsel. Die beobachteten Konzentrationen der Kynurenine erreichen Werte, welche in vitro und in vivo im Mausmodell durch eine zytotoxische Wirkung auf natürliche Killerzellen, B-Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten als immunregulatorisch wirksam nachgewiesen wurden. Es kann somit festgehalten werden, dass bei septischen Patienten ein immunsuppressiver Mechanismus zu einem sehr frühen Zeitpunkt aktiviert wird und eine systemische Ausprägung erfährt, die sich experimentell als hoch wirksam erwiesen hat. Die Beobachtung der erhöhten Konzentrationen der Kynurenine und deren Korrelation mit Indikatoren chronischer Entzündungsprozesse hsCRP (High Sensitivity C Reactive Protein) und sTNFR-1 (Soluble Tumor Necrose Factor Receptor-1) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz stützen die These sowie neuere Erkenntnisse einer chronischen Inflammation als zugrundeliegenden Pathomechanismus des Nierenversagens. Die vorliegenden Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen immunsuppressiven Mechanismus, welcher in der Sepsis bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt des Syndroms aktiviert wird und eine mögliche Bedeutung für die Entstehung der septischen Immunparalyse sowie des akuten Nierenversagens im septischen Multiorganversagen haben könnte.
Die Immunadsorption stellt eine zusätzliche Therapieform zur Stabilisierung und Verbesserung der Herzfunktion bei einem Teil der Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie dar. Die Untersuchungen der Mechanismen für die möglichen Veränderungen der Hämodynamik unter der Immunadsorption in Bezug auf die dabei eliminierten Antikörper ist Thema dieser Arbeit, die sich dabei eines in vitro-Screenings der Antikörper bediente, das teilweise der Immunadsorption nachempfunden wurde.Von 29 Patienten mit DCM wurde vor der Immunadsorption Plasma gewonnen, um damit eine in-vitro-Adsorption, die der Immunadsorption gleichkommt, durchzuführen. Die dabei gewonnen in vitro-Eluate (IgG-Konzentration: 300 mg/l) wurden mittels Fluoreszenzmikroskop auf die Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration und der Kontraktilität untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in-vitro-Eluate von 19 Patienten dieser Studie (kardiodepressive Gruppe) den Kalziumtransienten und die Kontraktilität von isolierten, feldstimulierten Rattenkardiomyozyten reduzierten, während der andere Teil der DCM-Patienten-in-vitro-Eluate (10) keine oder kaum Effekte aufwiesen(nicht-depressive Gruppe). Daraufhin wurde bei allen Patienten eine Immunadsorptionstherapie durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die im Fluoreszenzmikroskop beobachteten Effekte der Antikörper in enger Beziehung zu den hämodynamischen Veränderungen bei der Immunadsorption standen, d. h. die Patienten, die durch die Beeinträchtigung der isolierten Rattenkardiomyozyten durch ihre in-vitro-Eluate zur kardiodepressiven Gruppe geordnet wurden, profitierten vom Entzug dieser durch die Immunadsorption, während die Patienten der nicht depressiven Gruppe kaum Verbesserung in der Hämodynamik erfuhren. So kann vermutet werden, dass die kardiodepressiven Antikörper an der Funktionseinschränkung des Herzmuskels bei einem Teil der Patienten mit DCM beteiligt sind, während sie bei anderen Patienten mit DCM nicht auf diese Weise wirken bzw. ihre Elimination keine Vorteile bringt. Daraufhin folgende Untersuchungen, die die Funktionswege dieser Autoantikörper an den Myozyten weiter definieren bzw. eingrenzen sollten z.B. über den muscarinergen Rezeptor, über das ADP/ATP-Translokatorprotein oder die SR-Ca2+-ATPase konnten keine eindeutige Zuordnung erbringen, deshalb sind weitere Untersuchungen erforderlich, die die Funktionsweise bzw. die Rezeptorstrukturen der Antikörper klären, die zu der Beeinträchtigung der Funktion der Kardiomyozyten führen.
Fragestellung:In der vorliegenden Dissertation wurde unter Verwendung eines psychophysiologischen Paradigmas zur präattentiven Aufmerksamkeit sowie neuropsychologischer Tests zur kontrollierten Aufmerksamkeit schizophrene Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen unter Beachtung einer Vielzahl soziodemografischer und klinischer Einflussfaktoren im Quer- und im Längsschnitt untersucht. Eine gestörte Informationsverarbeitung gilt als pathogenetischer Faktor der schizophrenen Erkrankung und bildete den theoretischen Rahmen. Von weiterem Interesse war der Zusammenhang zwischen präattentiver und kontrollierter Aufmerksamkeit im Sinne konvergenter und diskriminanter Konstruktvalidität. Methode:Die Untersuchung folgte dem Behandlungsverlauf schizophrener Patienten, die erstmalig bei Klinikaufnahme und nach vier Wochen stationärer Behandlung untersucht wurden. Präattentive Aufmerksamkeit wurde mithilfe der Präpulsinhibition der Schreckreaktion (PPI) unter Verwendung der stimulus onset asynchronies(SOAs) 30, 60, 90, 120, 240ms und kontrollierte Aufmerksamkeit mithilfe der Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel aus der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) operationalisiert. Für die Auswertung der neuropsychologischen Tests wurde DPrime als Maß für die Reaktionsgenauigkeit und der Median der Reaktionszeiten in ms als Maß für die Reaktionsgeschwindigkeit verwendet. In der Querschnittsanalyse wurden 33 schizophrene Probanden und 33 gesunde Kontrollen und in der Längsschnittanalyse wurden 13 schizophrene Probanden und 17 ge-sunde Kontrollen jeweils vergleichbarer Bildung untersucht. Für die Zusammenhangsanalyse zwischen PPI und kontrollierter Aufmerksamkeit standen die Tests „geteilte Aufmerksam-keit“, „Aufmerksamkeitswechsel“ sowie „Arbeitsgedächtnis“ von 33 gesunden Probanden und 26 schizophrenen Patienten zur Verfügung. Ergebnisse:In der Querschnittsanalyse konnte nur für mehrfacherkrankte und medikamentös vorbehandelte Patienten psychophysiologische und neuropsychologische Defizite im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden wer-den. Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum stellten neben vereinzelten Einflüssen keine profunden Moderatorvariablen dar, was auch für klinische Variablen wie die Medikamentendo-sis, das Ersterkrankungsalter und die Psychopathologie galt. Das SOA 60ms wies einen ne-gativen Zusammenhang zur Anzahl der stationären Aufenthalte auf. Zwischen Kontrollen und Ersterkrankten ergaben sich keine Unterschiede in der PPI, beide schnitten signifikant besser als mehrfacherkrankte Patienten ab. Für die Neuropsychologie war die medikamentöse Vorbehandlung unabhängig von der Medikamentendosis und der Erkrankungsdauer der entscheidende Nachteil. Die Art des Neuroleptikums hatte keinen Einfluss. Die Befunde ließen sich in der Tendenz in der verringerten Verlaufsstichprobe replizieren. Die PPI erwies sich für Kontrollen als reliabel mit einer IKK von .687 für das SOA 60ms und einer IKK von .740 für das SOA 120ms, welches für die Patientengruppe nicht nachgewiesen werden konnte. Dort zeigte sich in der Tendenz mehr Bewegung dergestalt, dass Probanden mit einer hohen PPI, die sich sowohl in der Kontroll- als auch in der Patientengruppe fanden, leicht verringerte und Probanden mit einer niedrigen PPI, die eher in der Gruppe der Patienten ver-treten waren, leicht erhöhte Werte nach 4 Wochen aufwiesen. In den neuropsychologischen Tests geteilte Aufmerksamkeit und Reaktionswechsel verbesserten sich Kontrollen und Patienten gleichermaßen. Zwischen zum Aufnahmezeitpunkt unbehandelten Patienten und Kontrollen wurde erneut kein Gruppenunterschied signifikant. Auch in der Längsschnittanalyse war für die Variablen Alter, Geschlecht und Nikotinkonsum sowie für die Medikamentendo-sis und die Psychopathologie kein konsistenter Einfluss auf Psychophysiologie oder Neuropsychologie nachweisbar. Zwischen dem SOA 60ms und dem Kennwert Reaktionsgenauigkeit im Test geteilte Aufmerksamkeit wurde ein positiver korrelativer Zusammenhang nur in der Patientengruppe gefunden. Dieses Ergebnis wird kritisch diskutiert, da auch ein Zusammenhang in der Kontrollgruppe und v.a. für das durch Aufmerksamkeit modulierbare SOA 120ms erwartet worden wäre. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse sind eingebettet in Literatur, die zeigen konnte, dass die vielfach beschriebenen Defizite in der Informationsverarbeitung schizophrener Patienten oder ihrer Angehörigen auch zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht unabhängig von verschiedenen Einflussgrößen zu bewerten sind. Die Diskussion, ob es sich bei kognitiven Defiziten schizophrener Patienten um state oder um trait marker handelt, ist weiterhin offen. Aufklärung kann von Studien erwartet werden, die gesunde Kontrollen und Patienten vergleichbarer Bildung unter Berücksichtigung der individuellen Krankheits- und Behandlungsgeschichte untersuchen. Die Verwendung multipler psycho-physiologischer und neuropsychologischer Paradigmen im Sinne eines Multitrait- Multimethod Ansatzes würde in zukünftigen Studien validere Aussagen ermöglichen.
Die zielgerichtete Steuerung einer Arzneiform zu einem bestimmten Teil des Gastrointestinaltraktes ist ein wesentlicher Punkt, wenn es um die Erhöhung der Bioverfügbarkeit und um die Verringerung von möglichen Nebenwirkungen geht. Im Zuge dessen macht man sich die physiologischen Unterschiede entlang des Verdauungstraktes zu Nutze, die unter anderem den pH-Wert, die Transitzeiten oder die Enzymausstattung betreffen. Verschiedene Faktoren wie Nahrungsaufnahme oder pathophysiologische Veränderungen können allerdings dazu führen, dass pH-, Zeit- oder Enzym-getriggerte Darreichungsformen versagen und ihren Wirkstoff entweder zu früh, zu spät oder gar nicht freisetzen. Durch die Entwicklung neuer Arzneiformen, die ihren Wirkstoff aufgrund eines definierten Drucks freigeben, könnten diese Probleme unter Umständen vermieden werden. Weiterhin kann die Bioverfügbarkeit besonders von schwer löslichen Wirkstoffen negativ beeinflusst werden durch den Zeitpunkt und die Dauer der Desintegration einer Arzneiform und das Fehlen der dafür erforderlichen Wassermengen im Gastrointestinaltrakt. Besonders bei Wirkstoffen mit einem engen Absorptionsfenster im oberen Dünndarm ist ein schneller Lösungsprozess des Wirkstoffs einer Arzneiform wichtig, um eine optimale Absorption zu gewährleisten. Aus diesem Grund bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit in der Entwicklung neuer drucksensitiver Darreichungsformen, die ihren Inhalt bei einem definierten Druck von 300 mbar, wie er am Pylorus vorherrscht, schlagartig und komplett freisetzen. Dabei sollten die Arzneiformen vor ihrer Entleerung weder durch eine verlängerte Magenverweilzeit noch durch den sauren pH-Wert des Magens angegriffen werden, um eine verfrühte Wirkstofffreisetzung zu vermeiden. Die entwickelten Darreichungsformen sollten den Wirkstoff entweder in bereits gelöster Form oder dispergiert in einer flüssigen Grundlage enthalten, die sich nach Zerplatzen über die Dünndarm-Schleimhaut verteilen und durch eine verlängerte Kontaktzeit die Absorptionsrate erhöhen kann. Für die entwickelten Arzneiformen wurden Methoden zur Gehaltsbestimmung entwickelt, um die Gleichförmigkeit und Reproduzierbarkeit einschätzen zu können. Weiterhin wurde ein dreistündiger Freisetzungsversuch in der Paddle-Apparatur zur Simulation einer verlängerten Magenverweilzeit durchgeführt. Bruchfestigkeitsuntersuchungen am Texture Analyser sollten die Beeinflussung der aufzuwendenden Kraft in Bezug zu individuellen Parametern, wie Polymerbeladung oder Konzentration beurteilen. Mit Hilfe der Stresstest-Apparatur wurde die direkte Einwirkung von Druck im Bereich zwischen 100 und 500 mbar untersucht, und unter Verwendung eines Magenentleerungsprogramms das Verhalten der Darreichungsformen im nüchternen Magen und bei der Pyloruspassage simuliert. Es wurden sechs unterschiedliche Darreichungsformen entwickelt, deren Eignung als drucksensitive Arzneiform anhand der genannten Prüfungen untersucht wurde. Die Entwicklung der Agar-Kugeln beruhte auf der Eigenschaft des Gelbildners spröde Matrizes zu bilden, deren Bruchverhalten durch Veränderung der Konzentration oder durch eine definierte Trocknungszeit beeinflusst werden konnte. Das Prinzip der Hartfett- und PEG-Kugeln beruhte darauf, dass Hilfsstoffe, die bei Raumtemperatur fest sind und bei Körpertemperatur schmelzen, mit einem wasserunlöslichen Polymer überzogen wurden, der aus der Arzneiform bei Eintritt in den Körper einen flüssigkeitsgefüllten Ballon bildete. Die mit Ethylcellulose überzogenen Paraffin-Kapseln sollten durch das Einfügen einer Sollbruchstelle in Form von acht radial angeordneten Löchern zerplatzen und ihren Inhalt freigeben. Das wässrige Medium sollte durch die Löcher eindringen, die innere Gelatinekapsel anlösen und somit zu einer dünnen Polymer-Schicht führen, die auf Druck nachgeben und den Inhalt komplett freisetzen sollte. Die entwickelten Tristearin-Kapseln bestanden aus einer festen, spröden, wasserabweisenden Hülle aus einem hochschmelzenden Hartfett, mit welchem in flüssiger Form handelsübliche Gelatine-Kapseln innenbeschichtet werden konnten und wurden mit einem wirkstoffhaltigen Hydrogel gefüllt. Bei den Kaugummi-Tabletten sollte ein dünner Mantel aus lipophiler Kaugummi-Grundmasse die Arzneiform vor dem Einfluss wässriger Medien schützen. Ein enthaltener Kern aus Hartfett, welcher bei Körpertemperatur schmilzt, sollte zusätzlich dafür sorgen, dass das Gerüst der Tablette instabil wird und sie durch definierte Druckeinwirkung zum Platzen gebracht wird. Eingefügte Sollbruchstellen sollten das Platzen steuern und ein anschließendes Dippen in eine heptanhaltige Kaugummilösung sollte die Arzneiformen soweit stabilisieren, dass sie nicht bereits bei zu niedrigen Drücken zerbrachen. Unter den entwickelten Darreichungsformen erwiesen sich vor allem die Tristearin-Kapseln und die Hartfett-Kugeln als sehr geeignet für eine drucksensitive Freisetzung, während für die anderen Arzneiformen weitere Modifikationen notwendig wären.
In Deutschland sterben jedes Jahr rund 10.000 Menschen (Gastmeier 2010) aufgrund nosokomialer Infektionen, wobei die größte Rolle unter den Infektionserregern Keime aus der körpereigenen mikrobiellen Flora des Patienten spielen. Zur Prävention dieser Infektionen ist es wichtig, diese Erreger schnell und sicher nachzuweisen, um beispielsweise - soweit sinnvoll - eine effektive Bekämpfung, z. B. durch Dekontamination, einleiten zu können. In dieser Arbeit wurde die luminometrische Adenosintriphosphat (ATP) – Messung auf ihre Eignung als Schnelltest zur Bestimmung einer veränderten Keimlast, u. a. auf der Haut, untersucht. Dabei wird über die in einer Probe bestimmten ATP-Menge indirekt auf die Keimzahl geschlossen. Als Praxistest für die ATP-Methode ist die Wirkung eines neuartigen Wirkstoffes aus Algen (Maresome) beurteilt worden. Dessen in Tierversuchen vorbeschriebenen adhäsionshemmenden Eigenschaften auf S.aureus als häufiger Vertreter der Normalflora der Haut und Nasenschleimhaut konnten in dieser Arbeit auch auf gesunder humaner Haut gezeigt werden. Eine Erregerreduktion durch den Wirkstoff sollte über die ATP-Messung als Schnelltest nachgewiesen und soweit möglich quantitativ analysiert werden. Initial ist geprüft worden, ob die ATP-Menge in einer Probe eine signifikante Korrelation zur Erregermenge in Keimsuspensionen, in Abklatsch- bzw. Abstrichuntersuchungen von unbelebten Flächen und auf der Haut zeigt. Dies konnte zunächst für reine Keimsuspensionen, aber nur bedingt bei den Abstrichen von unbelebten und belebten Oberflächen bestätigt werden, wobei prinzipiell die sehr sensitive ATP-Nachweistechnik bestätigt werden konnte. Die luminometrische Methode zeigte sich für die praktische Anwendung als Schnelltest bei Hautabstrichproben im Gegensatz zur sensitiveren, aber viel länger dauernden kulturellen Keimzahlbestimmung als nicht geeignet, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren. Daher kann diese derzeit nicht für den klinischen Einsatz, z. B. zur Effizientüberwachung der Hautantiseptik oder zum Monitoren einer Adhäsionshemmung durch Maresome empfohlen werden. Bevor ein ATP-Test als Produkt für den Einsatz auf belebten Oberflächen (Haut, Schleimhaut, Wunden) denkbar ist, bedarf es weiterer Forschungen.
Die zytostatische Behandlung mit Docetaxel ist die leitliniengerechte Therapie des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (PCa). Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Docetaxel bedeutet auf Grund fehlender Therapiealternativen häufig eine deutlich verschlechterte Prognose für den Patienten. In dieser Arbeit wurde das Hitzeschockprotein 27 (HSP27) als bedeutsamer Faktor für erhöhte Docetaxelresistenz in PCa-Zellen identifiziert. Eine hohe Expression von HSP27 korrelierte während der Docetaxelbehandlung mit einer geringeren Docetaxel-Sensitivität der Tumorzellen. Für die Vermittlung dieser Zytoprotektion war die dephosphorylierte Form des Proteins verantwortlich, während die Expression von phosphomimetischem HSP27 eine deutliche Reduktion des Zellwachstums zur Folge hatte. Die Inkubation mit Docetaxel resultierte in einer verstärkten Expression von HSP27 und einer raschen Phosphorylierung des Proteins. Auf die erhöhte HSP27-Phosphorylierung folgte anschließend eine stete Abnahme des phosphorylierten HSP27-Anteils an der weiterhin steigenden HSP27-Gesamtproteinmenge. HSP27 wird stimulusabhängig hauptsächlich von zwei Kinasen an drei für die Funktion ausschlaggebenden Serin-Resten phosphoryliert. Die Modulation der HSP27-Phosphorylierung durch Inhibition und Aktivierung weder von Proteinkinase D1 (PKD1), noch von Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) p38 allein führte zu signifikant verändertem Tumorzellwachstum. Die simultane Aktivierung beider Kinasen jedoch resultierte in einer erheblich verringerten Zellzahl. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass als Antwort auf Docetaxel-Exposition vermehrt HSP27 exprimiert wird, welches in seiner dephosphorylierten Form die Resistenz gegenüber der zytostatischen Wirkung von Docetaxel erhöht. Somit könnte die Aktivierung der für die HSP27-Phosphorylierung verantwortlichen Kinasen möglicherweise zur Sensibilisierung von Tumorzellen gegenüber dem Zytostatikum Docetaxel führen. Dies würde eine zusätzliche Therapieoption für die Behandlung des fortgeschrittenen, kastrationsresistenten PCa eröffnen.
Fragestellung: Studien zum Glücksspiel unter Jugendlichen berichten eine Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem Substanzkonsum. Zudem gibt es Hinweise auf eine Assoziation zwischen problematischem Glücksspiel und problematischem Computerspiel. Angesichts dieser Tatsache stellt sich die Frage, ob jugendliche Konsumenten substanzgebundener bzw. substanzungebundener Suchtmittel gemeinsame personale Risikofaktoren aufweisen. In einer ersten Fragestellung dieser Arbeit werden Komorbidität und personale Risikofaktoren des problematischen Glücks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums unter Jugendlichen und jungen Erwachsenen untersucht. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass Jugendliche im Vergleich zu Erwachsenen deutlich häufiger von problematischem Glücksspiel betroffen sind. Dabei ist ein früher Einstieg in das Glücksspiel mit der Entwicklung späteren problematischen Spielverhaltens assoziiert. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit primärpräventiver Maßnahmen, die vor dem Erstkonsum ansetzen, mit dem Ziel, den Einstieg in das Glücksspiel zu verhindern bzw. zu verzögern, um der Entwicklung problematischen Spielverhaltens wirksam vorzubeugen. Die zweite Fragestellung dieser Arbeit befasst sich mit der Prozess- und Ergebnisevaluation eines Programms zur Primärprävention jugendlichen Glücksspiels für das schulische Setting. Methode: Zur Untersuchung der Komorbidität und personaler Risikofaktoren des problematischen Glücks- und Computerspiels sowie des Substanzkonsums wurden in einer Querschnittstudie 2.553 Schüler und Berufsschüler im Alter von 12 bis 25 Jahren mittels eines Fragebogens befragt. Es wurden problematisches Glücks- und Computerspiel, Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum sowie 12 personale Risikofaktoren erfasst. „Vernetzte www.Welten“ ist ein Programm zur Primärprävention jugendlichen Glücksspiels für den Einsatz in den Klassenstufen 6 und 7. Die Evaluation des Programms erfolgte im Rahmen einer cluster-randomisierten Kontrollgruppenstudie, an der 27 Schulen mit insgesamt 102 Klassen und 2.109 Schülern im Alter von 10 bis 15 Jahren teilnahmen. Die Schulen wurden per Zufall der Kontroll- bzw. Interventionsbedingung zugewiesen. In der Interventionsgruppe wurde „Vernetzte www.Welten“ durch geschulte Lehrkräfte umgesetzt, in der Kontrollgruppe erfolgte keine spezifische Intervention. Für die Prozessevaluation bewerteten Lehrkräfte und Schüler der Interventionsgruppe die Unterrichtseinheiten auf einem anonymen Rückmeldebogen. Zur Überprüfung der Programmeffekte (Ergebnisevaluation) wurden die Schüler der Interventions- und Kontrollgruppe zweimalig mit einem Fragebogen zu ihrem Glücksspielverhalten, ihrem Wissen und ihren Einstellungen zum Glücksspiel befragt. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante Komorbidität zwischen dem Alkohol-, Tabak- und Cannabiskonsum, zwischen problematischem Glücksspiel und allen drei Formen des Substanzkonsums sowie zwischen problematischem Glücksspiel und problematischem Computerspiel. Hinsichtlich gemeinsamer personaler Risikofaktoren waren problematische Glücksspieler eher mit Substanzkonsumenten als mit problematischen Computerspielern vergleichbar. Das Programm „Vernetzte www.Welten“ wurde durch die Schüler und Lehrkräfte durchgängig gut bewertet. Es ergaben sich signifikante Programmeffekte hinsichtlich eines Zuwachses an Wissen zum Glücksspiel (β = 0,08; 95% KI: 0,05-0,11; d = 0,18), einer Verringerung problematischer Einstellungen zum Glücksspiel (β = -0,13; 95% KI: -0,18-(-0,08); d = 0,15) sowie einer verringerten Glücksspielteilnahme (OR = 0,58; 95% KI: 0,36-0,95; d = 0,02). Diskussion: Die Ergebnisse bestätigen die Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem Substanzkonsum im Jugendalter. Zusätzlich wurde eine vergleichbar hohe Komorbidität des problematischen Glücksspiels mit dem problematischen Computerspiel festgestellt. Die Befunde hinsichtlich personaler Risikofaktoren sprechen jedoch nicht dafür, dass Jugendliche, die durch Substanzkonsum sowie durch problematisches Glücks- und Computerspiel betroffen sind, ein gemeinsames Muster personaler Risikofaktoren aufweisen. In künftigen Studien sollte ein breiteres Spektrum an potentiellen Risikofaktoren betrachtet werden. Um Kausalaussagen treffen zu können, sind prospektive Längsschnittstudien notwendig. Die Ergebnisse der Evaluation des Präventionsprogramms „Vernetzte www.Welten“ sprechen für die Umsetzbarkeit sowie für eine gute Akzeptanz bei den Adressaten. Das Programm ist geeignet, das Wissen zum Glücksspiel zu vertiefen, problematische Einstellungen zum Glücksspiel zu verringern sowie die aktuelle Spielteilnahme zu reduzieren. Allerdings handelt es sich lediglich um kurzzeitige Programmeffekte. Um zu prüfen, ob eine Teilnahme an „Vernetzte www.Welten“ tatsächlich langfristig Einfluss auf das Glücksspielverhalten Jugendlicher nimmt, sind Langzeit-Katamnesen unerlässlich
Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Erzeugung von edelmetallfreien Katalysatoren für die Sauerstoffreduktion in Brennstoffzellen. Dabei wird ein neuartiger, dualer Plasmaprozess entwickelt, aufgebaut und die so-erzeugten Schichten mit verschiedenen elektrochemischen (CV, RDE und RRDE) und strukturanalytischen Methoden (SEM, EDX, IR, XPS, Leitfähigkeit, XRD, NEXAFS, EXAFS und TEM) untersucht. Auf diese Weise ist es erstmalig gelungen edelmetallfreie Katalysatoren mit einem Plasmaprozess herzustellen, ohne dass eine zusätzliche Pyrolyse benötigt wird. Die katalytische Aktivität der Schichten ist außerdem deutlich höher als die von rein chemisch hergestellten Metall–Polypyrrol-Schichten.
Ziel der Arbeit war die Untersuchung der lokalen und systemischen Entzündungsreaktionen nach intramuskulärer Implantation von Niedertemperatur-Plasmapolymer-modifizierten Titanplättchen (Ti) im Tiermodell Ratte. Ausgangspunkt dafür waren vorherige Zellkultur-Untersuchungen zu Ti-Proben mit einer positiv geladenen Schicht aus plasma-polymerisiertem Allylamin (PPAAm) beziehungsweise einer negativ geladenen Schicht aus plasma-polymerisierter Acrylsäure (PPAAc). Diese In-vitro-Studien ergaben für eine Beschichtung mit PPAAm positive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten sowie für eine Beschichtung mit PPAAc auf die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen. Für die darauf aufbauenden in dieser Arbeit durchgeführten In-vivo-Untersuchungen war es zunächst notwendig, eine Methode zur quantitativen histologischen Untersuchung der lokalen Gewebsreaktionen nach Implantation von Ti-Proben zu etablieren. Deren Evaluierung zeigte eine gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse und damit die Eignung des Bildanalyse-Verfahrens für die weiteren Untersuchungen. Anschließend erfolgten unter Anwendung dieser Methode morphometrische immunhistochemische Untersuchungen der lokalen Entzündungsantwort nach intramuskulärer Implantation von PPAAc- und PPAAm-beschichteten Ti-Plättchen. Hierzu wurden in einer ersten Studie für beide Beschichtungen die Gesamt-Monozyten und -Makrophagen sowie die MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen im Periimplantatgewebe nach 56 Tagen Implantationsdauer im Vergleich zu unbeschichteten Kontrollproben untersucht. Dabei ergab sich für die PPAAc-beschichteten Ti-Plättchen im Vergleich zu PPAAm-beschichteten Implantaten und Kontrollen eine verstärkte chronische Entzündungsreaktion. Aufgrund dieser Ergebnisse wurden in einer anschließenden zweiten Studie für drei verschiedene PPAAm-Beschichtungen, die sich hinsichtlich der Plasmaprozessparameter im Duty cycle unterschieden, die Gewebsreaktionen im Kurz- und Langzeitverlauf analysiert. Dafür erfolgte eine Untersuchung der Gesamt-Monozyten und -Makrophagen, der gewebsständigen Makrophagen, der T Lymphozyten und der MHC-Klasse-II-positiven antigen-präsentierenden Zellen 7, 14 und 56 Tage nach Implantation für diese drei PPAAm-Varianten im Vergleich zu Kontrollen. Im Ergebnis waren die lokalen Gewebsreaktionen für die zwei PPAAm-Varianten mit dem höheren Duty cycle im Langzeitverlauf schwächer ausgeprägt als für die PPAAm-Schicht mit dem geringen Duty cycle und die Kontrollen. Dieses Ergebnis stand im Einklang mit entsprechenden Unterschieden in den physikochemischen Schichteigenschaften wie zum Beispiel der Schichtdicke, der Aminogruppendichte und der Proteinadsorption. Darüber hinaus wurden das Serumprofil und die Korrelationen der pro-inflammatorischen Zytokine IL-2 und IFNγ sowie der anti-inflammatorischen Zytokine IL-4 und IL-10 vor sowie wöchentlich für 56 Tage nach Implantation von PPAAc-und PPAAm-beschichteten Implantaten sowie Kontrollen analysiert. Diese Untersuchungen ergaben für die PPAAc-Gruppe in der Spätphase einen gegensätzlichen Verlauf von IL-4 und IL-10 sowie abweichende Korrelationen des IL-10 mit den anderen untersuchten Zytokinen, während in der PPAAm-Gruppe die systemischen Reaktionen und die Korrelationen zwischen den untersuchten Zytokinen mit den Befunden in der Kontrollgruppe vergleichbar waren. Die Gesamtbetrachtung der in dieser Arbeit erhobenen In-vivo-Ergebnisse mit den vorherigen In-Vitro-Befunden zeigt, dass eine positiv geladene PPAAm-Beschichtung einen vielversprechenden Ansatz zur Erzeugung von zelladhäsiven Implantatoberflächen mit dem Ziel einer Verbesserung des Einwachsens von Ti-Implantaten darstellt. Darüber hinaus konnte für die PPAAm-Beschichtung gezeigt werden, dass Variationen in den Plasmaprozessparametern zu Unterschieden in den physikochemischen Eigenschaften und den daraus resultierenden In-vivo-Gewebsreaktionen führen. Die Ergebnisse der Arbeit wurden in vier wissenschaftlichen Fachzeitschriften veröffentlicht (Walschus et al. 2011 J Microsc 242:94–99; Schröder et al. 2010 J Adh Sci Technol 24:1191–1205; Hoene et al. 2010 Acta Biomater 6:676–683; Walschus et al. 2012 J Mater Sci Mater Med 23:1299–1307).
Einleitung: Die stellaren Zellen der Leber werden durch den Insulin like growth factor I (IGF-I) stimuliert. Hohe IGF-I Level vermindern die Fibrogenese und steigern die Regenerationsfähigkeit der Leber. Dieser Effekt wird vor allem durch Up-Regulation des hepatischen Wachstumsfaktors (HGF) und Down-Regulation des Transforming Growth Factor β1 (TGF β1) beeinflusst. Niedrige IGF-I-Spiegel verschlechtern somit die Regenerationsfähigkeit von Patienten mit einer chronischen Leberinsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Assoziationen zwischen eingeschränkter Leberfunktion und IGF-I- und IGFBP-3-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Methoden: 127 Patienten im Alter zwischen 45-60 Jahren (36 Frauen, 91 Männer) mit diagnostizierten Lebererkrankungen wurden für die Studie rekrutiert. Als Kontrollgruppe standen 508 gesunde Probanden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) adjustiert nach Alter und Geschlecht zur Verfügung. In der vorliegenden Studie wurden Zusammenhänge zwischen Parametern, die eine Leberfunktionsstörung anzeigen (ALAT, ASAT, GGT, Child Pugh Score) und IGF-I- und IGFBP-3- Konzentrationen im Serum untersucht. IGF-I und IGFBP-3-Serumspiegel wurden mit automatischen Two-Site-Chemiluminszenz-Immunoassays bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit bestehender Lebererkrankung zeigten signifikant niedrigere IGF-I- und IGFBP-3-Werte als Lebergesunde. Innerhalb der Patientengruppe waren keine signifikanten Assoziationen zwischen den Transaminaseaktivitäten und den IGF-I- und IGFBP-3-Serumspiegeln nachweisbar. Unter Zuhilfenahme des Child Pugh Scores konnte ein Zusammenhang zwischen zunehmender Verschlechterung der Leberleistung und Abnahme der IGF-1 und IGFBP-3 Werte innerhalb der Patientengruppe hergestellt werden. Patienten mit einem Child Pugh Score von C wiesen niedrigere IGF-I-Werte auf als Patienten im Stadium Child A und B. Für IGFBP-3 konnten diese Assoziation ebenfalls ermittelt werden, aber nicht statistisch signifikant. In der gepoolten Analyse aus Patienten und gesunder Kontrollgruppe wurden negative Assoziationen zwischen Aspartat-Aminotransferase- (ASAT) und γ-Glutamyltranspeptidase-Aktivitäten (GGT) und IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegeln, sowie zwischen Alanin-Aminotransferase-Aktivität (ALAT) und IGF-I-Serumspiegeln gefunden. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischen Leberfunktionsstörungen niedrigere IGF-I- und IGFBP3-Werte aufwiesen als die Kontrollgruppe aus Lebergesunden.
Ziel: Evaluation des Curriculums Endodontie hinsichtlich der Lehrinhalte und Lehrmethodik, des Einflusses auf den Behandlungsalltag und das Behandlungsergebnis, sowie der EDV-Kenntnisse der Kursteilnehmer. Material & Methode: subjektive Evaluation mittels prä- und postcurriculärer Fragebögen; objektive Evaluation mittels prä-/intra-/postcurriculärer Beurteilung von Wurzelfüllungen im Röntgenbild; Statistik mittels der Prozedur xt-logit in Stata Version 12.1. Ergebnis: Eine Verbesserung der (Be-) Handlungskompetenz war sowohl subjektiv als auch objektiv nachweisbar. Die Ergebnisse waren nicht signifikant.
Thromboembolische Ereignisse bei Hypophysentumoren - ist die Hyperprolaktinämie ein Risikofaktor ?
(2013)
Innerhalb der Normalbevölkerung ist das Auftreten von Thrombosen oder gar thromboembolischen Ereignissen nicht zu erklären. Zwangsläufig müssen hier verschiedene Risiken bzw. prothrombogene Faktoren bestehen welche diese Ereignisse auslösen. Hier können bisher asymptomatische Gerinnungsstörungen oder okkulte Tumorleiden eine Rolle spielen. Weitere Ursachen können Änderungen von Hormonspiegeln sein. Das pluripotent wirkende Hormon Prolaktin ist als Modulator der Thrombozytenfunktion und der proinflammtorischen Reaktion nachgewiesen worden. Unsere Arbeit zeigt keinen signifikanten Unterschied in der Thromboserate der neurochirurgischen Patienten mit einer Hyperprolaktinämie im Vergleich zu einer Normalbevölkerung bzw. der als repräsentativ gewerteten SHIP- Probanden. Dennoch ist die Thromboserate bei erhöhter Prolaktin- Serumkonzentration erhöht. Somit muss Prolaktin als ein Co- Faktor der Thromboseentstehung gewertet werden. Die Therapie der Akut- und Spätfolgen einer Thrombose stellt neben der Belastung für den Patienten eine zunehmende gesundheits-ökonomische Problematik dar. Somit kommt der eingehenden Darstellung der verschiedenen Risikofaktoren bzw. der Ursachengefüge eine entscheidende Bedeutung zu. In der weiterführenden Erforschung der Prolaktinzielstrukturen und der Wirkungsmechanismen sowie der Auflage von prospektiven Studien kann zur endgültigen Klärung beitragen werden.
Im Rahmen des hier verwendeten abstrakten, nichtkommutativen Unabhängigkeitsbegriffs gibt es nach dem Klassifikationssatz von Muraki genau fünf konkrete Unabhängigkeitsbegriffe: Tensor, boolesch, frei, monoton und antimonoton. Hierbei umfasst der Tensor-Fall den Unabhängigkeitsbegriff aus der klassischen Wahrscheinlichkeitstheorie. Ein Quanten-Levy-Prozess (QLP) ist ein Prozess mit unabhängigen, stationären Zuwächsen, dessen Verteilung durch einen Generator g festgelegt ist. Die QLP und die Generatoren in dieser Arbeit sind auf den Voiculescuschen dualen Halbgruppen definiert. Ein Generator ist ein bedingt positives, lineares Funktional mit g(1)=0. Diese Arbeit untersucht das Problem, zu einem QLP mit gegebenem Generator einen QLP auf einen Fockraum mit demselben Generator anzugeben. Zur Problem wird in drei Teilen bearbeitet. Im ersten Teil wird für jede konkrete Unabhängigkeit die Existenz eines QLP zu gegebenem Generator g nachgewiesen. Hierbei wird die Schoenberg-Korrespondenz für duale Halbgruppen verwendet und ein Quanten-Kolomogoroff Satz für QLP gezeigt. Der zweite Teil, der zugleich den Hauptteil der Arbeit darstellt, besteht aus dem Transformationssatz für duale Halbgruppen. Dieser besagt in etwa, dass ein gegebener QLP mit Generator g unter einer Transformation genannten Abbildung k zwischen zwei dualen Gruppen zu einem QLP mit Generator k•g transformiert werden kann. Dabei operieren der transformierte QLP und der ursprüngliche QLP im Wesentlichen auf denselbem Raum. Der Beweis des Transformationssatzes wird ausschließlich auf dem abstrakten, nichtkommutativen Unabhängigkeitsbegriff aufgebaut. Dabei wird der Existenzsatz aus dem ersten Teil verwendet und die punktweise Konvergenz eines infinitesimalen Faltens des gegebenen QLP ausgewertet an einem normierten Vektor bewiesen. Somit sind alle fünf konkreten Unabhängigkeitsbegriffe in einem einheitlichen Rahmen enthalten. Zu jedem konkreten nichtkommutativen Unabhängigkeitsbegriff werden im dritten Teil die besonders einfachen, additven QLP auf Fockräumen betrachtet. Hierbei ist ein additiver QLP einfach die Summe aus einem Erzeugungs-, einem Erhaltungs- und einem Vernichtungsprozess auf einem Fockraum, sowie aus einem Generatoranteil. Die Realisierung von QLP auf Fockräumen, also das oben genannte Problem, wird durch Transformieren eines passenden, additiven QLP erreicht. Insbesondere erhalten wir somit erstmals eine Realisierung von QLP auf Fockräumen mithilfe der Transformationstheorie im freien Fall. In einer Anwendung wird das nichtkommutative Analogon der Unitären Gruppe als duale Gruppe betrachtet. Im freien Fall als konkreten, nichtkommutativen Unabhängigkeitsbegriff und aufgrund der Unitarität kann hier zusätzlich bewiesen werden, dass auch auf Operator-Ebene ein infinitesimales Falten der additiven QLP in der starken Operatortopologie existiert. Weiterhin gilt im Gauß-Fall, das heißt obiger Erhaltungsprozess-Anteil verschwindet, dass sogar Normkonvergenz vorliegt.
Eine adäquate Flüssigkeitssubstitution stellt im Rahmen der Sepsis und des septischen Schocks einen Grundpfeiler der Basistherapie dar. Hierbei spielt nicht nur die Aufrechterhaltung der Makrohämodynamik, sondern auch der Erhalt der Kapillarperfusion eine entscheidende Rolle. Fällt diese Barriere beispielsweise im Intestinum, folgt die Bakterientranslokation in das Blut und eine Verschärfung der Sepsis ist die Folge. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass Hydroxyethylstärke-haltige Lösungen immunmodulatorische Eigenschaften besitzen. Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte „älterer“ (200/0,5) und „neuerer“ (130/0,4) HES Lösungen auf die intestinale Mikrozirkulation im Rahmen einer experimentellen Sepsis zu untersuchen und zu vergleichen. Es sollten etwaige immunmodulatorische Unterschiede sowie differente Einflüsse auf die Kapillarperfusion genauer beleuchtet werden. Als Vergleich dienten Untersuchungsgruppen, die mit Ringerlaktat sowie mit volumenäquivalenten Mengen Ringerlaktat behandelt wurden. Die Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) wurde als Tiermodell genutzt. Zur Beurteilung der intestinalen Mikrozirkulation wurde die Intravitalmikroskopie verwendet. Hierbei erfolgte die Untersuchung der Kapillarperfusion sowie der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum der Ratte. Zudem wurden klinische Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und Körpertemperatur aufgezeichnet sowie anti- und proinflammatorische Zytokine im Blut bestimmt. Zu Beginn des Experimentes herrschten in allen Untersuchungsgruppen normotone Druckverhältnisse, so dass makrohämodynamische Einflüsse ausgeschlossen werden konnten. Es zeigte sich, dass alle HES-Präparate sowie eine volumenäquivalente Flüssigkeitssubstitution mit Ringerlaktat die Kapillarperfusion signifikant verbessern. Unterschiede zwischen „neueren“ und „älteren“ HES-Lösungen sind, mit Ausnahme von Tetraspan, welches einen geringeren Effekt auf die Kapillarperfusion in der Lamina muscularis circularis aufweist, nicht vorhanden. Zudem zeigte sich kein Vorteil zugunsten von HES Präparaten im Vergleich zur volumenäquivalenten Substitution mit Ringerlaktat. Alle HES-Lösungen, hier ebenfalls Tetraspan in einem Teilbereich ausgenommen, führten zu einer signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung im terminalen Ileum. Dies spiegelte sich jedoch nicht in den systemischen Zytokinleveln wider. Infusionslösungen mit Hydroxyethylstärke zeigen, ungeachtet der Generation, akute positive immunmodulatorische sowie mikrozirkulatorische Effekte. Gerade in der Frühphase der Sepsis kann dies, bei gleichem Volumeneffekt, ein Vorteil im Gegensatz zu Ringerlaktat oder NaCl-Lösungen mit sich bringen. Somit sollte die Gabe von HES in diesem Krankheitsstadium erwogen werden. Da der Darm weiterhin als Motor des Multiorganversagens im Rahmen der Sepsis gilt, sollten in dieser Hinsicht zukünftige experimentelle Studien untersuchen, inwieweit sich neue Ansatzpunkte der kausalen Therapie ergeben.
Nach einem Abriß über die Geschichte der Klinik kommt der Verfasser auf die Zeit des Nationalsozialismus zu sprechen. Zunächst berichtet er über die Ärzte der Klinik, über alle Ärzte, nicht nur über Chefs und Oberärzte (I. Hauptabschnitt). Es folgt der Versuch, Krankenakten auszuwerten (II. Hauptabschnitt). Letzterer stellt keine belastbare Statistik dar, denn ein großer Teil der ursprünglichen Aktenmenge steht nicht mehr zur Verfügung. Dem Verfasser ging es darum, ein aussagekräftiges, hinreichend zuverlässiges Bild des Krankengutes jener Zeit zu zeichnen. Zu diesem Bild gehört das Ergebnis einer Recherche nach Erbgesundheitsfällen.
Dank der Methode der strukturell-semantischen Modellierung, die durch V. M. Mokienko entwickelt wurde, ist es möglich geworden, die Etymologien vieler phraseologischer Einheiten in den verschiedenen slawischen und nicht-slawischen Sprachen zu klären, die dann anhand der ethnographischen Fakten zu überprüfen sind. Diese Methode hat sich bereits längere Zeit bei der Untersuchung der slawischen Phraseologie bewährt und wurde von den Autoren des „Historisch-etymologischen Wörterbuches der deutschen Phraseologie“ V. M. Mokienko und H. Walter für die Analyse des deutschen Materials angewendet. Sie beruht auf der Berücksichtigung der lexikalischen Variabilität der PhE in ihrer zeitlichen und räumlichen Entwicklung. Die Methode der strukturell-semantischen Modellierung hilft bei der Ermittlung des fremdsprachlichen Einflusses, die bei der Bestimmung der Quellensprache sehr wichtig ist. Aus diesem Grund verwende ich sie in meiner Arbeit bei der Analyse von PhE mit ethnokulturellen Elementen – Konzepten „Feuer“, „Erde“, „Luft“ und „Wasser“ und innerhalb der für die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte „Natur“, „Schicksal“, „Seele“, „Geburt“ und „Tod“. Das Ziel meiner Arbeit ist es, die Gemeinsamkeiten und Unterschiede in den phraseologischen Systemen ukrainischer, tschechischer, deutscher und russischer Sprache festzustellen. Dazu gehört, Kulturschichtliches, das zur Bildung der PhE beigetragen hat, zu identifizieren und historisch zu rekonstruieren, die Herkunft der PhE zu beschreiben und spezifisch-nationale oder internationale Besonderheiten der PhE bestimmten Sprachen aufzuzeigen. Die Erforschung und Beschreibung der kulturellen Semantik der Phraseologismen habe ich in ethnolinguistischer und konfrontativer Richtung durchgeführt unter Anwendung der Methode der strultuell-semantischen Modellierung. Diese Richtungen ergänzen sich und werden häufig in der phraseologischen Forschung des letzten Jahrzehnts zusammen verwendet. Die gesamte Arbeit ist in einer kognitiven Richtung gehalten, bei der die sprachlichen und nicht sprachlichen Erscheinungen nicht voneinander getrennt werden. In der kognitiven Linguistik wird Sprache als eine gesellschaftliche Erscheinung betrachtet, die mit der Geschichte des Volkes und seiner Kultur eng verbunden ist. Das in der Arbeit zusammengestellte Material habe ich aus phraseologischen, parömiologischen, mythologischen und ethnografischen Quellen gesammelt. Meine anfängliche Vermutung war, dass die phraseologischen Einheiten mit den Elementen – Konzepten „Feuer“, „Erde“, „Luft“ und „Wasser“ und innerhalb der für die ukrainische Kultur grundlegenden Konzepte „Natur“, „Schicksal“, „Seele“, „Geburt“ und „Tod“ in den untersuchten Sprachen bei der konfrontativen Analyse mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten aufweisen. Jedoch haben meine Untersuchungen auf Basis des Materials genau das Gegenteil gezeigt.
In einem experimentellen Studienteil wurden Validität und Reproduzierbarkeit der elektronischen Farbmessung mittels eines Spektralphotometers überprüft. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, dass eine untersucherunabhängige Zahnfarbbestimmung möglich ist. Weiterhin konnte eine gute bis sehr gute Übereinstimmung zwischen den Untersuchern festgestellt werden. Aufgrund der erreichten Ergebnisse wurde das verwendete Farbmessgerät als geeignet eingestuft, um mögliche partielle Zahnfarbänderungen an Patienten mit einer Multibrackettherapie zu untersuchen. Dazu wurden Farbbestimmungen zu drei verschiedenen Messzeitpunkten vorgenommen. Die Zahnfarbe der Zähne 14 bis 24 wurde für das gingivale (S1) und mittlere Zahnsegment (S2) elektronisch mit dem Spektralphotometer bestimmt. Das Zahnsegment S2 umfasste die Klebeverbindung, im Zahnsegment S1 erfolgte keine Intervention. Als Messzeitpunkte wurden der Therapiebeginn, Entfernung des Multibracketes (T1) sowie drei Monate nach Multibracketentfernung (T2) definiert. Die Mulitbrackettherapie zeigte einen signifikanten Einfluss auf die untersuchten Zahnfarbparameter.Außerdem wurde klinisch die Übereinstimmung zwischen der visuellen und elektronischen Farbbestimmung geprüft. Beiden Messmethoden wurden zuvor unabhängig voneinander in einem experimentellen Studienteil geprüft und die Ergebnisse zeigen, dass die elektronische und die visuelle Farbbestimmung jeweils durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.
Ziel dieses Projektes war die Entwicklung eines neuen Ansatzes zur Senkung der Harnsäurekonzentration im Blutserum von Patienten mit Hyperurikämie und der damit verbundenen Verringerung der Anzahl von schmerzhaften Gichtanfällen. Dafür sollten Purine in Lebensmitteln mit einem Gemisch aus purinabbauenden Enzymen zu dem gut löslichen Allantoin abgebaut werden. Durch diesen neuen Ansatz ist eine abwechslungsreiche Ernährung von Hyperurikämiepatienten ohne oder mit reduzierter zusätzlicher medikamentöser Behandlung zur Senkung der Harnsäurebildung, Erhöhung der Harnsäureausscheidung bzw. enzymatischen Reduktion von Harnsäure möglich. Die Analyse des Wachstumsverhaltens von Arxula adeninivorans LS3 zeigte die Vermehrung des Zellmaterials in einer Kultivierung mit Adenin als Kohlenstoff- und Stickstoffquelle bzw. mit Hypoxanthin und Harnsäure als alleiniger Stickstoffquelle. Die Fähigkeit des Wachstums mit Adenin, Hypoxanthin oder Harnsäure als alleiniger Stickstoffquelle bestätigte das Vorhandensein des Purinabbauweges in der nicht-konventionellen Hefe A. adeninivorans LS3. Das Guanin-Deaminase-Gen (AGDA) aus A. adeninivorans LS3 kodierte für ein Protein aus 475 Aminosäuren, das in der Zelle als Dimer vorlag (55 kDa je Untereinheit). Das Guanin-Deaminase-Protein (Agdap) zeigte eine Homologie auf Aminosäureebene zwischen 44 und 55 % zu anderen pilzlichen Guanin-Deaminasen. Beim Wachstum auf Medien mit Adenin, Hypoxanthin oder Guanin als alleiniger Stickstoffquelle erfolgten eine Induktion der Genexpression des AGDA-Gens sowie eine intrazelluläre Akkumulation des Guanin-Deaminase-Proteins in der Vakuole wie auch dem Zytoplasma der Hefezelle. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die biochemische Charakterisierung der Uratoxidase. Das Uratoxidase-Gen (AUOX) aus A. adeninivorans LS3 lag auf Chromosom 4 und kodierte für das Uratoxidase-Protein (Auoxp) mit 306 Aminosäuren. Bei dem Auoxp handelte es sich um ein 35 kDa großes Protein, das als Dimer in der Zelle vorlag. Ein Vergleich mit anderen pilzlichen Uratoxidasen ergab eine Homologie von 61 bis 65 % auf der Ebene der Aminosäuresequenz. Das Enzym zeigte konservierte Sequenzmotive, die in den Uratoxidasen einer Vielzahl von Organismen beschrieben wurden. Die AUOX-mRNA-Konzentration stieg bei Wachstum auf Medien mit Harnsäure, Adenin und Hypoxanthin als alleiniger Stickstoffquelle. Die Akkumulation von Auoxp zeigte einen Maximalwert nach achtstündiger Kultivierung im Medium mit Harnsäure und zeitlich verschoben mit den Stickstoffquellen Adenin bzw. Hypoxanthin (nach 12 Stunden). Der biotechnologische Einsatz der purinabbauenden Enzyme der Hefe A. adeninivorans erforderte eine Überexpression der Uratoxidase- bzw. der Guanin-Deaminase-Gene in transgenen A. adeninivorans-Stämmen aufgrund zu niedriger, natürlicher Expressionshöhe im Wildtypstamm LS3. Als Transformations-/Expressionssystem fand das etablierte Xplor®2-Vektorsystem Verwendung. Diese Plattform bietet den Vorteil, dass keine Resistenzgene in die Hefe übertragen werden. Die Hefen wurden mit unterschiedlichen Expressionsmodulen transformiert, um die optimalen Expressionsbedingungen für die Guanin-Deaminase bzw. die Uratoxidase zu ermitteln. Vergleichende Untersuchungen bezüglich der Integrationshäufigkeit, dem Wirtsorganismus (homolog/heterolog) und der optimalen Expression (konstitutiv/induziert) zeigten, dass A. adeninivorans ein geeigneter Organismus für die Expression des Guanin-Deaminase- bzw. Uratoxidase-Gens darstellte. Für weiterführende Analysen erfolgte die nähere Untersuchung der Hefetransformanden mit der höchsten Guanin-Deaminase-Aktivität bzw. der über einen längeren Zeitraum konstant hohen Uratoxidase-Aktivität. Das über den C-terminalen His-Tag gereinigte rekombinante Protein zeigte eine hohe Übereinstimmung der biochemischen Eigenschaften (Substratspektrum, intrazelluläre Lokalisation, usw.) im Vergleich zum endogenen Protein der Hefe A. adeninivorans LS3 (nach induzierter Genexpression). Die rekombinanten Enzyme des Purinabbauweges (Uratoxidase, Guanin-Deaminase, Adenin-Deaminase und Xanthin-Oxidoreduktase) bewirkten nach deren Zugabe zu einem reinen Puringemisch aus Adenin, Guanin, Xanthin, Hypoxanthin und Harnsäure eine Reduktion der Konzentration sämtlicher Purine. Das Gemisch aus purinabbauenden Enzymen der Hefe A. adeninivorans belegte bei ersten Anwendungen in einem Lebensmittel (Rinderbrühe) die abbauende Wirkung auf sämtliche, im Lebensmittel befindlichen, Purine. Es gelang in dieser Arbeit, den Puringehalt eines Lebensmittels mit in transgenen A. adeninivorans-Stämmen hergestellten Proteinen enzymatisch abzubauen.
Im ersten Teil erfolgt ein Vergleich der postoperativen Lebensqualität der Single-Port-Cholezystektomie mit der konventionellen laparoskopischen Cholezystektomie mittels Lebensqualitätsfragebogen SF-36 und Nottingham Health Profil in prospektiver bizentrischer Studie mit 66 Patienten. Im zweiten Teil die Untersuchung der Fallzahlenentwicklung von 2008 bis 2010 nach Anwendung der Single-Port-Methode in Deutschland und Vorstellung einer Marketingstrategie zur Fallzahlensteigerung.
Weltweit nimmt der Druck auf die natürlichen Wasserressourcen zu. Dies hat unterschiedliche Gründe, ist jedoch zum größten Teil verursacht durch einen stetig ansteigenden Bedarf. Faktoren wie Bevölkerungswachstum, die In- und Extensivierung landwirtschaftlicher Produktion, veränderte Lebensstile mit gleichzeitiger Erhöhung des individuellen Wasserverbrauchs, tragen regional unterschiedlich zu einer Verknappung bei. Neben dem anthropogenem Einfluss auf Wasserressourcen stellt Klimawandel ein zusätzliches Problem dar. Viele Länder sind sich der begrenzten Verfügbarkeit ihrer Ressourcen zwar bewusst, einfache Lösungen zur nachhaltigen Bewältigung des steigenden Bedarfs existieren jedoch zumeist nicht. Momentan folgen die meisten Länder dem Paradigma des ökonomischen Wachstums, um Ernährungssicherheit, Beschäftigung und sozialen Fortschritt zu gewährleisten. Die exzessive Ausbeutung natürlicher Ressourcen stellt immer noch den Standard dar, um sozio-ökonomische Entwicklung zu ermöglichen. Daher ist bei der Vereinbarung von ökonomischem Wachstum und Umweltnachhaltigkeit nur schwer ein Fortschritt zu erkennen. In diesem Zusammenhang spielt Wasser eine Schlüsselrolle: der Zugang zu und die Nutzung von Wasser war und ist eine wesentliche Voraussetzung für sozio-ökonomische Entwicklung. In den vergangenen Jahrzehnten wurden kritische Wasserlimits trotz wachsenden Bedarfs überschritten. Demnach mangelt es in vielen Ländern an einem angepassten Wassermanagement. Zudem sind Maßnahmen zum Schutz der Wasserressourcen insbesondere im Hinblick auf eine zukünftige Nutzung unzureichend. Nord-Afrika ist eine Region mit schwerwiegenden Problemen bezüglich ausreichender Wasserverfügbarkeit. Die Übernutzung hat bereits zu einem alarmierenden Rückgang vorhandener Frischwasserressourcen geführt. Wasser ist aber gleichermaßen die Schlüsselressource für ökonomisches Wachstum und sozio-ökonomische Entwicklung. Daher ist die Implementierung einer adäquaten Wasserbedarfsteuerung unentbehrlich. Der thematische Fokus dieser Dissertation liegt auf der Analyse der problematischen Wassersituation im nordöstlichen Marokko. In der Region sind Wasserressourcen in hohem Maße vulnerabel durch einen stetig steigenden Bedarf. Dieser ist verursacht durch Bevölkerungswachstum, hohen landwirtschaftlichen Bewässerungsbedarf sowie durch die jüngst erfolgte Etablierung eines wasser-intensiven Tourismussektors. Zusätzlich wirkt sich Klimawandel auf die bereits übernutzten Ressourcen aus. Der momentane Mangel an angepassten Strategien als Antwort auf die Herausforderungen eines steigenden Bedarfs verstärkt durch Klimawandel hat negative Auswirkungen auf die regional angestrebte sozio-ökonomische Entwicklung. Diese Dissertation untersucht die Gründe einer sich verringernden regionalen Wasserverfügbarkeit unter Einbeziehung des menschlichen sowie des klimatischen Einflusses auf das Wasserbudget. Die regionale Ökonomie hängt ab von der ausreichender Wasserverfügbarkeit. Wasserpolitiken sind daher wichtig und sollten die Ursachen der Wasserprobleme realistisch betrachten. Der räumliche Rahmen vorliegender Analyse ist das Einzugsgebiet des Moulouya-Flusses. Dieses stellt eine hydrologische Einheit dar, und umfasst ca. 54.000 km2. Der Fluss selbst hat eine Länge von ca. 600 km und mündet in einem Delta mit einzigartigen Feuchtgebieten an der Küste des Mittelmeers. Der Moulouya-Fluss ist der wichtigste Frischwasserversorger der gesamten nordöstlichen Landesregion. Mit einer jährlichen Niederschlagsumme von ca. 330 mm gehört die Region zu den trockensten des Landes. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Forschungslücken zu füllen und Information bereitzustellen, die Zusammenhänge der Exponiertheit gegenüber Wasserstress verdeutlichen können. Zudem soll die Etablierung eines verbesserten Wassermanagements als Grundlage sozio-ökonomischer Entwicklung unterstützt werden. In einer interdisziplinären Herangehensweise wird Wasserknappheit in der Region empirisch analysiert. In vier wissenschaftlichen Artikeln werden die Gründe und das Ausmaß von Vulnerabilität sowie der Entwicklungs-Governance-Kontext im Hinblick auf Wasserknappheit untersucht. Artikel I erörtert die spezifischen regionalen Probleme der Küstenzone, die sich unter starkem Entwicklungsdruck befindet und die Auswirkungen des Klimawandels bereits spürt. Artikel II kontrastiert den menschlichen Einfluss auf Frischwasserverfügbarkeit (Indikatoren: Bevölkerungswachstum, Wassernachfrage) mit den möglichen Auswirkungen einer regionalen Klimaveränderung (Indikatoren: Niederschlag, Temperaturen, Evapotranspiration). Artikel III analysiert den zusätzlichen Wasserbedarf in Nord-Ost-Marokko, der durch die Etablierung von Luxustourismusresorts entsteht, die in der Küstenzone errichtet werden. Artikel IV diskutiert die Nachhaltigkeit der regionalen Entwicklungspläne im Lichte des Wasserproblems. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wassernachfrage die Wasserverfügbarkeit bereits überschritten hat. Bevölkerungswachstum und wasserbasierte ökonomische Entwicklung werden diesen Trend verstärken, so dass die Region mit hoher Wahrscheinlichkeit unter problematischen Wassermangel leiden wird. Die Analysen regionaler Klimatrends deuten hin auf eine Verschiebung der Niederschlagsmuster bei gleichzeitigem Rückgang der Niederschlagssummen. In Verbindung mit den aktuellen Nachfrageraten ist die Verfügbarkeitsgrenze bereits überschritten. Regierungspläne, die den Ausbau des Luxustourismus fördern, haben zum Ziel, die regionale Ökonomie zu diversifizieren und die Abhängigkeit vom Agrarsektor zu reduzieren. Luxustourismus ist allerdings auf permanente Wasserversorgung angewiesen und wird dadurch eine zusätzliche Belastung für die regionale Wasserverfügbarkeit darstellen. Alle vier Artikel betonen die Notwendigkeit für rasche soziale und institutionelle Antworten auf die beschriebenen Herausforderungen, um die Wasserversorgung zu gewährleisten. Daher werden folgende Empfehlungen formuliert: • Erhöhung der Wassereffizienz (z.B. durch modernisierte Bewässerungstechnologien, “green water management” für regenwasser-gespeiste Bewässerung); • Etablierung moderner Wassertechnologien zum Wasserschutz, oder unkonventioneller Wasserproduktion); • Etablierung urbaner und ländlicher Abwassersammlung und –behandlung, sowie Wiederverwertung; • Einbeziehung von Klimawandel in Berechnungen des zukünftigen Wasserbudgets; • Aufbau von kleinskaligen Wasseraufbereitungsanlagen für wasserintensive Unternehmen, z.B. Tourismusinfrastrukturen. Derartige Maßnahmen sind kostenintensiv. Dennoch ist es das Ziel dieser Dissertation zu betonen, dass natürliche Wasservorräte begrenzt und in Nord-Ost-Marokko bereits stark degradiert sind. Ein besseres Verständnis der jeweiligen Einflussfaktoren, anthropogen oder klimatisch verursacht, ist die Basis für die Implementation problem-ausgerichteter Anpassungsstrategien. Anthropogen verursachte Auswirkungen können durch Politiken beeinflusst werden. Wenn wasserbasierte Volkswirtschaften nicht adäquat auf den zunehmenden Druck auf Wasserressourcen reagieren, riskieren sie ökonomisches Scheitern.
Zielsetzung: Das Ziel der Studie war es, ein Verfahren zur objektiven Quantifizierung der Erholung psychomotorischer Funktion nach Allgemeinanästhesie zu finden. Methodik: Patientinnen zu ambulanten gynäkologischen Eingriffen wurden präoperativ (Zeit 1), 15 Min. nach OP-Ende (Zeit 2) und bei Entlassung aus dem Aufwachraum (Zeit 3) mit 3 psychometrischen Verfahren: „Zahlennachsprechen“ (Test 1, Aufmerksamkeit und Kurzzeitgedächtnis); d2 –Belastungstest (Test 2, Aufmerksamkeit und Konzentration); computerbasierter Reaktionszeittest (Test 3, Psychomotorik) und Post-Anesthesia Discharge Score (PADS) prospektiv untersucht. Gleiche Test-Batterie wurde bei gesunden weiblichen Probanden angewendet. Ergebnis: Bei ambulant gebliebenen Patientinnen (N=109) sank die Merk- und Konzentrationsfähigkeit (Tests 1 und 2) und Reaktionszeit (Test 3) stieg an 15 Min. nach OP-Ende (Zeit 2, PADS=8) im Vergleich mit Zeiten 1 & 3 (p<0,05). Zum Zeitpunkt 3 (PADS=10) kamen die Parameter der Tests 1 & 3 zum präoperativem Niveau, im Test 2 wurde eine Leistungsbesserung im Vergleich mit präoperativen Werten beobachtet. Bei gesunden Probanden (N=57) wurde im Zeitverlauf in allen drei angewendeten Tests lediglich ein Lerneffekt beobachtet (p<0,05). Schlussfolgerung: Computerbasierter Reaktionszeittest ist am besten für die Messung der Erholung psychomotorischer Funktion nach Allgemeinanästhesie geeignet im Vergleich zu den 2 anderen psychometrischen Tests.
Betrachtet werden Optimalsteuerungsaufgaben der dreidimensionalen Fischpopulationsmodelle. Solche Modelle gehören zu der Klasse der sogenannten Lotka-Volterra-Modelle. Fischerei-Probleme mit Steuerungen werden für Steuerungsfunktionen verschiedener Klassen gelöst. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf den notwendigen Optimalitätsbedingungen, die mit Hilfe des Bellman-Prinzips hergeleitet werden.
mikroRNAs (miRNAs oder miRs) sind kurze nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche die Expression einer Vielzahl von Genen regulieren können. Das versetzt sie in die Lage, onkogene Zellsignalwege auf mehreren Ebenen fördern oder hemmen zu können. Die Rolle von miRNAs im Prostatakarzinom (PCa) wird zurzeit intensiv untersucht. Einen Beitrag dazu liefert diese Arbeit, welche die Rolle der miRNA miR-1 in PCa-Zellen charakterisiert. Untersucht wurde das Expressionsverhalten von Hitzeschock-Proteinen (HSPs) und Androgenrezeptor (AR) in PCa-spezifischen Zelllinien nach Überexpression bzw. Inhibition von miR-1. Des Weiteren wurde mit Hilfe einer Microarray-Untersuchung nach weiteren Zielen von miR-1-Regulation gesucht. Dabei erwies sich miR-1 als zentraler Faktor in einem regulatorischen Netzwerk, in dem sich HSP70, HSP90α, AR und TGF-β als Ziele miR-1-gesteuerter Suppression darstellten. miR-1 selbst unterliegt dabei ihrerseits der Regulation durch HSP27. Die Suppression von AR und HSPs hat letztlich anti-proliferative zelluläre Effekte zur Folge. Zum einen, weil HSP70 und AR pro-proliferativ wirken, zum anderen, da HSP70 und HSP90α den AR stabilisieren und dadurch seine pro-proliferative Funktion vermitteln. Auch das im Zuge einer Mircoarray-Untersuchung identifizierte miR-1-Ziel TGF-β wird durch diese miRNA negativ reguliert, was ebenfalls anti-proliferative Wirkung auf PCa-Zellen hat. Zudem wird TGF-β mit Metastasierungs-Prozessen in Verbindung gebracht, auf die miR-1, über die Suppression von TGF-β, möglicherweise regulatorisch einwirken kann. Die in dieser Arbeit gezeigte Herabregulation von miR-1 in menschlichem PCa-Gewebe bestätigt die in vitro Ergebnisse und lässt die Schlussfolgerung zu, dass miR-1 die Funktion eines Tumorsuppressors im PCa besitzt, welcher im Zuge der Malignisierung des Karzinoms, im Sinne eines Resistenz-Mechanismus, herunterreguliert wird. Damit stellt die miR-1 ein mögliches Ziel zukünftiger pharmakologischer Intervention bei der Therapie des PCa dar.
Die Identifizierung von unbekannten Toten spielt in der forensischen Medizin eine große Rolle. Die wichtigsten Merkmale sind dabei neben dem Geschlecht, die Kör-perhöhe, das Alter und das Gewicht. Verschiedene Methoden, wie beispielsweise die Körperhöhenbestimmung anhand von Regressionsgleichungen, haben sich etabliert. Ein in diesem Zusammenhang bisher wenig betrachteter Knochen ist das Os sacrum. Zielsetzung Es sollte evaluiert werden, ob eine MR-Anthropometrie möglich ist. Es sollten die etablierten Formeln zur Körperhöhenbestimmung von Penning et al. , Pelin et al. und Karakas et al. an der vorhandenen SHIP-Population überprüft werden. Es sollte evaluiert werden, welcher Knochen oder welche der möglichen Kombinationen der Knochen der unteren Extremität und des Os sacrum die höchste Varianzaufklärung für die Körperhöhenbestimmung erreicht. Sollte es sich hierbei um eine bisher unbekannte Kombination handeln, wird eine neue Formel aufgestellt. Methodik In MR-basierten Datensätzen von 2499 Probanden wurden die Knochenlängen von Os sacrum, 5. Lendenwirbelkörper, Femur, Trochanter, Tibia, Fibula und Kondylen vermessen. Körperhöhe, Alter und Gewicht wurden standardisiert im Rahmen der SHIP-Studie erhoben.
Ergebnisse: Die gewählte Methode ist zur Beantwortung forensischer Fragestellungen geeignet. Die von Penning et al. erhobenen Formeln können weiterhin an der deutschen Population angewendet werden. Ebenso können die aufgestellten MR-basierten Formeln genutzt werden. Die besten Ergebnisse zur Körperhöhenbestimmung zeigten sich bei der Kombination aller gemessenen Knochenlängen. Wurde nur ein einzelner Knochen genutzt, wurden die besten Ergebnisse bei unbekanntem Geschlecht durch die Fibula und bei bekanntem Geschlecht durch die Tibia erreicht. Eine Kombination von Femur und Sacrum verbessert die Varianzaufklärung signifikant. Das Gleiche gilt für die Kombination von Tibia/Os sacrum, und der Beinlänge/Os sacrum. Die Aussagen von Karakas et al., dass die Körperhöhe nur bei Männern durch die Sacrumhöhe bestimmt werden kann und, dass die Sacrumhöhe nur bei Frauen mit dem Alter korreliert, können nicht bestätigt werden. Die Sacrumhöhe korreliert bei Frauen und Männern mit der Körperhöhe, dem Geschlecht, dem Alter und auch mit dem Gewicht. Schlussfolgerung Die Erstellung von Regressionsgleichungen zur Körperhöhenbestimmung mittels MR-basierten Datensätzen ist möglich. Das Os sacrum ist zur Körperhöhenbestim-mung bei beiden Geschlechtern geeignet. Die besten Ergebnisse zur Körperhöhen-bestimmung liefert die Kombination aller gemessenen Knochenmaße. Die Kombination von Femur und Sacrum liefert signifikant bessere Ergebnisse als das Femur allein.
In Abhängigkeit von der Dauer, der Art und des mechanischen Anspruchs eines operativen Eingriffs kommt es nachweislich zu Perforationen von Operationshandschuhen und damit zu einer Aufhebung der aus infektionsprophylaktischen Gründen erforderlichen intakten Barriere zwischen Operateur bzw. medizinischem Personal und dem Patienten. Dabei spielen intakte Handschuhe nicht nur eine tragende Rolle hinsichtlich des beiderseitigen Schutzes vor durch Blut und andere Körperflüssigkeiten übertragenen Infektionskrankheiten wie HIV, HBV und HCV, sondern auch vor bakteriellen Übertragungen als einer potentiellen Ursache postoperativer Wundinfektionen. Die Perforationsrate von Handschuhen korreliert mit der Tragedauer, wobei eine Vielzahl der Handschuhperforationen nicht sofort oder überhaupt nicht bemerkt wird. Dabei sind Handschuhperforationen überproportional häufig an der nicht dominanten Hand lokalisiert. Im Gesamtergebnis der durchgeführten Untersuchung und einer Vorgänderstudie [1] konnte unter realen Operationsbedingungen eine Gesamtperforationsrate von 18,2 % nachgewiesen werden. Es fanden 12 Bakterientranslokationen, entsprechend einer Translokationsrate von 22,2 %, bezogen auf die Gesamtzahl perforierter Handschuhe, statt und zwar nach einer Tragezeit ab 90 min [1] bzw. in dieser Untersuchung bereits nach 62 min. Das Vorhandensein für bakterielle Erreger permeabler Handschuhperforationen ermöglicht ebenso eine Passage von Viren. Ein regelmäßiger intraoperativer Handschuhwechsel für den viszeralchirurgischen Operateur und/oder double gloving stellen aus den Untersuchungsergebnissen abgeleitete Möglichkeiten dar, die notwendige intakte Barriere aufrecht zu erhalten bzw. wiederherzustellen. Diesbezüglich ist eine Differenzierung zwischen unterschiedlichen chirurgischen Disziplinen und den jeweils unterschiedlichen Aufgaben innerhalb des Operationsteams vorzunehmen, da zwangsläufig erhebliche Unterschiede bei den Perforationsraten bestehen. Das in diesem Zusammenhang untersuchte und aus jeweils doppelt übereinander getragenen Operationshandschuhen bestehende Indikatorsystem erwies sich in der aktuellen Untersuchung als effektiv. Über den Untersuchungszeitraum von einem Jahr zeigte sich eine deutlich zunehmende Verbesserung in der visuellen Detektion von Perforationen durch die einzelnen Mitglieder des Operationsteams, wobei die Erkennungsrate bei 70 % lag. Die Empfehlung eines intraoperativen Handschuhwechsels nach spätestens 90 min für den ersten und zweiten viszeralchirurgischen Operateur sowie nach 150 min für die übrigen Teilnehmer der Operation kann durch die vorliegende Untersuchung untermauert werden. Der intraoperative Einsatz des Indikatorsystems ist aufgrund guter Erkennbarkeit von Perforationen in Verbindung mit erhöhter Sicherheit durch das systemeigene double gloving grundsätzlich zu empfehlen.
Viele hämatologische Neoplasien treten vornehmlich in einem Lebensalter deutlich jenseits des 50. Lebensjahres auf. Gleichzeitig sind viele dieser Erkrankungen derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation mit kurativem Ansatz behandelbar. Durch die Einführung von intensitätsreduzierten Konditionierungen und der Verbesserung der supportiven Therapie, besonders der antibiotischen und immunsuppressiven Behandlung, wird diese Behandlungsoption für ältere Patienten zunehmend eingesetzt. Im Zeitraum von 1999 und 2011 wurden an der Klinik für Innere Medizin C der Universitätsmedizin Greifswald 91 allogene Stammzelltransplantationen an 86 Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Transplantation 55 Jahre oder älter waren. 85 Patienten bzw. 90 Transplantationen konnten in die Auswertung eingehen. Das mediane Alter lag bei 61 Lebensjahren. Die nach Sorror et al eingestufte Komorbidität erbrachte einen medianen Wert von 3, wobei 50,6% einen Wert von 3 oder höher aufwiesen und damit in die Hochrisikogruppe einzuordnen waren. Das Spektrum der Grunderkrankungen war, einem unselektierten Patientengut entsprechend, heterogen. In 91,1% wurden im Rahmen des Engraftments Leukozyten über 1 Gpt/l und Thrombozyten über 20 Gpt/l erreicht. Eine akute GvHD wurde in einem Drittel der Fälle beobachtet, und zwar in 27,8% nach der Transplantation und 5,6% nach einer DLI-Gabe. Eine chronische GvHD ließ sich in 21,1% der Fälle diagnostizieren, wobei mehr als die Hälfte im Stadium der Limited Disease blieben. Im Beobachtungszeitraum sind 58 Patienten [68,2%] verstorben. 26 dieser Patienten [44,8% der Todesfälle] verstarben aufgrund der Wiederkehr oder Progression der malignen Grunderkrankung. 32 Todesfälle [55,2% der Todesfälle] ereigneten sich in einem erkrankungsfreien Intervall [NRM]. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte, dass eine genaue Erhebung des Sorror-Scores über einen Wert von 3 hinaus sinnvoll ist, da auch in diesen Bereichen statistisch signifikante Unterschiede bei Gesamtüberleben und erkrankungs- bzw. progressionsfreiem Überleben zu erhalten sind. Auch bei einem Punktewert von über 3 hinaus sank das Gesamtüberleben und das erkrankungs- bzw. progressionsfreie Überleben statistisch signifikant mit ansteigendem Komorbiditäts-Score. Darüber hinaus konnte ein signifikant längeres Gesamt- und erkrankungs- bzw. progressionsfreies Überleben in Verbindung mit einer chronischen GvHD gezeigt werden. Dies belegt eindrucksvoll die Rolle eines Graft-versus-tumor-Effektes in der Kontrolle der Grunderkrankung. Die Daten zeigen, dass die allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten einsetzbar ist.
Die Händedesinfektion ist essentiell zur Verhinderung nosokomialer Infektionen. Hierbei zeigen sich alkoholische Desinfektionsmittel auf Basis von Ethanol und Propanolen als besonders effektiv. Bei ethanolhaltigen Desinfektionsmitteln konnte eine Resorption im toxisch relevanten Ausmaß ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Propanolen fanden sich nach exzessiver Händedesinfektion erhöhte Serumspiegel, die eine Bewertung unter Praxisbedingungen notwendig machten, um eine gesundheitliche Gefährdung durch Anwendung im täglichen Gebrauch auszuschließen. In diesem Zusammenhang stellte sich die Frage, ob es bei praxisnaher chirurgischer Händedesinfektion mit okkludierter Haut eine relevante dermale Resorption der Propanole gibt und ob diese als gesundheitsgefährdend anzusehen ist. Auf Grund der Literaturrecherche zu Resorptionsvorgängen an der Haut war eine dermale Resorption wahrscheinlich. Die Anzahl von in-vitro Untersuchungen überwiegt jedoch. Nur wenige in-vivo Studien beschäftigen sich mit der Frage, ob und in welchem Ausmaß Propan-1-ol und Propan-2-ol im Rahmen der alkoholischen Händedesinfektion resorbiert werden. Mit Hilfe von 10 operativ tätigen Probanden wurden bei 3 verschiedenen propanolhaltigen Desinfektionsmitteln (Gehalt von 70 % [w/w] Propan1-ol, 63,14 % [w/w] Propan-2-ol, 30 % [w/w] Propan-1-ol und 45 % [w/w] Propan-2-ol) die dermale Resorption nach Applikation untersucht. Je Proband kam an drei verschiedenen Tagen jeweils eines der Desinfektionsmittel zum Einsatz. An jedem Versuchstag erfolgten eine hygienische und drei chirurgische Händedesinfektion mit dem jeweils zu testenden Präparat in vorgegebenen Zeiträumen. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Blutproben genommen, um die Resorption und die Metabolisierung in Ausmaß und zeitlichem Verlauf darstellen zu können. Durch die Untersuchung der Blutproben fanden wir signifikante Erhöhungen der Propanol-Serumspiegel unabhängig vom verwendeten Präparat. Die maximale mediane Blutkonzentration wurde für Propan-1-ol bei 4,09 mg/l und für Propan-2-ol mit 2,56 mg/l bestimmt. Der maximale Serumspiegel von Propan-1-ol wurde mit 25,8 mg/l und bei Propan-2-ol unter der Verwendung des Propan-1-ol Monopräparats mit 5,4 mg/l ermittelt. Bei der Verwendung der Wirkstoffkombination traten maximale Serumspiegel von 9,7 mg/l für Propan-1-ol und 5,3 mg/l für Propan-2-ol auf. Für den 44 Metaboliten von Propan-1-ol, Aceton, fanden wir in allen Versuchen einen signifikanten Anstieg. Für Propionaldehyd, der Hauptmetabolit von Propan-2-ol, waren keine Erhöhungen messbar. Die gemessenen Werte zeigen eine Beziehung zwischen Applikation und Resorption der Propanole auf, die signifikant ist, aber im Vergleich zu toxikologisch relevanten Mengen gering erscheint. Unklar ist der Einfluss einer pulmonalen Resorption. Eine akute gesundheitliche Gefährdung durch eine Propanolresorption im Zusammenhang mit der chirurgischen Händedesinfektion ist bei gesundem Anwender und vorschriftsmäßiger Applikation unwahrscheinlich. Die langfristigen Auswirkungen sind durch die vorliegenden Daten nicht sicher abschätzbar. Bei weiteren Studien sollte die pulmonale Resorption berücksichtigt werden.
Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfältig und bei etwa 50 % aller Fälle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 Zellverhältnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lässt eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) – Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe – kommen immer häufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgeführt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus Hysterektomiepräparaten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhängigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausüben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinähnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhängig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-γ bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-γ induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-κB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine ärztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung müssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis für weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
Der TRPC6 Kanal ist Teil einer Familie nicht selektiver Kationenkanäle, den Transient-Receptor-Potential-Canonical Kanälen. Der TRPC6 Kanal ist durch Diacylglycerol (DAG), ein Spaltprodukt der Phospholipase C, aktivierbar. Durch den Kinaseinhibitor ML-9 kann er inaktiviert werden. In der Skelettmuskulatur von Wildtyp-Mäusen und Dystrophin-defizienten mdx-Mäusen wird der TRPC6 Kanal stark exprimiert. Eine Beteiligung des TRPC6-Kanals am Store-Operated-Calcium-Entry (SOCE) wurde ebenso diskutiert wie ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Ionenkanal (ROC). In dieser Arbeit wurde der Kalziumeinstrom des Sarkolemms mit Hilfe der Mangan-Quench-Technik an Mäuseskelettmuskelzellen untersucht. Der TRPC6 Kanal wurde mittels ML-9 inhibiert mit dem Ziel einen möglichen Einfluss auf den Kalziumeinstrom in die Skelettmuskelzellen der Mäuse zu untersuchen. Dies geschah sowohl in Ruhe als auch nach Entleerung der intrazellulären Kalziumspeicher. Es konnte nachgewiesen werden, dass der TRPC6 Kanal nicht zum Ruhekalziumeinstrom in der Skelettmuskulatur beiträgt. Er ist dort zwar hoch exprimiert, jedoch unter Ruhebedingungen nicht aktiv. Da der Kanal durch DAG und auch Hyperforin aktivierbar ist, spricht dies für ein Vorliegen als Rezeptor-gesteuerter Kanal in Skelettmuskelzellen. Durch die Anwendung des SERCA-Inhibitors Thapsigargin konnte der SOCE sowohl in Wildtyp- als auch mdx-Skelettmuskelzellen dargestellt werden. Nach Vorinkubation mit Thapsigargin zeigte sich jeweils ca. eine Verdoppelung der Quenchraten im Vergleich zu den Ruhebedingungen. Auch nach Entleerung der Kalziumspeicher blieb der TRPC6 Kanal inaktiv. Der TRPC6-Kanal ist am SOCE-Mechanismus, zumindest in Mäuseskelettmuskelzellen, nicht beteiligt. Eine Beteiligung anderer Mitglieder der TRPC-Familie bleibt jedoch denkbar. Für eine mögliche Beteiligung des Kanals am pathologisch erhöhten Kalziumeinstrom des Sarkolemms, wie sie im Rahmen der Pathogenese der Duchenne-Muskeldystrophie diskutiert wird, konnten in dieser Arbeit keine Hinweise gefunden werden. Hinsichtlich der getesteten Parameter unterschieden sich die Muskelfasern von Wildtyp-Mäusen nicht von den Zellen Dystrophin-defizienter mdx-Mäuse.
Das In vitro-Testsystem der Gefäß-simulierenden Durchflusszelle (vessel-simulating flow-through cell, vFTC) ermöglicht die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Arzneistoff-freisetzenden Stents (drug-eluting stents, DES) zwischen dem Perfusionsmedium, dem Hydrogelkompartiment und dem in der Stentbeschichtung verbliebenden Wirkstoffanteil. Die vorliegende Forschungsarbeit hatte zum Ziel, die physikochemischen Eigenschaften des Gefäß-simulierenden Gelkörpers (ein 3 %iges Alginat-Gel) unter Erhaltung definierter Materialeigenschaften wie Elastizität, Festigkeit und Formstabilität der Hydrogelkompartimente unter Perfusionsbedingungen zu verändern und den Einfluss der Einbettungsbedingungen auf die Wirkstofffreisetzung und -verteilung von mit Modellwirkstoffen-beschichteten Stents in der vFTC zu untersuchen. Die Modifizierung der physikochemischen Eigenschaften des Alginat-basierten Hydrogelkompartimentes konnte durch Integration des hydrophoben Adsorbens LiChroprep® RP-18 sowie durch den Austausch der wässrigen Phase durch die o/w-Emulsion Lipofundin erfolgreich abgeschlossen werden. Dabei zeigte die 5 %ige LiChroprep-Formulierung eine schnelle Gelierung, ergab formstabile Gelkörper und beobachte Auswaschungseffekte des inkorporierten Adsorbens (bei einem Masseanteil im Gel von ≤ 10 %) unter Perfusion in der vFTC blieben aus. Eine maximale Änderungen der Verteilungseigenschaften ergab sich für die Kombination der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren mit dem LiChroprep-Gel (Verteilungskoeffizient von ~ 5). Im Rahmen der Freisetzungs- und Verteilungsuntersuchungen in der vFTC konnte eine Anreicherung im LiChroprep-Gel (gegenüber dem Alginat-Gel) beziehungsweise eine Änderung der Wirkstoffverteilung zwischen den Kompartimenten Freisetzungsmedium, Hydrogel und Stentbeschichtung jedoch nicht bestätigt werden. Die numerische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente zeigte jedoch, dass im Fall von Triamteren der Einfluss einer Gelhydrophobisierung auf die Freisetzung und Verteilung mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit des Modellwirkstoffes aus der Stentbeschichtung zunimmt. Für die In vitro-Testung von DES in der vFTC über einen verlängerten Versuchszeitraum von 28 Tagen konnten geeignete, Langzeit-stabile Gelformulierungen aus Agar, Agarose, Polyacrylamid und Polyvinylalkohol gefunden werden. Diese unterschieden sich hinsichtlich ihrer Herstellungstechnik, ihren Quellungseigenschaften, ihrer makroporösen Gelstruktur, ihren Verteilungs- und Diffusionseigenschaften sowie den Materialeigenschaften, Gelfestigkeit und Elastizität. Der Vergleich der mit Hilfe des Texture Analyser ermittelten Kraft-Deformations-Profile der Gelkörper vor und nach 28-tägiger Perfusion in der vFTC zeigte, dass die untersuchten Materialeigenschaften, Festigkeit und Elastizität, im Fall der Agarose-, Polyacrylamid- und Polyvinylalkohol-Gelkörper trotz kontinuierlicher Scherbeanspruchung durch Perfusion des Gellumens nahezu unverändert waren. Aufgrund der schnellen und simplen Herstellungstechnik, der milden Gelierungsbedingungen, der elastischen Eigenschaften und der nahezu unveränderten mechanischen Stabilität unter Flussbedingungen in der vFTC erscheint das Agarose-Gel der vielversprechendste Kandidat der für die vFTC neu entwickelten Gelformulierung zu sein. Die Untersuchung der Diffusions- und Verteilungseigenschaften in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten ergab eine Gleichverteilung der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren zwischen dem Agar-, dem Agarose- beziehungsweise dem Polyacrylamid-Gel und dem flüssigem Kompartiment, während für die Polyvinylalkohol-Formulierung eine minimale Anreicherung (Verteilungskoeffizient von ~ 2) im Hydrogel gezeigt werden konnte. Die Wirkstoffdiffusion im Gel variierte von 2 x 10-4 mm2/s für Polyvinylalkohol, 5 x 10-4 mm2/s für Alginat und Polyacrylamid bis 8 x 10-4 mm2/s für Agarose. Die theoretische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente-Methode ergab in Abhängigkeit unterschiedlicher Entleerungsgeschwindigkeiten aus dem Wirkstoffreservoir und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Verteilungs- und Diffusionseigenschaften von Triamteren in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten die schnellste Wirkstofffreisetzung in das Gel und die höchste Wirkstoffanreicherung im Gel im Fall des Polyvinylalkohol-Gelkörpers. In Abhängigkeit unterschiedlicher Diffusionsgeschwindigkeiten in einem Modellgel (bei konstantem Verteilungskoeffizienten- und gleichbleibenden Entleerungsgeschwindigkeiten aus der Polymerbeschichtung) konnte gezeigt werden, dass die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe ins Freisetzungsmedium mit steigender Wirkstoffdiffusion im Hydrogel reduziert ist. Gleichzeitig ist die Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir gesenkt, während der absolut ins Hydrogel eluierte Wirkstoffanteil steigt sowie terminal anschließend langsamer ins Medium rückverteilt wird. So scheinen die physikochemischen Eigenschaften des Hydrogelkompartimentes im Rahmen der experimentell durchgeführten Gelmodifikationen/Gelbildnersubstitution eine untergeordnete Rolle auf das Freisetzungs- und Verteilungsverhalten der Modellwirkstoffe aus DES in der vFTC zu spielen. Die numerischen Modellierungen der experimentellen Wirkstofffreisetzung zeigen jedoch, dass eine Änderung der Verteilungs- und Diffusionskoeffizienten im Hydrogel und in der Stentbeschichtung zu Konzentrationsunterschieden in den Verteilungskompartimenten führen kann. So nimmt mit zunehmender Hydrophobisierung des Hydrogelkompartimentes, mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir und einer verlangsamten Diffusion im Hydrogel der Einfluss des Hydrogelkompartimentes auf die Wirkstofffreisetzung und verteilung in der vFTC zunimmt.
Die neuronale Steuerung des Zeichnens umfasst Aufmerksamkeitsprozesse, koordinierte Bewegungen der Hände und Augen und einen ständigen Abgleich des Gezeichneten mit dem Original. Motivation für diese Studie war, herauszufinden welche Gehirnareale beim Vorgang des Portraitzeichnens aktiviert werden. Wir haben für unsere Studie 20 Studenten rekrutiert, die alle keine nähere Erfahrung mit dem Zeichnen hatten. Während der Messungen mit dem MRT-Gerät haben die Teilnehmer verschiedene Portraits abgezeichnet. Um mögliche Unterschiede zwischen der Art und Weise des Zeichnens zu untersuchen, haben wir die Aufgaben variiert. So sollten die Teilnehmer das ihnen dargebotene Gesicht in einer Hauptbedingung so genau wie möglich (naturalistisch) zeichnen. Die zweite Hauptaufgabe bestand darin, ein Gesicht zu skizzieren, um die Charakteristika eines Gesichtes dazustellen. Als Kontrollbedingungen haben wir die Aufgaben „Ansehen des Gesichtes“ und „Nachziehen der Konturen“ gewählt. Wie schon in ähnlichen vorausgegangenen Studien gezeigt wurde, erwarteten auch wir Aktivierungen, welche primär und sekundär motorische und somatosensorische sowie visuelle Areale umfassen. Weiterhin vermuten wir, dass Gebiete aktiv sind, die den Abgleich des Gezeichneten mit dem Original erfordern. Mutmaßlich könnte das naturalistische Zeichnen vermehrt Aktivierungen in visuellen und somatosensorischen Arealen aufweisen, da hier ein erhöhter Abgleich mit dem Objekt stattfindet. Das skizzierende Zeichnen dagegen könnte verstärkt Gebiete in präfrontalen Gebieten anregen, da hierbei eher planerisch-gestalterisches Denken ablaufen sollte. Da nur wenige Studien vorliegen, die sich mit dem Zeichnen von Gesichtern beschäftigt haben, erhoffen wir uns durch unsere Studie dazu beizutragen, einen besseren Überblick über Gebiete zu bekommen, die bei der Wahrnehmen und dem zeichnerischen Wiedergeben von Gesichtern von Bedeutung sind.
Die häufigste Erblindungsursache weltweit ist die Katarakt. Etwa 85% der betroffenen Menschen leben in den Ländern der Dritten Welt. Durch eine zunehmende Trübung der Augenlinse verlieren die Patienten ständig an Sehkraft bis sie vollständig erblinden. Die Möglichkeit zur Behandlung der Katarakt besteht in einer Operation, bei der die eigene trübe Linse entfernt und an deren Stelle eine Kunstlinse implantiert wird. In dieser Studie wurden zwei etablierte OP Verfahren, die Small Incision Cataract Surgery und die Phakoemulsifikation unter den Bedingungen eines ambulanten EyeCamps evaluiert. Die SICS stellt derzeit den besten Kompromiss der Kataraktchirurgie in der Dritten Welt dar, da sie ohne komplizierte technische Hilfsmittel auskommt, kostengünstig in der Durchführung ist und sehr gute postoperative Ergebnisse bietet. Die Phakoemulsifikation ist die verbreiteteste Methode in den Industrienationen. Sie bietet ebenfalls sehr gute postoperative Ergebnisse, ist aber auch technisch sehr anspruchsvoll und in den OP Kosten deutlich teurer als die anderen OP Techniken. Im Zeitraum von vier Tagen wurden 117 Patienten am Grauen Star operiert. Das Geschlechterverhältnis lag bei 57 Frauen (48,7%) zu 60 Männern (51,3%). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 69,84 Jahre. Es wurde an 72 rechten Augen (61,5%) und 45 linken Augen (38,5%) operiert. Mit SICS Technik wurden 65 Patienten (55,6%) behandelt. Eine Phakoemulsifikation erfolgte bei 52 Patienten (44,4%). Beide OP Verfahren waren bezüglich des postoperativen Sehvermögens gleich. Bei der Phakoemulsifikation betrug der gemittelte Durchschnittsvisus 0,37, bei der SICS 0,32. Statistisch bestand kein signifikanter Unterschied p=0,196. Im Bezug auf intra- und postoperative Komplikationen traten bei der Phakoemulsifikation vermehrt Zonulolysen (n=6:1) auf, was jedoch auch auf den höheren Anteil an Patienten mit Pseudoexfoliationssyndrom (n=5:1) zurückzuführen sein könnte. Weiterhin wurden mehr postoperative Keratopathien bei der Phakoemulsifikation beobachtet (n=14:5). Kapselrupturen traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf (n=3:2). Insgesamt konnte gezeigt werden, dass durch die technische Weiterentwicklung in der Phakoemulsifikation ( Oertli Catarhex© Phakomaschine und die EasyPhaco© Tips) auch unter den Bedingungen der Dritten Welt gleichwertige Ergebnisse erzielt werden können wie mit der Small Incision Cataract Surgery.
Massebilanzdefizite
(2013)
Kapitel 1 beschreibt Untersuchungen zu der Fragestellung, ob Matrixalterung eine Ursache für Massebilanzdefizite sein kann. Diese Vermutung blieb bislang in der Literatur unberücksichtigt und wurde nun anhand einer breit angelegten Studie überprüft. Verschiedene Fertigarzneimittel und für die Studie entwickelte Formulierungen mit PCA und E2 wurden in Klimakammern und Trockenschränken gelagert, um unterschiedliche Alterungszustände der Formulierungsmatrices zu simulieren. In definierten Zeitabständen wurden Proben hinsichtlich der PCA- und E2-Wiederfindung analysiert. Ausgewählt wurden Formulierungen mit geringen Konzentrationen der Modellsubstanzen, da dies als worst-case angesehen wurde und auch die Anforderungen für die Aufklärung von Massebilanzdefiziten bei sehr gering dosierten Arzneimitteln stetig steigen. Im vorliegenden Fall konnte bei 67 % aller untersuchten Proben eine signifikante Änderung der Wiederfindung und somit eine potentielle Ursache für Massebilanzdefizite festgestellt werden. Tritt in der Praxis ein Massebilanzdefizit auf, das mithilfe der etablierten Lösungsansätze nicht aufzuklären ist, so ist die Überprüfung der Wiederfindung der betreffenden Substanz aus der gealterten Matrixstruktur sinnvoll und kann unter Umständen eine Optimierung und ggf. Revalidierung der analytischen Methode erforderlich machen. Ausgangsgedanke für Kapitel 2 war die Tatsache, dass die chromatographische Trennung eines Arzneistoffes und aller seiner Abbauprodukte für die Aufstellung einer lückenlosen Massebilanz entscheidend ist. Die E2-Abbauprodukte delta6- und delta9,11-E2 konnten bislang im Rahmen von Stabilitätsstudien mit E2-Formulierungen nicht separat quantifiziert werden. Zum Teil wird in der Literatur delta6-E2 als Abbauprodukt, delta9,11-E2 jedoch mit dem Verweis auf sehr ähnliche Retentionszeiten lediglich als Syntheseverunreinigung angesehen, was im Gegensatz zu praktischen Erfahrungen und Untersuchungen von Vertretern der pharmazeutischen Industrie steht. Das Kapitel 2 beschreibt die Entwicklung einer chromatographischen Trennmethode für E2 und die Abbauprodukte 6alpha-E2, 6beta-E2, 6-Keto-E2, delta6-E2, beta-Equilenol und delta9,11-E2. Die Trennung aller Komponenten wurde mittels einer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter der Verwendung einer pentafluorphenylierten Kieselgelphase realisiert. Praktische Anwendung konnte anhand des Marktproduktes Vagifem® gezeigt werden, für welches aufgrund der niedrigen Arzneistoffkonzentration und sehr komplexen Tablettenmatrix zunächst die Entwicklung einer geeigneten Probenvorbereitung durchgeführt wurde. Abschließend wurde die Methode hinsichtlich Selektivität, Sensitivität, Linearität, Präzision und Richtigkeit validiert. Kapitel 3 nimmt Bezug auf die Arzneimittelsicherheit von Fertigarzneimitteln unter analytischen Gesichtspunkten. Die Identität und der Verbleib eines Arzneistoffes und aller seiner Abbauprodukte sind bei der Lagerung von Arzneimitteln nicht nur unter dem Aspekt der Massebilanz von Bedeutung. Entstehen während der Lagerung genotoxische Abbauprodukte, müssen diese in engen Grenzen überwacht werden. Diese Aspekte wurden anhand des Fertigarzneimittels Paludrine® (Arzneistoff Proguanil) verdeutlicht. Zunächst wurde der Übergang des genotoxischen Abbauproduktes PCA in die Gasphase während der Lagerung bei erhöhten Temperaturen überprüft. Simultan wurde der Anstieg von PCA sowie der Proguanilgehalt in den Tabletten bestimmt, um Rückschlüsse auf die Massebilanz zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass PCA unter den gewählten Bedingungen in der Gasphase über den Tabletten nachweisbar war. Der entsprechende Gehalt war jedoch in Relation zum PCA-Gehalt und Proguanilgehalt in den Tabletten vernachlässigbar gering. Ein Einfluss auf die Massebilanz konnte folglich ausgeschlossen werden. Für eine Massebilanz entscheidend sind weiterhin Kenntnisse über alle Abbauprodukte. Im Fall von Proguanil lieferte die Literatur Hinweise auf bislang unidentifizierte Abbauprodukte, für welche Strukturvorschläge erarbeitet wurden. Im Hinblick auf die Genotoxizität des Hauptabbauproduktes PCA, wurden auch für die neu vorgeschlagenen Strukturen erste toxikologische Bewertungen mittels DEREK, MCASE und Vitic erstellt. Abschließend wurde die Anwesenheit von allen Abbauprodukten in künstlich gealterten Tabletten überprüft.
Die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen bei der Transfusion von Blutprodukten. Rund 80% der TRALI Fälle wird von Alloantikörpern gegen Humane Leukozyten Alloantigene (HLA) und Humane Neutrophilen Alloantigene (HNA) ausgelöst. TRALI zeigt starke Parallelen zur akuten Lungeninsuffizienz (ALI), einer häufigen und schwerwiegenden Komplikation in der Intensivmedizin. Die Aufklärung des Pathomechanismus der TRALI könnte daher sehr weitreichende Implikationen für das Verständnis des akuten Lungenversagens haben. Der Fokus dieser Arbeit war die Untersuchung der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Aggregation von Granulozyten, welche eventuell ein bedeutender Bestandteil der TRALI-Pathogenese ist. Das wichtigste angewendete Messverfahren war der Granulozytenagglutinationstest (GAT), mit dessen Hilfe die Rolle der Zellmotilität, des Energiestoffwechsels und der Proteaseaktivität in der HNA 2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Granulozytenaggregation (GA) untersucht wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Aggregation der Granulozyten ein aktiver und energiearmer Prozess ist. Während die Hemmung der aeroben Atmungskette und der Aktin-Reorganisation nur einen geringen, nicht signifikanten Einfluss auf die Aggregation der Granulozyten hat, resultierte sowohl die Inhibition der NADPH-Oxidase als auch die Inhibition von Serinproteasen mit Trypsin-ähnlicher oder Chymotrypsin-ähnlicher Spezifität in einer signifikanten Abschwächung der GA. Es ist jedoch bisher unklar, ob die Wirksamkeit der verschiedenen Inhibitoren auf die Hemmung eines gemeinsamen Signalweges zurückzuführen ist, oder ob unterschiedliche, in derselben Zellantwort mündenden, Signalwege gehemmt werden. Eine Beteiligung von Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen wurde ebenso ausgeschlossen, wie die Beteiligung der Proteinase 3, der humanen Neutrophilen-elastase und Cathepsin G. Die Arbeit zeigt auch, dass sich die HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelte GA mechanistisch von der klassischen, entzündungsbedingten Aggregation unterscheidet. Die in dieser Arbeit zum ersten Mal beschriebene Rolle von Serinproteasen in der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten GA stellt den ersten Schritt zur Entwicklung und Erprobung neuer therapeutischer Ansätze in einem Tiermodell dar und eröffnet möglicherweise Wege zur Behandlung von Antikörper-induzierter TRALI und der akuten Lungeninsuffizienz in der Intensivmedizin.
Die Ventrikulostomie und die Aquäduktoplastie sind endoskopische Verfahren zur Wiederherstellung der Liquorzirkulation beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose. Bei der Aquäduktoplastie wird im Gegensatz zur Ventrikulostomie der physiologische Liquorfluss durch den Aquädukt wiederhergestellt. Während die initialen Ergebnisse der Aquäduktoplastie vielversprechend waren, zeigte sich im Langzeitverlauf eine unerwartet hohe Restenoserate von ca. 50 %. Die Ursachen hierfür sind weitgehend unklar. Da der Liquorfluss ein möglicher Faktor in der Pathophysiologie der Restenose sein könnte, war das Ziel dieser Arbeit die Untersuchung des Liquorflusses nach endoskopischer Aquäduktoplastie (EAP) und endoskopischer Ventrikulostomie (ETV) bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose operiert wurden. Mit Hilfe der Phasen-Kontrast-MRT wurde bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose ventrikulostomiert (ETV-Gruppe, n=8), aquäduktoplastiert (EAP-Gruppe, n=8) oder sowohl ventrikulostomiert als auch aquäduktoplastiert (ETV/EAP-Gruppe, n=6) wurden, der Liquorfluss durch den Aquädukt bzw. die Ventrikulostomie analysiert. Außerdem wurde zum Vergleich der aquäduktale Liquorfluss bei gesunden Probanden (n=14) gemessen. Es wurden eine qualitative Flussanalyse in sagittaler Schichtung und eine quantitative Analyse in axialer Schichtung durchgeführt. Der Vergleich der aquäduktalen Liquorflüsse bei gesunden Probanden und bei Patienten nach EAP zeigte, dass die Aquäduktoplastie zunächst einen normalen Liquorfluss wiederherstellt. Vergleicht man jedoch den Liquorfluss durch die Ventrikulostomie nach ETV mit dem Fluss durch den Aquädukt nach EAP, findet man einen signifikant höheren Fluss durch die Ventrikulostomie. Dieser Unterschied bestand sowohl beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der EAP-Gruppe als auch beim Vergleich innerhalb der ETV/EAP-Gruppe. Es gab keinen Unterschied im aquäduktalen Liquorfluss beim Vergleich der EAP-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Und es gab keinen Unterschied beim Vergleich des Liquorflusses durch das Ventrikulostoma beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Bei 50 % der aquäduktoplastierten Aquädukte wurde eine Restenose nach 46 Monaten (Zeitspanne 18 – 126 Monate) festgestellt. Im Gegensatz dazu blieben alle Ventrikulostomien innerhalb eines mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 110 Monaten offen, auch wenn ein Patient nach 66 Monaten wegen eines Normaldruckhydrozephalus mit einem ventrikuloperitonealen Shunt versorgt werden musste. Die hohe Restenoserate nach endoskopischer Aquäduktoplastie beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose ist enttäuschend. Die Ursachen dieser Restenose sind sicher multifaktoriell und derzeit wenig verstanden. Ein wesentlicher Faktor könnte der geringe aquäduktale Liquorfluss sein, der häufig unzureichend ist, das Lumen offen zu halten. Der signifikant höhere Liquorfluss durch die Ventrikulostomie könnte zumindest teilweise die geringere Re-Verschlussrate des Ventrikulostomas nach ETV im Vergleich zur hohen Restenoserate der Aquädukte nach EAP erklären.
Durch die chirurgische Händedesinfektion soll eine möglichst effektive Verminderung der Koloniezahlen der Hände des chirurgischen Personals vor Durchführung eines operativen Eingriffs erreicht werden. Alle zusätzlich verwendeten Produkte sollten auf einen Einfluss auf die Händedesinfektion untersucht werden, um eine abschwächende Wirkung auszuschließen. Biosorb ist eine Handcreme, die von chirurgischem Personal nach dem Desinfizieren der Hände verwendet wird, um Flüssigkeitsreste aufzunehmen und so das Anlegen der OP-Handschuhe zu erleichtern. Hauptbestandteile des Produktes sind Ethanol und Maisstärke. In der vorliegenden Studie wurde Biosorb auf einen Einfluss auf die Langzeitwirkung der chirurgischen Händedesinfektion untersucht. Ebenfalls untersucht wurde, ob ein Einfluss auf die Handschweißproduktion im Handschuh durch die Anwendung von Biosorb nachweisbar ist. Dieses könnte die Gefahr von Hautschäden durch das im Handschuh herrschende feuchte Milieu vermindern. Es konnte in der vorliegenden mit 26 Probanden durchgeführten Studie nach 90 minütigem Handschuhtragen kein Effekt auf die Bakterienzahlen der Hände durch die Verwendung von Biosorb nachgewiesen werden. Auch die Menge des im Handschuh gebildeten Handschweißes wurde durch Bio-sorb nicht beeinflusst. Da eine Kontamination des OP-Gebiets mit der im Biosorb enthaltenen Maisstärke u.a. zu stärkeinduzierter Peritonitis, Adhäsionen, Wundheilungs-störungen und Tumorzellwachstum führen kann, sollte die Handcreme auf Grund des nicht nachweisbaren Einflusses auf die Schweißproduktion der Hände nicht mehr verwendet werden.
Einleitung: Akuter und chronischer Alkoholkonsum sind bezüglich Ursache, Diagnostik und Therapie des polytraumatisierten Patienten ein bedeutender Faktor. Die Studie untersuchte den bisher nur in der post mortem Diagnostik nachgewiesenen Zusammenhang zwischen Harnblasenvolumen (HBV) und Blutalkohol in einem in vivo-Kollektiv, sowie die Genauigkeit der US-Formel gegenüber der 3D-Volumetrie in der CT zur Volumenberechnung. Material und Methoden: Die Methodenbetrachtung zur Volumenmessung erfolgte mittels Phantomkörperberechnung. CT-Untersuchungen, Laborparameter, toxikologische Befunde und Anamnese von 1242 polytraumatisierten Patienten wurden retrospektiv betrachtet, in die finale Studienpopulation wurden 831 Patienten aufgenommen. Das Verhältnis von Harnblasenvolumen zu Hämatokrit bzw. Hämoglobin dienten als Surrogatparameter. U-Test, ROC-Analysen, Cutoff-Wert-Bestimmung und der Spearmans Korrelationskoeffizient kamen zur statistischen Analyse und Auswertung zur Anwendung. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikant geringere mittlere Abweichung der 3D-Volumetrie von 6,79 ± 2,3 % zum Realvolumen im Vergleich zur US-Volumetrie mit 21,2 ± 7,9 % in der Modellbetrachtung. Es existierte ein signifikanter Unterschied (US: p < 0,01; 3D: p < 0,01) zwischen Patienten mit pos. und neg. toxikologischem Befund. Positive toxikologische Befunde korrelieren signifikant positiv mit dem HBV (US: r = 0,352; 3D: r = 0,405; p ≤ 0,01). Berechnungen mittels 3D-Volumetrie des HBV polytraumatisierter Patienten ergab eine Sensitivität/Spezifität von 50,9 % / 76,3 % bei einem Cutoff von 416,3 ml hinsichtlich einer Alkoholintoxikation. Die Sensitivität konnte auf 64,2 % gesteigert werden, wenn ein Index aus HBV und Serumkreatinin berechnet wird. Hierfür liegt der Cutoff-Wert bei 4,2 ml*l/μmol. Diskussion: Die CT-Volumetrie ist die verlässlichere und genauere Messmethode zur Bestimmung des HBV. Der Zusammenhang zwischen einem gesteigertem HBV und einem positivem Ethanolkonsum ist signifikant und sollte als suspektes radiologisches Zeichen für eine Ethanolintoxikation Beachtung finden.
Gegenstand der Arbeit ist die Kontamination von transdermalen Ultraschallsonden und deren klinische Relevanz. Dabei ist die Arbeit in zwei Teile unterteilt. Im ersten Teil wird ein ausführliches Review zu den relevanten Studien durchgeführt und die Ergebnisse der jeweiligen Studien analysiert und tabellarisch zusammengefasst. Im zweiten Teil werden durch eigenständig durchgeführte Versuche einerseits die Kontamination von transdermalen Sonden an einem Klinikum in einer Stichprobe und im Krankenhausroutinebetrieb untersucht, anderseits die Effektivität eines in Desinfektionsmittel getauchten, für Ultraschallsonden verträglichen Fertigwischtuchs getestet. Im Anschluss erfolgte die Evaluation der Praktikabilität der Wischtücher und der Änderung des Desinfektionsverhaltens des Personals nach Einführung der Wischtücher. Durch die vorliegende Arbeit konnte die klinische Relevanz der Kontamination von Ultraschallsonden und deren Rolle als Vektor bei der Übertragung von Infektionen aufgezeigt werden. Erstmalig liegt mit dieser Arbeit ein ausführliches Review über die bisherige Studienlage vor. Durch die eigenen Untersuchungen konnte die Effektivität der Fertigwischtücher im klinischen Alltag unter Praxisbedingungen getestet werden und unter bestimmten Voraussetzungen als ausreichend befunden werden. Aufgrund der Ergebnisse dieser Untersuchung wurden in der Zwischenzeit Fertigdesinfektionswischtücher für die gesamte Universitätsmedizin zur Desinfektion von Ultraschallsonden eingeführt.
Das Ziel der Studie war es, anhand einer In-vivo-Untersuchung zu vergleichen, ob und in welchem Ausmaß Xylit und Sorbit die Säurebildung in der dentalen Plaque beeinflussen. Nach der Erfassung von Grunderkrankungen, Rauchergewohnheiten, Ernährungsverhalten und Mundhygienegewohnheiten wurden 61 bezahnte Erwachsene gebeten, für 3 Tage vor der geplanten Eingangsuntersuchung die Mundhygienemaßnahmen abzusetzen. Die Eingangsuntersuchung beinhaltete Mutans-Streptokokken- und Laktobazillentests sowie die Bestimmung der Azidogenität der Plaque nach Spülung mit Zuckerlösung (cH-Wert). Dazu wurden ca. 5 mm² gemischte Plaque von den bukkalen Zahnflächen mittels Löffelexcavator gewonnen und der pH-Wert mit einem pH-Meter ex-vivo gemessen. Danach wurde je eine Hälfte der Teilnehmer randomisiert, täglich fünf Pastillen aus Sorbit bzw. Xylit (je 2 g/Stück) über den Zeitraum von 4 Wochen zu lutschen. Die letzten 3 Tage vor der Abschlußuntersuchung (cH-Wert, Mutans-Streptokokken-/Laktobazillentest) sollten die Mundhygienemaßnahmen wieder eingestellt werden. Die Variationsbreite der Azidogenität der Plaque der einzelnen Individuen erwies sich schon in der Eingangsuntersuchung als sehr groß (0,19-446,6 min*μM; Sorbitgruppe ∅37,9±58,9, Xylitgruppe 60,6±87,6 min*μM). Die Enduntersuchungsergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Reduktion der Azidogenität der Plaque durch die Anwendung des Xylits (∅ -42,9±80,6 min*μM), während bei Sorbit praktisch keine Veränderung auftrat (∅ -6,0±69,4 min*μM, p=0,034). Statistisch signifikante Unterschiede wurden auch für die Werte underhalb von pH 7 gefunden(Reduktion Xylit 10,8 min*pH, Sorbit0,2 min*pH, p=0,0025). Zusammenfassend kann damit festgestellt werden, dass das regelmäßige Lutschen von Xylit im Gegensatz zu Sorbit zu einer deutlichen Reduktion der Säurebildung im Zahnbelag führen kann und präventiv genutzt werden könnte.
Untersuchungen zur Appendikopathie der Appendix vermiformis als eigenständiges Krankheitsbild
(2013)
Der Begriff neurogene Appendikopathie wurde bislang für Patienten verwendet, die bei entsprechender Klinik mit dem Verdacht auf eine akute Appendizitis operiert wurden. Zugleich fand sich histologisch, bei fehlenden Entzündungszeichen, eine Vermehrung von S-100 positiver Nervenfasern. Ziel dieser retrospektiven Studie war das fragliche Vorliegen einer neurogenen Appendikopathie zu klären, indem die klinische Symptomatik und zusätzliche Daten eines bestimmten Patientenkollektivs sowie deren Appendices näher analysiert wurden. In unsere Studie wurden alle Präparate von Patienten mit der pathologischen Diagnose einer chronischen Appendizitis über einen Zeitraum von 8 Jahren (n=121) eingeschlossen. Die chronische Appendizitis wurde definiert als eine Appendix, bei der histologisch keine Hinweise auf eine akute Entzündung vorlagen. Als Vergleichsgruppen dienten 110 Patienten mit dem pathologisch bestätigten Befund einer akuten Appendizitis sowie 120 Patienten, bei denen die Appendix im Rahmen einer Gelegenheitsappendektomie entfernt wurde. Immunhistochemisch wurde die vermehrte Expression des S-100 Proteins und der Neuropeptide Vasoaktives intestiniales Pepdid (VIP) sowie Substanz P untersucht. Neurome, die bislang als charakteristisch für eine neurogene Appendikopathie galten, fanden sich histologisch fast bei der Hälfte (57/121; 47,1%) der Gruppe der chronischen Appendizitis, jedoch weitaus mehr (69/120; 57,5%) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie, die klinisch und histologisch keinerlei Anzeichen für eine Appendizitis aufwies. Bei einer Subgruppe von 40 der 121 Patienten mit chronischer Appendizitis konnte keine andere Ursache für die klinischen Beschwerden nachgewiesen werden. Somit vermuten wir bei dieser Gruppe das Vorliegen einer „Appendikopathie“. Beim Vergleich der Lokalisation der Nervenfasern fand sich der Mukosa-Typ mit 22,5% deutlich häufiger in der Subgruppe Appendikopathie als in der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (1,6%). Die Lokalisation der Nervenfasern unterschied sich signifikant (p= 0.0001). Des Weiteren wurden die Präparate dieser beiden Gruppen auf das Vorliegen einer vermehrten Expression der Neuropeptide VIP und Substanz P verglichen. In der VIP-Färbung zeigte sich eine signifikant 37 unterschiedliche Verteilung (p=0.0211) mit deutlich stärkerer Expression von 45% (54/120) in der Kontrollgruppe Gelegenheitsappendektomie gegen 32% (13/40) in der Gruppe der Appendikopathie. Die Expression der Nervenfasern in der Färbung mit Substanz P unterscheidet sich in der Gruppe der Appendikopathie (14/40; 35%) und der Gruppe der Gelegenheitsappendektomie (42/120; 35%) nicht (p= 0.8821). Somit ist zusammenfassend zu sagen, dass sich kein Unterschied in der Expression der den Nervenfasern assoziierten Neuropeptiden findet. Demnach kann der Nachweis vermehrter Nervenfasern oder entsprechender Neuropeptide nicht zur Diagnosestellung einer möglichen Appendikopathie beitragen. Aufgrund dieser Ergebnisse liegt die Vermutung nahe, dass eine Erkrankung der Appendix, die klinisch einer akuten Appendizitis ähnelt, im Sinne einer Appendikopathie existiert. Jedoch ist eine histopathologische Definition und Sicherung der Diagnose „neurogene Appendikopathie“ mit Hilfe der HE-Färbung, S- 100 Immunhistochemie oder gezielter Färbung von VIP und Substanz P nach den Ergebnissen dieser Studie nicht möglich. Abschließend sind wir der Meinung, dass eine makroskopisch unauffällige Appendix bei Patienten mit einer Appendizitissymptomatik entfernt werden sollte. Zudem ist in weiteren Untersuchungen zu klären, inwieweit bislang noch nicht untersuchte Chemokine oder die vermehrte Nerveneinwucherung in die Mukosa möglicherweise eine Rolle für dieses Krankheitsbild spielen.
Kardioprotektive Wirkung von Antagonisten am Mineralokortikoidrezeptor nach akutem Myokardinfarkt
(2013)
Der akute Myokardinfarkt ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Dieser entsteht überwiegend durch artherosklerotische oder entzündliche Veränderungen der Herzkranzgefäße, welche zu einem thrombotischen Verschluss einer oder mehrerer Koronararterien und damit zu plötzlicher Unterbrechung der Blutversorgung, der sogenannten Ischämie, führen. Um die entstehende Herzmuskelschädigung möglichst klein zu halten, ist die schnelle Wiedereröffnung des Koronargefäßes notwendig. Heute ist bekannt, dass diese gewünschte Reperfusion aber auch irreversible Herzschäden verursachen kann. Mit dem Verfahren der ischämischen Postkonditionierung durch kurze Intervalle der Ischämie und Reperfusion nach Wiederöffnung des Koronargefäßes kann die Infarktgröße deutlich gesenkt werden. Für den klinischen Einsatz ist dieses Verfahren jedoch technisch zu aufwändig, sodass der Wunsch nach pharmakologischen Interventionen, die ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einem Infarkt bieten, steigt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse daran, neue Therapien zu entwickeln, ihre kardioprotektiven Signalwege zu erforschen und in den klinischen Alltag einzubringen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich daher mit der Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung der Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten) Eplerenon und Canrenoat sowie der Charakterisierung wichtiger Elemente der Signalkaskade. Hierfür wurde in dem Modell der isolierten Rattenherzen die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten während der Reperfusion und die mögliche Beteiligung bekannter Elemente der Signalkaskade für Prä- und Postkonditionierung untersucht. Des Weiteren wurde ein in situ Mausmodell etabliert, um die Infarktgrößen im Gesamtorganismus zu bestimmen. Zur Charakterisierung der Rolle der Adenosinrezeptoren wurden CD73-/-- und A2bAR-/--Mäuse verwendet. Die CD73-/--Mäuse können durch die fehlende 5-Ektonukleotidase (CD73) kein endogenes Adenosin bilden, welches ein wichtiger Mediator für den Myokardschutz ist. Dagegen wurde bei den A2bAR-/--Mäusen der Adenosin-A2b-Rezeptor deletiert, welcher bei der Reperfusion eine Schlüsselrolle spielt. In einem in situ Kaninchenmodell haben weitere Untersuchungen des Canrenoats stattgefunden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Eplerenon während der Reperfusion die Infarktgröße nach einem Myokardinfarkt signifikant reduziert und dass dieser Schutzmechanismus von PKC, PI3-Kinase und den weiteren Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig ist. Weiterhin konnte sowohl bei der Infarktgrößenbestimmung in isolierten Rattenherzen als auch im in situ Mausmodell, in den CD73-/--Mäusen, die Beteiligung des Adenosins bei dem durch Eplerenon vermittelten Myokardschutz nachgewiesen werden. Mit Hilfe des in situ Mausmodells konnte gezeigt werden, dass Canrenoat ebenfalls eine Myokard schützende Wirkung zeigt. Dabei wurde die maximale Reduktion der Infarktgröße mit einer Konzentration von 1 mg/kg erreicht, wenn das Canrenoat 5 min vor Beginn der Reperfusion injiziert wurde. Anhand der Untersuchungen an den CD73-/-- und A2bAR-/--Mäusen konnte gezeigt werden, dass das extrazelluläre Adenosin und der Adenosin-A2b-Rezeptor für den durch Canrenoat vermittelten Myokardschutz essenziell sind. Canrenoat hat sich im in situ Kaninchenmodell ebenfalls als kardioprotektiv erwiesen und zeigte keine Veränderungen der hämodynamischen Parameter. In dem Modell der isolierten Rattenherzen konnte die kardioprotektive Wirkung des Canreonats erneut bestätigt werden und der Schutzmechanismus war von den Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig. Die beiden MR-Antagonisten haben die Fähigkeit, die negative Wirkung von Aldosteron zu unterbinden und damit die Infarktgröße nach einem akuten Myokardinfarkt zu senken. Die Untersuchungen zeigten, dass erst mit einer höheren Aldosteron-Konzentration die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten aufgehoben und die Phosphorylierung der Akt- und ERK 1/2-Kinase reduziert werden konnte. Die in dieser Arbeit vorliegenden Ergebnisse liefern neue Ansätze für pharmakologische Interventionen zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes.
Hauptinhalt der Arbeit sind die Analyse und Dokumentation der Entwicklungsetappen der Herstellung und Laufendhaltung von amtlichen topographischen Landeskartenwerken der DDR. Nach 1945 konnte im Osten Deutschlands nicht an die Tradition des amtlichen Kartenwesens angeknüpft werden. Es entwickelte sich eine neue, eigenständige, zentral geleitete topographische Kartographie. In der Nachkriegszeit wurde der Bedarf an Karten zunächst mit der Herausgabe von Reproduktionsausgaben veralteter deutscher Landeskartenwerke befriedigt. Im Zeitraum 1954 - 1970 entstanden moderne, einheitliche topographische Landeskartenwerke der DDR in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 000 000 nach Gestaltungsgrundsätzen der Warschauer Vertragsstaaten auf der Grundlage einer eigenen, neuen topographischen Landesaufnahme 1: 10 000. Die Karten hatten gesamtstaatlichen Charakter. Diese amtlichen Kartenwerke wurden von 1971 - 1990 im 5-jährigen Turnus aktualisiert und modernisiert. Die verschärften Sicherheitsbestimmungen in der Zeit des Kalten Krieges erzwangen zusätzlich ab 1966 die Herstellung davon abgeleiteter Karten als "Ausgabe für die Volkswirtschaft" in den Maßstäben 1: 10 000 - 1: 1 500 000. Die topographischen Landeskartenwerke und die topographischen Karten (Ausgabe für die Volkswirtschaft) werden sowohl in ihren Eigenschaften als auch in den redaktionell-technologischen Bedingungen ihrer Herstellung und Laufendhaltung eingehend charakterisiert. Im Zeitraum 1990 - 2000 wurden die amtlichen Kartenwerke der DDR(Folgemaßstäbe) an die der BRD angeglichen und zu einheitlichen deutschen Landeskarten geführt. Die Topographische Karte 1: 10 000 wurde erfolgreich als Datenbasis beim Aufbau des Amtlichen Topographisch-Kartographischen Informationssystem (ATKIS) genutzt.
Ziel der Dissertation war die Analyse der Effizienz des derzeitigen Toxoplasmose-Screenings als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) während der Schwangerschaft im Vergleich zum Röteln-Screening als standardisierte Kassenleistung. Im Rahmen der Survey of Neonates in Pommerania (SNiP), einer prospektiven, populationsbasierten Studie wurden im Zeitraum zwischen Mai 2002 und November 2008 detaillierte Informationen zur Prävalenz und Inzidenz neonataler Morbiditätsfaktoren gesammelt. Davon wurden insgesamt 5403 schwangere Frauen in unsere Analyse aufgenommen. Wir stellten fest, dass das Röteln-Screening als Teil der Mutterschaftsrichtlinien eine um 22,8% höhere Teilnahme aufweist als das Toxoplasmose-Screening, eine individuelle Gesundheitsleistung, die von der Mutter selbst getragen werden muss. In unserer Untersuchung nehmen Mütter mit einer besseren Bildungsanamnese, im Angestelltenverhältnis arbeitend und mit einem höherem Einkommen vermehrt das Toxoplasmose-Screening war. Beim Röteln-Screening zeigt sich, dass die Teilnahme am Screening unabhängig vom Erwerbsgrad und vom Einkommen der Mutter ist. Mehr als doppelt so viele Frauen weisen im Röteln-Screening (88,11%) gegenüber dem Toxoplasmose-Screening (34,36%) einen positiven Immunitätsstatus auf und sind somit gegenüber einer möglichen Infektion in der Schwangerschaft geschützt. Deutlich sind die Unterschiede zwischen Toxoplasmose (39,61%) und Röteln (8,94%). Die bei Toxoplasmose im Vergleich zu Röteln fehlende Präventionsmöglichkeit durch eine Impfung und die Schwierigkeiten der Diagnostik und der Therapie machen angesichts der Schwere und Chronizität der konnatalen Toxoplasmose eine Konzentration auf allgemeine Hygiene-Präventionsmaßnahmen und Früherkennungsmethoden erforderlich. Da nach unseren Daten derzeit ein großer Teil der Schwangeren nicht an einem Toxoplasmose-Screening (25,75%) teilnimmt und nur 43,49% an einem zweiten Screening teilnehmen, dies jedoch eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung ermöglichen könnte, erscheint eine Aufnahme des Screenings in die Mutterschaftsrichtlinien, d.h. die Aufnahme als generelle Kassenleistung sinnvoll.
Zur Zufriedenheit von Patienten mit einer RJTH gibt es in der Literatur nur wenige Angaben. In einer kontinuierlichen Befragung der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin an der Universitätsmedizin Greifswald wird mit Hilfe eines Fragebogens die Zufriedenheit der Patienten während der stationären RJTH seit 1999 erfasst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Fragebögen von 1999-2008 ausgewertet, mögliche Einflussfaktoren ermittelt und ein Vergleich der Ergebnisse mit den Resultaten der Befragung durch das Institut der Community Medicine am Gesamtklinikum angestellt. Der angewandte Fragebogen wurde einer methodenkritischen Untersuchung unterzogen. Der Patientenfragebogen enthält Aspekte der Patientenzufriedenheit (Aufklärung, Unterbringung, Verpflegung, Organisation, Betreuung, Wohlbefinden, aktive Patienteneinbindung), erkrankungsspezifische Fragen und Möglichkeit zu Freitextbemerkungen (Kritik, Lob, Anregung). Über den Befragungszeitraum (1999 bis 2008) konnten bei einer Rücklaufquote von 53,3% insgesamt 3014 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. In der Globalnote wurde eine Note von 1,55 ±0,38 erreicht (Mittelwert der Einzelnoten) und weist eine hohe Patientenzufriedenheit auf. Die lineare Regression zeigte einen geringen Abfall der Gesamtzufriedenheit über den Studienzeitraum. Überdurchschnittlich gut wurden die von der Klinik zu beeinflussenden Aspekte wie Betreuung (Note 1,3; Unzufriedenheitsrate 0,7%), Aufklärung und Organisation evaluiert, unterdurchschnittlich die Bereiche Verpflegung (Note 1,7; Unzufriedenheitsrate 10,5%) und Unterbringung. Die Globalnote zeigte signifikante, geringe Relationen zu Alter, Geschlecht und Gesundheitszustand auf (Varianzanteile bis 4%). Mit zunehmendem Alter stieg die Zufriedenheit im Bereich der Unterbringung, Verpflegung, Organisation und Betreuung, bei zunehmender Aufenthaltsdauer die der Aufklärung und Unterbringung. Frauen bewerteten Unterbringung, Verpflegung und Organisation positiver als Männer. Ein besserer Gesundheitszustand wirkte sich positiv auf die Zufriedenheit mit der Unterbringung, Verpflegung und dem Wohlbefinden aus. Hilfreich für das Qualitätsmanagement waren die offen formulierten Fragen, welche zu 22% für Kritik/ Anregungen (überwiegend Unterbringung, Verpflegung) und zu 50% für Lob (Aufklärung, Betreuung, Organisation) genutzt wurden. In einer Stichpunktbefragung im Gesamtklinikum (2007 und 2008) schnitt die Nuklearmedizin überdurchschnittlich gut unter den Kliniken ab. Die externen Ergebnisse (ausgewertet durch das Institut für Community Medicine) hinsichtlich Zufriedenheit in der Nuklearmedizin differierten nur gering zu den internen. Unterschiede in der angewandten Notenskala, der Befragungsart und dem Befragungszeitpunkt erschweren aber einen exakten Vergleich. Die methodenkritische Untersuchung ergab eine hohe Zustimmung der Patienten zu Aufbau, Inhalt, Verständlichkeit und Nichtanonymität des Fragebogens bei Interesse für die Zugänglichkeit zu den Ergebnissen (Poster, Internet). Die Patientenzufriedenheit ist ein wichtiger Faktor in der medizinischen Behandlung. Mit einem adäquaten Fragebogen lassen sich relevante Faktoren der Patientenzufriedenheit kostengünstig und effektiv erfassen und zur Verbesserung der Betreuung nutzen.
Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) sind Gram-positive und Katalase-negative humanspezifische Kommensalen der oberen und unteren Atemwege. Diese Bakterien sind andererseits auch als schwere Krankheitserreger bekannt und verursachen bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen, wie beispielsweise Kindern, Älteren und immungeschwächten Personen sowohl Atemwegs- als auch lebensbedrohliche invasive Erkrankungen wie eine ambulant erworbene Pneumonie, Meningitis und Sepsis. Pneumokokken haben aufgrund ihrer Besiedelung des Respirationstraktes effiziente Mechanismen entwickelt, um in einer sauerstoffreichen Nische überleben zu können. Dabei richten sich die Mechanismen vor allem gegen reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Spezies, ROS), die einerseits als Abwehrfunktion des Wirts (oxidative burst) vom angeborenen Immunsystem und andererseits von den Pneumokokken selbst produziert werden, um als chemische Waffe zur Bekämpfung bakterieller Konkurrenten in ihrem Habitat eingesetzt zu werden. In der vorliegenden Arbeit wurde ein hochkonserviertes Zwei-Operon-System, das für die extrazelluläre oxidative Stress-Resistenz in S. pneumoniae verantwortlich ist, identifiziert und auf pathophysiologischer sowie struktureller Ebene charakterisiert. Dieses komplexe System besteht aus zwei integralen Cytochrom C-ähnlichen Membranproteinen (CcdA1 und CcdA2), zwei Thioredoxin-ähnlichen Lipoproteinen (Etrx1 und Etrx2) und einer Methioninsulfoxid-Reduktase AB2 (MsrAB2). Die Etrx-Proteine werden zwar in zwei räumlich voneinander getrennten Operonen kodiert, sind aber funktionell miteinander verbunden. Der Einfluss des Systems auf die Pathogenese der Pneumokokken wurde in Maus-Virulenz-Studien und Untersuchungen der Phagozytose unter Verwendung von isogenen Mutanten gezeigt. Sowohl in den in vivo als auch den in vitro Experimenten konnte gezeigt werden, dass der Verlust der Funktion beider Etrx-Proteine beziehungsweise der Methioninsulfoxid-Reduktase MsrAB2 die Virulenz der Pneumokokken stark reduziert. Hieraus resultierte eine erheblich verringerte Letalität des Wirts, eine beschleunigte bakterielle Aufnahme durch die Makrophagen sowie ein schnelleres Abtöten der Pneumokokken durch eine oxidative Schädigung von Oberflächen-lokalisierten Proteinen mittels Wasserstoffperoxid. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Etrx2 die Abwesenheit von Etrx1 und umgekehrt Etrx1 das Defizit von Etrx2 kompensieren kann. Durch Strukturaufklärung der beiden Thioredoxin-ähnlichen Proteine Etrx1 und Etrx2 sowie der Modellierung der beteiligten Komponenten CcdA und MsrAB2 konnte die Rolle jedes einzelnen Proteins dieses Systems (CcdA-Etrx-MsrAB2-System) bei der Reparatur beschädigter Oberflächen-lokalisierter Proteine in einem Modell dargestellt werden. Das postulierte Modell konnte über in vivo und in vitro Untersuchungen des Elektronentransfers innerhalb dieses Systems bestätigt werden. Mit der Bestimmung der Standardredoxpotentiale der rekombinanten Proteine Etrx1, Etrx2 und der Einzeldomänen MsrA2 und MsrB2 konnte in vitro gezeigt werden, dass der Elektronenfluss in Richtung von Etrx1 und Etrx2 zu MsrAB2 erfolgen muss. Die direkte Elektronenübertragung zwischen diesen Proteinen konnte in kinetischen Experimenten gezeigt werden. Die Messungen ergaben, dass Etrx1 bevorzugt mit der MsrA2-Untereinheit interagiert beziehungsweise Etrx2 sowohl mit der MsrA2-Untereinheit als auch mit der MsrB2-Untereinheit in Wechselwirkung treten kann. Der in vivo Redoxzustand von MsrAB2 wurde unter Verwendung der nicht-reduzierenden/reduzierenden „2D-Diagonal“-SDS-PAGE in den isogenen ccdA- und etrx-Mutanten bestimmt. Hierbei konnte ein Unterschied im Redoxzustand von MsrAB2 in den isogenen Einzelmutanten und Doppelmutanten von ccdA und etrx beobachtet werden. Während in den Einzelmutanten der Elektronenfluss innerhalb des CcdA-Etrx-MsrAB2-Systems unverändert war, zeigte sich in den Doppelmutanten ccdA1/ccdA2 und etrx1/etrx2 eine deutliche Beeinträchtigung der Elektronenübertragung auf MsrAB2, welche sich in der Zunahme der oxidierten Form von MsrAB2 deutlich machte. Somit konnte der Elektronenfluss von sowohl von CcdA1 über Etrx1 zu MsrAB2 als auch von CcdA2 über Etrx2 zu MsrAB2 in vivo betätigt werden. In Anbetracht der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das hochkonservierte CcdA-Etrx-MsrAB2-System der extrazellulären oxidativen Stress-Resistenz von S. pneumoniae zur Entwicklung proteinbasierter Pneumokokken-Impfstoffe und zum Angriffspunkt für Behandlungen gegen diese wichtigen humanpathogenen Erreger beitragen.
Sepsis als generalisierte Entzündungsreaktion auf eine lokale Infektion stellt trotz aller Fortschritte in der Medizin immer noch die häufigste Todesursache auf operativen Intensivstationen dar. In der Sepsis steht eine generalisierte Entzündungsreaktion im Mittelpunkt. Es kommt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen, Endothelschäden und Erhöhung der Gefäßpermeabilität mit Ödembildung. Als Hauptmanifestationsort pathologischer Veränderungen bei der Sepsis wurde die Mikrozirkulation verschiedener Organe und Gewebe identifiziert, die eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des Multiorganversagens spielen. Untersucht wurde der Einfluss von Ampicillin, seinem Derivat KKP-723, Natrium-Selenit und L-Alanyl-L-Glutamin auf das adhärente Verhalten von Leukozyten in submukösen Venolen und die funktionelle Kapillardichte in verschiedenen Schichten der Darmwand. Vergleichend kann man sagen, dass die Applikation von L-Alanyl-L-Glutamin in dem hier verwendeten Sepsismodell und in den untersuchten Parametern die beste Protektion der Mikrozirkulation bewirkt. Die Zufuhr von Natrium-Selenit erzielte, vor allem im Vergleich der Leukozyten-Endothel-Interaktion, ebenso gute Ergebnisse wie die Dipeptid-Gruppen. Man muss jedoch beachten, dass die LPS-Dosis 5mg.kg-1, wie in den Dipeptid-Versuchen, sondern mit 15mg.kg-1 dreimal so hoch war. Ampicillin verringerte die Leukozyten-Interaktion mit dem Endothel vor allem in den V1-Gefäßen signifikant. In den weiteren untersuchten Parametern blieben die Ergebnisse fast unverändert gegenüber den unbehandelten endotoxinbelasteten Tieren. Das Derivat KKP-723 erhöhte in den Versuchen die Leukozytenadhärenz in den untersuchten Venolen, weiterhin zeigte es keine Wirkung auf die funktionelle Kapillardichte im Darm.
Ein Merkmal der Sepsis-assoziierten Hypotonie und des septischen Schocks ist ein vermindertes Ansprechen der Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktiv wirksame Substanzen, die vaskuläre Hyporeaktivität. Das vegetative Nervensystem ist an der Regulation inflammatorischer Reaktionen, wie sie auch bei der Sepsis von Bedeutung sind, beteiligt. Der Weg, über den der Nervus Vagus die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine hemmt, wird als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg bezeichnet und kann auch durch indirekte Parasympathomimetika aktiviert werden. In vorherigen Arbeiten konnte so im Tiermodell das Überleben bei experimenteller Sepsis verbessert, die Sepsis-assoziierte Hypotonie reduziert und eine protektive Wirkung auf die intestinale Mikrozirkulation erzielt werden. Die Arbeit mit Tiermodellen der Sepsis in vivo am narkotisierten Tier und in vitro an isolierten Gefäßpräparaten ist fest etabliert. Die In-vitro-Myographie ist eine bewährte Methode zur Messung und Aufzeichnung der Änderung der Gefäßkontraktilität als Reaktion auf verschiedene Pharmaka unter kontrollierten experimentellen Bedingungen. Dabei wird über isometrische Spannungsänderungen ringförmiger Gefäßpräparate die Kontraktilitätsänderung der Gefäßmuskulatur gemessen. Die Induktion der vaskulären Hyporeaktivität in vitro wird durch die Inkubation der Gefäßpräparate in einem Zellkulturmedium mit Lipopolysacchariden von E. coli erzielt. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die positiven Effekte indirekter Parasympathomimetika bei experimenteller Sepsis, zumindest teilweise, durch eine Wirkung auf die vaskuläre Hyporeaktivität bedingt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der In-vitro-Myographie die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die Kontraktilität der Gefäßmuskulatur an Aortenpräparate der Ratte in vitro zu untersuchen. Außerdem wurde die durch Inkubation mit Lipopolysacchariden induzierte Änderung der Kontraktilität und die Wirkung indirekter Parasympathomimetika auf die modifizierte Kontraktilität der Aortenpräparate demonstriert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Physostigmin den Gefäßtonus von Aortenprräparaten der Ratte in vitro beeinflusst. Ausgehend von der Basisspannung verursachte Physostigmin eine Zunahme der Gefäßspannung. Die Sensitivität gegenüber Physostigmin wurde durch Entfernung des Endothels signifikant verstärkt (mit Endothel: pEC50 =4,270 ± 0,06; n=14 vs. ohne Endothel: pEC50 =4,925 ± 0,09; n=13; P<0,0001). Die durch Physostigmin verursachte Vasokonstriktion war durch Atropin teilweise reversibel. Ein möglicher Mechanismus für die Wirkung von Physostigmin ist, dass der Effekt über ein vermehrtes Angebot an Acetylcholin vermittelt wird. Außerdem ist eine direkte Wirkung an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren denkbar, wie Ergebnisse vorheriger Arbeiten gezeigt haben. Nach Präkontraktion mit Phenylephrin bewirkte Physostigmin bei Präparaten mit Endothel eine transiente Zunahme der Gefäßspannung. In höheren Konzentrationen erzielte Physostigmin eine Relaxation der präkontrahierten Präparate mit und ohne Endothel. Diese relaxierende Wirkung war für Konzentrationen von Physostigmin ≥ 10-4 M bei Präparaten ohne Endothel signifikant stärker ausgeprägt (Spannung in % der Präkontraktion bei einer Konzentration von 10-4 M Physostigmin mit Endothel: 119,318 % ± 8,63; n=14 vs. ohne Endothel: 95, 946 % ± 3,18; n=13; P<0,05). Diese relaxierende Wirkung wurde bereits in der Literatur beschrieben und ist möglicherweise auf eine Wirkung an Ca2+-Kanälen der glatten Muskulatur zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Inkubation mit LPS die Sensitivität gegenüber Phenylephrin reduziert (EC50 Kontrollgruppe: 4,796 ± 0,14; n=11, vs. LPS: 4,363 ± 0,11; n=11; P<0,05). Diese Wirkung wird unter anderem durch eine vermehrte Freisetzung von NO durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) vermittelt. Physostigmin konnte diesem Sensitivitätsverlust nicht entgegenwirkung. Dagegen konnte Physostigmin offenbar die ebenfalls reduzierte maximale Gefäßspannung telweise normalisieren, diese Wirkung war jedoch nicht statistisch signifikant. Weitere Untersuchungen sollten sich anschließen um zu klären, ob und in welchem Ausmaß der Einfluss von Physostigmin auf den Gefäßtonus an Gefäßpräparaten anderer Spezies und auch in vivo nachweisbar ist. Von besonderem Interesse wäre dabei die verantwortlichen Mechanismen zu identifizieren.
Hintergrund: Psychiatrische Institutsambulanzen (PIA) sind in Deutschland inzwischen weit verbreitet, deren Nutzen für gerontopsychiatrische Patienten jedoch wenig untersucht. Methoden: In einem Prä-Post-Studiendesign werden Effekte durch die PIA-Behandlung hinsichtlich Hospitalisierung, Polypharmazie und Effizienz analysiert. Datengrundlage sind retrospektiv erhobene Routinedaten der Jahre 2003 bis 2006 von 114 im Jahr 2006 durch die PIA Stralsund behandelten Altenheimbewohnern. Ergebnisse: Für Patienten ohne stationäre Voraufenthalte während der dreijährigen Präphase vor Behandlung durch die PIA und Heimbewohner mit geringem stationärem Behandlungsbedarf finden sich keine signifikanten Ergebnisse. Bei Patienten mit hohem Behandlungsbedarf (heavy-user) ist hinsichtlich der Hospitalisierungsdauer- und Häufigkeit eine Reduktion um durchschnittlich 50 Tage (83%) bzw. 2 Aufenthalte (69%) festzustellen. Auch ist für diese Patientengruppe eine Effizienzsteigerung in Höhe von mehr als 10.000€ pro Patient und Jahr nachweisbar. Es wird für keine der drei Patientengruppen eine Abschwächung des zuvor beobachteten Trends zunehmender Verschreibung somatischer und psychiatrischer Arzneimittel gefunden. Diskussion und Schlussfolgerung: Heavy user profitieren von der aufsuchenden und multiprofessionellen Behandlung der PIA, für weitere Heimbewohner deutet sich die Behebung einer bisherigen Unterversorgung an. Insbesondere für jüngere Patienten und langjährige Heimbewohner scheint eine Reduktion der Polypharmazie möglich. Für beide Aspekte sind weiterführende Untersuchungen notwendig.
Seit etwa 150 Jahren ist das Krankheitsbild der Netzhautablösung bekannt und es wurde nach richtigen Entstehungstheorien und erfolgreichen Behandlungsmethoden geforscht. In den ersten etwa 75 Jahren galt die Behandlung als nahezu aussichtslos und Heilungen blieben vereinzelt. Zunächst dominierten konservative Behandlungsmethoden, im 20. Jahrhundert wurden zunehmend operative Methoden populär. Die auf falschen ätiologischen Vorstellungen beruhenden ersten, scheinbar kausalen oder symptomatischen Behandlungsversuche zeigten sämtlich wenig Nutzen. Durch GONINS Aufklärung der Ätiopathogenese der rhegmatogenen Netzhautabhebung und das Entwickeln einer kausalen Behandlungsmethode in den 1920er Jahren wurden nennenswerte und reproduzierbare Erfolge erzielt. GONIN folgerte, dass ein gezielter Verschluss aller Netzhautlöcher die Netzhautabhebung heilen kann und bestätigte diese Annahme mit seinen Erfolgen; er brachte durch gezielten Rissverschluss mit Ignipunktur etwa die Hälfte der Fälle zur Wiederanlegung. GONINS Methode bedeutete nicht nur Hoffnung für die Patienten mit der bis dato als unheilbar geltenden und zur Erblindung führenden Erkrankung, sie provozierte auch neue Forschung. Es folgten zahlreiche Publikationen in den 1930er Jahren. Weitere Verfahren des Lochverschlusses wurden entwickelt und bestehende modifiziert. Diathermie und chemische Kauterisation sowie die bulbusverkürzenden Methoden der Skleraresektion wurden für den Rissverschluss angewandt. Ein neuer Behandlungsansatz waren die eindellenden Verfahren in den 1950er Jahren; eine lokale Eindellung der Sklera von außen sollte den Riss verschließen und von Glaskörpertraktionen entlasten. Neben dem Anstieg der Erfolgsraten bestach vor allem der mögliche Verzicht auf Ruhigstellung und die komplikationsreiche Drainage, und CUSTODIS’ Plombenoperation revolutionierte erneut die Behandlung der Netzhautablösung. Licht- und später Laserkoagulation als interne und Kryokoagulation als externe neue Retinopexiemethoden lösten die alten Koagulationsverfahren ab und werden in der Regel ergänzend angewandt, um eine Adhäsion zwischen Netzhaut und Choroidea zu beschleunigen. Das erfolgreiche Behandeln komplizierterer Ablösungen wurde ermöglicht durch umschnürende Eindellung, ergänzende Luft- und Gasinjektion, Vitrektomie, Silikonölchirurgie und weitere netzhautchirurgische Maßnahmen. Zahlreiche Modifikationen der bestehenden Methoden steigerten die Erfolge bis an die möglichen Grenzen der jeweiligen Verfahren. Neue oder verfeinerte, leistungsfähige Untersuchungs- und Operationsgeräte verbesserten außerdem die Möglichkeiten der Diagnostik und Behandlung. So verbesserte sich stetig die Prognose der behandelten Netzhautablösungen und die Behandlungsindikation wurde auf komplizierte Fälle ausgeweitet, so dass derzeit bei der operativen Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung Erfolgsraten über 95 % am unausgelesenen Patientengut angegeben werden. Obwohl die Ursachenforschung der Netzhautablösung an sich heute als belegt und unumstritten gilt, besteht noch kein Konsens über das optimale Vorgehen, welche Operationsmethode bei welchen Bedingungen angewandt werden sollte. Eine individuelle Wahl des Verfahrens, abhängig von verschiedenen Faktoren, wird favorisiert. Bei unkomplizierter Ablösung gilt im Allgemeinen die Plombenoperation als Methode der Wahl, wenn Art der Ablösung und Lage des Netzhautlochs es erlauben. Die primäre Anwendung invasiver Verfahren wie der Vitrektomie auch bei einfachen Ablösungen wird kontrovers diskutiert, wie auch die postoperative Drainage des subretinalen Fluidums. Eine prophylaktische Behandlung wird bei symptomatischen Netzhautrissen empfohlen. Vor allem mit dem Rissverschluss wurden früh noch heute gültige Behandlungsprinzipien etabliert, auch wenn die Behandlung oft auf empirisch bestätigtem Wissen anstelle kontrollierter Studien beruhte. Etliche Behandlungsansätze wurden bereits lange vor ihrer breiten Anwendung entworfen, und Neuerungen wurden von der Fachwelt zunächst kritisch gemustert, bevor sie sich durchsetzten, oft mit jahrelanger Verzögerung nach der ersten Veröffentlichung. Die Einteilung der Methoden und ihrer Entwicklung durch andere Autoren ist uneinheitlich. Unbestritten führt seit der GONIN-Ära der Lochverschluss als roter Faden durch die erfolgreiche Behandlung der rhegmatogenen Netzhautablösung. CUSTODIS’ Plombenoperation stellt den nächstgrößten Meilenstein für die Behandlung unkomplizierter Ablösungen dar. Voraussetzung für den gezielten Lochverschluss bleibt bis heute, präoperativ alle für die Netzhautablösung ursächlichen Defekte genau zu lokalisieren. Die anatomische Wiederanlegung wurde weitgehend optimiert. Neben der Heilung auch komplizierter Netzhautablösungen bleiben die Ziele, rasch dauerhafte und gute Visusergebnisse mit möglichst technisch einfacher Durchführung und wenig Einschränkung und Belastung für den Patienten zu erreichen und die Komplikations-, Morbiditäts- und Reoperationsraten der operativen Methoden weiter zu senken. Letztlich stellt das Beherrschen der Proliferativen Vitreoretinopathie als häufigster Ursache für Komplikationen und Misserfolge derzeit die größte Herausforderung dar.
Die Okklusion ist in der Zahnmedizin der Kontakt zwischen den Zähnen des Ober- und Unterkiefers. Mit der Entwicklung der digitalen Zahnmedizin ist es wichtig die Okklusion digital zu erfassen und analysieren zu können. In dieser Arbeit werden verschiedene neu entwickelte Verfahren vorgestellt und mathematisch beschrieben, um die Okklusion in der Statik und Dynamik zu visualisieren und zu quantifizieren. Ein zweidimensionales Verfahren (GEDAS II, Greifswald Digital Analyzing System) ermöglicht den Einsatz in Studien (SHIP, Study of Health in Pomerania) und liefert quantitative Informationen über Zahnkontakte von Patienten. Detailliertere Informationen sind mit dreidimensionalen Scans von Zahnreihen oder Bissregistraten möglich. Es kann die Morphologie untersucht werden. Zur Unterstützung von digital erstelltem Zahnersatz bei der Herstellung werden virtuelle Artikulatoren benötigt. Hierfür wird eine Methode vorgestellt, welche die realdynamische Bewegung des Unterkiefers mit der Okklusion verbindet. Dazu werden 3D-Scans der Zahnreihen mit elektronischen Bewegungsaufzeichnungen gekoppelt. Mit dieser Methode (3D-VAS, 3D-Virtual Articulation System) ist es möglich nicht nur Kieferbewegungen sondern auch richtige Kaubewegungen zu registrieren. Im Ergebnis können Kontakte in der Dynamik betrachtet werden und es werden Ideen zur Einbindung in CAD/CAM-Prozesse vorgestellt. In der digitalen Welt lassen sich nicht nur die Kontakte, sondern auch der okklusale Freiraum erfassen. Anhand von fünf Fallbeispielen aus SHIP wird gezeigt, wie unterschiedlich die Okklusion bei verschiedenen Befunden und wie effektiv das Kauen auf der linken und rechten Seite sein kann. All diese Methoden zur Erfassung der oralen Physiologie sind ein Beitrag, um computergestützt die Qualität des Zahnersatzes zu verbessern. Und zum anderen hilft es Zahnärzten und Patienten in der Kommunikation, wenn die Patientensituation umfassender aufgezeichnet und visualisiert werden kann.
Am Tiermodell führt eine ischämischer Prä- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem Ischämie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung ähnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischämischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA während der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β führt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhängig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu überprüfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. Hierfür sollten genetisch veränderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten überexprimiert werden und die Zellen anschließend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen Zellschädigung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte für die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestätigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen ähnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschützt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestätigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. Für weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -Aktivität hochspezifisch zu beeinflussen.
Im Zusammenhang mit dem epidemischen Auftreten impfpräventabler Erkrankungen wie z.B. Masern oder Pertussis sowie der angestrebten Eliminierung von Poliomyelitis, Masern und anderen Infektionskrankheiten wie Diphtherie oder Hepatitis B wird immer wieder über unzureichende Durchimpfungsraten in Deutschland und mögliche Gründe dafür diskutiert. In dieser Studie wurden erstmals bundesweit repräsentative Informationen über die Einstellung zum Impfen und die Impfpraxis niedergelassener Allgemeinmediziner und Praktischer Ärzte erhoben. Deutschlandweit wurde eine Zufallsstichprobe von insgesamt 4.282 niedergelassenen Allgemeinmedizinern und Praktischen Ärzten mit einem standardisierten und anonymisierten Fragebogen hinsichtlich ihrer Impfpraxis und Einstellung zum Impfen befragt. Nach der deskriptiven statistischen Auswertung wurde die Impfeinstellung der Ärzte anhand verschiedener Variablen in “impft nach den Empfehlungen der STIKO”, “impft vorwiegend nach STIKO” und “impft nicht nach STIKO” kategorisiert. Der Einfluß von Alter, Geschlecht, Niederlassung in den alten oder neuen Bundesländern sowie der Einfluß alternativmedizinischer Überzeugungen der Ärzte auf die Impfeinstellung wurde anschließend mit einer multivariablen log-linearen Regression untersucht. Ergebnisse Die Responseproportion lag bei 42,2%. Es zeigt sich, dass beim Impfverhalten und der Einstellung zum Impfen vielfach deutliche Unterschiede zwischen den alten und neuen Bundesländern bestehen. 85,4% der Ärzte in den neuen Bundesländern gegenüber 68,2% in den alten Bundesländern halten sich beim Impfen an die Richtlinien der Ständigen Impfkommission (STIKO). Im multivariablen log-linearen Modell zeigte sich, dass Ärzte in den neuen Bundesländern eher den STIKO-Empfehlungen folgen, ebenso wie Ärzte mit einem geringen Anteil alternativer Behandlungsmethoden. Dagegen zeigten Alter und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Impfeinstellung. Schlussfolgerung Neben Unterschieden in den neuen und alten Bundesländern hat die Beschäftigung mit alternativmedizinischen Therapien einen wesentlichen Einfluss auf die Impfeinstellung und die Impfpraxis der niedergelassenen Allgemeinmediziner und Praktischen Ärzte. Dies ist für die Entwicklung von Strategien zur Erreichung hoher Durchimpfungsraten von Bedeutung, vor allem vor dem Hintergrund eines weiter zunehmenden Anteils alternativmedizinischer Therapien am gesamten Therapiespektrum.
Docetaxel ist ein halbsynthetisches Zytostatikum aus der Klasse der Taxane, welches den intrazellulären Mikrotubulusapparat stabilisiert und so den gezielten Zelltod einleitet. Dieser Mechanismus wird zur Behandlung von schnell proliferierenden Tumorzellen genutzt, weshalb Docetaxel bis dato als eine First-line Medikation des kastrationsresisten Prostatakarzinoms (CRPC) gilt. Sowohl ein negatives Ansprechen der Therapie als auch die Entstehung zahlreicher Resistenzmechanismen können zur Verzögerung einer adäquaten Behandlung der malignen Erkrankung führen. Besonders Expressionänderungen von HSP27 werden in diesem Zusammenhang als Ursache für Zytostatikaresistenzen in diversen Tumorarten angegeben. In dieser Arbeit sollten die zellulären sowie molekularen Wirkungsweisen von Docetaxel auf PCa-Zellen verschiedener Dignität charakterisiert werden. Dabei wurde gezeigt, dass Docetaxel in allen Zelllinien einen negativen Einfluss auf die Vitalität und Zellzahl ausübt. Über die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 führt Docetaxel in LNCaP-Zellen zur Fragmentierung der Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase, was den Eintritt in die Apoptose charakterisiert. Wir demonstrierten, dass unter Docetaxel-Behandlung die Expression von HSP27 in LNCaP-, PC-3-Zellen sowie in PC-3-Zellen mit überexprimiertem HSP27 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene steigt. Weiterhin wurde bewiesen, dass eine erhöhte HSP27-Expression mit einer intrazellulären Chemoresistenz einhergeht und dies sowohl in hormonsensitiven als auch in hormoninsensitiven PCa-Zellen den vitalitäts- und proliferationshemmenden Effekt von Docetaxel verringert. Die Blockierung von HSP27, wie es derzeit mit dem HSP27-Inhibitor OGX-427 in Phase II-Studien getestet wird, könnte somit einen geeigneten Angriffspunkt zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung im CRPC darstellen und eine adäquate Therapie ermöglichen.
Lyssavirus Matrixproteine (M) sind essentielle Komponenten im Virus-Assembly. Zusätzliche Virus RNA-Synthese regulierende und wirtszellmanipulierende Funktionen machen das M Protein zu einem zentralen Faktor der wirtszellabhängigen Virusreplikation und Pathogenese im infizierten Organismus. Damit könnte das M Protein einen wesentlichen Faktor bei der Anpassung von Lyssaviren an bestimmte Wirtsspezies darstellen und als Pathogenitätsdeterminante die spezifische Virulenz unterschiedlicher Lyssavirus Isolate begründen. Inwieweit Lyssavirus M Proteine sich tatsächlich in grundlegenden Funktionen der Virusreplikation und Wirtszellmanipulation unterscheiden, ist bisher nur unzureichend geklärt. Hier wurden M Proteine aus einem attenuierten Rabies Virus Stamm (RABV M) und aus einem fledermausassoziierten Lyssavirus (Europäische Fledermaus Lyssavirus Typ 1; EBLV 1 M) hinsichtlich funktioneller Unterschiede im Virus-Assembly und ihrer intrazellulären Lokalisation in virusinfizierten Zellen verglichen. Zusätzlich wurde durch die gezielte Insertion von Mutationen in das RABV M Protein ein stark attenuiertes RABV generiert, das eine wichtige Grundlage für die weitere Erforschung M abhängiger Mechanismen der Pathogenese und Viruseliminierung aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) darstellt. Tatsächlich wurden mit chimären RABV M und EBLV 1 M exprimierenden Viren M abhängige Unterschiede in der Virusmorphogenese bestätigt. Eine RABV M abhängige Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rauen Endoplasmatischen Retikulum (rER) wurde mit der Kombination unterschiedlicher RABV und EBLV 1 M Sequenzen auf fünf C terminale Aminosäuren an den Positionen 187, 190, 192, 196 und 197 eingegrenzt. Mit der Identifizierung dieser Positionen konnte postulierte werden, dass es sich bei den beobachteten ultrastrukturellen Unterschieden nicht um Virusspezies sondern um Isolat-spezifische Unterschiede handelt, die möglicherweise einen Einfluss auf in vivo Virusreplikation und Pathogenese haben. Die vergleichende fluoreszenzmikroskopische Analyse infizierter Zellen zeigte, dass EBLV 1 M Protein im Gegensatz zum RABV M Protein an Membranen des Golgi-Apparates akkumulierte. Im Gegensatz zur Akkumulierung von Viruspartikel-ähnlichen Strukturen im rER konnte die EBLV 1 M spezifische Golgi-Apparat Lokalisation nicht auf einzelne Bereiche des M Proteins eingegrenzt werden, weshalb davon ausgegangen werden muss, dass hier die Integrität des gesamten EBLV 1 M Proteins notwendig ist. Erstmals wurden Lyssavirus M Proteine in viralen Einschlusskörpern und Zellkernen infizierter Zellen nachgewiesen. Während die Präsenz in den Einschlusskörpern ein wichtiges Element bei der Erforschung RNA-Synthese regulativer M Funktionen darstellt, können mit dem Nachweis von Lyssavirus M Proteinen im Zellkern wirtszellmanipulierende Funktionen auf nukleärer Ebene postuliert werden. Neben dem Nachweis der Proteine im Nukleus wurde mit fluoreszenzmarkiertem M Protein gezeigt, dass die Kernmembran eine Diffusionsbarriere für das M Protein darstellt und dass ein aktiver Transport in den Zellkern stattfinden muss. Zusammenfassend werden mit dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse zu Unterschieden und Gemeinsamkeiten von Lyssavirus M Proteinen bezüglich Virusmorphogenese und wirtszellmanipulierender M Funktionen vorgelegt, die das aktuelle Verständnis der Lyssavirus Replikation vertiefen und weiterführende Arbeiten zu molekularen Mechanismen der Virusreplikation und Pathogenese ermöglichen.
Bei der DCM führt eine ausgeprägte Dilatation einer oder beider Herzkammern zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, wobei oft nur eine Herztransplantation die einzige Heilungsoption darstellt. Die Immunadsorption bietet bei der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie eine Therapieoption, welche neben der konventionellen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie in der Pathophysiologie dieser Erkrankung angreift. Kardiotrope Autoantikörper als Folge eines inflammatorischen Autoimmunprozesses können hierbei effektiv ausgewaschen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Immunadsorption auf die klinische Entwicklung bei DCM-Patienten über ein Jahr, in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika untersucht werden. Ausserdem wurde experimentell die Wirkung von IgG-Fraktionen dieser Patienten auf isolierte Rattenkardiomyozyten vor der Immunadsorption und im Verlauf untersucht. Es sollte eine Aussage über den Effekt der Immunadsorption nach einem Jahr, besonders profitierende Patientenkollektive sowie die Korrelation von klinischer Entwicklung und messbarem Kontraktions- und Kalziumtransientverhalten an isolierten Rattenkardiomyozyten getroffen werden. Es wurden dafür jeweils die IgG-Fraktionen des Plasmas der DCM-Patienten vor der Immunadsorption, am 5.Tag nach der Intervention sowie im Verlauf nach 3, 6 und 12 Monaten unter einem Fluoreszenzmikroskop über isolierte Rattenkardiomyozyten geleitet. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der kardiotrope Effekt evaluiert und ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass einige Patientenproben einen negativ-inotropen, andere hingegen keinen Effekt auf das Kontraktionsverhalten der Zellen hatten. Es konnte gezeigt werden, dass vor und nach Immunadsorption eine Korrelation zwischen der klinischen Entwicklung der Patienten und experimentellen Ergebnissen besteht. Die negative-inotrope Gruppe zeigte im Verlauf deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF) und Verminderung der linksventrikulären Dilatation. Beide Gruppen profitieren von der Immunadsorption, betrachtet man die klinische Einschätzung der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien) und Spiroergometriedaten. Ältere Patienten konnten nach Immunadsorption einen stärkeren Anstieg der LVEF verzeichnen als Jüngere. Es wurden Hinweise gefunden, dass eine kurze Krankheitsdauer eine schlechtere LVEF und einen höheren kardiodepressiven Effekt mit sich bringt. Außerdem scheint ein initial hoher Inflammationsgrad (MHC-II-Grad) einen nur geringen LVEF-Anstieg im Verlauf zu bewirken. Es wurden kein Einfluss des Geschlechtes oder einer Virusinfektion auf den Verlauf klinischer und experimenteller Parameter nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erneut zunehmende negative Inotropie nach 12 Monaten beobachtet werden konnte.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten Funktionalität führen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstärkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale Ischämie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstärkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests über einen Zeitraum von sieben Wochen überwacht. Nach dem Ablauf des Überlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische Färbungen für Zellproliferation und neuronale Vorläuferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgeführt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und Schräge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischämischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische Färbung für den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante Veränderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischämische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
Die hier präsentierten Daten bieten einen neuen Einblick in die Strategie des motorischen Lernens, in die Übertragung von angeeigneten motorischen Fähigkeiten auf neue Aufgaben sowie in den gesamten Prozess von der Enkodierung motorischer Sequenzen bis hin zum Abruf und Spielen derselben. Dabei konnten insbesondere Aktivierungen der motorischen Netzwerke, des Spiegelneuronensystems und des Arbeitsgedächtnisses bei Pianisten während der Enkodierung gezeigt werden. Diese Vorwegnahme der notwendigen Aktivitäten für das danach folgende Abspielen der Sequenzen beruht am ehesten auf dem Hebbschen-Lerneffekt, hervorgerufen durch das regelmäßige Training. Dieser Effekt bildet möglicherweise die Grundlage für die bessere Durchführung des Spielens der Sequenzen. Im Gegensatz dazu ergab sich bei den Nicht-Musikern eine erhöhte kortikale Aktivität ähnlicher Areale beim Abruf und Spielen der Sequenzen, die erforderlich war, um eine geringe Fehlerquote und ein präzise Bewegung der Finger zu erreichen. Die Pianisten wiesen beim Abruf der Sequenzen eine verringerte kortikale Aktivität auf, im Sinner einer Ökonomisierung der motorischen Areale.
Das Pankreasadenokarzinom zeichnet sich durch aggressives Wachstum, frühe Metastasierung, späte Diagnosestellung und vermindertes Ansprechen auf zytostatische Therapien aus. Ziel der vorliegenden Arbeit ist zum Einen die Etablierung und Validierung eines Ganzkörper-Fluoreszenz-basierten Nachweises von Tumorwachstum und Metastasierung im Mausmodell als mögliche Basis für darauf aufbauende präklinische Pankreaskarzinom-Studien. Zum Anderen werden Vor- und Nachteile im Vergleich zum Schnittbildverfahren eines 7-Tesla-Kleintier-MRT untersucht. Nach stabiler Transfektion der murinen Adenokarzinom-Zelllinie Panc 02 mit eGFP-, RFP- und Lumineszenz-Expressionsvektoren wurde deren Fluoreszenz-/Lumineszenz-, Proliferations- und Apoptoseverhalten in vitro evaluiert. Nach orthotoper Injektion in den Pankreaskopf wurde das Tumorwachstum und Metastasierungsverhalten in vivo über einen Zeitverlauf von 21 Tagen mittels Ganzkörper-Fluoreszenz-Imaging und MRT untersucht. Ergänzend erfolgten im Anschluss entsprechende Analysen zu Proliferation und Apoptose in situ anhand der explantierten histologisch und immunhistochemisch aufgearbeiteten Organe. Die murine Panc 02 Adenokarzinom-Zelllinie konnte mit einer Proliferationsrate von 88,4 % bei 0 % Apoptose in vitro als besonders aggressiv wachsende Adenokarzinom-Zelllinie charakterisiert werden. Die Ergebnisse änderten sich auch in situ kaum. Während das Fluoreszenz-Imaging hochspezifisch, kostengünstig, untersucherunabhängig und einfach auswertbar progredientes lokales Tumorwachstum mit deutlicher peritonealer Metastasierung nachweisen konnte, zeigte das MRT eine bessere anatomisch-topographische Auflösung ohne Interferenz mit Haut, Haaren und Narbengewebe bei jedoch geringerer Sensitivität und Spezifität. Mit Hilfe der Fluoreszenz-Kryo-Histologie konnte anschließend ein Tumornachweis bis auf Einzelzellebene erbracht werden. Zwischen den beiden bildgebenden Verfahren des Ganzkörper-Fluoreszenz-Imagings und MRTs konnte ein komplementäres Bild aufgezeigt werden.
Die grenzüberschreitende Gesundheitsversorgung ist eine Thematik von zentraler und zunehmender Relevanz. Hauptgründe stellen hierbei die Möglichkeiten zur Einsparung von Kosten sowie eine Kombination der Auslandsbehandlung mit einer Urlaubsreise dar. Darüber hinaus möchte man den Reiseaufwand in das Behandlungsland möglichst gering halten. Unter Berücksichtigung dieser Kriterien erfreut sich unter deutschen Patienten vornehmlich Polen einer zunehmenden Beliebtheit - insbesondere nach dessen Beitritt zur Europäischen Union, da eine Abrechnung der dort durchgeführten geplanten Behandlungen bei den eigenen deutschen Kranken- und Rentenversicherern möglich ist. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten genutzten Leistungen beziehen sich auf die ambulanten und stationären Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen, die früher unter dem Begriff der „Kur“ subsumiert wurden. Infolge der steigenden Nachfrage nach diesen polnischen Gesundheitsleistungen seitens deutscher Patienten begannen die polnischen Kurhäuser, deutsche Institutionen – standardisierte organisationale Strukturen und Prozesse – zu adoptieren, um sich auf die deutsche Klientel einzustellen. Auf der theoretischen Basis des Soziologischen Neoinstitutionalismus werden in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der Inanspruchnahme polnischer Präventions- und Rehabilitationsmaßnahmen durch deutsche Patienten, die daraus resultierende institutionelle Adaptation der polnischen Kurhäuser sowie deren Wahrnehmung durch deutsche Gäste untersucht.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig systematische Untersuchungen zum Thema „Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen“ dargestellt. Es gelang mit Hilfe einer geeigneten kalten Atmosphärendruckplasmaquelle in Form einer dielektrisch behinderten Oberflächenentladung (DBE) ein Plasma in verschiedenen Arbeitsgasen zu zünden und Flüssigkeiten ohne direkten Plasmakontakt zu behandeln. Um einen Einblick in die komplexen Mechanismen zu bekommen, wurde im analytischen Teil dieser Arbeit das Plasma mittels OES untersucht, die angrenzende Gas-Phase mittels FT-IR-Spektroskopie und MS, und anschließend die Flüssigkeit unter Nutzung photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen. Auf der Basis dieser Untersuchungen folgten theoretische Ausführungen zu möglichen Wechselwirkungen der detektierten Komponenten mit der Flüssigkeit. Theoretisch entstehen bei der Luftplasmabehandlung von Wasser, über Zwischenprodukte (ROS und RNS) wie z. B. HO•, HOO•, NO•, NO2•, schlussendlich H+, NO3-, NO2- und H2O2. Bei der Argon- und Argon-Sauerstoff-Plasmabehandlung von Wasser dürften aufgrund des Stickstoffmangels nur ROS entstehen, die in der Entstehung von H+ und H2O2 enden. Diese Hypothesen zur Bildung der Spezies NO3-, NO2- und H2O2, sowie die Ansäuerung der Flüssigkeit wurden mittels photometrischer Methoden und pH-Wert-Messungen überprüft und bestätigt. Im anschließenden biologischen Teil der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Plasmabehandlungen in den verschiedenen Arbeitsgasen auf in physiologischer NaCl-Lösung und PBS suspendierte Mikroorganismen (E. coli, S. aureus und B. atrophaeus Sporen) untersucht. In ungepuffertem Medium wurden die vegetativen Mikroorganismen innerhalb weniger Minuten Plasmabehandlung inaktiviert. In PBS hingegen wurden längere Behandlungszeiten benötigt. Das Plasma hatte auf die suspendierten Sporen wie erwartet kaum eine inaktivierende Wirkung. Die zwei vermutlichen Hauptwege laufen einerseits über reaktive Stickstoffspezies (RNS) und andererseits über reaktive Sauerstoffspezies (ROS). RNS können in Wechselwirkung mit Wasser über diverse zelltoxische Zwischenprodukte wie z. B. NO•, NO2•, N2O3, ONOOH, ONOO- zu NO3- und NO2- umgesetzt werden. ROS in Interaktion mit Wasser resultieren in Bildung von H+ und H2O2. Auch hier wird angenommen, dass eine Vielzahl an antimikrobiellen Komponenten entsteht, z. B. HO•, HOO•, O2•-. Es gibt folglich sehr viele Reaktionen und Interaktionen zwischen plasmagenerierten reaktiven Spezies und Wasser, welche in zelltoxischen Komponenten enden und die inaktivierende Wirkung des Plasmas auf suspendierte Mikroorganismen erklären. Um die Interaktionen zwischen den Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit besser zu verstehen und Hypothesen zu prüfen, wurden einerseits die Mikroorganismen-Suspensionen und destilliertes Wasser nur mit plasmabehandeltem Gas behandelt und andererseits die Mikroorganismen plasmabehandelter Flüssigkeit ausgesetzt. Die Untersuchungen zeigten deutlich, dass die plasmainitiierte Chemie und damit die biologischen Effekte des Plasmas auf das Gas bzw. in Flüssigkeit übertragen werden. Folglich werden biologische Effekte des Plasmas über die Gas- und Flüssigkeits-Phase vermittelt und Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen müssen immer im zusammenhängenden chemischen System Plasma-Gas-Flüssigkeit(-Zelle) betrachtet werden. Weiterhin wurden chemische und mikrobiologische Effekte durch den Einfluss von gasförmigem NO• und O3 auf Wasser bzw. suspendierte Mikroorganismen untersucht und mit der Luftplasmabehandlung verglichen. Hierbei zeigten beide Begasung deutlich geringere inaktivierende Effekte als die Luftplasmabehandlung. Die Begasung von Mikroorganismen mit NO• und O3 und die Analytik von begastem Wasser geben einen detaillierten Einblick in die Chemie und Mechanismen der RNS und ROS. Die Behandlung mit der dielektrisch behinderten Oberflächenentladung in Luft vereint diese zwei Hauptwege über RNS und ROS und resultierte somit in effektiveren antimikrobiellen Wirkungen. Durch die Experimente der vorliegenden Arbeit wurde ein geeignetes biologisches Modell gefunden und validiert, um den Einfluss von Plasma auf lebende Zellen zu untersuchen und Mechanismen von Plasmabehandlungen aufzudecken. Anhand des Modells „Mikroorganismen-Suspension“ konnte gezeigt werden, dass die Gas-Phase (Behandlungen mit DBE-Abgas) und die extrazelluläre Flüssigkeit (Behandlungen mit plasmabehandelter Flüssigkeit) eine bedeutende Rolle bei der Vermittlung der Plasmaeffekte spielen. Die Spezies aus dem Plasma gelangten über die Gas-Phase durch Diffusion/Penetration/ Interaktion in die Flüssigkeits-Phase, reagierten teilweise zu anderen reaktiven Spezies weiter und erreichten so die Zellen. Die verschiedenen analytischen Methoden und anschließende theoretische Betrachtungen der Phasen Plasma-Gas-Flüssigkeit gaben einen detaillierten Einblick in die chemischen Mechanismen von Plasma-Flüssigkeits-Wechselwirkungen und zeigten biologisch wirksame Komponenten auf.
Gadoxetate ist ein neuartiges gadoliniumhaltiges leberspezifisches paramagnetisches Kontrastmittel. Es wird nur über funktionell intakte Leberzellen aufgenommen. Der Aufnahmemechanismus von Gadoxetate beim Menschen ist unbekannt. Es gibt Hinweise aus In-vitro und In-vivo Studien an Ratten, dass Gadoxetate ein Substrat für Vertreter der lebespezifischen organic anion-transporting polypeptides (OATP) Familie ist. Daher war das Ziel der vorliegenden Dissertation, den Einfluss der häufigsten funktionellen Varianten der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 In-vitro und In-vivo am Menschen zu untersuchen. Methode: Es wurden 36 gesunde Probanden kaukasischer Abstammung entsprechend ihres OATP1B1- und OATP1B3-Haplotyps ausgewählt und den Gruppen wie folgt zugeordnet: OATP1B1/1B3 Wildtyp (n=10), OATP1B1 *1b/*1b (n=8), OATP1B1 *15/*15 und *5/*15 (n=8), OATP1B1 *1a/*5 (n=6) und OATP1B3 *4/*4 (N=4). Nach einer Injektion von 0,1 ml/kg/KG wurden die pharmakokinetischen Parameter und das hepatische enhancement durch Gadoxetate (mittels T1- gewichteter MRT) gemessen. In-vitro Studie: Die Effekte von OATP1B1, OATP1B3 und ihrer funktionellen Varianten auf die zelluläre Aufnahme von Gadoxetate wurde mittels validierter stabil transfizierter HEK-Zellen untersucht. Die Gadoxetate-Konzentrationen in Plasma, Urin, Stuhl und Zellen wurden mittels Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt. Ergebnisse: Die Transportaktivität der Proteinvariante OATP1B1p.130Asp und OATP1B3p.233Ile war erhöht während die der Varianten OATP1B3p.112Ala und OATP1B3p.522Cys sowie der OATP1B1p.130Asp/174Ala Varianten erniedrigt war im Vergleich zu den Wildtypproteinen. Das hepatische Enhancement mit Gadoxetate war in den Gruppen OAT1B1 *1a/*5 und *15/*15 und *5/*15 deutlich reduziert im Vergleich zu den OATP1B1 *1a/*1a und *1b/*1b-Trägern. OATP1B3*4/*4 hatten keinen funktionellen Einfluss auf die hepatische Aufnahme von Gadoxetate. Keiner der pharmakokinetischen Parameter wurde durch OATP1B1 und OATP1B3 Varianten signifikant beeinflusst. Zusammenfassend konnte diese Untersuchung bestätigen, dass Gadoxetate ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist. Wir konnten nachweisen, dass zumindest die OATP1B1 Varianten von klinischer Bedeutung für die hepatische Aufnahme von Gadoxetate in gesunden Probanden sind. OATP1B1-Haplotypen können eine Rolle bezüglich der interindividuellen Variabilität in dem hepatischen enhancement durch Gadoxetate spielen. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die hier gewonnenen Ergebnisse zu bestätigen.
Herpesviren weisen einen komplexen Replikationszyklus auf, innerhalb dessen die einzelnen Schritte der Morphogenese der Nachkommenviren in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten ablaufen. Während die Kapsidmorphogenese und Genomverpackung im Zellkern der infizierten Zelle stattfinden, erfolgt die weitere Reifung zu infektiösen Virionen im Cytoplasma. Voraussetzung hierfür ist ein als nuclear egress bezeichneter Prozess, durch den die Kapside mittels eines envelopment-deenvelopment-Mechanismus an der Kernhülle Zugang zum Cytoplasma erhalten. Zielstellung der vorliegenden Arbeit war, mittels konfokaler Laser-Scanning-Mikroskopie eine geeignete live-cell imaging-Methodik zu entwickeln, mit der der Transport der Kapside durch die Kernhülle dargestellt werden konnte, um die Dynamik dieses Prozesses aufzuklären.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Hintergrund: Nosokomiale Infektionen einschließlich postoperativer Wundinfektionen sind eines der gravierendsten Probleme der modernen Medizin. Sie sind assoziiert mit erhöhter Morbidität, Kosten und verlängerten Krankenhausliegezeiten. Material und Methode: Als Teil unseres „safe surgery bundle“ zur Überprüfung der Einhaltung von Basishygienemaßnahmen in der postoperativen Betreuung wurde ein Fragebogen zur Beantwortung durch Patienten erstellt, der Fragen zur Wahrnehmung des Hygienemanagements und zur Aufklärung in Bezug auf postoperative Wundinfektionen enthält. Hierdurch erhält der Patient die Möglichkeit, die Einhaltung ausgewählter Hygienemaßnahmen zum Zeitpunkt der Entlassung zu bewerten. Ergebnisse: Die Auswertung zeigt, dass der Fragebogen Interesse bei den Patienten weckt (Rücklaufquote = 69,3 %, n = 88) und plausible Ergebnisse liefert. Zufrieden stellend sind insbesondere die Angaben zum Hygieneverhalten des Pflegepersonals und der Ärzte. Verbesserungsmöglichkeiten zeigen sich bei der Patienten-Information und der Arbeit des Reinigungsdienstes. Schlussfolgerung: Den detektierten Problemen sollte entgegengewirkt werden. Mangels direkter Vergleichbarkeit mit Angaben aus der Literatur aufgrund fehlender analoger Studien könnte ein auf Grund der Erfahrungen verbesserter Fragebogen in der Zukunft eingesetzt werden, um erreichte Verbesserungen zu erfassen. Eine Ausweitung der Befragung auf andere Kliniken und Stationen wird als sinnvoll erachtet.
Aufgrund steigender Patientenzahlen gewinnt die Palliativmedizin in den Industrienationen immer mehr an Bedeutung. Häufig wünschen die Patienten, in der Häuslichkeit gepflegt zu werden und auch dort zu versterben. Eine Versorgung der Palliativpatienten in der Häuslichkeit ist möglich und muss der Versorgung im Krankenhaus um nichts nachstehen. Die ambulante Versorgung dieser Patienten stößt, gerade in dünn besiedelten Gebieten mit starken strukturassoziierten Veränderungen wie im Landkreis Ostvorpommern, auf Grenzen hinsichtlich regelmäßiger Hausbesuche von medizinischem Personal, insbesondere durch niedergelassene Ärzte. Durch eine randomisierte, prospektive Studie wurde geprüft, ob sich durch eine telemedizinische Intervention mit Hilfe regelmäßiger Telefonanrufe ein Vorteil der Versorgung für diese Patienten ergibt. Außerdem wurde geprüft, ob das Studiendesign durchführbar und machbar war. In der vorliegenden Pilotstudie konnte die Patientenzielgruppe erreicht werden. Die Patientenrekrutierung erwies sich als schwierig. Außerdem zeigte sich eine hohe Schmerz- und Symptombelastung der Projektpopulation. Die zusätzlichen Telefonanrufe wurden von den Patienten positiv bewertet. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Patientengruppe, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten hat, und der Gruppe, die nur die übliche palliativmedizinische Betreuung erhalten hat, hinsichtlich der Entwicklung der Schmerzen, der Lebensqualität, der Symptome, der Mobilität, der Aktivität, der Arztbesuche oder der Krankenhausverweildauer zur Base- Line und zur Follow- Up Befragung festgestellt werden. Bei einigen Interventionspatienten konnte eine temporäre Schmerzreduktion nach einer Intervention in Form einer telefonischen Umstellung der Schmerzmedikation erreicht werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die Patienten, die regelmäßige Telefonanrufe erhalten haben, die Schmerzbedarfsmedikation als Selbstmedikation gezielt einsetzen konnten. Nach heutigem Kenntnisstand ist dies die erste Studie, die den Effekt von regelmäßigen Telefonanrufen zur Betreuung von in der Häuslichkeit gepflegten Palliativpatienten untersucht hat. Eine analoge Studie, durchgeführt bei chronischen Schmerzpatienten, bestätigt diese Ergebnisse. Auch hier erwiesen sich regelmäßige Telefonanrufe als wirkungsvoll, da eine signifikante Schmerzreduktion in der telemedizinisch betreuten Gruppe erreicht werden konnte.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden alle 185 medizinischen Dissertationen der Jahrgänge 2000 und 2001 der Medizinischen Fakultät der Universitätsmedizin Greifswald untersucht. Konkret sollte in der vorliegenden Arbeit festgestellt werden, welche biometrischen Methoden in medizinischen Dissertationen zur Anwendung kommen und welche Anwendungsprobleme sich identifizieren lassen. Die Ergebnisse sollen in der Gestaltung der Lehre zur Biometrie sowie in die biometrische Beratung der Promovenden einfließen und insgesamt der Verbesserung der Betreuung und der Qualität medizinischer Dissertationen dienen. Probleme bei der Auswertung der Dissertationen ergaben sich häufig aufgrund der lückenhaften Dokumentation der Vorgehensweise, so dass die Anzahl der Fehler insgesamt eher unterschätzt wurde. Die häufigsten Arbeiten sind retrospektive Studien anhand von Krankenakten. Einschränkungen bezüglich der Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse werden von den Autoren akzeptiert, wobei sicherlich der geringere Arbeitsaufwand verglichen mit einer prospektiven Studie oder einem Experiment eine große Rolle spielt. Der Anteil der experimentellen bzw. prospektiven Studien steht an der zweiten bzw. dritten Stelle. In der vorliegenden Arbeit sind als statistische Methoden vor allem die deskriptiven Verfahren ein wesentlicher Teil der biometrischen Analyse. Bei der Anwendung der statistischen Methoden fanden sich vor allem Defizite im Bereich Hypothesen testender Verfahren mit der Konsequenz einer zu oft unkritischen Verwendung dieser Methoden. In einigen Arbeiten sind sogar Auswertemethoden angegeben, die gar nicht durchgeführt worden sind. Eine Mitarbeit von statistischen Beratern wurde in etwa 46% der Fälle erwähnt. Die Beratung erfolgte überwiegend durch die Mitarbeiter der Universitätsmedizin Greifswald. Der Einfluss statistischer Beratung auf die Qualität der wissenschaftlichen Arbeit konnte in den untersuchten Dissertationen nicht objektiv eingeschätzt werden, da das seinerzeitige Promotionsverfahren eine Sichtung der fertigen Arbeit durch den statistischen Berater nicht vorsah. Es bleibt also offen, ob die Empfehlungen des Statistikers durch den Promovenden kreativ und auch richtig umgesetzt wurden. Es zeigte sich in den analysierten Arbeiten, dass bereits bei der Anwendung von Standardverfahren zu oft Fehler gemacht werden. Als wesentliche Mängel wurden identifiziert: - die Durchführung einer Studie bzw. eines Experimentes wird im statistischen Sinne nicht geplant; - Prinzipien der Stichprobenerhebung, die Beachtung von Confoundern/Kovariablen, Struktur-und Beobachtungsgleichheit von Studiengruppen, Stichprobenumfangspla- nung sind nicht bedacht; - Ergebnisse statistischer Auswertungen werden unzureichend interpretiert; - potentielle Möglichkeiten statistischer und nichtstatistischer biometrischer Verfahren (multivariate Statistik, sequentielle Verfahren, Äquivalenztests, Klassifikationsverfah ren etc.) bleiben ungenutzt. Für die wissenschaftliche Arbeit kann in Hinsicht auf die verfügbare Stundenzahl das Lehrprogramm zur Biometrie den Studierenden der Medizin jedoch nur einen ersten Ausgangspunkt bieten. Eine qualifizierte statistische Beratung bei der Erarbeitung einer medizinischen Dissertation erscheint ist unverzichtbar. Die zentralen Erkenntnisse der vorliegenden empirischen Arbeit sollen in zwei Empfehlungen formuliert werden: 1. Für die Studierenden der Medizin wäre eine Einordnung des Lehrgebietes Biometrie etwa in das 2.Klinische Jahr hilfreich, da zu diesem Zeitpunkt Arbeiten an der Disserta¬- tion in Angriff genommen werden und somit die Motivation zur Beschäftigung mit diesem Lehrgegenstand unterstützt wird. Zugleich besteht eher Veranlassung, die diesbezüglichen fakultativen Lehrangebote zur Datenauswertung gezielt zu nutzen. 2. Die Betreuung der Doktoranden hinsichtlich der Biometrie sollte durch ein durch das Promotionsverfahren objektiviertes Vorgehen unterstützt werden: Die unbedingt zu fordernde qualifizierte biometrische Unterstützung kann durch eine Verpflichtung zur Beratung sichergestellt werden, die bereits im Stadium der Versuchsplanung begin- nen sollte. Die fertige Arbeit sollte vor dem Einreichen vom statistischen Berater ge- prüft werden.
Jährlich erkranken in Deutschland mehr als 70 000 Menschen an einem Kolorektalen Karzinom (KRK). Es ist damit einesder häufigsten Malignome in Deutschland. Die Prognose einer am KRK erkrankten Person ist stark abhängig vom Stadium des Tumors zum Zeitpunkt der Entdeckung. Eine frühzeitige Diagnosestellung ist entscheidend für den gesamten weiteren Verlauf. Aufgrund der häufig langen Symptomlosigkeit des KRK sind Früherkennungsuntersuchungen daher von besonderer Bedeutung. Eine Methode, die sich in den letzten Jahren als Goldstandard etabliert hat, ist die Koloskopie. Seit Oktober 2002 gehört sie in Deutschland zu den von den Krankenkassen finanzierten Screeninguntersuchungen. Die besondere Bedeutung der Koloskopie steht im Zusammenhang mit der Pathogenese des KRK. Ein Großteil aller KRK entsteht aus zunächst gutartigen Epitheldysplasien, den Adenomen. Mit Hilfe der Koloskopie können KRK sowie Adenome erkannt und Adenome durch eine in derselben Sitzung mögliche Polypektomie entfernt werden. Das KRK kann so nicht nur frühzeitig diagnostiziert, sondern bereits seine Entstehung verhindert werden. Bis zum Jahr 2007 nahmen rund 2,9 Mio. der Berechtigten eine Screeningkoloskopie in Anspruch. Die kumulierten Teilnahmeraten der Jahre 2002 bis 2007 lagen bei 14,2 % (Männer) bzw. 15,8 % (Frauen).Angesichts dieser nur geringen Teilnahmeraten stellte sich die Frage nach den Ursachen der eingeschränkten Inanspruchnahme. In vorliegender Studie wurden die Gründe und beeinflussenden Faktoren der Nicht-Inanspruchnahme mit Hilfe qualitativer Methodik untersucht. Erhebungsinstrumente waren ein halbstrukturiertes Interview auf Grundlage eines Interviewleitfadens sowie ein ergänzender Fragebogen zu demographischen Merkmalen. Inhaltlich stützte sich der Leitfaden auf den Health Action Process Approach (HAPA)- eines von Ralf Schwarzer entwickelten Modells zur Erklärung von Verhaltensänderungen. Entscheidend für dieses Modell ist die Unterteilung einer Verhaltensänderung in zwei Phasen. In der zunächst ablaufenden Motivationsphase kommt es durch Einflüsse der Risikoerwartung, Selbstwirksamkeitserwartung sowie Handlungsergebniserwartung zur Bildung einer Intention, die in der anschließenden Volitionsphase in die entsprechende Handlung umgesetzt wird. Bei Erstellung des Interviewleitfadens lag ein besonderes Augenmerk auf den beeinflussenden Faktoren der Motivationsphase. Einen Schwerpunkt bildete dabei die Handlungsergebniserwartung mit Erfragung von konkreten Barrieren und Vorteilen. Die Selbstwirksamkeitserwartung wurde außerdem in dem ergänzenden Fragebogen erfasst. Die Befragungen fanden in Hausarztpraxen in der ländlichen Umgebung von Greifswald, im Universitätsklinikums Greifswald sowie in Privathaushalten in der Umgebung von Dresden statt. Insgesamt wurden 60 Personen interviewt, 50 Interviews wurden in die Auswertung einbezogen. Eingeschlossen wurden Personen ab 55 Jahren ohne KRK in der Eigenanamnese, bei denen noch keine Koloskopie durchgeführt worden war. Bis auf eine Person befanden sich alle Interviewteilnehmer bezüglich einer Koloskopieteilnahme in der Motivationsphase oder hatten sich noch nicht mit der Screeningkoloskopie auseinander gesetzt. Die Gründe der geringen Teilnahme sind daher in erster Linie im Zusammenhang mit präintentionalen Faktoren zu suchen. Dabei zeigte sich eine insgesamt hohe allgemeine Selbstwirksamkeitserwartung, während die Risikoerwartung der Interviewteilnehmer gering war. Bei den konkret genannten Barrieren spielten vor allem emotional-kognitive Faktoren eine Rolle. Organisatorische Hindernisse wurden als weniger bedeutsam empfunden. Die mit Abstand am häufigsten erwähnte Barriere war „Symptomlosigkeit“, gefolgt von „Verdrängung“, „unangenehme Untersuchung“, „Sorge/Angst vor dem Ergebnis“ sowie „keine Arztempfehlung“. Vorteile der Untersuchung wurden deutlich weniger genannt, wobei „Beruhigung“ und „Wissen“ im Vordergrund standen. Der Hauptvorteil der Koloskopie, die Verhinderung des KRK durch Polypektomie, wurde von keinem der Befragten erwähnt. Insgesamt wiesen sowohl die konkreten Barrieren als auch die Antworten auf die Fragen zum KRK und der Koloskopie sowie die genannten Vorteile auf einen unzureichenden bzw. falschen Wissensstand hin. Darüber hinaus waren während der Interviews deutliche Verdrängungstendenzen durch eine automatische Assoziation der Koloskopie mit Tabuthemen wie Krankheit und Tod zu verzeichnen. Zusammenfassend findet sich mit der vorliegenden Stichprobe eine Personengruppe mit größtenteils fehlender Intention bezüglich einer Teilnahme an einer Screeningkoloskopie, womit eine wichtige Voraussetzung für eine Handlung nicht gegeben ist. Als Hauptgründe der fehlenden Intentionsbildung sind dabei Faktoren im Zusammenhang mit einem unzureichenden Wissensstand sowie Verdrängungstendenzen zu sehen.
Die verschiedenen Manifestationen der koronaren Herzkrankheit führen die Todesursachenstatistik in Staaten mit hohem pro-Kopf-Einkommen seit Jahrzehnten an. Der seit langer Zeit bekannte Zusammenhang zwischen thyreotropem und kardiovaskulärem System lässt Fragen nach Assoziationen zwischen Schilddrüsenaktivität, Inzidenz von koronarer Herzkrankheit beziehungsweise koronaren Ereignissen und kardiovaskulärer sowie Gesamtsterblichkeit naheliegend erscheinen. Zahlreiche epidemiologische Untersuchungen wenden sich diesen Fragen zu und gelangen dabei zu widersprüchlichen Antworten. Erst qualitativ hochwertige Metaanalysen jüngeren Datums deuten überzeugend eine gering erhöhte kardiovaskuläre und teils auch Gesamtsterblichkeit bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich an112,158,180. Ziel unserer Studie war es, Patienten mit bekannter und invasiv behandlungsbedürftiger koronarer Herzkrankheit als Hochrisikokollektiv für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse auf eine Assoziation zwischen Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich und kardiovaskuläre sowie Gesamtsterblichkeit hin zu untersuchen. Von 1038 initial eingeschlossenen Patienten konnten 942 Personen mit erfolgter perkutaner Koronarintervention oder aortokoronarer Bypassoperation über 6,4±1,7 Jahre nachverfolgt werden. 174 Patienten verstarben im Nachbeobachtungszeitraum, davon 67 Patienten an kardiovaskulären Ursachen. Unadjustiert bestand mit weitem 95 % CI ein Trend zu besserem Überleben bei Schilddrüsenfunktionsstörungen. Nach Adjustierung für die erfassten Risikofaktoren im vollständigen Modell lag statistische Signifikanz bezüglich eines geringeren kardiovaskulären Mortalitätsrisikos bei Abweichungen des TSH-Wertes vom Referenzbereich sowohl für erniedrigte (HR 0,39 [95 % CI 0,16 - 0,98]) als auch für erhöhte (HR 0,33 [95 % CI 0,14 - 0,82]) Werte vor. Das Gesamtüberleben war signifikant höher bei TSH-Werten oberhalb des Referenzbereiches (HR 0,47 [95 % CI 0,28 - 0,80]). Für TSH-Werte unterhalb des Referenzbereiches wurde für das Gesamtüberleben eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Vergleichsgruppe mit unauffälliger Schilddrüsenfunktion knapp verfehlt (HR 0,62 [95 % CI 0,37 - 1,04]). Die Ergebnisse unserer Untersuchung stehen somit in Widerspruch zu den Befunden anderer prospektiver epidemiologischer Studien zur Assoziation des TSH-Wertes mit kardiovaskulärer und Gesamtsterblichkeit bei kardial erkrankten Patienten73,165. Die Aussagekraft unserer Ergebnisse wird geschwächt durch methodische Mängel der Untersuchung, vor allem die fehlende Reevaluierung von Schilddrüsenfunktion und Confoundern während des Follow-up-Intervalls. Diese Schwächen treffen jedoch auf alle größeren epidemiologischen Untersuchungen zur Problematik zu. Weitere, methodisch verbesserte und standardisierte Untersuchungen zum Zusammenhang von Schilddrüsenfunktion und kardiovaskulärem System sind erforderlich.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Daten von 257 Patienten aus dem Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Greifswald, Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie, Abteilung Parodontologie von 1995 bis einschließlich 2010 erfasst, ausgewertet und interpretiert. Der Zweck dieser Studie lag darin, die Überlebenswahrscheinlichkeiten für Zähne unter verschiedenen Einflussfaktoren zu schätzen. Außerdem sollten in diesem Zusammenhang die Inzidenzraten für Zahnverlust unter verschiedenen Faktoren ermittelt werden. Da es für den Behandler oft schwierig ist, den Erfolg seiner Langzeitbehandlung einzuschätzen, können die Ergebnisse dieser Arbeit einen Beitrag dazu leisten, diejenigen Faktoren besser einzuschätzen, die für die Überlebenswahrscheinlichkeit von Zähnen von Relevanz sind. Mathematisch ausgewertet wurden die Daten mit Mitteln der Überlebenszeitanalyse. Anders als bei der linearen Regression ermöglicht es das hier angewandte Mittel der Überlebenszeitanalyse, die Information, wie lange ein Zahn mindestens überlebt hat, bis er zensiert wurde, zu verwerten. Diese Zensierung konnte beispielsweise durch das Studienende vor dem Ereigniseintritt, den Umzug oder den Tod des Patienten eintreten. Eine weitere Zielstellung lag in der Erfassung der Entwicklung der Sondierungstiefen über den Zeitraum der gesamten Erhaltungstherapie hinweg. Da die Sondierungstiefe als Parameter für die gegenwärtige Entzündung des Parodontiums gilt, konnte der Erfolg der Parodontaltherapie hieran gut beurteilt werden. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven waren bei den folgenden Variablen signifikant: Alter, Beruf, behandelnde Schwester, Plaque, Anzahl der fehlenden Zähne, Kieferart, Mundtklasse, Zahntyp, Beweglichkeit, Furkation, initiale Sondierungstiefe und initialer Knochenverlust. Die Unterschiede bei den Überlebenskurven der Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance und Therapieart waren hingegen nicht signifikant. Anschließend wurde die multivariate gemischte Cox-Regression angewandt, die es einerseits ermöglicht, im Gegensatz zur Analyse der Überlebenskurven, mehrere Variablen gleichzeitig zu betrachten und andererseits, neben der Zahnebene, zusätzlich die Patientenebene zu berücksichtigen. Als Modellauswahlverfahren kam die Stepwise Variable Selection zur Anwendung, um die beste Auswahl von Variablen zu erhalten. Dabei wurden die Variablen Geschlecht, Raucher, Antibiotika, Compliance, Plaque, Mundtklasse und Therapieart nicht in das Modell hinzugefügt. All diese Faktoren hatten in der multivariaten Betrachtung keinen zusätzlichen Einfluss auf die Hazardrate. Es stellte sich heraus, dass ein hohes Alter, ein niedriger Berufsstatus, eine schlechter behandelnde Schwester, eine hohe Anzahl fehlender Zähne, die Zahnlage im Oberkiefer, der Zahntyp Molar, eine hohe Beweglichkeit, Furkationsbefall, eine erhöhte Sondierungstiefe zu Beginn der Erhaltungstherapie und ein erhöhter initialer Knochenverlust den Zahnverlust in der Erhaltungstherapie begünstigen. Die Inzidenz des Zahnverlusts nahm mit zunehmender Sondierungstiefe zu. Insbesondere ab Sondierungstiefen, die größer als 4 mm waren, zeigte sich ein deutlicher Anstieg im Vergleich zu physiologischen Sondierungstiefen. Bezüglich der Entwicklung der Sondierungstiefen ließ sich ein starker Rückgang pathologischer Taschen nach aktiver Therapie feststellen, der über die Dauer des Recalls leicht abnahm.
Bei dem gramnegativen Pathogen Burkholderia pseudomallei, auch bekannt als Erreger der ‘Melioidose’, handelt es sich um einen saprophytischen Bodenbewohner, der in den tropischen und subtropischen Regionen Südostasiens und Nordaustraliens endemisch verbreitet ist. Als fakultativ intrazellulärer Erreger ist B. pseudomallei neben einer Vielzahl nicht phagozytierender Zellen auch in professionellen Phagozyten zur Replikation fähig. In Makrophagen sind cytosolische NOD-like Rezeptoren (NLR) als Bestandteil der angeborenen Immunabwehr maßgeblich an der Erkennung intrazellulärer Gefahrensignale beteiligt. Bei entsprechender Signalgebung wird durch Assemblierung eines als ‘Inflammasom’ bezeichneten Multiproteinkomplexes die Rekrutierung und nachfolgende Autoaktivierung von Caspase-1 bewirkt. Nach Infektion mit B. pseudomallei geht die Aktivierung von Caspase-1 in Verbindung mit dem NOD-like Rezeptor Nlrp3 mit der Prozessierung und Sekretion der Cytokine IL-1β und IL-18 einher, wohingegen der Sensor Nlrc4 in erster Linie für die Induktion einer inflammatorischen Form des Zelltodes namens ‘Pyroptose’ verantwortlich ist. Da der Knockout von Caspase-1 bei muriner Melioidose einen signifikanten Anstieg der Mortalitätsrate nach sich zieht, sollten in der vorliegenden Arbeit Caspase-1-vermittelte Effektormechanismen gegenüber B. pseudomallei näher untersucht werden. Infolge der Infektion muriner C57BL/6 Makrophagen mit B. pseudomallei wurde bereits 60 Minuten post infectionem eine Caspase-1 und -9-abhängige Prozessierung von Caspase-7 sowie des DNA-Reparaturenzyms PARP deutlich. Als verantwortlicher Sensor ist hierbei der NOD-like Rezeptor Nlrc4 identifiziert worden. Obwohl in Caspase-1/11 knockout Makrophagen während der Frühphase der Infektion keine Spaltprodukte der drei genannten Caspasen vertreten waren, konnte zu späteren Zeitpunkten eine massive Aktivierung der apoptotischen Caspasen-8, -9, -3 und -7 sowie der Stress-induzierten MAP-Kinasen JNK und p38 beobachtet werden. Vergleichende Proteomanalysen B. pseudomallei-infizierter C57BL/6 Makrophagen ließen ebenfalls eine verstärkte Expression proapoptotischer und proinflammatorischer Signalmoleküle in Caspasen-1/11-defizienten Makrophagen erkennen. Im Gegensatz dazu wies der Knockout von Caspase-7 nach Infektion mit B. pseudomallei weder in vitro noch in vivo einen charakteristischen Phänotyp auf. Im Vergleich zu B. pseudomallei konnte durch die Infektion mit der avirulenten Spezies Burkholderia thailandensis erst bei verhältnismäßig hohen Infektionsdosen eine sichtbare Prozessierung der Caspasen-1, -9 und -7 in C57BL/6 Makrophagen erreicht werden. Darüber hinaus wurde trotz einem mit B. pseudomallei vergleichbaren Replikationsvermögen, ein geringeres Maß an Pyroptose in B. thailandensis - infizierten Makrophagen nachgewiesen. Zur Identifizierung, welche bakteriellen Komponenten von B. pseudomallei für die Aktivierung von Caspase-1 verantwortlich sind, wurden zwei Deletionsmutanten der Bsa T3SS-Proteine BopE und BsaK hergestellt. Dem Bsa T3SS konnte in vorausgehenden Studien eine wesentliche Funktion für die Virulenz von B. pseudomallei im Tiermodell zugeschrieben werden und dessen Bestandteile weisen Homologien zu den Inv/Mxi-Spa-Sekretionssystemen von S. typhimurium und S. flexneri auf. Die Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 sowie die Spaltung von PARP wurde durch die Infektion muriner Makrophagen mit der Mutante des ‘inner rod proteins’ BsaK vollständig aufgehoben, wohingegen die Mutagenese des Effektors BopE keinen Einfluss ausübte. Neben einer verminderten Freisetzung von LDH und IL-1β konnte dabei auch ein Anstieg der intrazellulären Keimzahl in ΔBsaK-infizierten Makrophagen verzeichnet werden. Demgegenüber führte die Verwendung einer Flagellin-Transposonmutante lediglich zu einer Reduktion der B. pseudomallei-induzierten Prozessierung der Caspase-1, -9 und -7 sowie der Spaltung von PARP. Mittels Überexpressionsstudien in HEK-293 Zellen konnte ferner die potentielle Fähigkeit des Bsa T3SS-Effektors BopE zur Aktivierung von Caspase-1 in Abhängigkeit von der Funktionalität der BopE-eigenen GEF-Domäne demonstriert werden. In verschiedenen in vivo Experimenten wurde gezeigt, dass ΔBsaK-infizierte BALB/c Mäuse im Vergleich zum Wildtyp und in Verbindung mit geringen Keimzahlen in Lunge, Leber und Milz durch eine signifikant verminderte Mortalitätsrate sowie eine Reduktion proinflammatorischer Mediatoren gekennzeichnet sind. Insgesamt betrachtet zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass BsaK, als strukturelle Komponente des Bsa Typ-III-Sekretionsapparates, in murinen Makrophagen sowohl für die B. pseudomallei-induzierte Aktivierung der Caspasen-1, -9 und -7 durch das Nlrc4-Inflammasom als auch den nachfolgenden pyroptotischen Zelltod verantwortlich ist. Durch die Attenuierung der BsaK-Mutante im Mausmodell wird gleichzeitig die Bedeutung von Typ-III-Sekretionssystemen für die Virulenz pathogener Bakterien unterstrichen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten Aptamere selektiert und charakterisiert werden, die an PF4 binden. PF4 ist ein kleines Cytokin, das aufgrund seiner Beteiligung an der Heparin induzierten Thrombozytopenie von gesteigertem klinischen Interesse ist und dessen biologische Funktion noch weitgehend unklar ist. Aptamere können aufgrund ihres breiten Anwendungsspektrums einen Beitrag leisten unbekannte Funktionen von Proteinen aufzuklären bzw. pathogene Effekte von Proteinen zu verhindern.Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Selektionen durchgeführt. In einer ersten Selektion wurden die Bedingungen so angepasst, dass vor allem Sequenzen im Pool verblieben, die besonders große Komplexe mit PF4 bilden. Solch große Komplexe aus PF4 und Heparin stellen das Hauptantigen der HIT dar und durch strukturelle Untersuchungen könnten Vorhersagen getroffen werden, welche therapeutisch eingesetzten Aptamere potentiell immunogen wirken könnten. Nach Analyse der Sekundärstrukturen der erhaltenen Sequenzen durch Faltungsprogramme konnten neben stäbchenförmigen Sekundärstrukturen vor allem three- und four-way junctions als dominierende Sekundärstrukturmerkmale identifiziert werden. Auf Grundlage dieser Resultate wurde ein Modell entwickelt, wonach die Ausbildung großer Komplexe zwischen RNA und PF4 durch das Vorhandensein mehrerer Helices in einem Molekül RNA gefördert wird und dadurch große Netzwerke aus RNA und PF4 entstehen. Um einen Anhaltspunkt zu erhalten, welches der selektierten Aptamere eine erhöhte Neigung zur Komplexbildung aufweist, wurden die Bindungseigenschaften zunächst qualitativ im Gelshift-Assay bei erhöhten NaCl-Konzentrationen untersucht. Dabei kristallisierten sich fünf Aptamere heraus, die auch bei NaCl-Konzentrationen höher als die der finalen Selektionsrunde noch zur Bindung fähig waren.Diese Sequenzen wurden mittels Photonenkorrelationsspektroskopie untersucht um Aussagen zur Komplexgröße und Stabilität zu erhalten. Basierend auf den Ergebnissen der PCS erfolgte die Synthese zweier Derivate der vielversprechendsten Sequenz. Für alle drei Konstrukte konnte die Komplexbildung im Gelshift Assay nachgewiesen werden. In einer zweiten Selektion wurden die Bedingungen so gewählt, dass an deren Ende spezifisch bindende Aptamere erhalten wurden. Zunächst erfolgte ein Vergleich der Bindungseigenschaften der in dieser Selektion erhaltenen Aptamere mit denen der vorangegangenen Selektion. Dabei konnten deutlich Unterschiede mittels Gelshift-Analyse nachgewiesen werden. Zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten wurde versucht einen eigenen Sensorchip aufzubauen unter Verwendung vonPolyethylenglykol. Auch dies führte nicht zum gewünschten Erfolg und führte dazu, dass versucht wurde die Dissoziationskonstanten durch Immobilisierung von PF4 zu bestimmen. Durch die Struktur von PF4, in der die Monomere nichtkovalent miteinander verbunden sind, gelang es wiederum nicht eine stabile Oberfläche zu generieren, wodurch sich die Verwendung des Biacors zur Bestimmung der Dissoziationskonstanten als ungeeignet herausstellte. Aus diesem Grund wurde versucht die Dissoziationskonstanten durch CD-Spektroskopie zu ermitteln. Nach Auswertung der Spektren konnte festgestellt werden, dass durch die Bindung der RNA an PF4 eine Strukturänderung im Protein induziert wird, durch die der Anteil antiparalleler β-Faltblätter zunimmt und der Anteil α-helikaler Bereiche und β-Turns abnimmt. Gleichzeitig wurde deutlich, dass sowohl spezifische- als auch elektrostatische Interaktionen einen Beitrag zur Bindung der Aptamere an PF4 leisten, wobei bei hohen Konzentrationen der Beitrag der elektrostatischen Wechselwirkungen überwiegt. Durch diese Kombination aus spezifischen und elektrostatischen Wechselwirkungen ist eine genaue Bestimmung der Dissoziationskonstanten nicht möglich und für die Aptamere konnte nur ein erster Anhaltspunkt, bestimmt werden.
Hintergrund: Für die Einschätzung der Notwendigkeit einzelner Hygienemaßnahmen im Vergleich zwischen Hygienepersonal und chirurgisch tätigen Ärzten ist in der Literatur kein Messinstrument beschrieben. Der Vergleich dieser beiden Gruppen erschien von Interesse, da sich daraus Ansätze ergeben, was in der Aus- und Weiterbildung der Berücksichtigung bedarf. Methode: Es wurde nach einer Möglichkeit gesucht, bei der möglichst viele Fachkräfte beider Berufsgruppen gleichzeitig anzutreffen sind. Hierfür erschienen vor allem Kongresse der jeweiligen Berufsgruppe geeignet zu sein. Der theoriegeleitete selbstentwickelte Fragebogen wurde daraufhin auf dem 10. Internationalen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene und auf dem 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie verteilt. Außerdem wurden 100 Fragebogen an die Fachabteilungen Allgemeinchirurgie, Unfallchirurgie und Orthopädie von 8 Kliniken in Deutschland verteilt. Ergebnisse: Von insgesamt 1200 Fragebögen wurden 109 Fragebögen korrekt und vollständig ausgefüllt zurückgegeben und konnten in die Arbeit einfließen. Das entspricht einer Ausschöpfungsquote von 9.4 %. Mithilfe der Datenanalyse konnte gezeigt werden, dass Hygienefachkräfte im Durchschnitt die Hygienemaßnahmen als wichtiger einstufen als das von Ärzten vorgenommen wird. Es wiesen allerdings nicht alle 30 Items des Fragebogens signifikante Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Gruppen auf. Die Dienstjahre hatten nur bei den beiden Items ‚atraumatisches Arbeiten‘ und ‚Narkoseführung‘ einen signifikanten Einfluss auf die Bewertung. Im Vergleich der beiden Berufsgruppen zueinander stellte sich heraus, dass es signifikante Unterschiede in der Einschätzung der Bewertung einzelner Hygienemaßnahmen zwischen Hygienefachkräften und allen Ärzten, unabhängig ob Chefarzt, Oberarzt, Facharzt oder Assistenzarzt, gibt. Es zeigte sich, dass Hygienefachkräfte nicht alle abgefragten Items für wichtiger einstuften als Ärzte dies taten. Lediglich 11 der insgesamt 30 Items wurden von Hygienefachkräften als wichtiger eingestuft. Schlussfolgerung: In der Arbeit wurde ein Messinstrument erprobt, das eine Basis für weitere Untersuchungen auf dem Gebiet der Hygiene sein könnte. Allerdings sollte es noch optimiert werden und eventuell bis dahin neu auftretende Problematiken sowie Themen im Bereich der Hygiene berücksichtigen. Es konnte in dieser Arbeit die Soll-Ist-Diskrepanz aufgezeigt werden, woraus sich Implikationen sowohl für die Forschung als auch für die tägliche Arbeit in Kliniken und Praxen am Patienten ableiten lassen. Insgesamt lässt sich festhalten, dass Hygienemaßnahmen ständig an Bedeutung gewinnen. So ist neben der ethischen und sozialen Komponente vor allem auch die politische und ökonomische Relevanz nicht zu unterschätzen. Kosteneinsparungen und Personalmangel führen dabei täglich zu neuen Herausforderungen.
Hintergrund: Das multifaktorielle Konstrukt der Alexithymie, ursprünglich von Sifneos als eine Art emotionales Analphabetentum beschrieben, zeichnet sich durch vier grundlegende Facetten aus: Schwierigkeiten, Gefühle wahrzunehmen; Schwierigkeiten, Gefühle anderen zu beschreiben; ein eingeschränktes Vorstellungsvermögen und einen extern orientierten Denkstil. 2006 wurde von Bagby und Kollegen das Toronto Structured Interview for Alexithymia (TSIA) als ein neues Fremdbeurteilungsverfahren zur Erfassung alexithymer Merkmale entwickelt. Ergänzend zum bisherigen Standardinstrument (der 20-Item Toronto Alexithymia Scale, TAS-20) soll es größere methodische Vielfalt in der Alexithymie-Forschung ermöglichen. Für die englischsprachige Originalversion wurden bezüglich Faktorenstruktur, Validität und Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse gefunden. Inhalt dieser Arbeit war es, die psychometrischen Qualitäten der deutschen Version des TSIA in einer psychiatrischen Studienpopulation zu untersuchen. Methoden: In mehreren Übersetzungsrunden wurde die deutschsprachige Version des TSIA sprachlich verifiziert. 237 psychiatrischen Patienten der klinischen Zentren Stralsund (N = 100) und Zürich (N = 137) nahmen an der Untersuchung teil. Videoaufzeichnungen von Interviews erfolgten zur Erfassung der Interrater-Reliabilität. In einer kleinen Gruppe gesunder Probanden (N = 10) wurde die Test-Retest-Reliabilität erfasst. Zusätzlich zum TSIA wurden die deutschen Versionen der TAS-20 und der Symptom-Checkliste-90-R (SCL-90-R) eingesetzt. Ergebnisse: Mittels konfirmatorischer Faktorenanalyse konnte das hierarchische Vier-Faktoren-Modell des englischen Originals für die deutsche Version des TSIA bestätigt werden. In diesem ordnen sich vier Facettenfaktoren zwei Hauptfaktoren unter. Das TSIA sowie seine Skalen korrelierten signifikant mit der TAS-20 und deren drei Faktoren, was auf eine gute konkurrente Validität des Interviews hinweist. Ebenso ließen sich bezüglich Interrater- und Test-Retest-Reliabilität zufriedenstellende Ergebnisse erzielen. Schlussfolgerung: Die deutsche Version des TSIA stellt ein valides und reliables Instrument zur Erfassung alexithymer Merkmale in klinischen Populationen dar. Studien zur Replikation der Ergebnisse, besonders in gesunden Kontrollgruppen, sind erforderlich. Übersetzungen in weitere Sprachen und entsprechende Validierungen sind bereits erfolgt beziehungsweise sind in Entwicklung.
Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
Die motorische Leistungsfähigkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei älteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung — besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen Hemisphäre — effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen Nachführaufgabe. In der Gruppe der älteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primären und sekundären Arealen der ipsilateralen Hemisphäre. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primär motorischen Kortex während des Fingerfertigkeitstests. Während des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgeführt. Die älteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu überwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. Für die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle Integrität der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das Verhältnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen Hemisphäre und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollständige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das Verhältnis der Bahnen in den Hemisphären des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle Integrität der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwächte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primär motorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen während der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den Hemisphären war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen Prämotorischen Kortex der kontraläsionalen Hemisphäre während der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsiläsionalen sekundär motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale Schlaganfälle zurückzuführen ist.
Zusammenfassung In dieser Studie wurden aus dem Patientengut der Epilepsieambulanz der Klinik für Neurologie Greifswald zum Stichtag (31.12.1999) 73 Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie erfasst und untersucht, die nie wirksam antiepileptisch behandelt wurden bzw. eine initiale Therapieeinstellung kurzfristig selbst abgebrochen hatten. Zur prospektiven Datengewinnung erfolgte eine Nachuntersuchung an 15 Patienten aus diesem Patientengut. Diese umfasste eine Anamneseerhebung, eine klinisch-neurologische Untersuchung, 4 psychologische Testverfahren und die Ableitung eines EEG. Bei den nachuntersuchten Patienten waren 6 (40 %) männlichen und 9 (60 %) weiblichen Geschlechts mit einem Durchschnittsalter von 34,2 Jahren (18 – 50 Jahre). Das Manifestationsalter der Epilepsie lag im Mittel bei 15,9 Jahren (6 – 36 Jahre). Bei jeweils 5 Patienten traten nur Absencen (33 %) oder Grand mal (33 %) auf. Die übrigen 5 Erkrankten (33 %) hatten Absencen und Grand mal. Die mittlere Epilepsiedauer betrug bei der Nachuntersuchung 18,3 Jahre (7 – 29 Jahre). Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über 7 bis 27 Jahre, im Durchschnitt über 15,3 Jahre. Anfallsfreiheit konnte bei 8 Patienten (53 %) festgestellt werden, während bei 7 Patienten (47 %) weiterhin Anfälle auftraten. Die Anfallsfreiheit bestand bei den ausgeheilten Patienten durchschnittlich seit 13,1 Jahren (4 – 24 Jahre). In der Nachuntersuchung waren Frauen häufiger anfallskrank als Männer. Ein prognostisch günstiger Faktor für Anfallsfreiheit waren keine oder das Auftreten von nur wenigen Grand mal (0 – 3). Noch anfallskranke Patienten erzielten im nonverbalen Intelligenzkurztest LPS-3 niedrigere IQ-Werte als ausgeheilte Patienten. Mit einem persistierenden Anfallsleiden war eine häufigere Neigung zu Depressionen und Angst verbunden. Unter den nachuntersuchten Patienten hatten Frauen häufiger Absencen und Grand mal, während das alleinige Auftreten von Absencen oder Grand mal keine Geschlechtsbevorzugung aufwies. Das Manifestationsalter für Absencenepilepsien lag ausschließlich in den ersten 10 Lebensjahren. Patienten mit Absencen und Grand mal erkrankten überwiegend zwischen 11 und 20 Jahren und Patienten mit alleinigen Grand mal-Anfällen im Alter von 20 bis 36 Jahren. Zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung waren die Patienten mit Absencen allein oder in Kombination mit Grand mal unter 40 Jahre alt. Die Untersuchten mit Grand mal als einziger Anfallsform befanden sich im Alter zwischen 39 und 50 Jahre. Das Auftreten fotoparoxysmaler Reaktionen bei Diagnosestellung war verbunden mit fortbestehenden Anfällen, einer geringeren beruflichen Ausbildung, einer niedrigeren bildungsunabhängigen Intelligenz im LPS-3 und höherer Anfälligkeit für Depressionen und Angstsymptome. Für Patienten mit einer Manifestation der Epilepsie bis zum 11. Lebensjahr fanden sich im LPS-3 höhere IQ-Werte als bei Patienten mit einem Erkrankungsbeginn in der 2. Lebensdekade. Im EEG bei Diagnosestellung waren bei allen Patienten mit Manifestation der Epilepsie in den ersten 10 Lebensjahren bereits spontan epileptiforme und Anfallsmuster nachweisbar. Bei Grand mal wurden als Anfallsauslöser vor allem Alkoholeinfluss, Schlafentzug und Stress-Situationen angegeben. Als Gründe für den Behandlungsabbruch wurden insbesondere die Nebenwirkungen der Antiepileptika und erreichte Anfallsfreiheit genannt. Keine Bedeutung für eine Spontanheilung beim untersuchten Patientengut hatten das Alter bei der Nachuntersuchung, das Manifestationsalter der Epilepsie, der Beobachtungszeitraum, eine positive Familienanamnese für Epilepsien, das Vorkommen von Fieberanfällen in der Kindheit, die verschiedenen Anfallsformen und das Vorhandensein von Anfallsauslösern. Zwischen ausgeheilten und anfallskranken Patienten zeigten sich weiterhin keine Unterschiede im erreichten Schulabschluss, der Berufsausbildung und der aktuellen Erwerbstätigkeit, bei den Gründen für den Behandlungsabbruch, in den neurologischen und psychischen Untersuchungsbefunden, bei der bildungsabhängigen Intelligenz im MWT-B, in den EEG-Befunden bei Diagnosestellung und in der Nachuntersuchung hinsichtlich epileptiformer und Anfallsmuster spontan und unter Provokation mit Hyperventilation sowie bezüglich der Grundaktivität, Allgemeinveränderungen und Herdbefunden. Ausgeheilte und noch anfallskranke Patienten unterschieden sich ebenfalls nicht bei der Nachuntersuchung in den EEG-Ableitungen unter Fotostimulation.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der holozänen Landschaftsentwicklung der Mecklenburgischen Seenplatte unter dem Einfluss des Menschen. Neben eigenen geomorphologischen, bodenkundlichen und sedimentologischen Untersuchungen ergänzen geochronologische und paläoökologische Analysen Dritter das verwendete interdisziplinäre Methodenspektrum. Hinzu kommt die Auswertung archäologischer Funde, archivalischer Quellen und aktueller Messreihen. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die holozäne Boden- und Reliefentwicklung sowie über (paläo-) hydrologische Schwankungen von Grund- und Seewasserspiegeln. Ferner ergeben sich neue Aspekte der regionalen Siedlungs- und Landnutzungsgeschichte. Für den umfassenden landschaftgenetischen Ansatz konnte auf die im Vergleich zu bisherigen Studien höchste OSL-Datierungsdichte für das nördliche Mitteleuropa zurückgegriffen werden. Neben der Überprüfung der eigenen Daten erlaubt der Blick in die Befundsituation angrenzender Gebiete die Ableitung gesamtlandschaftlicher Aussagen zur nacheiszeitlichen Entwicklung des nordostdeutschen Jungmoränengebietes. Die Diskussion über die Wirkung natürlich-klimatischer und anthropogener Einflussgrößen auf das landschaftliche Gefüge, gerade in Bezug auf die hydrologische Entwicklung bzw. die Veränderungen im regionalen Gewässernetz, erhält eine neue profunde Datengrundlage. Zur qualitativen Gewichtung der einzelnen Faktoren innerhalb einer langzeitlichen Betrachtungsebene ist die landschaftsgenetische Differenzierung zwischen anthropogen unbeeinflussten Phasen (Spätglazial bis Mittelholozän) und Zeiträumen starker anthropogener Einflüsse (Spätholozän) nötig. Vor dem Hintergrund der intensiven Kulturlandschaftsentwicklung Mitteleuropas birgt die räumliche und zeitliche Varianz des anthropogenen Einflusses in der Landschaft innerhalb der letzten 1000 Jahre hierbei eine besondere methodische Herausforderung.
In den oberen Atemwegen stellt die Wundheilung und insbesondere die Narbenbildung, welche zu Luftwegsstenosen führt, ein dauerhaftes Problem für das Ergebnis einer Operation dar. Jene Stenosen erfordern einen weiteren operativen Eingriff, welcher durch die Verwendung eines Medikaments zur Verhinderung überschießender Narbenbildung verhindert werden könnte. Mitomycin C könnte eine Bereicherung diesbezüglich darstellen, da es leicht intraoperativ anzuwenden ist. Untersucht wurde der Effekt einer Verletzung des respiratorischen Epithels der Zelllinie S9 und IB3 und die Wundheilung unter Anwendung von 62,5 pg/µl Mitomycin C. Dabei stellte die Zelllinie S9 normales respiratorisches Epithel dar, während die Zellen der Zelllinie IB3 Patienten mit einer zystischen Fibrose repräsentierten. Die Analyse der Größenveränderung der Wundfläche verdeutlichte, dass sich mit Mitomycin C die Wunde deutlich langsamer schloß. Mitomycin C hemmte demnach die Wundheilung. Im Vergleich der Zelllinien zeigten die IB3-Zellen eine deutlich verzögerte Reaktion als die S9-Zellen. Mittels Proteomanalyse konnte die Wundheilung in S9 und IB3 dargestellt werden. Die klinischen Unterschiede zwischen den Zelllinien spiegelten sich in den ermittelten Daten wider. Anhand der Proteomanalyse wurden sowohl bei der Untersuchung des Wundeffekts als auch des Medikamenteneffekts bei der Zelllinie S9 insgesamt 51 in ihrer Anreicherung signifikant veränderte Proteine und bei der Zelllinie IB3 insgesamt 43 signifikant veränderte Proteine ermittelt. Dabei konnten 15 Proteine in beiden Zelllinien als signifikant verändert identifiziert werden. Diese Proteine beeinflussen den Zellzyklus, die Apoptose, die DNA-Replikation und Zellproliferation, die Proteinbiosynthese, den Proteintransport und die Proteinbindung, die Zellmigration, die Zellstabilisierung und die Aufrechterhaltung der Zellform. Auffällig ist die zeitlich spätere Expression identischer Proteine bei der Zelllinie IB3 im Vergleich mit S9. Dies bestätigt erneut eine verlangsamte Reaktion der IB3-Zellen, wie sie bereits bei der Wundschlusskinetik beobachtet wurde. Eine Verwundung resultierte bei der Zelllinie S9 in der Expressionsänderung von Proteinen des Zellzyklus, der Apoptose, der Stressantwort, der Proteinbiosynthese, der Proteinfaltung, der DNA-Transkription und -Replikation. Die IPA-Netzwerkanalyse inklusive der Erstellung einer TopToxListe der signifikant veränderten Proteine bestätigte das Auftreten von oxidativem Stress, einer mitochondrialen Dysfunktion und der Hypoxie-induzierten Signalweiterleitung infolge einer Verletzung des Epithelrasens. Die Zelllinie IB3 hingegen zeigte eine Expressionsänderung von Proteinen der Apoptose, des Zellzyklus, der Translationselongation, der Proteinbiosynthese, der Proteinfaltung und der Zellproliferation. Netzwerkeinteilung und TopToxListe offenbarten, dass durch Verwundung bei der Zelllinie IB3 im Vergleich zur Zelllinie S9 die Pro-Apoptose zusätzlich vorherrschend war. Die Proteomanalyse zeigte Unterschiede beim Zusatz von Mitomycin C im Vergleich einer Wundsetzung eines ungestört proliferierenden Monolayers, welches die Notwendigkeit belegt, für die Evaluation von Medikamenten in der postoperativen Phase auch standardisierte Wundmodelle zum Einsatz zu bringen. Bei der Untersuchung der Zelllinie S9 wurde die Expression von Proteinen der Stressantwort, Apoptose, DNA-Replikation, des Zellzyklus, der Antwort auf DNA-Schädigung und des mitotischen Zellzyklus verändert. Bei der Zelllinie IB3 wurde ebenfalls eine Expressionsänderung von Proteinen mit Funktion in der Apoptose, der Medikamentenantwort, Signaltransduktion, Stress, Antwort auf Hypoxie und DNA-Schädigung, Zellzyklus, der DNA-Replikation und RNA-Verarbeitung verzeichnet. Bei den Zelllinien S9 und IB3 wurde aufgrund der IPA-Netzwerkanalyse deutlich, dass Mitomycin C eine mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress, p53-Signaltransduktion, Hypoxie-induzierte Signalweiterleitung und eine Beeinflussung des Zellzyklus bewirkte. Insgesamt kann die vorgelegte Arbeit damit eine detaillierte Analyse der beeinflussten und unbeeinflussten Wundheilung reproduzierbar darstellen. Das verwendete Wundmodell ist demnach geeignet für zukünftige Untersuchungen. Mitomycin könnte modellhaft als effektiver Wundheilungsinhibitor im Vergleich zu neu entwickelten Substanzen eingesetzt werden. Mitomycin C zeigte in vitro eine effektive Hemmung der Wundheilung, vermittelt durch seine mitochondriale Wirkung und Begünstigung der Apoptose. Durch das längere Offenhalten der Wunde könnten eine überschießende Narbenbildung und Restenosen reduziert werden. Die Praxistauglichkeit der Anwendung zur Optimierung des Wundheilungsergebnisses muss nun anhand von Untersuchungen in vivo gezeigt werden. Die Untersuchung weiterer Zellarten, z.B. humaner Fibroblasten, sollte sich anschließen.
Diffusionsgewichtete MRT- wieviele Diffusionsfaktoren sind zur Berechnung des ADC- Wertes notwendig?
(2013)
Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) in der MRT ist eine wichtige Modalität im Rahmen der Schlaganfalldiagnostik. Neben dem reinen Infarktnachweis kann mithilfe berechneter „Apparent diffusion coefficent“ (ADC)-Karten die Diffusion auch quantifiziert werden. Deren Berechnung erfolgt aus mehreren diffusionsgewichteten Datensätzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren (b-Werten) unter Verwendung eines nicht linearen Regressionsmodells. Es besteht jedoch kein Konsens, wie viele b-Werte hierfür notwendig sind. Ziel der Studie war es, zu evaluieren, wie viele b-Werte notwendig sind, um den ADC-Wert verlässlich zu berechnen. Bei 100 konsekutiven Patienten mit dem klinischen Bild eines akuten Schlaganfalls wurden identisch orientierte und zentrierte diffusionsgewichtete SE-EPI-Sequenzen mit unterschiedlichen Diffusionsfaktoren akquiriert. Für jeden Patienten wurden insgesamt 6 Datensätze generiert. Die Auswertung erfolgte mittels ROI-Analyse für das Infarktareal, die normale graue und weiße Substanz, den Liquor und das Hintergrundrauschen. ADC-Werte wurden für jede ROI aus jedem Datensatz mithilfe eines nicht linearen Regressionsmodells berechnet. Zusätzlich erfolgte die Berechnung von SNR und CNR der jeweiligen ROI. Die Messzeit betrug 0:39 min für eine Messung mit 2 b-Werten bis hin zu 2:49 min für eine Messung mit 7 b-Werten. Der mittlere ADC-Wert(× 10-4 mm²/s) für die ischämische Läsion betrug 58,29, 58,47, 57,83, 57,81, 57,58 und 54,51 für eine Messung mit 2, 3, 4, 5, 6 und 7 b-Werten. Lediglich für sehr hohe b-Werte (b = 2000s/mm²) bestand ein signifikanter Unterschied für den ADC-Wert der ischämischen Läsion. Der ADC-Wert kann verlässlich mit diffusionsgewichteten Aufnahmen mit nur 2 Diffusionsfaktoren berechnet werden. Aufgrund der kürzeren Untersuchungszeit sollte diese Sequenz im klinischen Alltag sowohl zur quantitativen als auch qualitativen Beurteilung des Schlaganfalls verwendet werden.
Die Magnetresonanztomografie (MRT) gilt als etabliertes Verfahren zur Darstellung anatomischer Strukturen und Pathologien des Auges und der Orbita. Durch eine stetige Erhöhung der Feldstärke von zunächst 1 Tesla (T) auf 1,5T und 3T und die Verwendung kleiner Oberflächenspulen war es möglich die Untersuchungszeiten zu reduzieren und die räumliche Auflösung deutlich zu verbessern. Mit der Einführung von Ultra-Hochfeld-Geräten mit einer Feldstärke von 7T ergeben sich neue Möglichkeiten der Bildgebung, insbesondere kleiner Strukturen des menschlichen Körpers wie dem Auge. Die Darstellung im Submillimeterbereich wird auch als MR-Mikroskopie bezeichnet. Alle Untersuchungen sind an einem 7.1T Kleintier-MRT der Firma Bruker (Clinscan, Bruker Biospin GmbH, Ettlingen, Deutschland) unter Verwendung kleiner Oberflächenspulen durchgeführt worden. Um die MR-Mikroskopie für das Auge zu nutzen wurden zunächst ex vivo Untersuchungen an Schweineaugen durchgeführt um die einzelnen Sequenzparameter Echozeit (TE), Relaxationszeit (TR), Bandbreite (Bw) und Matrix systematisch zu optimieren. Als Ziel wurde ein möglichst hohes Signal-zu-Rausch-Verhältnis (SNR) der einzelnen Strukturen des Bulbus verwendet. Es zeigte sich, dass eine optimale Untersuchungssequenz immer ein Kompromiss aus maximal zu erreichender Auflösung und Messzeit ist. Als optimale Parameter für eine T2-gewichtete Sequenz ergaben sich eine TE-Zeit von ca. 25 ms und eine TR-Zeit von 4500 ms, bei möglichst kleinem FOV und großer Matrix. Im Anschluss wurde die Methode zur Untersuchung verschiedener intraokularer Implantate wie eines Glaukomstents und verschiedener Linsenersatzverfahren im Rahmen der experimentellen ophthalmologischen Chirurgie zunächst ex vivo und dann in vivo im Kaninchenmodell etabliert. Es konnte gezeigt werden, dass eine Darstellung eines Glaukomstents sowohl ex als auch in vivo im Submillimeterbereich verzerrungsfrei möglich ist. Der Fluss über den Stent konnte indirekt nachgewiesen werden, eine Quantifizierung gelang nicht. Auch die Darstellung verschiedener Linsenersatzverfahren wie die Einbringung eines künstlichen Polymers in den Kapselsack oder die Implantation unterschiedlicher künstlicher Intraokularlinsen war möglich. Der ausgeprägte Chemical Shift Artefakt konnte durch eine Variation der Bandbreite verringert werden. Die verzerrungsfreie und hochauflösende Darstellung der Linse gelingt sowohl vor als auch nach chirurgischer Intervention und ermöglicht somit eine exakte OP-Planung sowie eine hervorragende Kontrolle des Ergebnisses. Es wurden verschiedene humane Augen ex vivo mit unterschiedlichen pathologischen Raumforderungen nach klinisch indizierter Enukleation im Ultra-Hochfeld untersucht. Die Raumforderungen konnten so hochauflösend dargestellt werden, dass eine Beurteilung der Binnenstruktur, der exakten Ausdehnung und auf Grund des unterschiedlichen Signalverhaltens auch die Infiltration der umgebenden Strukturen möglich war. Es zeigte sich eine hervorragende Korrelation mit den anschließend angefertigten histologischen Präparaten. Die gewonnen Ergebnisse konnten auf ein humanes in vivo-Modell übertragen werden. Erste Ergebnisse wurden bereits als Poster auf dem ISMRM 2013 veröffentlicht.
Thema dieser Dissertation ist die Emotionsgenese im Kontext der Verfolgung von Zielen. Den Ausgangspunkt bildete dabei das Selbstregulationsmodell von Carver und Scheier (1998), welches die Geschwindigkeit der Zielverfolgung als Ursache für handlungsbegleitende Emotionen betrachtet – die Distanz zum Ziel sowie die Erwartung der Zielerreichung sollen hingegen keinen Einfluss auf Emotionen haben. Mit diesen Annahmen steht das Selbstregulationsmodell im Wider¬spruch zu anderen Emotionstheorien, wie beispielsweise der Self-Discrepancy Theory (Higgins, 1987) oder kognitiven Emotionstheorien (Arnold, 1960; Lazarus, 1966; Ortony et al., 1988; Reisenzein 2009). In der Arbeit wird versucht diese Theorien zusammenzuführen, und untersucht, ob sich die Konzepte der Zieldistanz und der Erwartung in das Modell von Carver und Scheier zur Vorhersage handlungsbegleitender Emotionen integrieren lassen. Zieldistanz und Emotion Es wurde angenommen, dass die Zieldistanz sowohl direkt als auch indirekt (über die Erwartung der Zielerreichung) zur Emotionsentstehung beiträgt. Darüber hinaus wurde eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeit angenommen. Zur Überprüfung dieser Annahmen wurden drei Studien durchgeführt. In Studie 1 wurde eine Methode zur Manipulation der Zieldistanz entwickelt, in Studie 2 die Zieldistanz manipuliert und in Studie 3 die Manipulation der Zieldistanz um die Manipulation der Geschwindigkeit erweitert. In Studie 2 konnte gezeigt werden, dass die Zieldistanz, über die Geschwindigkeit hinaus, einen signifikanten Einfluss auf negative (nicht aber positive) Emotionen hat. Ein Teil des Einflusses scheint darüber hinaus über die Erwartung vermittelt zu werden. Eine moderierende Wirkung der Zieldistanz auf den Einfluss der Geschwindigkeitsdiskrepanz auf Emotionen konnte dagegen nicht nachgewiesen werden. Da die Manipulation der Zieldistanz in Studie 3 ohne Wirkung blieb, konnten keine kausalen Schlüsse über die Bedeutung der Zieldistanz bei gleichzeitigem Vorliegen von Geschwindigkeitsinformationen gezogen werden. Regressionsanalysen bestätigten aber auch in Studie 3 den Einfluss der Zieldistanz auf negative Emotionen, während die Moderationshypothese abermals nicht bestätigt werden konnte. Erwartung und Emotion Legt man die kognitive Emotionsstruktur nach Ortony et. al. (1988) zugrunde, so wird deutlich, dass mit dem Selbstregulationsmodell keine zielbezogenen Emotionen vorhergesagt werden können: Hierzu ist der Einbezug der Erwartung notwendig. Um das Spektrum vorhersagbarer Emotionen zu erweitern, wurde das Modell von Carver und Scheier um einen weiteren Wirkpfad ergänzt und die Emotionsgenese im Rahmen eines Zwei-Pfade-Modells beschrieben: (1) dem vergangenheitsgerichteten Wirkpfad, der über die Geschwindigkeit mit dem Erleben handlungsbezogener Emotionen (z.B. Zufriedenheit, Enttäuschung) verbunden ist, sowie (2) dem zukunftsgerichteten Wirkpfad, der über die Erwartung der Zielerreichung mit dem Erleben zielbezogener Emotionen (z.B. Hoffnung, Furcht) verbunden ist. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die Geschwindigkeit indirekt – über die Beeinflussung der Erwartung – zielbezogene Emotionen beeinflusst. Als potentieller Moderator der Erwartungs- und Emotionsgenese wurde der Zeitdruck diskutiert. Es wurde eine Studie (Studie 4) durchgeführt, in der der Zeitdruck manipuliert und das Zwei-Pfade-Modell unter der Bedingung schlechten Vorankommens geprüft wurde. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass die Erwartung Emotionen beeinflusst: So wurden der Annahme entsprechend Hoffnung und Furcht direkt durch die Erwartung (zukunftsgerichteter Wirkpfad), aber nur indirekt durch die Geschwindigkeit beeinflusst. Zudem erwies sich Zeitdruck als signifikanter Moderator der Erwartungs- sowie Emotionsgenese (für Hoffnung, nicht aber für Furcht). Die Ergebnisse bestätigten, dass ein einfaches Modell zur Vorhersage von handlungs-begleitenden Emotionen, wie von Carver und Scheier beschrieben, nicht ausreicht, um das gesamte Spektrum handlungsbegleitender Emotionen vorherzusagen. Neben der Geschwindigkeit der Zielverfolgung sollten auch die Zieldistanz sowie die Erwartung der Zielerreichung einbezogen werden. In zukünftigen Untersuchungen sollte geklärt werden, welche Zielverfolgungsbedingungen die Emotionsgenese moderieren bzw. einen Einfluss auf die relative Bedeutung der Geschwindigkeit, Zieldistanz und Erwartung für das Erleben handlungsbegleitender Emotionen haben.
Endotamponade bei Pars-plana-Vitrektomie - eine postoperative Optimierung der Silikonblasengröße
(2013)
Zusammenfassung: Die Netzhautablösung ist ein relativ seltenes, doch bezüglich der Folgen bei erfolgloser Therapie, sehr ernst zu nehmendes Krankheitsbild. Bisher gilt als Goldstandard für die Therapie der komplizierten Netzhautablösungen die Pars-plana-Vitrektomie mit dem anschließenden Auffüllen des Glaskörperraumes mit Silikonöl. Da jedoch durch die alleinige Verwendung von Silikonöl hauptsächlich eine Wiederanlage der oberen Netzhautzirkumferenz auf Grund seiner geringen Dichte erzielt werden kann, ist der Einsatz limitiert und nur für Netzhautablösungen an der oberen Zirkumferenz geeignet. Auch ein Versuch der Anwendung schwerer Silikonöle oder einer Kombination mit dem konventionellen Silikonöl, um dieses Defizit abzudecken, brachte trotz guten theoretischen Ansatzes nicht das erhoffte Resultat. In einer kombinierten Anwendung würde eine im Glaskörperraum schwebende Endotamponade entstehen, welche stets nur an einzelnen Stellen des Glaskörperraumes anstoßen würde, ohne einen wasserdichten Verschluss zu erreichen. Basierend auf diesen Ergebnissen zeigt das Greifswalder Modell eine neue Möglichkeit auf, welches diese Defizite auszugleichen versucht. Dabei wirkt ein Ballon mit einem Saugmedium als Speicher von postoperativ gebildeter Glaskörperflüssigkeit. Die Flüssigkeitsaufnahme führt zur Volumenzunahme und zu einer Oberflächenexpansion des Ballons. Zusätzlich bewirkt die Formveränderung und Größenzunahme des Ballons einen entsprechenden Druck, welcher sich auf das im Glaskörperraum befindliche Silikonöl überträgt, und so zu einer weiteren Ausbreitung führt. Folglich könnte der beschriebene Mechanismus zu einer Wiederanlage der Netzhaut an der bisher schwierigsten Stelle, der unteren Netzhautzirkumferenz führen und im optimalen Fall sogar eine ganzheitliche Wiederanlage der Netzhaut bewirken. Wie die genaue Anwendung dieses Modells in vivo aussieht und mit welchen Komplikationen gerechnet werden muss, werden weitere Versuche klären. Auch ist die genaue Größe, welche sicherlich abhängig von den verwendeten Vitrektomen ist, genauso wie die Anzahl der verwendeten intraokularen Ballons noch unklar. Sollten sich die bisherigen Ergebnisse gut übertragen lassen, könnte mit dem Greifswalder Modell jedoch eine neue mögliche Methode zur Behandlung von Netzhautablösungen aufgezeigt worden sein.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Assoziation der Polymorphismen Exon 6 und 5UTR des IGF-II-Gens mit dem Phänotyp Small-for-gestational-age (SGA) überprüft. IGF-II als ein bedeutender pränataler Wachstumsfaktor stellt ein mögliches Kandidatengen für die Entstehung von SGA dar. SGA und ein damit verbundenes zu niedriges Geburtsgewicht bei Neugeborenen sind wichtige Risikofaktoren sowohl für postnatale als auch für später auftretende Erkrankungen. IUGR ist eine multifaktoriell verursachte Störung, der Umwelt- und genetische Faktoren auf verschiedenen Ebenen zu Grunde liegen können. Entsprechend wurden bekannte Einflussfaktoren für das Geburtsgewicht und die Körperlänge Neugeborener wie Geschlecht des Kindes, Alter der Mutter, mütterliches Gewicht vor sowie Gewichtszunahme während der Schwangerschaft, Körpergröße der Mutter, Nikotinkonsum sowie mütterliche Erkrankungen berücksichtigt. Es wurde die Häufigkeit des Vorkommens von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC im Patientenkollektiv im Vergleich zu nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen. Für die Analysen standen DNA und Daten aus dem SNiP, einer populationsbasierten Querschnittsstudie von 147 SGA-Neugeborenen und 258 nicht-wachstumsverzögerten Neugeborenen aus Ostvorpommern zur Verfügung. Die Fälle entstammen weitgehend der gleichen Population wie alle Kontrollen. Alle Neugeborenen waren gesunde, nicht miteinander verwandte Einlinge ohne Fehlbildungen. Die Verteilung der Genotypen wurde für Exon 6 g.4225A/G mittels PCR und anschließender SSCP sowie Silberfärbung und für 5UTR g.6814_6819delAGGGC mittels PCR und Heteroduplexanalyse untersucht. Bei der Kontrolle der PCR-Produkte von 5UTR g.6814_6819delAGGGC wurde die Fähigkeit des Polymorphismus, Heteroduplices zu bilden, entdeckt und nachfolgend die Methode der Heteroduplexanalyse für diesen Polymorphismus etabliert. Für die Berechnungen wurden die SGA-Neugeborenen in Fallgruppen eingeteilt: Neugeborene mit einem Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile mit normaler Geburtslänge (A), solche mit einer Geburtslänge unterhalb der 10. Perzentile mit normalem Geburtsgewicht (B), die Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge jeweils unterhalb der 10. Perzentile (C)sowie die Neugeborenen mit einem BMI unterhalb der 10. Perzentile (D) bildeten je eine Gruppe. Die Gesamtheit der Gruppen A, B und C ergibt die SGA-Gruppe. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene mit einem Geburtsgewicht und einer Geburtslänge oberhalb der 10. Perzentile (Gruppen A-C und SGA-Gruppe) bzw. mit einem BMI oberhalb der 10. Perzentile (Gruppe D). Die statistische Auswertung erfolgte mittels U-Test nach Mann-Whitney für den Vergleich der Verteilung der Variablen Gestationsalter, Alter bzw. Größe der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft und Gewichtszunahme jeweils zwischen den Fallgruppen und Kontrollen. Für die Berechnung der Unterschiede hinsichtlich der Allelfrequenz von Exon 6 g.4225A/G und 5UTR g.6814_6819delAGGGC sowie des Rauchverhaltens wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. der Exakte Test nach Fisher verwendet. Zusätzlich wurden in einer logistischen Regressionsanalyse die Genotypen gleichzeitig mit den genannten Risikofaktoren für SGA überprüft, um ihren Einfluss auf das SGA-Risiko zu quantifizieren. Bezüglich Gestationsalter, Alter der Mutter sowie mütterlichem Gewicht vor der Schwangerschaft wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SGA-Kindern und Kontrollen festgestellt. Bei der Untersuchung von mütterlicher Gewichtszunahme, Größe der Mutter sowie Nikotinkonsum zeigten sich leichte, jedoch statistisch signifikante Unterschiede. Unter den SGA-Neugeborenen war die Gewichtszunahme und Größe der Mutter geringer und der angegebene Nikotinkonsum häufiger. Bei Analysen im multivariaten Modell wurden nur hinsichtlich des Rauchverhaltens statistisch signifikante Unterschiede zwischen SGA- und Kontrollgruppe in Bezug auf die übrigen Risikofaktoren für SGA gefunden. Demnach konnte ein wichtiger Teil der als Einflussfaktoren für SGA bekannten Variablen in der Patienten- und Normalgruppe kontrolliert werden. Die Analyse der Verteilung der Polymorphismen zeigte weder für Exon 6 g.4225A/G noch für 5UTR g.6814_6819delAGGGC eine signifikante Assoziation mit SGA. Ein nicht statistisch signifikanter Trend unterstrich den vermuteten Zusammenhang. Demnach war im Patientenkollektiv gegenüber den normalen Kontrollen ein erhöhtes Vorkommen des G-Allels in Exon 6 g.4225A/G bzw. der Deletion in 5UTR g.6814_6819delAGGGC zu verzeichnen. Beide Unterschiede erreichten jedoch nicht die statistische Signifikanz. Somit ist ein Beitrag der genannten Polymorphismen zur Entstehung von SGA wahrscheinlich, aber durch unsere Ergebnisse nicht statistisch signifikant belegt. Um dieses Ergebnis zu bestätigen sollten weitere populationsbasierte Untersuchungen mit größeren Fallzahlen mit einer noch umfassenderen Kontrolle der SGA-Risikofaktoren durchgeführt werden.
Die vorliegende Arbeit berichtet über die Probleme psychisch kranker und sehr junger Eltern. Die Herausforderung, die die Elternschaft ohnehin mit sich bringt, ist unter diesen Umständen noch größer. Damit es eine zu bewältigende Herausforderung bleibt und nicht zu einem unüberwindbaren Problem mit negativen Folgen für die Entwicklung des Kindes und der Eltern wird, ist es notwendig, frühzeitig und präventiv zu handeln. Die Gruppe dieser Eltern benötigt passgenaue und individuelle Interventionen mit möglichst niedrigschwelligen Zugängen. Dies scheint innerhalb des Modellprojekts " Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Eltern" gelungen zu sein. In die Untersuchungen sind zum ersten Erhebungszeitpunkt 117 Mütter mit ihren 142 Kindern einbezogen worden. 44,4% der Mütter gelten als jugendliche Mütter. Zusätzlich wurde eine Referenzgruppe aus 37 gesunden Müttern mit ihren 41 Kindern betrachtet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt konnten die Daten von insgesamt 69 (n=31 jugendliche und n=38 erwachsene) Mütter berücksichtigt werden. Bei der Auswertung der gewonnenen Ergebnisse zeigt sich, dass es aus Sicht der Kinder gelungen ist, primär präventiv zu arbeiten, auch wenn diese bereits deutlich auffälliger sind, als die Kinder der Vergleichsgruppe. Die Daten weisen zudem darauf hin, dass auch sechs Monate nach Interventionsbeginn keine gestiegenen Verhaltensauffälligkeiten bei den Kindern beschrieben werden, sondern sogar weniger Auffälligkeiten zu finden sind. Für die Ausgangslage der untersuchten Mütter gilt, dass beide Interventionsgruppen (jugendliche und erwachsene Mütter) von starker psychischer Symptomatik und psychosozialen Belastungen berichten. Unterschiede zwischen den Gruppen zeigen sich vor allem bei den psychosozialen Bedingungen, während die psychopathologische Situation sich kaum unterscheidet. Zum zweiten Erhebungszeitpunkt sind die psychosozialen Belastungen und die psychopathologische aktuelle Symptomatik in beiden Interventionsgruppen erheblich gesunken. Wie erwartet profitieren vor allem jugendliche Mütter und berichten deutlich weniger aktuelle Symptombelastung und elterliche Belastungen, während gleichzeitig mehr soziale Unterstützung wahrgenommen wird. Erwachsene Mütter hingegen schildern zum zweiten Erhebungszeitpunkt deutlich weniger Problemen der Familienfunktionalität. Die Teilnehmerinnen beider Interventionsgruppen berichten zudem von häufigen Kontakten sowohl zum medizinischen als auch zum Jugendhilfesektor. Bei jugendlichen Müttern kann allerdings ein stärkeres Inanspruchnahmeverhalten festgestellt werden. Die Versorgungszufriedenheit ist gegeben, wenngleich erwachsene Mütter zufriedener sind als jugendliche Mütter. Eine Ausnahme stellt die psychiatrische⁄psychologische Hilfe dar. Diese wurde im Vorfeld des Projektes nur von wenigen Betroffenen in Anspruch genommen. Hinsichtlich der Vernetzung der Institutionen der verschiedenen Segmente werden die Kooperationen eher als nicht zufriedenstellend und wenig regelmäßig beschrieben. Regelmäßigkeit in den Kontakten ist jedoch mit einer höher Zufriedenheit verbunden. Zusammenfassend lässt sich sagen, das gemäß der Definition des Wissenschaftlichen Beirats des Nationalen Zentrums das Ziel "Früher Hilfen", nämlich die frühzeitige und nachhaltige Verbesserung der Entwicklungsmöglichkeiten von Kindern und Eltern in Familie und Gesellschaft, mit dem Modellprojekt "Chancen für Kinder psychisch kranker und⁄oder suchtbelasteter Familien" entsprochen worden ist und die Umsetzung dieses Zieles gut gelungen ist. Die Ergebnisse stellen zudem ein ermutigendes Signal dar, Projekte dieser Art weiter zu fördern. Ein Übergang in die Regelfinanzierung muss ein langfristiges Ziel sein, da sowohl von der Effektivität passgenauer Interventionen aber auch von einem erheblichen Bedarf für diese ausgegangen werden kann. Für ein interdisziplinäres Vorgehen stellt das Modellprojekt ein gutes Beispiel dar, auch wenn noch viele Fragen offen sind und neue Schwierigkeiten aufgedeckt wurden.
In der Hefe Saccharomyces cerevisiae werden die Strukturgene der Phospholipid-Biosynthese auf Transkriptionsebene in Abhängigkeit der Verfügbarkeit der Phospholipidvorstufen Inositol und Cholin (IC) über ein in der Promotorregion befindliches UAS-Element, genannt ICRE („inositol/choline-responsive element“), reguliert. Bei Mangel an IC kommt es zu einer Anhäufung des Intermediats Phosphatidsäure, wodurch der Repressor Opi1 außerhalb des Zellkerns am endoplasmatischen Reticulum verankert wird. Dadurch kann ein Heterodimer, bestehend aus den bHLH-Proteinen Ino2 und Ino4, an das ICRE-Motiv binden und die transkriptionelle Aktivierung vermitteln. Ist ausreichend IC vorhanden, gelangt der Repressor Opi1 in den Zellkern und bindet an Ino2. Dadurch ist eine Aktivierung nicht mehr möglich. Ferner kontaktiert Opi1 über seine Opi1-Sin3-Interaktionsdomäne (OSID) die Corepressor-Komplexe Sin3 und Cyc8/Tup1, die durch Rekrutierung von Histondeacetylasen (HDACs) zur Chromatinverdichtung und damit zur Genrepression führen. In einer früheren Arbeit wurde beobachtet, dass die regulierte Expression von Genen der Phospholipid-Biosynthese auch durch die Phosphatkonzentration beeinflusst wird. Es konnte festgestellt werden, dass bei Phosphatmangelbedingungen die Expression ICRE-abhängiger Gene auf 10 % reduziert ist. Eine Δopi1-Mutante zeigte dieses Expressionsmuster jedoch nicht mehr. Dieser Befund wies darauf hin, dass Opi1 seine Repressorfunktion sowohl bei IC-Überschuss als auch bei Phosphatmangel ausführt. Ein Protein, welches die Phosphatverfügbarkeit an Opi1 möglicherweise über eine Phosphorylierung vermitteln könnte, ist die cyclinabhängige Proteinkinase Pho85, für die eine in vitro Interaktion mit Opi1 gezeigt wurde. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden mittels gerichteter Mutagenese Aminosäurereste mutmaßlicher Pho85-Phosphorylierungsstellen im Opi1-Protein (S321, T51) gegen das nicht mehr phosphorylierbare Alanin ausgetauscht. Hefestämme, die solche Opi1-Protein-varianten (S321A, T51A) synthetisierten, zeigten jedoch weiterhin einen klaren Einfluss des Phosphatmangels auf die Expression eines ICRE-regulierten Reportergens. Dies lässt darauf schließen, dass die Repression unter Phosphatmangelbedingungen nicht über eine Phosphorylierung von Opi1 durch Pho85 zu Stande kommt. Parallel durchgeführte in vitro-Interaktionsstudien zeigten, dass die Bindung von Pho85 an Opi1 über zwei unabhängig voneinander funktionierende Interaktionsdomänen im Opi1-Protein (aa 30-70 und aa 321-350) erfolgt. Mit Hilfe des „Two-Hybrid“-Systems wurde festgestellt, dass die Opi1-Pho85 Wechselwirkung in vivo phosphatabhängig stattfindet. Die Befunde erlauben die Hypothese, dass Pho85 bei Phosphatüberschuss u. a. die OSID im Opi1 abdeckt, dadurch die Wechsel-wirkung mit Sin3/Cyc8 verhindert und eine gesteigerte Genexpression zulässt. Mittels Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP) konnte gezeigt werden, dass Opi1, Co-Repressoren wie Sin3 und Cyc8 als auch die HDACs Hda1 und Hos1 an Promotoren ICRE-regulierter Gene Ino2-abhängig anwesend sind. Des Weiteren wurde festgestellt, dass sich Sin3 unabhängig von Opi1 an ICRE-haltigen Promotoren befindet. Dieses Ergebnis wider-sprach einer früheren Arbeitshypothese, konnte aber durch weitere Versuche, die eine direkte in vitro Interaktion von Sin3 mit dem Ino2-Aktivator zeigten, plausibel in ein neues Rekrutierungsmodell eingefügt werden. Abschließend wurden die am Beispiel von Opi1 gewonnenen Erkenntnisse durch in vitro Interaktionsanalysen diverser spezifischer Repressoren mit den pleiotropen Co-Repressoren Sin3 und Cyc8/Tup1 erweitert. Für zahlreiche Repressoren wurde gefunden, dass sie parallel mit Sin3 und Cyc8 interagieren (u. a. Rox1, Yox1, Dal80 und Mot3). Durch Kartierungsexperimente konnten minimale Repressordomänen charakterisiert werden, die die Interaktion zu Sin3 bzw. Cyc8 vermitteln, und sequenzhomologe Domänenstrukturen analysiert werden. Des Weiteren zeigte sich, dass alle Repressoren, die mit Sin3 wechselwirken, dessen Domänen PAH1 oder PAH2 („paired amphipathic helix“) kontaktieren.
Analyse der Hygienekosten in einer Zahnklinik am Beispiel der AOK Rheinland/Hamburg in Düsseldorf
(2013)
Die Umsetzung gesetzlicher Anforderungen sowie der Richtlinien des RKI und des DAHZ tragen wesentlich zur Erhaltung der Hygiene in der zahnärztlichen Praxis bei. Das erhöht die Qualität der zahnärztlichen Behandlung und minimiert die Risiken, die hygienebedingt die Gesundheit des behandelnden zahnärztlichen Teams und des Patienten gefährden können. Andererseits stellt ein kontinuierliches Schritthalten mit den technologischen Fortschritten und Vorgaben der Hygienemaßnahmen ein betriebswirtschaftliches Thema für die Zahnarztpraxis dar, weil zwischen der Qualität der Leistungen einer Zahnarztpraxis und den Aufwendungen zur Gewährleistung der Qualität eine ökonomisch vertretbare Relation bestehen muss, wenn die Zahnarztpraxis langfristig erhalten bleiben soll. Die Analyse der Hygienekosten der Zahnklinik der AOK im Jahr 2010 zeigte, dass die wesentlichen angefallenen Kosten für die Unterbindung der Infektionsverbreitung auf den Wegen aufgewendet worden sind, die in dieser Arbeit unter Hygienesachkosten zusammengefasst wurden. Sie ergaben in der Summe 66.721,22 €. Gemäß der Analysenergebnisse stellen die Kostenarten Personalkosten (PK) und Medizinprodukte (G1) die zwei wesentlichen Anteile der Kosten der Zahnklinik der AOK mit einem Anteil von ca. 72 % Kosten dar (entsprach 92.061,07 €). Die Verwendungszwecke der Personalkosten umfassen arbeitsmedizinische Untersuchungen, Schutzimpfungen, Reinigungskraft und Sterilisationsdienst, wobei Schutzimpfungen den niedrigsten und der Sterilisationsdienst den höchsten Kostenanteil verursachten. Die übrigen Kosten verteilten sich wie folgt: Berufs- und Schutzkleidung 14.892,00 €, Antiseptika 1.216,18 €, Zertifizierung und Qualitätsmanagement 7.667,00 €, Geräte 12.411,74 €. Damit ergibt sich ein Gesamtbetrag für die Hygienekosten für das Jahr 2010 von 128.247,99 €. Eine Prognose der Hygienekosten auf Grund der Kostenerfassung für vier Quartale eines Jahres ist nicht möglich, da dieses Vorgehen unrealistische Ergebnisse liefert. Es wird daher empfohlen, für eine Prognose die Daten von mindestens drei aufeinander folgenden Jahren zu verwenden.
Das Verständnis der zellulären Funktion und der Beteiligung der Phosphatasen an der malignen Transformation hat in den letzten Jahren stark zugenommen. So konnte die regulatorische Untereinheit B56γ der PP2A als Interaktionspartner von p53 und potentieller Tumorsuppressor identifiziert werden. Weitere Studien haben den Nachweis von Mutationen der Gene PPP2R1A und PPP2R1B, die für die Untereinheit A der PP2A codieren, in verschiedenen malignen Erkrankungen erbracht. In dieser Arbeit wurde zunächst das PPP2R5C-Gen auf Mutationen in malignen T-Zell Erkrankungen untersucht. Weiter wurde der Einfluss der Expression des PPP2R5C-Wildtyps im Vergleich mit einer Fusions-mRNA aus PPP2R5C und der konstanten Region des T-Zell Rezeptors α in Jurkat- und huT-78 – Zellen auf die Apoptoserate bestimmt. Entgegen der Annahme wurde keine Mutation des Gens PPP2R5C festgestellt. Es gelang jedoch im Rahmen der Mutationsanalyse die Beschreibung einer neuen PPP2R5C-Isoform. Die Expression dieser Isoform korreliert jedoch nicht mit einem malignen Phänotyp. Die Transfektion des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts ergab im Vergleich mit dem Wildtyp eine höhere Apoptoserate, die auch in einem retroviralem Überexpressionssystem bestätigt werden konnte. Eine direkte Beteiligung des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts an der malignen Transformation wurde damit nicht gezeigt. Wahrscheinlicher ist das Entstehen eines Selektionsdrucks, wodurch apoptoseresistente Zellen einen Wachstumsvorteil erhielten. Diese Arbeit belegt, dass direkte Mutationen des PPP2R5C-Gens in malignen T-Zell- Erkrankungen nicht in hoher Frequenz vorkommen. Die tumorsuppressive Funktion der PP2A-B56γ vermittelt über p53 bedarf noch weiterer Forschung.
Händedesinfektionsmittel können durch bestimmte Agenzien wie z. B. Hautcremes beeinflusst werden. Fragestellung der Arbeit war, ob die Interaktion von einem alkoholischen Händedesinfektionsmittel mit zwei verschiedenen Massagemitteln die Wirksamkeit der Händedesinfektion beeinflusst. Der Hauptversuch war eine Desinfektionsstudie, angelehnt an die EN 1500, mit 21 Probanden. Nach Kontamination mit E. coli wurden Vorwerte ermittelt, dann fand eine 20-minütige Massage statt, anschließend wurde das Massagemittel mit Papierhandtüchern abgerieben, die Händedesinfektion durchgeführt und Nachwerte ermittelt. Darauf aufbauende Untersuchungen beinhalteten zum einen Experimente über die Bedeutung des Abreibens mit Papierhandtüchern und über die Überlebensrate der Bakterien nach der Massage. Zum anderen sollten die Untersuchungen zeigen, ob von Massagemittel eingeschlossene Erreger im Gegensatz zu Erregern an der Oberfläche der Mittel erschwert an die Probesammelflüssigkeit abgegeben werden und wie die Desinfektionseffizienz von auf dem Massagemittel liegenden, nicht einmassierten Bakterien ist. Beim Hauptversuch sowie beim Versuch ohne Papierhandtücher waren die Reduktionsfaktoren der Massagegruppen signifikant höher als die der Referenzgruppe. Die folgenden Experimente ergaben, dass möglicherweise ein Teil der E. coli Bakterien während der Massage abstirbt. Des Weiteren ergaben unsere Resultate, dass von Massagemittel eingeschlossene Bakterien kaum an das Probesammelmedium abgegeben werden, wohingegen oberflächlich auf dem Massagemittel befindliche Bakterien ohne Probleme in die Sammelflüssigkeit gelangen. Findet die Desinfektion von oberflächlich auf den Massagemittel liegenden nicht massierten Bakterien statt, so gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reduktionsfaktoren. Es gibt zwar im Hauptexperiment signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Reduktionsfaktoren. Jedoch ist das darauf zurückzuführen, dass die Bakterien möglicherweise während der Massage teilweise absterben bzw. die Abgabe an das Sammelmedium durch die Massagemittel behindert wird. Als Schlussfolgerung kann abgeleitet werden, dass Physiotherapeuten wahrscheinlich ihre Hände nach der Massage desinfizieren können, ohne dass die Desinfektionsleistung des alkoholischen Präparates dadurch herabgesetzt wird. 72 Um das Ergebnis zu verifizieren, sollten in Zukunft Versuchsabläufe geplant werden, bei denen die Massagezeit kürzer gewählt wird, um den Fehlerfaktor des Bakterienabsterbens zu minimieren.
In der vorgelegten Studie wurde erstmalig die supraforaminale horizontale Umstellungsosteotomie des Unterkiefers bezüglich der prä- und postoperativen Kondylenposition im Zusammenhang mit der Kondylenpositionierung (Kaduk et al. 2012), anhand von DVT-Datensätzen umfassend nachuntersucht. Dafür standen Datensätze von insgesamt 24 Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten (präoperativ, postoperativ, Verlaufskontrolle) zur Verfügung, wobei aber nicht bei allen Patienten Untersuchungen zu allen drei Zeitpunkten vorlagen. Die Datensätze jedes Patienten wurden durch Bildregistrierung anhand der Schädelbasis zueinander ausgerichtet und die Unterkiefer dreidimensional rekonstruiert. Mit Hilfe der zueinander ausgerichteten dreidimensionalen Modelle wurden quantitative und qualitative Veränderungen der Lage des proximalen und distalen Fragments zwischen den Untersuchungszeitpunkten, die Position der Osteotomie hinsichtlich ihrer vertikalen Orientierung am aufsteigenden Unterkieferast und deren Zusammenhänge untersucht. Dabei wurden neben metrischen auch erstmals Volumenmessungen durchgeführt. Zudem konnten Umbauvorgänge des Unterkiefers beobachtet werden. Die optimale Orientierung des Osteotomiespalts bei einem supraforaminalen Vorgehen ist ein aktuelles Thema, zu dem hier genaue Zahlen vorgelegt werden konnten. Die Position der Osteotomie kann danach noch weiter nach kaudal verlegt werden, so dass ein größeres und besser zu kontrollierendes proximales Fragment und ein einfacheres Vorgehen bei der Osteosynthese resultiert. Ein Einfluss der Position der Osteotomie auf das Ausmaß der Veränderung der Kondylenposition konnte nicht festgestellt werden, obwohl einige untersuchte Fälle darauf hindeuteten. Neben der Orientierung wurde auch die Konsolidierung des Osteotomiespalts untersucht und mittels Volumenberechnungen nachgewiesen. Da die vorliegende Studie erstmals supraforaminale Osteotomien näher untersucht, ist der Vergleich mit ähnlich gelagerten Studien hinsichtlich der Ergebnisse zur Kondylenposition schwierig. Unabhängig davon ist die Studienlage hinsichtlich der angewendeten Untersuchungs- und Operationsverfahren sehr inhomogen. Die Ergebnisse zur Veränderung der Lage des proximalen Fragments nach Umstellungsosteotomie lassen jedoch vermuten, dass das Vorgehen der supraforaminalen Umstellungsosteotomie in dieser Hinsicht keine Nachteile gegenüber der sagittalen Umstellungsosteotomie birgt. Die Resultate zu quantitativen Veränderungen der Kondylenposition sind mit einer aktuellen Untersuchung zur sagittalen Umstellungsosteotomie vergleichbar (Paula et al. 2013). Auch die festgestellten qualitativen Veränderungen entsprechen weitestgehend den Beobachtungen zahlreicher aktueller Studien zur Kondylenposition bei sagittalen Umstellungsosteotomien (Harris et al. 1999, Alder et al. 1999, Motta et al. 2010, Bauer 2006, Aleman 2008). Die horizontale supraforaminale Osteotomie stellt daher eine sinnvolle Alternative zur sagittalen Osteotomie dar, zumal dem hohen Risiko einer Schädigung des Nervus mandibularis mit einer Inzidenz von etwa 28% bei sagittalen Osteotomien (Ow und Cheung 2009) ein minimales Risiko einer Nervschädigung von 0 bis 0,5% bei supraforaminalen Osteotomien gegenübersteht (Kaduk et al. 2012; Seeberger et al. 2012; Scheuer und Höltje 2001). In der vorgelegten Studie konnte zudem festgestellt werden, dass keine statistisch signifikanten Unterschiede bei der quantitativen Veränderung der Kondylenposition zwischen den untersuchten Zeiträumen existierten. Daraus kann man schlussfolgern, dass bei Kondylenpositionierung die Kondylenposition während und nach der Operation konstant bleibt, so dass die angewandte Positionierungsmethode als effektiv beurteilt werden kann. Die Kondylenpositionierung wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Aus Greifswalder Sicht ist die Anwendung eines Kondylenpositionierungssystems jedoch der manuellen Positionierung vorzuziehen, da eine Fehlpositionierung bei der manuellen „gefühlten“ Methode grundsätzlich nicht auszuschließen ist. Außerdem trägt bei der supraforaminalen Osteotomie die Positionierung im Vergleich zur sagittalen Osteotomie deutlich zur Erleichterung der methodisch schwierigeren Osteosynthese bei und wird auch deshalb als kaum verzichtbar betrachtet (Kaduk et al. 2012). In der vorliegenden Studie wird eine Methode präsentiert, mit der sich Umstellungsosteotomien anschaulich und detailliert evaluieren und auch komplexe Vorgänge wie beispielsweiße Remodelingprozesse dreidimensional gut darstellen lassen. Auch wenn 3D-Studien noch relativ aufwendig sind, könnte die Analyse dreidimensionaler Rekonstruktionen von Volumendatensätzen in Zukunft eine vordergründige Rolle in der Diagnostik spielen, was durch den Trend zur 3D- Bildgebung in der Medizin unterstrichen wird.
Die Ergebnisse dieser explorativen Studie zeigen, dass Schmerzerfahrungen bei Jugendlichen in der Region Vorpommern allgemein häufig sind und dabei am häufigsten die Schmerzlokalisationen Kopf-, Bauch-, Rücken- und Menstruationsschmerzen benannt werden. Es zeigt sich eine signifikant höhere Prävalenz von Schmerzen auf Seiten des weiblichen Geschlechts, bei der die Prävalenz im Altersverlauf zunimmt. Es sind daher größere Anstrengungen notwendig, um die möglichen Ursachen genauer analysieren zu können und daraus resultierend bessere Ansätze für die Prävention von Schmerzen bei Jugendlichenn zu entwickeln. Effektivere Behandlungsstrategien und rechtzeitige Aufklärungskampagnen bei Kindern und Eltern über Entstehungsmechanismen und Triggerfaktoren von Schmerzen könnten einer Chronifizierung der Schmerzzustände im Erwachsenenalter entgegen wirken. Dadurch kann ein erheblicher Beitrag zur Senkung sozioökonomischer Kosten durch Schmerzen geleistet werden. Aufgrund der vielen biologischen, morphologischen und psychosozialen Veränderungen während des Jugendalters muss diesem Altersabschnitt eine Schlüsselrolle in der Ätiopathogenese von Schmerzen eingeräumt werden. Daher sind gerade hier genaue Kenntnisse über die Verbreitung von Schmerzen und den Altersverlauf bei Kindern und Jugendlichen unter Berücksichtigung der Faktoren, die im Verlauf des Jugendalters wirken, für das Verständis chronischer Schmerzen von zentraler Bedeutung.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-Jährigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% übergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen Prädisposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen Betätigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf für effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. Für die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen Ansätzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und Prädiktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen Gewichtsveränderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie Reliabilität, Validität und Objektivität überprüft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten Abständen nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationären Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische Veränderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur Veränderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationären Behandlung zeigten die Variablen: „Berufstätigkeit der Eltern“, „die tägliche Zeit am PC“, „Ernährungsverhalten“, „Schulkonflikte“, „Allgemeines Wohlbefinden“, „Resilienz“, „Stressbewältigung – Suche nach sozialer Unterstützung“, „Strukturierter Tagesablauf“, und „Familienklima (Zusammenhalt)“ prognostisch die größte Relevanz für eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang ließ sich bei den Variablen „Herkunftsort“, „Schulbildung des Vaters“ sowie bei der „Hyperaktivität“ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezüglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Im Rahmen einer Beobachtungsstudie wurden in der Kiefergelenksprechstunde 34 Patienten, die Symptome einer craniomandibulären Dysfunktion (CMD) aufwiesen, untersucht und einen Monat lang entweder nur mit der konventionellen Therapie oder mit zusätzlicher Gabe von Oxaceprol (3 x AHP 200®) behandelt. Nach einem Monat zeigte sich, dass sowohl die subjektive, als auch die objektive Symptomatik durch Oxaceprol positiv beeinflusst wurde. Es trat eine Linderung der CMD-Symtomatik in den beiden Kontrollgruppen ein, jedoch überwiegend schneller und stärker bei der Oxaceprolgruppe.
Zur Eignung von Gd-EOB-DTPA zur Visualisierung des Transportes von Arzneimitteln zum Ort der Wirkung
(2013)
Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriaminpentaessigsäure (Gd-EOB-DTPA) ist ein leberspezifisches Magnetresonanztomographie (MRT)-Kontrastmittel. Es ist ein häufig in der Klinik eingesetztes Diagnostikum bei fokalen Leberläsionen. Im Vergleich zu anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln wird Gd-EOB-DTPA spezifisch von gesunden Hepatozyten aufgenommen. Somit ist es bei der Erkennung von hepatischen Tumoren von großer Bedeutung. Nach einer Bolusinjektion wird Gd-EOB-DTPA bis zu 50% über die Galle und 50% über die Nieren ausgeschieden. Die Mechanismen der hepatischen Aufnahme und der biliären Elimination sind bisher nur unzureichend verstanden. Ein weiterführendes Verständnis ist aber auch nötig, um die großen interindividuellen Unterschiede der Leberanreicherung von Gd-EOB-DTPA bei Patienten zu erklären und auch mögliche Arzneimittelinteraktionen vorhersagen zu können. Deswegen war das Ziel der vorliegenden Dissertation, erstens die Transportmechanismen des Kontrastmittels in in vitro Experimenten und dabei sowohl die Aufnahme- also auch die Effluxtransporterproteinen zu untersuchen. Zweitens wurde ein Tierexperiment in Wildtyp- und Abcc2-definzienten Ratten durchgeführt, um die Mechanismen der hepatobiliären Elimination von Gd-EOB-DTPA zu untersuchen und den intestinalen Arzneimitteltransportweg mit Hilfe des bildgegebenden Verfahrens MRT zu visualisieren. Diese in vitro-Untersuchungen zeigten, dass Gd-EOB-DTPA ein Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP, aber nicht des ubiquitären OATP2B1 ist. Hiermit kann die hohe Leberspezifität des Kontrastmittels erklärt werden. In vitro wurde Gd-EOB-DTPA von allen genetischen Varianten des OATP1B1 mit unterschiedlichen Km-Werten aufgenommen, wobei die *1b Variante eine signifikant erhöhte Transportkapazität im Vergleich zum Wildtyp (WT) zeigte. Allerdings sieht man bei OATP1B1*5 (nicht signifikant) und *15 (signifikant) eine verringerte Aufnahme von Gd-EOB-DTPA. Bei OATP1B3, zeigte die Variante p.233Ile eine signifikant niedrigere Substrat-Affinität in vitro. Gd-EOB-DTPA wurde über den Polymorphismus p.112Ala/233Ile mit einer signifikant niedrigeren Transportaktivität aufgenommen im Vergleich zum WT. Nach intravenöser Applikation von Gd-EOB-DTPA in Wildtyp- und Abcc2-defizienten Ratten wurde gezeigt, dass Abcc2 eine zentrale Rolle für die hepatobiliäre Ausscheidung von Gd-EOB-DTPA spielt. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass bei Abcc2-defizienten Ratten die Ausscheidung des Kontrastmittels vollständig über die Nieren kompensiert wird. In Abcc2-defizienten Ratten ist die Expression des in der basolateralen Membran der Hepatozyten exprimierten Effluxtransporters Abcc3 signifikant erhöht. In vitro konnte eine konzentrationsabhängige Aufnahme von Gd-EOB-DTPA in ABCC2- bzw. ABCC3-enthaltende inside-out Vesikel dargestellt werden. Abcc3 könnte ein Kandidat für den Rücktransport von Gd-EOB-DTPA aus den Hepatozyten ins Blut sein. ABCC2 und ABCC3 sind auch im Darm exprimiert. Da Gd-EOB-DTPA ein Substrat von ABCC2 und ABCC3 ist, wurde untersucht, ob das Kontrastmittel auch im Darm absorbiert wird und somit die Absorption von Arzneimitteln visualisiert werden könnte. Nach oraler Gabe wurde Gd-EOB-DTPA im Darm der Ratten hinreichend absorbiert (Bioverfügbarkeit 17%). Für den intestinalen Efflux scheint ABCC2 von großer Bedeutung zu sein. Denn nach oraler Applikation stieg die Bioverfügbarkeit von Gd-EOB-DTPA in Abcc2-defizienten Ratten von 17% auf 25%. Zusammenfassend konnte die vorliegende Dissertation verdeutlichen, dass Gd-EOB-DTPA ein in vitro-Substrat der leberspezifischen Transporter OATP1B1, OATP1B3 und NTCP ist und auch von OATP1A2, ABCC2 und ABCC3 prozessiert wird. Der Arzneistoff ist somit ein gutes Beispiel für das komplexe Wechselspiel von intestinalem und hepatischem Aufnahme- und Effluxtransport, welcher für zahlreiche Stoffe bereits gut etabliert ist (z.B. Statine, Ezetmib). Es konnte gezeigt werden, dass die leberspezifische Aufnahme von Gd-EOB-DTPA über OATP1B1 und OATP1B3 realisiert wird, wohingegen ABCC2 den wesentlichen Effluxtransporter der hepoatobiliären Elimination darstellt. Die Arbeit konnte des Weiteren zeigen, dass genetische Varianten eine plausible Erklärung für die in der klinischen Praxis beobachtete hohe interindividuelle Variabilität der Leberanreicherung wären. Basierend auf den in vitro- und in vivo-Ergebnissen erweist sich, Gd-EOB-DTPA als neues „probe drug“, um den Absorptionsweg von Arzneimitteln zu visualisieren und die Funktion der Transporter zu charakterisieren.
Im klinischen Alltag werden im Rahmen der Übergabe zwischen Notarzt und Klinik nach Verkehrsunfällen immer wieder technische Parameter vom Unfallort genannt. Ob diese Informationen zur verbesserten Einschätzung der Verletzungsschwere nützen, ist bisher nicht ausreichend untersucht worden. Um dieser Frage nachzugehen, wurden Daten von 100 realen Fällen aus der Datenbank der Unfallforschung Greifswald in einem mehrstufigen Experiment erfahrenen Notärzten in Fragebogenform präsentiert. Dabei wurden zunächst einfache Routineparameter, dann erweiterte Parameter und schließlich Fotos der Unfälle dargeboten. Gefordert war eine Einschätzung der Verletzungsschwere eines beteiligten PKW-Fahrers in den vier am ISS-Wert orientierten Kategorien „leicht verletzt“, „schwer verletzt“, „lebensgefährlich verletzt“ und „tot“. Zur Auswertung erfolgte eine Dichotomisierung in „leicht und schwer verletzt“ (ISS≤15) versus „lebensgefährlich verletzt und tot“ (ISS 16-75). Berechnet wurden die Übereinstimmung der Teilnehmer im Hinblick auf die Verletzungsschwere jenseits des Zufalls (kappa-Statistik) sowie die diagnostische Testgüte (Sensitivität, Spezifität, Fläche unter der ROC-Kurve, Likelihood Ratios) technischer Unfallparameter. Die Beobachter-Übereinstimmung der Verletzungsschwere unter Kenntnis einfacher oder erweiterter technischer Parameter sowie Bildparameter lag bei kappa-Werten von 0,42, 0,65 und 0,61. Die Sensitivität schwankte zwischen den Beobachtern und je nach unterschiedlicher Informationsmenge zwischen 18 und 80%, die Spezifität zwischen 41 und 89%. Durch die Präsentation von Fotos vom Unfallort ließ sich eine Steigerung der Sensitivität erzielen. Die Verschiebung der Vortest-Wahrscheinlichkeit von 50% für eine lebensbedrohliche Verletzung betrug im Falle negativer technischer Befunde maximal 40%, im positiven Fall 67%. Im Rahmen dieser umfangreichen Untersuchung unter Nutzung realer Unfälle und erfahrener Notärzte konnte erstmals gezeigt werden, dass technische Unfallparameter isoliert keine sichere Vorhersage der Verletzungsschwere zulassen. Ob technische Parameter zusammen mit medizinischen Parametern eine verbesserte erste Einschätzung ermöglichen, muss Ziel weiterer Untersuchungen sein.
Ziel: Der Goldstandard zum Nachweis hitzeinduzierter Nekrosen ist die Histologie. Nach thermoablativer Therapie wird jedoch üblicherweise kein Präparat zur histopathologischen Begutachtung gewonnen. Ziel dieser Studie war der Nachweis eines Zusammenhangs zwischen erreichten Temperaturen und der resultierenden Gewebeschädigung während Laserablationen nichtkleinzelliger Lungenkarzinome unter annähernd physiologischen Bedingungen in einem ex-vivo Lungenperfusionsmodell mittels einer Vitalfärbung und direkter Temperaturmessung. Material und Methoden: Für diese Studie wurden insgesamt 17 tumortragende menschliche Lungenpräparate untersucht. Die Organe wurden Patienten beiderlei Geschlechts (Durchschnittliches Alter 65 (51-78) Jahre) in kurativer Absicht entfernt. An 11/17 Präparaten wurden in einem ex-vivo Lungenperfusionsmodell Laserablationen durchgeführt. An einer Kontrollgruppe mit 6/17 Präparaten wurde die Gewebevitalität ohne vorherige Laserablation überprüft. Während der Laserablationen wurden invasive Echtzeittemperaturmessungen im Gewebe vorgenommen. Anschließend wurden repräsentative Gewebescheiben aller 17 Präparate entnommen und mit Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) auf Zellvitalität getestet. Die Maximaltemperatur des Gewebes in 10 mm und 20 mm Abstand zur Laserfaser wurde mit dem Durchmesser der anhand der Vitalfärbung dargestellten Ablationszone korreliert. Ergebnisse: Die durchschnittliche Maximaltemperatur betrug 75,9°C ± 14,4°C in 10 mm und 50,3°C ± 14,6°C in 20 mm Abstand vonb der Laserfaser. Die durchschnittliche Ablationstiefe betrug 17,8 mm± 7,3 mm. Zusammenfassung: Das Modell eignet sich zur Validierung thermoablativer Methoden. Das Ablationsergebnis ist abhängig von der erreichten Temperatur. Für den Zusammenhang zwischen erreichten Maximaltemperaturen und der Ausdehnung der Ablationszonen wurde keine Signifikanz erreicht.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung eines neu entdeckten Renintranskriptes für das Überleben kardialer Zellen nach Ischämie-relevanten Bedingungen wie der Glukosedepletion, Anoxie sowie Blockierung der Atmungskette mit Rotenon untersucht. Dabei zeigte sich durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz der H9c2-Zellen gegenüber den Stressfaktoren, da deren Überexpression sich protektiv auf den ATP-Gehalt und den Zelltod auswirkte. Seit der nach vorangegangenem Myokardinfarkt beobachteten selektiven Hochregulierung eines 1999 neuentdeckten alternativen Renintranskriptes, des Exon(1A-9)Renin-Transkriptes, vermutet man seine Funktion im Rahmen ischämischer Prozesse am Herzen. Das Exon(1A-9)Renin stellt dabei ein verkürztes Transkript dar, das ein nicht-sekretorisches, zytosolisches Protein kodiert. Weitergehende Untersuchungen in vitro weisen auf eine kardioprotektive Funktion des alternativen Renintranskriptes hin. Ferner belegen ex-vivo-Untersuchungen eine signifikant reduzierte Infarktgröße von Herzen transgener Exon(2 9)Renin-überexprimierten Ratten im Vergleich zu den Kontrolltieren. Die zentrale Hypothese der vorliegenden Arbeit war, dass die Hochregulation des alternativen Exon(1A 9)Renin-Transkriptes mit einer protektiven Funktion des entstehenden Renins assoziiert ist. So konnte zunächst molekularbiologisch eine 5 fach zur Basalbedingung erhöhte Expression des Exon(1A 9)Renin-Transkriptes unter Ischämie-relevanten Faktoren wie der 24-stündigen Hypoxie und Glukosedepletion nachgewiesen werden. Des Weiteren erwiesen die H9c2-Zellen durch Überexpression des zytosolischen Renins eine verbesserte Toleranz gegenüber Ischämie-relevanten Bedingungen, denn es zeigte sich eine Aufrechterhaltung des ATP-Gehaltes sowie eine Reduktion des Zellunterganges unter den Stressbedingungen. Dabei konnte vor allem der nekrotische Zelltod verhindert werden, der bekanntlich mit einer Entzündungsreaktion einhergeht und erhebliche Konsequenzen für das folgende Remodelling des Gewebes aufweist. Ferner konnte eine schützende Funktion des zytosolischen Renins im Rahmen des oxidativen Bursts detektiert werden, da ein Anstieg der zytosolisch lokalisierten ROS, der unter Glukosedepletion und Anoxie nachweisbar war, durch die Überexpression des Renins verhindert werden konnte. Die Arbeit weist nach, dass das zytosolische Renin im Gegensatz zum sekretorischen Renin bei Glukosemangel, Hypoxie und oxidativen Stress weiterreichende protektive Wirkungen hat, die möglicherweise zukünftig in der Therapie des Herzinfarktes und Herzinsuffienz ausgenutzt werden könnten.