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In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene grundlegende Ansätze zur Prävention der Afrikanischen Schweinepest entwickelt und teilweise evaluiert. Die ersten beiden befassten sich mit der Impfstoffentwicklung, wobei einerseits eine vektorbasierte Strategie verfolgt und zum anderen auf eine attenuierte ASPV Lebendvakzine hingearbeitet wurde. Die dritte Herangehensweise war auf die Inhibierung der viralen Replikation in Schweinezellen mittels CRISPR/Cas9 fokussiert, um Hinweise auf die generelle Anwendbarkeit des Systems in transgenen Schweinen zu gewinnen.
Der Pseudorabies-Virus Impfstamm Bartha (PrV-Ba) wurde als potenzieller Vektor für die Expression von ASPV-Antigenen im Schwein gewählt. Dazu wurde zunächst eine Methode etabliert, mit der PrV-Rekombinanten effizient generiert werden konnten. Dabei erwies sich die Verwendung eines artifiziellen bakteriellen Chromosoms (BAC), welches das infektiöse PrV-Genom enthielt, als hilfreich. In diesem wurde ein essentielles PrV-Gen inaktiviert, dass dann durch homologe Rekombination mit einem Transferplasmid in co-transfizierten Säugerzellen rekonstituiert werden konnte. Durch gleichzeitiges CRISPR/Cas9-vermitteltes Schneiden der BAC-DNA am gewünschten Insertionsort konnte die Rekombinationsrate weiter gesteigert werden. Diese Strategie wurde anschließend für die Insertion verschiedener ASPV Gene in das PrV-Genom genutzt, wobei unterschiedliche Promotoren und Kodonoptimierungen getestet wurden. In den meisten Fällen konnten durch Verwendung des CAG-Promotors und eine Kodonadaptation an porcine Gene die höchsten Expressionsraten erreicht werden. Somit wurde eine Methode entwickelt, mit der prinzipiell alle ASPV Gene im PrV Vektorsystem exprimiert und in Impfstudien getestet werden könnten.
In der zweiten Untersuchung wurden zwei Proteine des ASPV mittels monospezifischer Antiseren näher charakterisiert und ASPV-Deletionsmutanten generiert, um Hinweise auf die Funktionen der Proteine zu erhalten. Bei diesen Proteinen handelte es sich um p285L und pK145R. Sie wurden anhand von Daten aus einer vorhergehenden Proteomanalyse von Keßler et al. (2018) ausgewählt, da sie in großen Mengen in ASPV infizierten Zellen nachgewiesen wurden und deshalb wichtige Funktionen (beispielweise auch Virulenz-determinierende Funktionen) haben könnten. Bei p285L handelt es sich um ein früh exprimiertes Virionprotein, das zunächst in den sogenannten Virusfabriken infizierter Wildschweinlungenzellen (WSL) akkumuliert. pK145R ist ein spätes ASPV Protein, das in Virionen nicht nachweisbar ist und eine diffuse Verteilung im Zytoplasma infizierter Zellen zeigt. Beide Proteine sind für die Virusreplikation nicht essentiell, und ihre Deletion führte zu keiner (285L) oder einer nur mäßigen (K145R) Titerreduktion in infizierten WSL Zellen oder primären Blutzellkulturen (PBMC). Durch in vivo Analysen der Deletionsmutanten muss nun geklärt werden, ob p285L und pK145R für die Virulenz bzw. die Wechselwirkung von ASPV mit dem Wirtsimmunsystem wichtig sind und ob sich die Mutanten deshalb als lebend attenuierte Impfstoffe eignen könnten.
In der dritten Studie wurde untersucht, ob das CRISPR/Cas9 System zur Inhibition der ASPV Infektion in vitro geeignet ist. Dazu wurden WSL-Zelllinien generiert, die Cas9 und verschiedene sgRNAs konstitutiv exprimierten. Durch die Expression einer sgRNA gegen das Gen des ASPV Phosphoproteins p30 (CP204L) wurde die Virusreplikation nahezu komplett inhibiert. Die Spezifität des Effektes konnte durch parallele Versuche mit einem Virusisolat, dessen Zielsequenz nicht mit der genutzten sgRNA Sequenz übereinstimmte, gezeigt werden. Dieses ASPV Isolat konnte im Gegensatz zum Virus mit der passenden Zielsequenz in den rekombinanten Zellen genauso gut replizieren, wie in nicht modifizierten Zellen. Zudem wurde die Spezifität durch die Analyse von sporadisch auftretenden Escape-Mutanten bestätigt, die verschiedene Basenaustausche in der Zielsequenz aufwiesen. Somit konnte gezeigt werden, dass das CRISPR/Cas9 System eine effiziente Inhibition der ASPV Replikation in Zellkultur bewirken kann und deshalb möglicherweise auch in entsprechenden transgenen Schweinen eine Resistenz gegen letale ASPV-Infektionen vermitteln könnte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in allen drei Studien grundlegende Experimente erfolgreich durchgeführt wurden, die zur Prävention der Afrikanischen Schweinepest beitragen können.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Das Ziel dieser randomisierten kontrollierten Studie war es, die Effektivität eines häuslichen physiotherapeutischen Übungsprogramms mit visueller Anleitung zur Reduktion von CMD-Schmerzen im Vergleich zur Standardtherapie Okklusionsschiene zu testen.
Material und Methode: 32 Patienten mit Schmerzen im craniomandibulären Bereich und dem Wunsch nach einer Behandlung wurden in die Studie einbezogen. Als Einschlusskriterium galt ein Wert für Schmerzen von ≥ 3 auf der numerischen Analogskala (NAS). Die Befunderhebung erfolgte anhand der Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/TMD) und auf der Basis von Fragebögen zur Selbstauskunft über Belastungsfaktoren (DASS) sowie der Schmerzchronifizierung (GCPS). Nach Randomisierung ergaben sich für die Gruppe Schiene 16 Patienten (m/w = 4/12; Alter: 40,19 Jahre) sowie für die Gruppe DVD ebenfalls 16 Patienten (m/w = 2/14; Alter: 44,81 Jahre). Patienten der Gruppe Schiene erhielten eine okklusal adjustierte Okklusionsschiene mit Front-Eckzahnführung aus hartem Kunststoff und wurden angehalten, diese über einen Zeitraum von 4 Wochen jede Nacht zu tragen. Den Patienten der Gruppe DVD wurde die DVD ausgehändigt. Anschließend wurden sie instruiert, die darauf dargestellten Anleitungen für das häusliche Physiotherapieprogramm 3x täglich für 4 Wochen zu wiederholen. Eine Zwischenkontrolle erfolgte in beiden Gruppen eine Woche nach Therapiebeginn. Vier Wochen nach Therapiebeginn wurde eine erneute klinische Untersuchung angesetzt. Als Bewertungsmaßstab für den Therapieerfolg wurden insbesondere folgende Parameter einbezogen: mittlerer Wert auf der NAS-Schmerzskala sowie der Skala zur Bestimmung der Leistungseinschränkung und mittlere Anzahl druckschmerzhafter Bereiche der Kiefergelenke und Kaumuskulatur in den jeweiligen Gruppen jeweils vor und nach Therapie. Als statistische Verfahren zur Datenauswertung kamen sowohl deskriptive und bivariate Analysen, als auch die Interpretation von Konfidenzintervallen zur Anwendung.
Ergebnisse: Beide Gruppen zeigten eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Parameter Schmerz, Leistungseinschränkung und Zahl der druckschmerzhaften Bereiche. Eine Schmerz-reduktion von mindestens 30% wurde in der Gruppe Schiene bei 62,5% und in der Gruppe DVD bei 68,8% der Probanden erreicht. Im Vergleich beider Gruppen war in allen Parametern kein klinisch signifikanter Unterschied (p>0,05) bzw. keine Unterlegenheit der DVD gegenüber der Schiene zu verzeichnen. Bei der Reduktion druckschmerzhafter Bereiche war die DVD der Schiene sogar überlegen.
Schlussfolgerungen: Es konnte gezeigt werden, dass das Selbstmanagement von CMD-Schmerzen mittels häuslicher physiotherapeutischer Übungen im Verlauf von vier Wochen ebenso wirksam ist wie die Eingliederung einer Okklusionsschiene, vielleicht sogar dahin-gehend Vorteile hat, dass die Gesamtpersönlichkeit des Patienten angesprochen und er in die Beschwerde-/ Schmerzbefreiung aktiv einbezogen wird.
Die differentialdiagnostische Einordnung der Polyneuropathie (PNP), insbesondere die Frage nach dem Vorliegen einer inflammatorisch bedingten PNP, die prinzipiell einer immunmodulatorischen Therapie zugängig ist, kann im Alltag eine große Herausforderung darstellen. Neben der Standarddiagnostik mit klinischer, laborchemischer und
elektrophysiologischer Untersuchung hat sich im Laufe der letzten Jahre die Ultraschalldiagnostik peripherer Nerven als zusätzliches Diagnostikum etabliert. In den zu Beginn der Datenerhebung der vorliegenden Arbeit publizierten Studien zur Sonographie peripherer Nerven bei PNP konnte gezeigt werden, dass besonders inflammatorisch bedingte demyelinisierende PNP zu einer Vergrößerung der Nervenquerschnittsfläche (CSA) der Nerven der oberen Extremität führen. Die Daten zur Veränderung der CSA der Nerven der unteren Extremität, die in Anbetracht des häufigen Auftretens längenabhängiger PNP mit klinischer Manifestation an den Beinen besonders praxisrelevant ist, sind jedoch bislang spärlich. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie sollte daher untersucht werden, ob die CSA des N. suralis bei Patienten mit PNP größer ist als bei Gesunden und ob Zusammenhänge zwischen der CSA des N. suralis und dem Schädigungsmuster, der Ätiologie und der Neurographie bestehen. Untersucht wurden insgesamt 36 Patienten mit PNP unterschiedlicher Ätiologien und 18 gesunde Probanden. Von den 36 Patienten wiesen 25 Patienten ein axonales und 11 Patienten ein demyelinisierendes Schädigungsmuster auf. Die sonographische Messung der CSA des N. suralis erfolgte an 3 zuvor definierten Punkten (Anastomose des N. cutaneus surae medialis und des N. cutaneus surae lateralis, Beginn der Sehne des M. triceps surae und im Bereich des Retinaculum musculorum peroneorum) an beiden Beinen. Um den Einfluss möglicher Messfehler gering zu halten, wurden für die weiteren Analysen die mittlere CSA (Mean CSA) als arithmetisches Mittel aus den 6 Messwerten sowie die Mean of the Max der CSA (MMax der CSA) als Mittelwert aus dem jeweiligen Maximalwert der CSA des rechten und linken N. suralis verwendet. Durch wiederholte Untersuchung 5 weiterer Probanden im Abstand von 24 Stunden konnte eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Mean CSA und der MMax der CSA sichergestellt werden(Intraclass- Korrelationskoeffizient jeweils 0,98). Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind, dass der N. suralis bei Patienten mit inflammatorischer PNP eine größere CSA aufweist als bei Patienten mit CIAP und Vitamin- Mangel- Polyneuropathien (2,2 mm2 vs. 1,7 mm2, p=0,03) und dass die Patienten mit einem demyelinisierendem Schädigungsmuster ebenfalls eine höhere CSA des N. suralis aufweisen als jene mit einem axonalen Schädigungsmuster. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der aktuellen Literatur, sodass die sonographische Untersuchung des N. suralis als einziger rein sensibler Nerv und Vertreter der kleinen Nerven der unteren Extremität heute einen wichtigen Bestandteil von standardisierten). Untersuchungsprotokollen (beispielsweise Ultrasound pattern sum score, UPSS)darstellt.Ein signifikanter Unterschied zwischen der der CSA des N. suralis bei PNP-Patienten und Gesunden besteht nicht. Weiterhin konnte wie auch an anderen peripheren Nerven zuvor schon gezeigt, auch für den N. suralis eine große Streuung der CSA des N. suralis bei Patienten mit diabetischer PNP nachgewiesen werden, sodass kein signifikanter Unterschied zu PNP anderer Ätiologien oder zu Gesunden besteht. Stärken der vorliegenden Arbeit sind die hohe Standardisierung der Untersuchungen sowie insbesondere die Vielfalt der verglichenen Ätiologien. Limitierend ist die nicht gewährleistete Verblindung der Untersucherin bezüglich des Status des zu Untersuchenden als Patient oder Proband und der der Erkrankung zugrunde liegenden Ätiologie. Insgesamt ist damit nicht nur die Sonographie der peripheren Nerven der oberen Extremität sondern auch des N. suralis ein sinnvolles Add-On zur Standarddiagnostik und erleichtert die Differenzierung zwischen inflammatorischen PNP und längenabhängigen axonalen PNP. Die Sonographie ist leicht zu erlernen, bietet eine Darstellung in Echtzeit, ist kostengünstig und im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie gibt es keine Kontraindikationen für die Untersuchung. Gegenstand zukünftiger Studien sollten die Heterogenität morphologischer Veränderungen der Nerven bei diabetischen PNP sowie der Einsatz der Sonographie bei seltenen Kompressionssyndromen des N. suralis sein.
Die Bedeutung des (postoperativen) Schmerzes sowie dessen adäquate Behandlung nimmt im klinischen Alltag eine zentrale Stellung ein.
Zur Verbesserung der Schmerztherapie wurde im Juli 2009 das Akutschmerzzertifizierungsprogramm „Qualitätsmanagement Akutschmerz“ in der Universitätsmedizin Greifswald eingeführt. Die Intention dieser Maßnahme war, mit Hilfe der Implementierung der S3-Leitlinie zur „Behandlung akuter perioperativer und post- traumatischer Schmerzen“ das Schmerzmanagement zu optimieren. Dies sollte durch folgende Grundpfeiler erreicht werden: Durch die Zunahme der interdisziplinären Zusammenarbeit seitens aller am Schmerzmanagement beteiligten Fachrichtungen, der Einführung von standardisierten verfahrensspezifischen Behandlungsalgorithmen mit definierten Interventionsgrenzen, einer umfangreichen Schmerzanamnese, -erfassung und -dokumentation sowie der Weiterbildung der am Schmerzmanagement beteiligten Berufsgruppen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die postoperative Schmerzsituation am ersten Tag nach einer Wirbelsäulenoperation vor und nach Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“ in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald zu untersuchen und zu prüfen, ob eine Verbesserung des postoperativen Schmerzmanagements durch die Einführung des Zertifizierungsprogramms „Qualitätsmanagement Akutschmerz“ gelungen ist. Des Weiteren wurde analysiert, ob Faktoren wie Operationsart, Geschlecht, Rauchen, psychische Komorbiditäten und chronische Schmerzen das postoperative Schmerzempfinden nach Eingriffen an der Wirbelsäule beeinflussen.
Hierzu wurden die Daten retrospektiv von 1322 Patienten ausgewertet, die sich im Zeitraum vom 01.01.2008 bis zum 31.12.2013 in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald einer Wirbelsäulenoperation unterzogen hatten. Zur Evaluierung des postoperativen Schmerzempfindens wurde die Schmerzstärke (n=893) mittels Numerischer Ratingskala (NRS) und die Zufriedenheit mit der aktuellen Schmerzsituation (Schmerzzufriedenheit) (n=438) anhand eines 5-stufigen Skalierungssystems erhoben.
In dem untersuchten Zeitraum konnte eine kontinuierliche Verbesserung der postoperativen Schmerzstärke festgestellt werden. Die Ergebnisse bezüglich der postoperativen Schmerzzufriedenheit zeigten, abgesehen von einer einmaligen Verbesserung zwischen 2009 und 2010 zum Zeitpunkt der Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“, eine stetige Verschlechterung der Schmerzzufriedenheit. Daraus lassen sich zwei Schlussfolgerungen ableiten:
1. Durch die Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“ wurde eine Verbesserung des postoperativen Schmerzmanagements erreicht.
2. Die Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit sind nicht miteinander assoziiert.
Die Analyse der Faktoren, die möglicherweise Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit beeinflussen, ergab bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikant höhere Schmerzstärke im Vergleich zu Patienten ohne chronische Schmerzen. Die Resultate der Schmerzzufriedenheit bezüglich chronischer Schmerzen zeigten keinen signifikanten Unterschied. Bei der Untersuchung der Operationsart zeigten sich signifikante Unterschiede mit der höchsten Schmerzstärke sowie geringsten Schmerzzufriedenheit bei offenen Operationen, gefolgt von perkutanen Eingriffen und kombinierten perkutanen Operationen mit Mini-open-Synovektomien. Bei den Ergebnissen hinsichtlich des Geschlechts, Rauchens sowie psychischer Komorbiditäten kristallisierten sich bei der Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit jeweils unterschiedliche Tendenzen heraus; es ließen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede feststellen.
Die Ergebnisse bezüglich der Schmerzstärke im gesamten untersuchten Zeitraum und der Schmerzzufriedenheit zwischen 2009 und 2010 bestätigen die Empfehlungen der S3-Leitlinie zur „Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen“, dass eine optimale postoperative Schmerztherapie durch ihre Integration in ein multimodales perioperatives Gesamtkonzept erreicht wird. Dabei haben neben den oben genannten Grundpfeilern der Leitlinie die Integration des Patienten in das perioperative Schmerzmanagement und die Berücksichtigung dessen individueller Bedürfnisse einen hohen Stellenwert.
Die Einführung von standardisierten Behandlungsalgorithmen haben sich im klinischen Alltag bewährt. Allerdings zeigen die Ergebnisse an der Universitätsmedizin Greifswald, dass für chronische Schmerzpatienten zusätzlich eine individuell angepasste Schmerztherapie notwendig ist. Neben den positiven Ergebnissen hinsichtlich der Schmerzstärke im gesamten untersuchten Zeitraum, bedarf es zukünftig weiterer Untersuchungen, um der festgestellten abnehmenden Schmerzzufriedenheit ab 2010 entgegenzuwirken.
Hintergrund
Aufgrund verschiedenster Erkrankungen müssen Patienten regelmäßig ärztlich verordnete Medikamente einnehmen. Für den Heilungsprozess sowie zur Abwendung von gesundheitlichen Gefahren durch einen sicheren Umgang mit der eigenen Medikation ist eine sachgemäße Einnahme der Medikation entscheidend. Patienten sollten daher bestimmte Kerninformationen zu ihren ärztlich verordneten Medikamenten kennen und auch über diese Auskunft geben können. Sowohl demografische Faktoren als auch ein Medikamenteneinnahmeplan können die Auskunftsfähigkeit von Patienten beeinflussen.
Methode
In dieser Querschnittstudie wurden insgesamt 637 Patienten in zehn Hausarztpraxen im Raum Göttingen und Westthüringen zu den Medikamentenitems Name, Dosierung, Einnahmefrequenz und Indikation ihrer ärztlich verordneten Medikation befragt. Es erfolgte ein Abgleich der Patientenangaben mit der hausärztlichen Dokumentation. Des Weiteren wurde der Einfluss demografischer Faktoren sowie eines Medikamenteneinnahmeplanes auf die Auskunftsfähigkeit von Patienten zur Medikation untersucht. Die Datenerhebung wurde mittels persönlichen Interview in der Arztpraxis, Telefoninterview und postalischer Befragung durchgeführt.
Ergebnisse
Patienten konnten bezüglich ihrer einzunehmenden Medikation mäßig zum Medikamentennamen (67 %) sowie der Indikation (82 %) und sehr gut zur Dosierung (96 %) und zur Einnahmefrequenz (97 %) Auskunft geben. Es bestand eine relevante Diskrepanz zwischen den hausärztlich dokumentierten Medikamentenverordnungen und den von Patienten tatsächlich eingenommenen Medikamenten. Im Abgleich der Patientenangaben mit der hausärztlichen Dokumentation konnten Patienten am besten den Medikamentennamen (75 %) und am schlechtesten die Indikationen (47 %) übereinstimmend benennen. Mit zunehmender Medikamentenanzahl sank die Übereinstimmungsrate.
Einen Medikamenteneinnahmeplan besaßen 65 % der Patienten. Jedoch nutzten lediglich 19 % diesen zur Beantwortung der Fragen. Der Besitz eines Medikamenteneinnahmeplanes alleine zeigte keinen positiven Effekt auf die korrekte Auskunftsfähigkeit von Patienten zur Medikation, jedoch dessen Anwendung. Eine höhere Bildung (≥10 Jahre) war mit einem höheren Anteil korrekter Angaben assoziiert. Die Einnahme jedes zusätzlichen Medikamentes war ein negativer Indikator. Je nach Erhebungsmodalität variierte die Auskunftsfähigkeit von Patienten, insbesondere bezüglich des Medikamentennamens und der Indikation.
Schlussfolgerung
Patienten kennen bestimmte Basisinformationen zu ihren ärztlich verordneten Medikamenten und können häufig zu diesen Auskunft geben. Es besteht jedoch eine relevante Diskrepanz zwischen den hausärztlich dokumentierten Medikamenten und den Patientenangaben. Insbesondere bei steigender Medikamentenzahl ist die Nutzung eines vorhandenen Medikamenteneinnahmeplanes wichtig. Die meisten Patienten jedoch verwenden diesen, obwohl vorhanden, nicht. Daher führt per se die Ausstellung eines Medikamenteneinnahmeplanes nicht zu einer besseren Auskunftsfähigkeit zur Medikation. Technische Lösungen, um die Arzneimitteltherapiesicherheit zu gewährleisten und Informationslücken zu schließen, sollten unabhängig von einem unvollständigen und oft im Bedarf nicht vorhandenen oder nicht genutzten Medikamenteneinnahmeplan aus Papier entwickelt werden.
Durch die Promotionsschrift werden die Auswirkungen der verschiedenen, von gravierenden gesellschaftlichen, politischen und wirtschaftlichen Wandlungsprozessen gekennzeichneten geschichtlichen und kunstgeschichtlichen Zeitabschnitten auf den städtebaulichen Entwicklungsprozess und die Architektur der mecklenburgischen Mittelstadt Güstrow im Vergleich zu der etwas kleineren Stadt Parchim dargestellt.
Die Arbeit ist in vier Hauptkapitel gegliedert: die Phase von den sog. Gründerjahren bis zum Ende des I. Weltkriegs (1871-1918), die Zeit der Weimarer Republik (1919-1933), die Phase der Herrschaft des Nationalsozialismus (1933-1945) und daran anschließend die Veränderungen der Bautätigkeit während der sowjetischen Besatzungszeit ab 1945 sowie in der Zeitspanne von der Gründung der DDR bis zur Wiedervereinigung (1949-1990). Ein letzter Blick auf das Baugeschehen bis in die unmittelbare Vergangenheit und die Gegenwart (1990-2015/16) schließt sich an.
Die Binnenstruktur jedes Hauptkapitels umfasst nach einer knappen Einleitung zu den jeweiligen geschichtlichen Umständen die stadtplanerischen internationalen und nationalen Tendenzen in diesem Zeitabschnitt. In weiteren Teilkapiteln werden Entwicklungen der beiden vorgestellten Städte im Verkehrssystem, den industriellen Strukturen und Versorgungseinrichtungen dargestellt, bevor auf kommunale und militärische Bauten, sowie dann speziell auf die Entwicklung im Wohnungs- und Siedlungsbau der genannten Städte eingegangen wird.
Planungsvorhaben und Baurealisierungen in den einzelnen Quartieren der Mittelstädte werden betrachtet, exemplarisch verhandelt und einer vergleichenden Analyse unterzogen. Anhänge mit Abbildungen, Landkarten, Stadtplänen, Bau- und Planzeichnungen sowie Fotos tragen zu einer greifbaren und transparenten komplexen Darstellung bei.
Prägnante Gebäude beider Städte sowie realisierte Typenbauten werden genau beschrieben.
Ein Resümee beantwortet die Frage nach Gemeinsamkeiten und Spezifika in der stadtplanerischen und architektonischen Entwicklung der Mittelstädte Mecklenburgs und beweist die Erkennbarkeit eines charakteristischen Schemas.
Der Transport von Substanzen innerhalb eines Organismus stellt eine wesentliche Vorausset-zung zur Aufrechterhaltung von Stoffwechselprozessen dar. Neben endogenen Stoffen unter-liegen auch die meisten exogenen Substanzen zahlreichen Transportvorgängen, darunter auch die meisten Arzneistoffe. Deren Pharmakokinetik wird oft entscheidend von ihrer Affini-tät zu bestimmten Transportproteinen beeinflusst. Von diesen präsentiert neben den ABC-Transportern die Familie der SLC-Transporter das größte Spektrum einzelner Vertreter. Auf-grund ihrer Beteiligung sowohl an physiologischen als auch pharmakokinetischen Prozessen erweisen sich darunter die OATPs als besonders interessant. Obwohl deren Bedeutung am Stofftransport durch umfassende Charakterisierung ihrer Expression und Funktion unbestrit-ten ist, erweist sich ihr zugrundeliegender Transportmechanismus noch immer als nicht voll-ständig verstanden. Jedoch bieten Untersuchungen an verwandten Transportern, wie der bak-teriellen Lactose-Permease, Erkenntnisse, die sich möglicherweise auch auf die OATPs über-tragen lassen. Für diese wurde ein Rocker-switch-Mechanismus vorausgesagt, bei dem die Bindung des Substrats zu einer Konformationsänderung führt. Hierdurch wird das Substrat entlang einer zentralen Pore durch das Transportprotein befördert. Eine Möglichkeit derartige Konformationsänderungen, die mit einer Verschiebung der Abstände innerhalb des Moleküls einhergehen, zu untersuchen, stellt der Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) dar. Dieser beschreibt die strahlungslose Energieübertragung zwischen zwei Chromophoren, deren Effizi-enz mit dem Abstand der Chromophore zu- bzw. abnimmt.
Erstes Ziel dieser Arbeit war es OATP2B1, als einen Vertreter der OATPs, so zu modifizieren, dass er für die Untersuchung mittels FRET zugänglich werden würde. Dies erfolgte durch die Herstellung von OATP2B1-Fusionsproteinen, bei denen der Transporter mit den FRET-geeig-neten Fluorophoren ECFP/EYFP bzw. ECFP/FlAsH ausgestattet wurde. Die Integration des ECFP erfolgte dabei jeweils am C-Terminus, während EYFP und FlAsH jeweils in die intrazellulären Schleifen des Proteins eingebracht wurden. Im Weiteren galt es, diese Fusionsproteine hin-sichtlich ihrer Funktion (Transport radioaktiv-markierter Substrate) und Lokalisation in der Zelle (Mikroskopie) zu charakterisieren. Hierbei wurde gezeigt, dass lediglich die Modifikation mit FlAsH in der dritten intrazellulären Schleife zu keiner Funktionsbeeinflussung führte und dieses Fusionsprotein auch als einziges eine membranäre Lokalisation aufwies. Der Schwerpunkt lag jedoch auf der Messung der FRET-Effizienzen der Fusionsproteine mithilfe konfoka-ler Laser-Scanning-Mikroskopie. Dabei konnte zunächst bei allen Fusionsproteinen ein FRET-Signal erfasst werden, das in Abhängigkeit der Position des FRET-Partners in der intrazellulä-ren Schleife eine unterschiedliche Effizienz aufwies. Die FRET-basierte Berechnung der Ab-stände innerhalb des Moleküls brachte Ergebnisse hervor, die vergleichbar mit denen waren, die anhand von Kristallstrukturanalysen verwandter Transporter erhoben wurden. Teilweise Übereinstimmungen ergaben sich daneben auch beim Vergleich der berechneten Abstände mit denen computergestützter Modelle. Die Ergebnisse zeigen damit das Potenzial dieser Me-thode, die Struktur des OATP2B1 aufzuklären. Außerdem stützen sie zum Teil die prognosti-zierte Strukturverwandtschaft der OATPs zu der strukturell besser charakterisierten Lactose-Permease. Letztes Ziel war es zu untersuchen, ob sich die gemessenen FRET-Effizienzen durch Zugabe des OATP2B1-Substrats E1S beeinflussen ließen. Es konnte für fast alle Fusionsproteine eine Beeinflussung festgestellt werden, wobei die FRET-Effizienzen in Abhängigkeit von der Position des FRET-Partners sowohl ab- als auch zunahmen. Daneben zeigte auch die Zugabe des OATP2B1-Inhibitors Rifampicin eine verschieden ausgeprägte Beeinflussung. Die Zugabe des Nicht-OATP2B1-Substrats 17β-Estradiol-3-glucuronid führte zu keiner Beeinflussung. Die Ergebnisse zeigen damit eine substanzspezifische Beeinflussung des Fusionsproteins. Die be-rechneten Änderungen des Abstandes waren vergleichbar mit den aus Kristallstrukturanaly-sen gewonnenen Abständen der Lactose-Permease. Es konnten hierdurch erste Hinweise ge-liefert werden, dass der dem OATP2B1 zugrundeliegende Transportmechanismus einem ähn-lichen Prinzip folgt, wie es für den Rocker-Switch beschrieben wurde. Die Bindung und der Transport des Substrats an das OATP2B1 führen zu einer Abstandsänderung innerhalb des Moleküls, die sich am ehesten über eine Konformationsänderung erklären ließe.
Diese Arbeit kann insgesamt erste Grundlagen zur weiteren Charakterisierung der Struktur und des Transportmechanismus der OATPs liefern. Sie zeigt, dass die Herstellung eines funk-tionsfähigen FRET-Fusionsproteins möglich ist und dass deren Untersuchung nachvollziehbare Ergebnisse liefern kann. Außerdem bietet sie einen Ansatz, FRET-basierte Screening-Verfah-ren für Transportersubstrate zu etablieren. Inwieweit diese praktisch umzusetzen sind, muss jedoch durch aufbauende Arbeiten geklärt werden.
Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen.
Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%.
Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt.
Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen.
Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.
Hintergrund: Die degenerative lumbale Spinalkanalstenose (LSS) wird im Rahmen der steigenden Lebenserwartung häufiger. Die individuelle Diagnosestellung fällt jedoch immer noch schwer, da keine genauen Diagnosekriterien existieren. Mit dieser Studie soll erstmals in einer großen und heterogenen Stichprobe das Auftreten des 2010 von Barz et al. beschriebenen „nerve root sedimentation signs“ (SedSign) überprüft werden. Dieses Zeichen stellt ein neues potenzielles Hilfsmittel bei der Diagnostizierung einer LSS dar.
Methodik: Im Rahmen der Study of Health in Pomerania wurden mehrere Tausend Freiwillige aus der Region Vorpommern medizinisch untersucht, bezüglich körperlicher Beschwerden befragt und es erfolgte eine Ganzkörper-MRT-Untersuchung. Dadurch standen für diese Studie die MRT-Bilder und klinischen Daten von 3046 Probanden zur Verfügung. Nach der Evaluierung der MRT-Bilder hinsichtlich des Vorliegens einer LSS und des SedSigns, erfolgte die statistische Analyse unter Einbeziehung der klinischen Daten.
Ergebnisse: Nach Ausschluss von 286 Probanden auf Grund fehlender MRT-Sequenzen bzw. unzureichender Qualität der MRT-Bilder, verblieben 2760 Probanden für diese Untersuchung (mittleres Alter 52,55 Jahre; 48,50 % männlich). Von diesen Probanden wiesen 320 eine LSS in den MRT-Bildern auf (mittleres Alter 64,42 Jahre; 50,94 % männlich). Die stärkste Einengung lag meistens im Segment LWK 4 / 5 (66,25 %). Das SedSign war bei Probanden mit einer LSS zu 81,09 % positiv (mittleres Alter 66,47 Jahre; 52,57 % männlich). Rückenschmerzen mit einer Ausstrahlung in den Unterschenkel als Hinweis auf eine klinisch relevante LSS wurde von 5,93 % aller Probanden angegeben (mittleres Alter 56,73 Jahre; 43,39 % männlich). Unter zusätzlichen Beschwerden beim Gehen litten 1,73 % aller Probanden (mittleres Alter 59,76 Jahre; 42,48 % männlich). Es ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Beschwerden und einem positiven SedSign nachweisen (p < 0,01). Die Sensitivität betrug 18,37 % bzw. 24,39 % und die Spezifität ca. 91 %.
Schlussfolgerung: Trotz des signifikanten Zusammenhangs zwischen einem positiven SedSign und den typischen Symptomen einer LSS kann das SedSign, aufgrund der geringen Sensitivität, nicht als alleiniger Marker zur Diagnostik einer LSS genutzt werden. Da allerdings bei Verdacht auf eine LSS in der Regel eine MRT-Untersuchung erfolgt und die Evaluierung des SedSign damit kaum zusätzlichen Aufwand erfordert, ist es als ein weiteres Hilfsmittel im Rahmen des herkömmlichen Diagnoseverfahrens geeignet.
In den Jahren 1990 und 2000 wurde bereits von Kroll et al. (2003) die Wissensvermittlung via deutsche Printmedien zur Erkrankung Depression untersucht. Danach wurden in Deutschland verschiedene Aufklärungskampagnen, unter anderem im Jahr 2001 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ ins Leben gerufen. Inwiefern Tageszeitungen in Deutschland das in Fachkreisen propagierte Bild der Depression den Zeitungslesern in den Jahren 1999 bis 2009 nähergebracht haben, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht. Um eine möglichst breite Abbildung zu erreichen wurden die Bild Zeitung, Frankfurter Allgemeine Zeitung, Süddeutschen Zeitung sowie die Ostsee Zeitung und der Spiegel in den Jahren 1999/2000, 2002/03, 2008/09 analysiert. Zur Untersuchung der Artikel wurde ein für diese Arbeit entwickeltes Kategoriensystem genutzt, welches verschiedene Aspekte sowohl der formalen wie auch der inhaltlichen Auswertung aufgreift. Der Begriff „depress“ wurde im Untersuchungszeitraum in den Jahren 2008/09 häufiger verwendet als noch in den Jahren 1999/2000, dabei blieb der Anteil der Verwendung als Krankheits- und Symptombezeichnung bei etwa 44% konstant. Die Anzahl der Artikel, welche Gesundheit als Hauptthema haben und in denen Depression behandelt wird, hat jedoch von 128 auf 117 abgenommen. Daraus kann sowohl auf eine quantitative als auch qualitative Abnahme bei der Berichterstattung über Depressionen geschlossen werden, wenn man speziell diesen Artikeln eine informierende und aufklärende Funktion zuweist. Bei der genaueren inhaltlichen Betrachtung zeigt sich keine wesentliche Änderung in den untersuchten Jahren. In Artikeln, die sich hauptsächlich mit Gesundheitsthemen befassen, dominiert ein rein biologisches Modell der Krankheitsentwicklung, während in der Gesamtheit der Artikel überwiegend auf die psychosozialen Aspekte der Krankheitsentstehung eingegangen wird. Insgesamt spiegelt sich die in Fachkreisen propagierte Vielfalt der Ursachen und Therapiemöglichkeiten kaum bis gar nicht in den Artikeln wieder. Lediglich bei dem Thema Suizid ist eine Veränderung zu verzeichnen. Im Verhältnis zur Gesamtzahl der Artikel hat die Rate der Publikationen, welche sich hiermit befassen, abgenommen. Dies kann durchaus auf Empfehlungen von Fachkreisen bezüglich dem Umgang von Journalisten mit dem Thema Suizid zurückgeführt werden. Insgesamt wird über die deutschen Printmedien in dem Untersuchungszeitraum kein ausgewogenes, wissenschaftlich adäquates Bild der Depression vermittelt.
Die Akne inversa ist eine schwere chronische Erkrankung, die die Patienten sehr in ihrer Lebensqualität einschränkt. Bisher wurde die Schwere dieser Erkrankung nicht ausreichend gewürdigt.
Ziel dieser Studie war es, die Risikofaktoren und Charakteristika unserer Patienten,
d.h. die Patienten der Greifswalder Hautklinik und somit der Region Vorpommerns, für die Erkrankung Akne inversa zusammenfassend darzustellen. Es wurde die Wirksamkeit der therapeutischen Exzision, die Zufriedenheit der Patienten sowie der psychosoziale und körperliche Einfluss der Akne inversa und der damit verbundene Leidensdruck mithilfe des DLQI und SF- 12 erforscht. Die retrospektive Analyse wurde mit 82 Patienten durchgeführt. Den zweiten Teil der Arbeit bildete die prospektive Substudie mit 41 Patienten. Die Ergebnisse unserer Studie bestätigten und erweiterten die bisherigen Erkenntnisse über die Akne inversa. Zusammenfassend konnten unter anderem folgende Ergebnisse erzielt werden:
o keine Geschlechtspräferenz (45% Frauen, 55% Männer)
o durchschnittliches Alter der Patienten: 38,6 Jahre
o durchschnittliches Alter bei Erstmanifestation: 29,6 Jahre
o mittlere Erkrankungsdauer: 9 Jahre
o signifikanter Zusammenhang zwischen Erkrankungsdauer und Anzahl der Läsionen
o anogenitale und axilläre Läsionen treten am häufigsten auf
o Mehrfachlokalisationen bei 76,8% der Patienten
o positive Familienanamnese bei 20% der Patienten
o Raucheranteil von 89%, Reduktion des Raucheranteils mit Diagnose und Verlauf der Erkrankung um 26,6%
o 85,4% der Patienten waren übergewichtig und 53,7% adipös
o es wurde kein Zusammenhang zwischen Akne inversa und weiteren Erkrankungen gefunden
Die großflächige operative Exzision gilt als einzig wirksame Therapie. Die lange Erkrankungsdauer trotz konservativer Behandlungsversuche und die Zufriedenheit der Patienten mit der operativen Therapie konnten diese Annahme bestätigen. Die Patienten schätzten mögliche entstandene Bewegungseinschränkungen als eher gering ein. Sie kamen mit der Versorgung des Hautareals nach der Operation zurecht und schienen mit der Ästhetik und dem Ergebnis der zurückgebliebenen Narbe zufrieden zu sein. 37 der 41 Patienten würden sich wieder der operativen Therapie unterziehen. Insgesamt erhielten 40,7% unserer Patienten ein Spalthauttransplantat. Dabei wurden vor allem großflächige Wundareale anschließend mit Spalthaut gedeckt. Geringer flächig exzidierte Hautareale wurden entweder primär verschlossen oder der sekundären Wundheilung überlassen. In Bezug auf die Wundheilungsfläche pro Monat, unter Beachtung der Wundgröße, erzielte die Defektdeckung mittels Spalthaut eine schnellere Heilung. Diese Ergebnisse bestätigten die Effektivität und die enorme Bedeutung der operativen Behandlung bei der Bekämpfung der Akne inversa.
Eine Vorstellung welchen Einfluss die Erkrankung auf das Leben der Patienten nimmt, konnte auch die Frage nach Krankschreibungen durch die Akne inversa liefern. 80,5% der Patienten waren im Verlauf ihrer Erkrankung durchschnittlich 4,1 Monate krankgeschrieben und konnten somit ihren beruflichen Verpflichtungen nicht nachgehen. Der Einfluss der Erkrankung auf die Patienten und der damit verbundene Leidensdruck wurde weiter mithilfe des DLQI untersucht.
o Gesamtscore vor der Operation: 11,7
o Im Vergleich mit der atopischen Dermatitis (DLQI 5,5), der Psoriasis (DLQI 7,0) oder anderen Formen der Akne (DLQI 7,5) beeinträchtigt die Akne inversa die Lebensqualität der Patienten stärker
o Das Alter der Patienten hat Einfluss auf den DLQI
o für 20 bis 30 Jährige und über 60 Jährige ergeben sich durchschnittlich die höchsten DLQI (15,4 und 14 Punkte), d.h. eine besonders starke Beeinträchtigung der Lebensqualität
Der DLQI konnte durch die Operation um 4,7 Punkte gesenkt werden. Die Lebensqualität hat sich infolge der therapeutischen Maßnahme an unserer
Klinik signifikant (p=0,000007651) verbessert. Hierdurch konnte die Effektivität der operativen Behandlung und der Nutzen für die Patienten nochmals bestätigt werden. Weiterhin untersuchten wir die subjektive Gesundheit mithilfe des SF- 12.
o Körperliche Summenskala: 45,8
o Psychische Summenskala: 46,9
o Akne inversa Patienten sind körperlich stärker eingeschränkt als Patienten mit Essstörungen, Migräne oder Asthma
o Akne inversa Patienten sind in ihrem psychischen Wohlbefinden stärker eingeschränkt als Patienten mit Herzerkrankungen, Osteoporose, Gelenk- und Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus, pulmonale Erkrankungen und Krebs
Unsere Studie konnte zeigen, dass die operative Therapie eine effektive Behandlungsmethode mit einer hohen Patientenzufriedenheit ist. Zukünftig ergeben sich damit neue Ansätze für den Umgang mit der Erkrankung. Es ist wichtig, Patienten mit Akne inversa frühzeitig zu erkennen, um ihnen einen langen Leidensweg zu ersparen. Weiterhin sollten die Patienten frühzeitig von ambulanten Dermatologen und Allgemeinmedizinern zur stationären Behandlung an ein geeignetes Krankenhaus überwiesen werden. Nach operativer Entfernung der betroffenen Hautareale kann eine anschließende Spalthauttransplantation vor allem bei großflächigen Wunden eine zügige Heilungsdauer und Patientenzufriedenheit gewährleisten. Im Hinblick auf die Risikofaktoren der Akne inversa ist eine umfassende Aufklärung und Beratung notwendig. Die Patienten sollten von den behandelnden Ärzten in ihrer Lebensstiländerung unterstützt werden. Hierbei scheinen vor allem die Gewichtsreduktion und der Rauchverzicht bedeutsam zu sein.
Zielstellung: In dieser prospektiven Arbeit überprüften wir, ob ein sequenzbasierter Softwarealgorithmus zur Geräuschreduktion in der Magnetresonanztomographie (MRT) einen Einfluss auf die Bildqualität und das Signal-zu-Rauschverhältnis (SNR) besitzt.
Material und Methoden: Einunddreißig Patienten, 18 Männer, 13 Frauen, Durchschnittsalter 58,3 ± 14,5 Jahren, unterzogen sich einer indizierten, kranialen MRT-Bildgebung. Das Sequenzprotokoll schloss FLAIR-Sequenzen ein, welche mit identischen Scanparametern jeweils mit und ohne Anwendung des Softwarealgorithmus Quiet Suite (QS) (Siemens Healthcare) angefertigt wurden. Mit Hilfe eines Schalldruckpegelmessgerätes (Testo, Typ 815) wurden die maximalen Lautstärkepegel für beide Sequenzen im Untersuchungsraum ermittelt. Es erfolgte die subjektive Beurteilung der Bildqualität auf einer Fünf-Punkte-Skala (1 sehr gut - 5 inadäquat) durch zwei Radiologen unabhängig voneinander. Separat wurde das SNR für die graue Hirnsubstanz, weiße Hirnsubstanz und den Liquor für beide Sequenzen ermittelt. Zusätzlich erfolgte die Auswertung von Detektionsraten pathologischer Läsionen innerhalb der weißen Hirnsubstanz jeweils mit und ohne Verwendung von QS. Die statistische Analyse mit dem Vergleich beider Sequenzen erfolgte mittels Mann-Whitney-U-Test.
Ergebnisse: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Verwendung von QS die Schalldruckpegelspitzen signifikant reduziert (83,5 ± 7,3 dB(A) versus 81,5 ± 7,5 dB(A) mit QS, p ≤ 0,017). Hinsichtlich der Beurteilung der subjektiven Bildqualität wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Befundern ermittelt (Befunder 1: 2,03/2,07, p = 0,730; Befunder 2: 1,98/2,10, p = 0,362). QS führte für ausgewählte Bereiche zu einem Anstieg des SNR (graue Substanz, p ≤ 0,001; weiße Substanz p = 0,006). Die Detektionsraten von suspekten Läsionen innerhalb der weißen Substanz zeigten keine signifikanten Unterschiede unter Verwendung von QS (Befunder 1, p = 0,944; Befunder 2, p = 0,952).
Schlussfolgerungen: Sequenzbasierte Softwarealgorithmen, wie QS, besitzen das Potential die Schalldruckpegelspitzen in der MRT signifikant zu reduzieren ohne die subjektive Bildqualität zu kompromittieren oder die diagnostische Genauigkeit zu gefährden.
G-Quadruplexe (G4) sind alternative Sekundärstrukturen, die von Guanosin-reichen DNA- oder RNA-Sequenzen ausgebildet werden können. In den letzten Jahren rückten diese tetrameren Konstrukte aufgrund ihres erst kürzlichen Nachweises in lebenden Humanzellen und ihrem Vorkommen in bestimmten funktionellen Genombereichen wie den Promotorregionen von Protoonkogenen oder den Telomeren zunehmend in den Fokus der Nukleinsäureforschung. Insbesondere ihre starke Korrelation mit Krebs macht Quadruplexstrukturen als Zielmotiv für die Entwicklung antikanzerogener Wirkstoffe höchst interessant. Um jedoch niedermolekulare Moleküle für therapeutische Zwecke nutzen zu können, muss zunächst auf molekularer Ebene ein grundlegendes Verständnis für die Ligand-Quadruplex-Interaktion geschaffen und anhand dieser Informationen Optimierungsmöglichkeiten für G4-bindende Liganden ergründet werden.
Ziel dieser Dissertation war die ausführliche Analyse der Bindung biologisch aktiver, Phenyl-substituierter Indolochinoline an Quadruplexstrukturen mittels diverser spektroskopischer und kalorimetrischer Methoden. Um simultan den Einfluss verschiedener Ligandstrukturelemente auf die G4-Anbindung für ein zukünftiges, rationales Wirkstoffdesign zu erforschen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst unterschiedlich modifizierte Indolochinolinderivate synthetisch hergestellt. In ersten spektroskopischen Experimenten sollten diese Moleküle anschließend nicht nur auf ihre generelle Interaktion mit verschiedenen G4-Topologien hin untersucht, sondern auch die Selektivität, die Bindungsaffinität und der Interaktionsmodus der Liganden ermittelt werden. Besonders die Indolochinoline mit basischen Seitenketten und einer N5-Methylierung zeigten eine hohe Affinität und Präferenz gegenüber parallelen Quadruplexstrukturen. Um detailliertere Informationen über diese Ligand-DNA-Wechselwirkung zu erhalten, erfolgten umfassende thermodynamische Bindungsstudien mittels isothermaler Titrationskalorimetrie. Anhand dieser Daten erfolgte eine Separation der Freien Bindungsenthalpie, die in dieser Form erstmalig für ein G4-bindendes Molekül beschrieben wurde. Hierbei zeigte sich, dass die Anbindung der Phenyl-substituierten Indolochinoline nicht nur durch hydrophobe Effekte, sondern vor allem durch spezifische molekulare Wechselwirkungen zwischen dem Ligand und der Quadruplex vorangetrieben wird.
Die Spezies Kuhpockenvirus (CPXV), ein Mitglied des Genus Orthopoxvirus, ist endemisch in weiten Teilen Europas und Asien verbreitet. CPXV besitzt ein sehr breites Wirtsspektrum und zählt zu den zoonotischen Erregern. Phylogenetische Analysen deuten darauf hin, dass CPXV polyphyletisch ist. Die bisher definierten Kladen wurden in vorliegender Arbeit bestätigt. Die 20 neu gewonnenen CPXV-Stämme verschiedenster Wirtsspezies gruppieren vorrangig in die CPXV-like 1 und CPXV-like 2 Kladen. Ein CPXV-Stamm, isoliert von einem Neuweltaffen, erscheint jedoch als single branch und lässt sich keiner bisher bekannten Klade zuordnen.
Gegenwärtig ist über die Rolle der Wühlmäuse, die als Reservoirwirt der Kuhpockenviren betrachtet werden, wenig bekannt. In vorliegender Arbeit sollte deshalb das aus einer Feldmaus (Microtus arvalis) stammende CPXV-Isolat FM2292 eingehend charakterisiert werden. CPXV FM2292 weist das bisher längste CPXV-Genom auf, das in die CPXV-like 1 Klade clustert. Neben der Sequenzanalyse sollten vergleichende experimentelle Infektionsstudien in Feldmäusen und Wistar-Ratten durchgeführt werden. Der Krankheitsverlauf nach intranasaler CPXV FM2292-Infektion bei Feldmäusen verlief subklinisch; Wistar-Ratten hingegen zeigten ausgeprägte klinische Symptome. Im Gegensatz dazu verursachte die Infektion mit einem aus einer Schmuseratte isolierten CPXV-Stamm bei den Feldmäusen eine starke Klinik. Daraus lässt sich schließen, dass Feldmäuse gegenüber Wühlmaus-assoziierten Stämmen, wie CPXV FM2292, eine Adaptation entwickelt haben. Die nachgewiesene Virusausscheidung weist auf eine Tröpfchen-basierte Übertragung hin.
Neben Feldmäusen sollten auch Rötelmäuse im Tierversuch näher betrachtet werden. Unabhängig vom eingesetzten CPXV-Stamm resultierten die experimentellen CPXV-Infektionsstudien in Rötelmäusen (Myodes glaerolus) in subklinischen Verläufen. Eine nasale Virusausscheidung konnte nicht detektiert werden, was im starken Kontrast zu den Ergebnissen aus experimentell infizierten Feldmäusen steht. Dennoch deuteten die Serokonversionsraten der Rötelmäuse darauf hin, dass eine Replikation im Wirt stattgefunden hat. Zudem entwickelten zwei Kontakttiere ebenfalls OPV-spezifische Antikörper, was auf eine Übertragung des Virus schließen lässt.
Wühlmäuse als Reservoirwirt dienen der Übertragung des Kuhpockenvirus auf akzidentielle Wirtsspezies wie Hauskatzen oder Nutztiere. Der in dieser Arbeit betrachtete Fallbericht eines mit CPXV-infizierten Fohlens zeigt, dass CPXV-Infektionen bei akzidentiellen Wirten mit stark ausgeprägter Klinik verbunden sein können. Zudem wird die wachsende Gefahr der Übertragung von CPXV auf Nutztiere und Menschen deutlich.
Zusammenfassend unterstreicht die in der vorliegenden Arbeit verwendete phylogenetische Betrachtung die genetische Variabilität der Spezies CPXV. Zudem konnten neue Erkenntnisse zu Feldmäusen und Rötelmäusen als Reservoirwirtsspezies gewonnen werden. CPXV-Infektionen von Wühlmäusen verlaufen subklinisch, im Gegensatz zu dem hier ebenfalls beschriebenen, lethal endenden CPXV-Infektionsverlauf eines akzidentiellen Wirts, eines abortierten Fohlens.
Einleitung und Fragestellung:
Die dynamische kontrastmittelverstärkte MR-Mammografie besitzt eine hohe Sensitivität für die Entdeckung von Mammakarzinomen in frühen Stadien und wird zunehmend in der Diagnostik des Mammakarzinoms als auch als Screeningverfahren bei Hochrisikopatientinnen eingesetzt. Dabei kommt dem Kontrastmittelverhalten detektierter Läsionen als auch des Brustparenchyms eine zentrale Bedeutung zu.
In der vorliegenden Studie wurde die Variabilität der nativen Baseline T1w-Signalintensität (BSI) und des relativen Kontrastmittelenhancements (RCE) des gesundes Brustparenchyms in der dynamischen kontrastmittelgestützten MR-Mammographie innerhalb einer Bevölkerungsstudie untersucht und Prädiktoren auf deren Variabilität identifiziert. Es wurden der Einfluss anthropometrischer Parameter (Alter, Größe, Gewicht, BMI), des Menopausenstatus, exogener Hormone (orale Kontrazeptiva, postmenopausale Hormonersatztherapie) sowie der Einfluss früheren Stillverhaltens untersucht.
Methodik:
Im Rahmen eines Ganzkörper-MRT-Projektes innerhalb der Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden 651 Frauen (mittleres Alter 48,96 Jahre ± 12,35 [Standardabweichung]) in eine kontrastmittelgestützte MR-Mammografie Substudie unter Verwendung einer T1-gewichteten, dreidimensionalen TWIST Sequenz vor und nach Injektion von 0,1 mmol/kg Körpergewicht Gadobutrol eingeschlossen. Nach Ausschluss von 192 (29,5%) Frauen aufgrund von früheren Brustkrebserkrankungen, Brustoperationen, vollständiger Parenchyminvolution oder Herdbefunden wurden die Daten von 459 (71,5%) Frauen analysiert. Davon waren 234 (51.0%) prämenopausal und 225 (49.0%) postmenopausal. 69 der prämenopausalen Frauen gaben an, orale Kontrazeptiva einzunehmen und 24 der postmenopausalen Frauen gaben an, eine Hormonersatztherapie anzuwenden.
Unter Verwendung der Mean-Curve Funktion der MRT-Workstation für die Mammadiagnostik wurde eine Freihand-Region-of-Interest (ROI) manuell so platziert, dass das gesamte fibroglanduläre Gewebe der Brust auf jeweils zwei Schichten oberhalb und unterhalb der Mamille eingeschlossen wurde. Eine Zeit-Signalintensitäts-Kurve wurde für die Zeitpunkte vor bzw. 1 bis 5 Minuten nach Gadobutrol-Injektion
generiert. Für die weiteren Analysen wurde das relative prozentuale Kontrastmittelenhancement (RCE) anhand der Formel RCE= [SI (t1-5) – SI (Baseline)] / SI (Baseline)* 100 berechnet, wobei SI (t1-5) die Signalintensität nach Gabe von Gadobutrol ist. Da der zeitliche Kontrastmittelverlauf in beiden Brüsten identisch war, wurde das mittlere RCE über beide Brüste in allen weiteren Analysen modelliert.
Ergebnisse:
Die BSI variierte erheblich zwischen den Probandinnen mit einem Mittelwert (Standardabweichung - SD) von 167,7 (±49,2) in der rechten Brust und einem Mittelwert (SD) von 175,9 (± 48,9) in der linken Brust (p < 0,001). Die BSI stieg linear mit dem Alter (p<0,001), dem Körpergewicht (p<0,001) und dem BMI (p<0,001) an und nahm linear mit der Körpergröße (p<0,001) ab. Postmenopausale Frauen hatten eine signi- fikant höhere BSI (p<0,001).
Die BSI und das RCE waren für alle Zeitpunkte in der rechten Brust signifikant nied- riger als in der linken Brust (p=0,001). Das RCE zeigte einen steigenden Verlauf, der mit zunehmender Zeit abschwächte. Es betrug zu den Zeitpunkten 1, 2, 3, 4 und 5 Minuten nach Kontrastmittelgabe 8,07%, 13,78%, 18,23%, 22,14% und 24,56%. Al- lerdings variierte das RCE stark zwischen den Probandinnen (p=0,001).
Das RCE nahm mit steigendem Körpergewicht signifikant zu (p=0,0001); je schwerer die Frau, desto steiler die Zunahme. Der Einfluss des Alters und der Menstruations-Zyklusphase auf das RCE des Brustparenchyms waren dagegen vernachlässigbar. Das RCE des gesunden Brustparenchyms war mit dem Menopausenstatus stark assoziiert (p=0,001). Das Brustparenchym prämenopausaler Frauen hatte initial eine niedrigere BSI (p=0,0001), aber anschließend ein im Mittel 30% steileres RCE (p<0,0001) im Vergleich zu dem postmenopausaler Frauen.
Während bei prämenopausalen Frauen das RCE des Brustparenchyms signifikant geringer unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva (OC) im Vergleich zu Frauen ohne eine hormonelle Kontrazeption (p=0,01) war, hatte bei postmenopausalen Frauen eine Hormonersatztherapie keinen signifikanten Einfluss auf das RCE des Brustparenchyms HT (p=0,052).
Das RCE des Brustparenchyms war bei Frauen, die angaben gestillt zu haben signifikant höher als bei Frauen, die nicht gestillt haben (p=0,04), was sowohl bei prämenopausalen als auch bei postmenopausalen Frauen zu beobachten war.
Schlussfolgerung:
Die BSI und das RCE des gesunden Brustparenchyms variierten erheblich zwischen den Probandinnen einer populationsbasierten Kohortenstudie. Körpergewicht (p<0,001) und Alter (p<0,001) waren signifikante Prädiktoren der BSI; Menopausen- status (p<0,001) und Körpergewicht (p<0,001) signifikante Prädiktoren des RCE. Diese Prädiktoren könnten neben dem Kontrastmittelenhancement des gesunden Brustparenchyms auch die Analysen der Kontrastmittelkinetik von Brustläsionen beeinflussen. Daher sollten bei der Analyse dynamischer MR-Mammografien patientenbezogene Faktoren, insbesondere der Menopausenstatus und das Körpergewicht berücksichtigt werden.
Da die körpergewichtbezogene Erhöhung der absoluten Kontrastmittelmenge zu einer signifikanten Erhöhung des RCE im Brustparenchym führte, sollte die Kalkulation der Kontrastmitteldosis basierend auf dem absoluten Körpergewicht in der MR-Mammografie überdacht werden und alternative Berechnungen z.B. basierend auf dem mageren Körpergewicht (ohne Fettanteil) untersucht werden.
Da postmenopausale Hormonersatzpräparate keinen signifikanten Einfluss auf das RCE haben und prämenopausale orale Kontrazeptiva das RCE eher reduzieren, scheint ein Absetzen hormoneller Präparate vor einer MR-Mammografie-Untersuchung basierend auf den vorliegenden Daten nicht notwendig.
Zusammenfassung
Es existieren viele unterschiedliche Operationstechniken, die mit einzelnen oder kombinierten Wirkprinzipien zur Korrektur eines Entropiums eingesetzt werden. In der vorliegenden Untersuchung sollten retrospektiv am Patientenkollektiv der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald Charakteristika der Entropiumerkrankungen, Operationstechniken, Auftreten von Rezidiverkrankungen und individuelle Einflussfaktoren auf das Operationsergebnis analysiert werden. Ziel war es, Empfehlungen im Sinne der Qualitätssicherung für Korrekturoperationen beim Vorliegen eines Entropiums zu geben.
Patienten und Methode: In der Greifswalder Studie wurden sämtliche Patienten erfasst, die sich in den Jahren 2006 bis 2010 einer Entropiumkorrekturoperation unterziehen mussten. Die Datenauswertung beinhaltete wesentliche Charakteristika der Entropiumerkrankung wie Art und Lokalisation des Auftretens. Die durchgeführten Operationen wurden nach einzelnen Methoden unterteilt und entsprechend der addressierten Wirkprinzipien zu solitären oder kombinierten Techniken zusammengefasst. Ebenso erfolgte eine Zuordnung der den Eingriff durchführenden Operateure zu den Operationsmethoden bzw. -techniken, um so eine eventuelle Korrelation zwischen Operationsart, Operateur und Rezidivrate bestimmen zu können. Bezüglich der Rezidiverkrankung wurden die Zeitdauer bis zum Auftreten, die allgemeine Rezidivrate und diejenige für die einzelnen Operationsmethoden aus der Datensammlung extrahiert. Anhand der eigenen Ergebnisse und von Literaturempfehlungen wurde ein Dokumentationsbogen zur Qualitätssicherung bei der chirurgischen Therapie des Entropiums erarbeitet.
Ergebnisse: Die Daten von 126 Patienten (126 Augenlider) mit Entropiumoperation wurden ausgewertet. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, bei 90% der Probanden bestand ein E. senile, 52% waren weiblichen Geschlechts. Die Lokalisation war zu 97% am Unterlid und mit 52% etwas häufiger am rechten Auge. Nach Wirkprinzip unterteilt, wurden zu 46% solitäre und zu 54% kombinierte operative Korrekturtechniken angewendet. Das häufigste Operationsverfahren war die Prozedur nach Wies-Quickert mit 48%, gefolgt von der Traktionsnaht mit 24% aller operativ versorgten Patienten. Die allgemeine Rezidivrate betrug 23%. Diese unterschied sich aber deutlich, in Abhängigkeit vom gewählten Eingriff, mit 2% für die Operation nach Wies-Quickert und 43% für die Traktionsnaht. Eine eventuell notwendige Rezidivoperation wurde im Median 30 Monate nach der Erstoperation durchgeführt. Der späteste Zeitpunkt eines Rezidivs wurde mit im Durchschnitt 77 Monaten nach vorausgegangener Traktionsnaht festgestellt. Die Analyse der insgesamt sechs beteiligten Operateure erbrachte als wichtigstes Ergebnis, dass die häufigste Operationsmethode nach Wies-Quickert zu 92% von ein- und demselben Ophthalmochirurgen angewendet worden ist. Anhand der gewonnenen Erkenntnisse wurde ein Dokumentations- und Fragebogen erstellt, der sowohl Aspekte der Diagnosestellung und Operationsplanung beim Entropium, als auch die postoperative Fremd- und Selbstbeurteilung durch den Patienten einbezieht.
Schlussfolgerungen: Die demografischen Angaben und Ergebnisse zur Lokalisation der Entropiumerkrankung deckten sich weitgehend mit denen aus der Literatur. Die relativ hohe allgemeine Rezidivrate war bedingt durch die häufige Anwendung des solitären Wirkprinzips der Traktionsnaht, wohingegen die Operation nach Wies-Quickert mit kombiniertem Wirkprinzip eine sehr niedrige Rezidivrate hatte. Da an der Entstehung eines Entropiums regelhaft mehrere Pathomechanismen beteiligt sind, sollte künftig noch häufiger eine kombinierte Operationsmethode zur Entropiumkorrektur eingesetzt werden. Das späte Rezidiv bei der Traktionsnaht weist auf zu berücksichtigende Einflussfaktoren wie Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen und zumutbaren Operationsumfang bei der individuellen Entscheidung zu einem operativen Korrekturverfahren hin. Die Erfahrung des Operateurs spiegelte sich in einer häufigen operativen Praxis und niedrigen Rezidivrate wider. Der Dokumentations- und Patientenbegleitbogen kann künftig helfen, neben der kliniksinternen Qualitätssicherung die Therapie von Patienten mit Entropiumerkrankung weiter zu optimieren.
Objektive Eingruppierung sequenzierter Tollwutisolate mithilfe des Affinity Propagation Clusterings.
(2018)
Das International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) reguliert die Nomenklatur von Viren sowie die Entstehung neuer Taxa (dazu gehören: Ordnung, Familie, Unterfamilie, Gattung und Art/Spezies). Dank dieser Anstrengungen ist die Einteilung für verschiedenste Viren in diese Kategorien klar und transparent nachvollziehbar. In den vergangenen Jahrzehnten sind insgesamt mehr als 21.000 Datensätze der Spezies „rabies lyssavirus“ (RABV) sequenziert worden. Eine weiterführende Unterteilung der sequenzierten Virusisolate dieser Spezies ist bislang jedoch nicht einheitlich vorgeschlagen. Die große Anzahl an sequenzierten Isolaten führte auf Basis von phylogenetischen Bäumen zu uneindeutigen Ergebnissen bei der Einteilung in Cluster. Inhalt meiner Dissertation ist daher ein Vorschlag, diese Problematik mit der Anwendung einer partitionierenden Clusteringmethode zu lösen. Dazu habe ich erstmals die Methodik des affinity propagation clustering (AP) für solche Fragestellungen eingesetzt. Als Datensatz wurden alle verfügbaren sequenzierten Vollgenomisolate der Spezies RABV analysiert. Die Analysen des Datensatzes ergaben vier Hauptcluster, die sich geographisch separieren ließen und entsprechend als „Arctic“, „Cosmopolitain“, „Asian“ und „New World“ bezeichnet wurden. Weiterführende Analysen erlaubten auch eine weitere Aufteilung dieser Hauptcluster in 12-13 Untercluster. Zusätzlich konnte ich einen Workflow generieren, der die Möglichkeit bietet, die mittels AP definierten Cluster mit den Ergebnissen der phylogenetischen Auswertungen zu kombinieren. Somit lassen sich sowohl Verwandtschaftsverhältnisse erkennen als auch eine objektive Clustereinteilung vornehmen. Dies könnte auch ein möglicher Analyseweg für weitere Virusspezies oder andere vergleichende Sequenzanalysen sein.
Hintergrund und Ziele:
Nach Schätzung des Bundesamtes für Strahlenschutz erhielt in Deutschland im Jahr 2012 jeder Einwohner ca. 1,6 Röntgenuntersuchungen bzw. eine Strahlendosis von 1,8 mSv. Etwa ein Drittel aller Untersuchungen entfiel dabei auf den Skelettapparat. Auch die Hüftdiagnostik wird bisher primär anhand konventioneller Röntgen- oder CT-Bilder durchgeführt. Daher existieren bislang nur hierfür validierte Norm- und Referenzwerte. Da in Deutschland inzwischen fast flächendeckend die Option einer Diagnostik über die Magnetresonanztomographie (MRT) vorhanden ist, besteht die Möglichkeit, Patienten ohne Strahlenbelastung zu untersuchen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es daher eine wissenschaftliche Grundlage zur Auswertung von MRT-Bildern der Hüfte zu schaffen.
Methodik:
Zur Referenzwertbestimmung wurden der Center-Edge-Winkel (CE), der Centrum-Collum-Diaphysen-Winkel (CCD), der modifizierte Alpha-Winkel (AA), der Trianguläre Index (TI) und der Femurkopfdurchmesser (HD) an 3.226 coronalen MRT-Bildern (1.587 Männer, 1.639 Frauen) der SHIP-Studie untersucht. Des Weiteren wurden Abhängigkeiten der Winkel untereinander sowie zu somatometrischen Daten (Geschlecht, Alter, BMI, Körpergewicht, Körpergröße und Taillenumfang) analysiert. Aufgrund dieser Abhängigkeiten konnten zudem adjustierte Referenzwerte ermittelt werden. Zusätzlich wurden die Prävalenzen verschiedener Schwellenwertüberschreitungen in der Region Vorpommern bestimmt.
Ergebnisse:
Die Readerzertifizierung wurde anhand von 25 MRT-Datensätzen durchgeführt. Die nach der Bland-Altman-Methode bestimmten Qualitätsanforderungen an die Intra- und Interreader-Reliabilität wurden erfüllt.
Der aus den Messungen ermittelte durchschnittliche CE lag bei 31,1 Grad (± 7,02), der abgeleitete Normbereich, entsprechend dem 95 %-Referenzbereich (Mittelwert ± 1,96 * SD), bei 17,6 – 44,9 Grad. Für den CCD ergab sich ein Mittelwert von 126,9 Grad (± 6,66), der abgeleitete Normbereich betrug 113,9 – 140,0 Grad. Beim modifizierten AA wurde ein mittlerer Wert von 54,5 Grad (± 8,15) sowie ein Referenzbereich von 38,5 – 70,5 Grad gefunden. Im Mittel konnte für den TI -2,29 mm (± 0,667) errechnet werden, der HD betrug durchschnittlich 44,6 mm (± 3,94).
Unter den gemessenen Hüftparametern fanden sich, außer zwischen CE und AA bzw. TI sowie zwischen HD und CCE bzw. TI, auffällige Zusammenhänge. Die dabei ermittelten Effekte zwischen den Winkeln waren jedoch überwiegend geringer als die von somatometrischen Parametern. Hierbei waren die Effekte von Geschlecht und Alter auf die ermittelten Hüftparameter am größten. Deshalb wurden für CE, CCD und AA darauf adjustierte Referenzwerte ermittelt.
Die hier ermittelten Prävalenzen der Schwellenwertüberschreitungen umfassen einen großen Bereich, da derzeit unterschiedlichste Schwellenwerte Anwendung finden.
Schlussfolgerung:
In der Hüftdiagnostik an MRT-Daten können der CE, der CCD, der modifizierte AA, der TI, und der HD verlässlich bestimmt werden. Die hier ermittelten Messwerte der MRT-Diagnostik stimmen im Wesentlichen mit den etablierten Normwerten der röntgenologischen und computertomographischen Bildgebung überein. Die erwarteten Abhängigkeiten der ermittelten Parameter untereinander sowie mit somatometrischen Parametern sind zum großen Teil gegeben. Zur genaueren Interpretation der Werte sollte aufgrund der Abhängigkeiten adjustierte Referenzwerte verwendet werden. Die Ergebnisse gelten für eine norddeutsche Population. Für allgemeingültige Normwerte sollte die Bevölkerung weiterer Regionen und Ethnien untersucht werden.
Depressive Störungen führen zu den größten individuellen und sozialgesellschaftlichen Kosten weltweit. In der vorliegenden Arbeit, basierend auf der epidemiologischen bevölkerungsrepräsentativen SHIP-LEGENDE Studie, betrachteten wir den Einfluss kritischer Lebensereignisse bezüglich Anzahl, Zeitpunkt des Eintretens und subjektiver sowie objektivierter Bewertung als Risikovariablen und sozialer Unterstützung als potentiell protektivem Faktor auf das Auftreten von Depressivität im Lebensverlauf. Unser Ziel war es, auf dieser Grundlage ätiologische Modelle und adäquate therapeutische Interventionsstrategien zu prüfen und weiterzuentwickeln. Die Stralsunder Ereignisliste (SEL) konnte dabei als ein potentielles Standardverfahren zur Erfassung kritischer Lebensereignisse erprobt und im Weiteren validiert werden. Herausragend ist bei diesem strukturierten Interviewverfahren insbesondere die Bezugnahme auf subjektive und objektive Bewertungen von Lebensereignissen und die zeitliche Einordnung der Lebensereignisse.
Die Zusammenhänge zwischen der Aktivität Epigenetik-assoziierter Enzyme und Krankheitsgeschehen neoplastischer Art konnten nicht nur experimentell bestätigt, sondern auch spätestens mit der Zulassung von Inhibitoren der DNA-Methyltransferase und Histon-Desacetylasen kausal bewiesen werden. Die weniger gut untersuchten 2-Oxoglutarat- und Eisen(II)-abhängigen JumonjiC-Domänen enthaltenden Histon-Demethylasen (KDMs) werden aufgrund von Überexpression in einigen Tumorzellen ebenfalls als mögliches epigenetisches Target in der Tumortherapie angesehen.
Die in dieser Arbeit synthetisierten KDM4-Inhibitoren basierten zum einen auf Tetrazol- und Hydrazid-haltigen Motiven, für welche synthetische Routen in weitergehenden Untersuchungen entwickelt wurden, um das aliphatische Rückgrat der Moleküle mit aromatischen Resten zu modifizieren oder komplett durch eines auf Basis der Anthranilsäure zu ersetzen. Zum anderen sollten Synthesewege für verschiedenartige (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine gefunden werden. Dafür wurde ein Tetrazol in Position vier des Pyridinrings eingefügt, um anschließend systematische Untersuchungen der Seitenkette in Position zwei des Pyridinrings vorzunehmen. Neben direkten Heteroatomverknüpfungen wurden auch Carbonylverbindungen wie Carbonsäureamide oder eine Hydroxamsäure dargestellt. Über zahlreiche Wege konnten ebenfalls Methylengruppen-haltige Verbindungen erfolgreich synthetisiert werden.
Die biologische Testung der Verbindungen erfolgte mit einem Antikörper-basierten LANCE-Assay gegen KDM4A. Zusätzlich konnten vier der Substanzen röntgenkristallographisch in der Isoform KDM4D vermessen werden. Eine in Position zwei des Pyridinrings eingefügte Hydroxamsäure zeigte relevante Interaktionen im Enzym und veranschaulichte zugleich, dass (1H-Tetrazol-5 yl)pyridine zu einer hohen Affinität bestimmter Isoformen der Histon-Demethylasen neigen können.
Zusätzlich zu den bereits ansatzweise verstandenen Zusammenhängen zwischen Epigenetik und neoplastischen Krankheiten, weisen Experimente im Nagermodell darauf hin, dass epigenetisch modifizierende Enzyme auch an der Entstehung von depressionsartigen Phänotypen beteiligt sind. Die grundsätzliche Erforschung neuer Therapieoptionen abseits der Monoaminhypothese für die Indikation Depression ist jedoch auch deshalb notwendig, weil zugelassene medikamentöse Behandlungsoptionen zum Teil zu starken Nebenwirkungen führen und bis zur Entfaltung der vollen Wirkung oftmals mehrere Wochen vergehen können. Mit dem NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin behandelte depressive Patienten zeigten häufig eine rasche Symptomlinderung bei vergleichsweise günstigem Nebenwirkungsprofil. Welche Moleküle für diese Effekte ursächlich sind, ist noch Gegenstand aktueller Forschung, da neben Ketamin selber auch Metaboliten wie 2R,6R-Hydroxynorketamin mit antidepressiven Wirkungen assoziiert werden. Für die qualitativen und quantitativen Analyse von R- und S-Ketamin sowie den Metaboliten R- und S-Norketamin, R- und S-Dehydronorketamin und 2R,6R- und 2S,6S Hydroxynorketamin in menschlichem Urin wurde in der vorliegenden Arbeit eine chromatographische Methode entwickelt und validiert, welche die Techniken der überkritischen Fluidchromatographie und Massenspektrometrie nutzt (SFC-MS). Die für die SFC charakteristischen Eigenschaften wie hohe Flussraten und Trenneffizienz sowie die Nutzung von Kohlenstoffdioxid als mobile Phase konnten ausgenutzt werden, um das Trennproblem in nur einer Methode mit kurzer Laufzeit zu lösen. Gleichzeitig wurde der Verbrauch von organischen Lösungsmitteln reduziert. Damit kann die erarbeitete Methode einen nachhaltigen Beitrag für zukünftige Ketaminforschung leisten.
Im Rahmen einer prospektiven Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 206 Patienten mit lumbalem Facettensyndrom an der Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie wurde die Symptomlinderung durch eine stationäre Komplextherapie mit Bildwandler verstärkten Facetteninfiltrationen anhand standardisierter Fragebögen (im Folgenden: Funktionsfragebogen Hannover Rücken, Oswestry Disability Index, Numerische Rating-Skala für Bein- und Rückenschmerz, Center for Epidemiological Studies - Depression Scale, Hospital Anxiety and Depression Scale - deutsche Version, Fragebogen zur Lebenszufriedenheit-Module, SF-12 Health Survey) zu den drei Zeitpunkten vor Infiltration (T1), nach Abschluss der Infiltration – „kurzfristig“ (T2), sowie vier bis sechs Wochen nach Infiltration – „mittelfristig“ (T3) erhoben. Die Patienten wurden entsprechend des Vorhandenseins einer Deformität (in Form einer degenerativen [adulten] Skoliose/ Spondylolisthese) in zwei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Bei 115 Patienten bestand zum Untersuchungszeitpunkt keine Wirbelsäulendeformität, bei 91 Patienten bestand eine Wirbelsäulendeformität. Als statistisches Verfahren kam der Kruskal-Wallis-Test zum Einsatz, mit dem getestet wurde, ob zwischen den zwei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden. Innerhalb einer jeden Gruppe wurden die drei Befragungszeitpunkte untereinander mithilfe des Vorzeichen-Rang Tests auf signifikante Unterschiede getestet. Betrachtet man die wesentlichen Ergebnisse, so zeigt sich, dass das subjektive Schmerzempfinden (NAS-Rücken, NAS-Bein) durch die Therapie signifikant kurz- und mittelfristig sinkt. Hierbei spielt das Vorliegen einer Wirbelsäulendeformität keine Rolle. Die körperliche Funktionsfähigkeit (FFbH-R, ODI) steigert sich signifikant kurz und mittelfristig bei Patienten ohne Deformität, die Gruppe mit Deformität profitiert nur kurzfristig und weist zu beiden Nachuntersuchungszeitpunkten signifikant schlechtere Funktionswerte auf. Die Fragebögen zur depressiven Symptomatik weisen einen kurz- und mittelfristigen Rückgang der depressiven Symptome ohne Gruppenunterschied auf (CES-D), wobei ein Fragebogen (HADS-D) Hinweise auf eine Unterlegenheit der Patienten mit Deformität zum Untersuchungszeitpunkt T3 gibt. Keine signifikanten Veränderungen und Gruppenunterschiede kann der Score zur allgemeinen Lebenszufriedenheit ausmachen, während die Zufriedenheit mit der Gesundheit sich bei allen Patienten kurzfristig und bei Patienten ohne Deformität auch mittelfristig verbessert, wobei diese nur präinterventionell eine signifikant bessere Zufriedenheit zeigen.
Aufgrund dessen sind bei lumbaler Infiltrationstherapie eines Facettensyndroms, insbesondere zur Prognose der Entwicklung der körperlichen Funktionsfähigkeit, die biomechanischen Veränderungen zu beachten. Unabhängig vom Vorliegen einer Deformität hingegen ist die durch die Therapie signifikant verminderte subjektive Schmerzwahrnehmung. Weiterhin gibt das Vorhandensein einer Deformität, in verschiedener Ausprägung im jeweiligen Score, Hinweise auf die Dauer der Symptomverbesserung.
In aktuellen Studien aus den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf metabolische Einflüsse
von Osteocalcin. Neben dem Skelettsystem scheint besonders der Energiestoffwechsel,
speziell auf der Ebene der Distribution und des Verbrauchs von Glucose mit Osteocalcin
zu interagieren. In der vorliegenden Studie wurden Blutplasma- und Urinproben von 931
gesunden Probanden mittels Massenspektrometrie (Tandem-Massenspektroskopie mit vorgeschalteter
Flüssigkeitschromatographie) auf niedermolekulare Substanzen untersucht, um
dann auf systemische Effekte von Osteocalcin zu schließen. Diese Methodik erlaubt eine
breite Untersuchung von Wirkungen von Osteocalcin in allen Organsystemen, auch in jenen,
für die bisher noch keine Interaktionen mit Osteocalcin bekannt sind. Die Berechnung eines
ersten Modells zeigte viele Zusammenhänge. Diese waren jedoch stark durch die Nierenfunktion
beeinflusst. Nach Adjustierung für die Nierenfunktion blieben insgesamt 29 signifikante
Ergebnisse erhalten. Zu diesen Ergebnissen zählten zuvorderst Zwischenprodukte des
Kollagenstoffwechsels, besonders Prolinderivate, was die Bedeutung von Osteocalcin im
Knochenstoffwechsel unterstreicht. Die weiteren Ergebnisse umfassten eine Assoziation mit
Kynurenin, ein Hinweis auf die Möglichkeit, dass Entzündungen Einflüsse auf zirkulierendes
Osteocalcin haben könnten. Weitere Hinweise auf die bereits bekannte Verknüpfung zwischen
dem Energiestoffwechsel und Osteocalcin bietet die vorliegende Studie durch die Detektion
einer Assoziation zwischen Osteocalcin und Abbauprodukten von verzweigtkettigen
Aminosäuren. Auch scheint Osteocalcin vom Lebensstil, wie beispielsweise dem Tabakrauchen,
beeinflusst zu werden. Zusammenfassend bietet die vorliegende Studie einen umfassenden
Überblick über die metabolischen Einflüsse von Osteocalcin. Darin war eine Vielzahl
von Assoziationen nachweisbar, die jedoch insgesamt für eine eher geringe Rolle von Osteocalcin
im menschlichen Stoffwechsel sprechen.
Bei der Untersuchung verschiedener chronischer Nierenerkrankungen in den letzten Jahrzehnten zeigte sich, dass Podozyten als Bestandteil der glomerulären Filtrationsbarriere häufig in die Pathomechanismen involviert sind, wobei ein Verlust ihrer besonderen Architektur aus interdigitierenden Fußfortsätzen (effacement) und auch die Ablösung einzelner Podozyten von der glomerulären Basalmembran beobachtet werden können. Da es sich um postmitotische Zellen handelt, kann ein Verlust nur durch eine Hypertrophie verbleibender Zellen ausgeglichen werden. Nach wie vor ist nicht eindeutig geklärt, ob ein Ersatz stattfindet und wenn ja, welche Zellen dafür verantwortlich sind. Seit einigen Jahren sind die PECs in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt und es konnte gezeigt werden, dass sie sich unter bestimmten Bedingungen zu Podozyten-ähnlichen Zellen differenzieren, aber auch einen negativen Einfluss im vorgeschädigten Glomerulum durch ein profibrotisches Potential ausüben können.
In dieser Arbeit wurden drei Transkriptionsfaktoren (Dach1, MafB und Foxc2) in PECs transfiziert. Für alle drei konnte in der Vergangenheit eine Bedeutung in der Nieren-bzw. Podozytenentwicklung gezeigt werden. Es sollte untersucht werden, ob einer der drei Transkriptionsfaktoren eine Differenzierung der PECs zu Podozyten in vitro induzieren könnte. Auch der Einfluss der jeweiligen Faktoren untereinander wurde untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Transfektion mit pMafB-tGFP einen signifikanten Dach1-Anstieg in PECs bedingte. Hinsichtlich der Expression von F Aktin, α-Tubulin und dem Podozyten-spezifischen Transkriptionsfaktor WT-1 in PECs zeigte sich bildmorphologisch kein Hinweis für einen möglichen Einfluss von Dach1, MafB und Foxc2 in PECs. Allerdings konnte durch die Überexpression von Dach1 in PECs ein signifikanter Anstieg des Podozyten-spezifischen Proteins Synaptopodin beobachtet werden. Des Weiteren kam es zu einer Herunterregulation von Pax-2, was insofern bedeutsam ist, als dass auch Podozyten eine verminderte Pax-2-Expression aufweisen. Es zeigte sich außerdem eine verminderte Expression von Caveolin-1 und β-Catenin. Während Ersteres eher als ein Zeichen des profibrotischen und somit negativen Potentials gewertet werden könnte, ähnelt die Herunterregulation von β-Catenin wiederum dem Status von Podozyten.
Zusammenfassend bestätigt die Arbeit das Differenzierungspotential von PECs zu Podozyten und zeigt, dass Dach1 in vitro ein entscheidender Faktor dafür ist.
Das Cochlea-Implantat (CI)-System stellt eine etablierte Versorgungsmöglichkeit einer Taubheit oder an Taubheit grenzenden Schwerhörigkeit dar, die in vielen Fällen den Betroffenen ein gutes bis sehr gutes Sprachverstehen ermöglicht. Jedoch wird in einigen Fällen das erwünschte Ergebnis einer CI-Versorgung nur zum Teil oder nicht erreicht. Außerdem kann sich im Verlauf einer CI-Versorgung ein anfänglich guter Hörgewinn trotz anscheinend regelrechter Funktion des Implantats verschlechtern. In diesen Fällen kann eine retrocochleäre Störung vorliegen, deren Nachweis allein mit bildgebenden Verfahren schwierig ist. Die Kombination von elektrisch evozierten Summenaktionspotentialen (ECAP) und elektrisch evozierten Hirnstammpotentialen (EAEP) kann den Nachweis einer retrocochleären Störung bei Patienten mit CI verbessern. Ziel der vorliegenden Studie war es, Referenzwerte für elektrisch evozierte frühe Hirnstammpotentiale (ECAP und EBERA) von CI-Trägern zu ermitteln, deren Rehabilitationsverlauf ein durchschnittliches Versorgungsergebnis erwarten ließ.
An 19 Probanden wurden insgesamt 20 Messreihen durchgeführt. Dabei wurden an diesen Probanden, unter Verwendung eines optimierten, klick-äquivalenten Stimulus, elektrisch evozierte Potentiale gemessen. Die verwendeten Stimulations- und Messparameter wurden ausführlich erläutert. Auch die Durchführung der Messreihen wurde umfassend beschrieben.
Die Ergebnisse aller Messreihen zur Erstellung der Referenzwerte wurden dargestellt und analysiert. Bei der Darstellung und Diskussion wurde besonders auf die Dynamik, die Amplituden, die Absolut-Latenzen und Latenz-Differenzen der gemessenen Potentiale eingegangen. Die Referenzwerte wurden für ipsilaterale und kontralaterale Ableitung in Wertetabellen dargestellt. Besonders die von der Stimulationsintensität abhängigen Absolut-Latenzen der Potentiale eJ3 und eJ5 zeigten unterschiedliche Ausprägungen. Im Anschluss wurden fünf EAEP-Messungen aus der klinischen Routine mit jeweils unterschiedlichen Fragestellungen vorgestellt und gegen die Referenzwerte verglichen.
Im letzten Abschnitt wurden sowohl die Referenzwerte als auch die Messungen aus der klinischen Routine diskutiert. Aus der Dynamik der gemessenen ECAP konnte eine Durchführungsempfehlung für EBERA-Messungen an Patienten, die die subjektiv empfundenen Lautheiten der Stimulation nicht eindeutig angeben können, abgeleitet werden. Abschließend wurden die Grenzen der Methode diskutiert und Ausblicke auf zukünftige Forschungsvorhaben gegeben.
Die vorliegende Studie befasste sich mit der Morphologie des Canalis nasolacrimalis (CN) von Japanischen Makaken (Macaca fuscata) basierend auf der Untersuchung koronaler computertomographischer Schichtaufnahmen. Im ersten Teil der Studie wurde das geschlechtsspezifische Wachstum des CN anhand von 29 Schädeln in unterschiedlichen postnatalen Altersgruppen analysiert. Der zweite Teil befasste sich mit dem Einfluss geographischer und klimatischer Faktoren auf die Morphologie des Tränenkanals adulter Japanischer Makaken, die definierten lokalen Populationen entstammen. Im dritten Teil der Arbeit wurde schließlich die Morphologie des CN von Macaca fuscata mit der anderer Spezies der Faszikularis-Gruppe der Makaken (Macaca cyclopis, Macaca fascicularis, Macaca mulatta) verglichen.
Zur Darstellung der Morphologie des CN wurden anhand der koronalen CT-Schichtaufnahmen mit Hilfe der WinSurf Version 4.0® - Software 3D-Rekonstruktionen des CN angefertigt und die entsprechenden Volumina ermittelt. Darüber hinaus wurde die Länge des CN sowie der Winkel zwischen der Achse des CN und der Horizontalebene mit dem Programm OsiriX® Version 5.8.2 vermessen. Die ermittelten Maße des CN wurden mit externen linearen Schädelmaßen in Beziehung gesetzt, um den Einfluss der Schädelmorphologie auf den CN zu untersuchen.
Männliche und weibliche Japanische Makaken wiesen zahlreiche Übereinstimmungen in der Morphologie des CN auf. So erstreckte sich der CN vom orbitalen Eingang nach kaudal und lateral. Dabei befand sich der orbitale Eingang weiter medial als die Mündungsstelle in der Nasenhöhle. Erst ab der Altersgruppe 2 erschien der Sinus maxillaris gleichzeitig auf einem Schichtbild mit dem CN. Die Maße des CN vergrößerten sich mit zunehmendem Alter, wobei das Volumen des CN adulter männlicher Tiere größer war als das der weiblichen Tiere. Bis auf den linken CN adulter Tiere wiesen weibliche Individuen in allen anderen Altersgruppen einen längeren CN auf als männliche Individuen. Die größte Volumen- und Längenzunahme zeigten sich bei Männchen zwischen der Altersgruppe 3 und 4, bei Weibchen zwischen der Altersgruppe 1 und 2. Die Achse des CN war bei infantilen Tieren nahezu senkrecht zur Horizontalebene ausgerichtet und verlagerte sich mit zunehmenden Alter schräg nach vorne.
Für die Volumen-, Längen- und Winkelmessungen des CN konnten signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede beobachtet werden. Jedoch waren die Unterschiede nicht einheitlich und betrafen nicht alle Altersgruppen. Die vorliegende Studie zeigte für Macaca fuscata einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Wachstum des CN und externen Schädelmaßen. Darüber hinaus zeigten die Vergleiche der Anstiege der Regressionsgeraden zwischen beiden Geschlechtern keine signifikanten Unterschiede. Somit ist anzunehmen, dass sich die Tränennasenkanäle beider Geschlechter mit einem ähnlichen Wachstumsmuster vergrößern.
Der Einfluss klimatischer und geographischer Faktoren auf den CN wurde an 37 Schädeln adulter Japanischer Makaken beiderlei Geschlechts von fünf definierten geographischen Regionen Japans untersucht. Dazu wurden die ermittelten Maße des CN in Relation zu Klimadaten gesetzt. Für das Volumen ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede im Populationsvergleich. Jedoch unterschieden sich die Messwerte der lokalen Gruppen hinsichtlich der Länge und der Achsenneigung des CN signifikant voneinander. Zudem konnten für den linken CN signifikante Beziehungen zur geographischen Lage und der kleinsten Januartemperatur herausgearbeitet werden. Da dieser Zusammenhang nur für eine Seite beobachtet werden konnte, besteht weiterer Untersuchungsbedarf.
Schließlich wurden die vier Spezies der Faszikularis-Gruppe bezüglich der Morphologie des CN anhand von 34 adulten Schädeln beiderlei Geschlechts untersucht. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für das Volumen und die Länge des CN. Während für den CN von Macaca fuscata bezüglich Volumen und Länge die größten Messwerte bestanden, zeigte Macaca mulatta die kleinsten Messwerte. Hinsichtlich der Ausrichtung des CN zur Horizontalebene bestanden keine Speziesunterschiede.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung beschreiben nicht nur den Tränennasengang innerhalb einer Wachstumsreihe von Macaca fuscata, sondern liefern erstmals Erkenntnisse über die Morphologie des CN bei verschiedenen geographischen Populationen der Rotgesichtsmakaken sowie der Faszkularis-Gruppe. Angesichts der bekannten Unterschiede zwischen Catarrhini und Platyrrhini bezüglich der Morphologie der Nasenhöhle sind weiterführende Untersuchungen notwendig um die Faktoren, welche die Morphologie des Tränennasengangs beeinflussen, weiter zu ergründen.
Die arterielle Hypertonie (aHT) stellt einen wichtigen kardio- und zerebrovaskulären Risikofaktor dar. Durch eine nicht diagnostizierte, unbehandelte aHT kommt es zu einer Reihe von Endorganschäden und damit verbunden zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität. In früher durchgeführten Studien ergab sich der Anhalt dafür, dass eine überschießende Blutdruckregulation während eines Belastungstests als Prädiktor für eine sich in Zukunft entwickelnde aHT darstellen könnte. Jedoch existiert für den Belastungshypertonus aktuell weder eine einheitliche Definition noch ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig zwölf unterschiedliche, in der Literatur häufig verwendete, Definitionen für einen Belastungshypertonus auf eine 662 Probanden (388 Frauen, 274 Männer) umfassende Stichprobe einer bevölkerungs-basierten Kohorte angewendet, der Study of Health in Pomerania (SHIP). Es wurden die Prävalenzen sowie assoziierte Risikofaktoren und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker der unterschiedlichen Definitionen miteinander verglichen. Zusätzlich konnten mögliche Determinanten eines Belastungshypertonus identifiziert werden.
Durch diese Arbeit konnte ein Beitrag zum weiteren Verständnis der Belastungshypertonie erbracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass sich die mit einem Belastungshochdruck assoziierten Risikofaktorenprofile und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker abhängig von der angewandten Definition stark voneinander unterschieden. Bei der in dieser Arbeit untersuchten Kohorte wiesen insbesondere das Alter, der BMI und eine vergrößerte IMT signifikante Unterschiede bei den Definitionen auf, die sich auf die Entwicklung des systolischen Blutdrucks bezogen. Die nachgewiesene, vom Geschlecht abhängige, ungleiche Blutdruckentwicklung unter Belastung, insbesondere unter einer submaximalen, unterstützt die These der Wichtigkeit von geschlechtsspezifischen Referenzwerten und Belastungsstufen.
Damit der Belastungshypertonus einen möglichen Einzug in den praktischen Klinikalltag halten kann, sollte weiter an einer Standardisierung eines Untersuchungsprotokolls und an geschlechtsspezifischen und nach dem Alter abgestuften Referenzwerten gearbeitet werden.
Die Atherosklerose ist eine weit verbreitete, mit dem Alter zunehmende Erkrankung der Gefäße, die schwerwiegende Folgeerkrankungen auslösen kann. Zu den Hauptrisikofaktoren gehören Störungen im Lipidstoffwechsel. Insbesondere erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blut fördern die Entstehung von atherosklerotischen Läsionen in der Gefäßwand.
Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR) spielen in vielen verschiedenen entzündlichen Prozessen unseres Körpers eine große Rolle, dabei ist der PAR-2 aktuell weniger gut erforscht. Der PAR-2 wird durch die Serinprotease Faktor Xa aktiviert und vermittelt proinflammatorische Antworten. Eine wesentliche Rolle des PAR-2 im Lipidstoffwechsel ist derzeit nicht bekannt. Aus der Arbeit von Frau Dr. Flößer war eine Zunahme des Körpergewichts, sowie erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel, bedingt durch den Knockout des PAR-2 und des ApoE-Gens bekannt. Dadurch wurde ein Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel vermutet.
Das LIGHT-Protein wurde sowohl im Zusammenhang mit atherosklerotischen Läsionen, als auch im Rahmen des Lipidstoffwechsels beschrieben. Ebenso ist eine Interaktion des LIGHT-Proteins mit dem PAR-2 bekannt. Demnach ergab sich die Vermutung, dass der Einfluss des PAR-2 auf den Lipidstoffwechsel über das LIGHT-Protein erfolgt.
Die Analyse der Expression der mRNA in vier verschiedenen Mauslinien ergab eine signifikante Reduktion der Expression der mRNA des LIGHT-Proteins und der Expression der mRNA seiner beiden Rezeptoren HVEM und LTβ-Rezeptor. Da ebenfalls bereits ein Einfluss des LIGHT-Proteins auf die Expression der hepatischen Lipase bekannt war und die hepatische Lipase eine wesentliche Rolle im Lipidstoffwechsel spielt, wurde auch die mRNA-Expression der hepatischen Lipase bestimmt. Es konnte eine erniedrigte Expression der mRNA der hepatischen Lipase festgestellt werden, was die erhöhten Triglycerid- und Cholesterinspiegel begründet. Gegensprüchlich in dieser Arbeit war jedoch, dass das LIGHT-Protein in anderen Arbeiten als negativer Regulator der hepatischen Lipase beschrieben wurde und somit eine verminderte Expression von LIGHT eher zu einer vermehrten Expression der hepatischen Lipase führen würde. Da aber ebenfalls beide Rezeptoren des LIGHT-Proteins vermindert exprimiert wurden und die Interaktion mit der hepatischen Lipase über den LTβ-Rezeptor erfolgt, wird davon ausgegangen, dass die LIGHT-LTβ-Rezeptor Interaktion durch den Knockout des PAR-2 weniger beeinflusst wird und dadurch weiterhin aktiv stattfand.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der PAR-2 eine Rolle im Lipidstoffwechsel spielt und zu einer verminderten Expression des LIGHT-Proteins und seiner Rezeptoren führt.
Charakterisierung und Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern
(2018)
Ziel der Arbeit war es, einerseits Daten zu spezifischen Charakteristika und zur Therapie bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (NeT) in Vorpommern zu erstellen und Hinweise zur Verbesserung zu geben und diese andererseits mit den 2006 und 2008 erschienenen, 2012 aktualisierten Leitlinien der ENETS zu vergleichen sowie, wo möglich, Hinweise zur Verbesserung der Versorgung zu geben.
Hierbei fiel auf, dass sich die Inzidenzen in etwa mit denen der ENETS decken, die Tumoren aber teils in einem späteren Stadium gefunden wurden. Wenn internationale Inzidenzen abwichen, wie z.B. bei kleinen Rektum-NeT, muss diskutiert werden, ob eventuell eine geringere Annahme von Vorsorgekoloskopien und anderen präventiven Untersuchungen bzw. ein späterer Arztbesuch von Seiten des Patienten in Vorpommern eine Ursache sein könnte. Im internationalen Vergleich spielt zum Beispiel bei Rektum-NeT auch die Ethnie eine Rolle. Im deutschen NeT-Register erscheinen Appendix-, Rektum-NeT ebenfalls unterrepräsentiert, jedoch auch aufgrund des zentrenbetonten Patientenkollektivs.
Die fortgeschrittenen Tumorstadien des Jejunums/Ileums und des Kolons können möglicherweise auf erst spät auftretende oder unspezifische Symptome zurückzuführen sein. Beim Jejunum/Ileum ist auch abhängig von der Lage des Tumors die diagnostische Erreichbarkeit eingeschränkt.
Wenn möglich kann auch im Rahmen von CUP-Syndromen eine Kapselendoskopie erwogen werden, um NeT des Jejunums und Ileums zu detektieren. Eine SRS kann ebenfalls oft erfolgreich durchgeführt werden, wobei hier als Tracer bei Verfügbarkeit eher HTP oder DOPA anstatt dem sonst üblichen FDG empfohlen werden.
Klinischerseits sollte auf vollständige Anamnesen, vor allem bezüglich der Flush-Symptomatik, geachtet werden, hierzu fanden sich teilweise nur ungenaue Angaben. Außerdem sollte beachtet werden, dass falsch positive Werte von CgA und 5-HIES z.B. durch Vorerkrankungen, Medikamente oder Nahrungsmittel verursacht werden können.
Bei Gastroskopien ist es wichtig, auch ein bioptisches Mapping makroskopisch unauffälliger Schleimhaut des Fundus, Korpus und Antrum durchzuführen, damit die histologische Diagnose einer chronisch atrophischen Gastritis gestellt werden kann bzw. der Ausschluss anderer Erkrankungen möglich ist.
Im Vergleich mit den ENETS-Leitlinien fiel auf, dass die Therapiearten und -ziele oft aufgrund der Seltenheit der Erkrankung auch in Kombination mit schweren Vorerkrankungen individuell abgestimmt werden mussten. Weiterhin wurde der Vergleich durch öfters unvollständige Datenlage z.B. aufgrund eines Wegzugs erschwert. Zudem wurden Daten ab 1999 betrachtet, wohingegen Teile der Leitlinien der ENETS frühestens ab 2006 zur Verfügung standen.
Zur prophylaktischen Cholezystektomie unter Sandostatintherapie finden sich gemischte Aussagen, sodass auch hier individuell auf Grundlage der Art und Schwere der Vorerkrankungen (als Risikofaktor Cholezystolithiasis, Zustand nach Cholezystitis) entschieden werden sollte.
Weiterhin kann bei einem Becherzellkarzinoid der Appendix vermiformis bei Frauen eine zusätzliche Entfernung der Adnexe aufgrund eines möglicherweise gehäuften Auftretens von Metastasen erwogen werden.
Auf Seiten der Pathologie kann eine Angabe der Eindringtiefe vor allem von NeT der Appendix vermiformis eventuell hilfreich sein, da ab einer Invasion des Mesenteriolums von über 3 mm möglicherweise mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf und einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen zu rechnen ist. Zusätzlich sollten neben der Standardimmunhistochemie mit CgA, SP und Ki67 Grading und TNM-Klassifizierung einheitlich durchgeführt werden. Zum Grading ist gerade bei niedrigem Proliferationsindex bei Verfügbarkeit auch eine zugelassene digitale Auswertung empfehlenswert. Eine Grenzwertdefinition bei einem Ki67-Index zwischen 2 und 3 wäre dann allerdings wünschenswert.
Medikamentös sind sowohl Sandostatin als auch Interferon eher zur Symptomkontrolle als zur Progresshemmung geeignet, wobei Interferon häufiger gegeben werden muss und verstärkt Nebenwirkungen aufweist, sodass Sandostatin als erste Wahl in Betracht gezogen werden sollte.
Bei multiplen Tumoren des Endokriniums bzw. gehäuftem Auftreten innerhalb von Familien empfiehlt sich eine genetische Beratung und gegebenenfalls eine Mutationsanalyse, um MEN-Syndrome oder auch das von Hippel-Lindau-Syndrom diagnostizieren zu können.
Zweitmalignome werden in Studien mit einer Häufigkeit von 17-55 % angegeben. Bei uns betrug die Häufigkeit 24 %. Auch bei großer Schwankungsbreite der Daten besteht dennoch ein etwa doppelt so häufiges Auftreten von syn- oder metachronen Malignomen bei NeT-Patienten im Vergleich zu Patienten mit nicht endokrinen Malignomen, sodass möglicherweise eine lebenslange regelmäßige Kontrolle vor allem des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes erwogen werden sollte, da besonders in diesen Bereichen auch bei uns eine Häufung der Zweitkarzinome vorlag. Andererseits könnte es auch bedeuten, dass NeT bei synchronen Karzinomen aufgrund besserer Diagnostik in zunehmender Zahl gefunden werden. Als möglicher Erklärungsansatz kann die Feldeffekt-Theorie herangezogen werden, die aufgrund gemeinsamer karzinogener Effekte das gleichzeitige Wachstum neuroendokriner und epithelialer Zellen stimuliert. Eine andere Theorie beruht auf einem gemeinsamen genetischen Hintergrund, ohne dass bisher eine verursachende somatische Mutation gefunden werden konnte. Hier bleiben weitere Untersuchungen abzuwarten.
GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden.
Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.
Hintergrund: Patientennahe und klinische Erhebungsverfahren zur Dokumentation des Therapieverlaufs und des Behandlungserfolgs in der Ambulanten Muskuloskeletalen Rehabilitation (AMR) wurden bisher nur selten im direkten Vergleich hinsichtlich ihrer methodischen Eigenschaften, speziell der Änderungssensitivität untersucht. Für die angemessene Beurteilung medizinischer Behandlungsergebnisse sind begründete Empfehlungen für die Auswahl und Beurteilung geeigneter Outcomeparameter erforderlich.
Ziel: Die methodischen Eigenschaften verschiedener klinischer Messverfahren (Bestimmung der Gelenkbeweglichkeit und des Fingerbodenabstands mit der Neutral-Null-Methode, manuelle Muskelkraftmessung, Gehstreckenbestimmung mit dem Laufband, Staffelsteinscore Version Hüfte und Knie, Harris Hip Score und Knee Society Score) werden ermittelt und verglichen. Es wird untersucht, ob und wie gut diese Erhebungsmethoden mit generischen (SF-36) und spezifischen (WOMAC® bzw. Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz) patientennahen Erhebungsinstrumenten korrespondieren. Neben den klassischen Haupt- und Nebentestgütekriterien und den Verteilungseigenschaften wird die Änderungssensitivität bestimmt, um zu zeigen, wie gut die Instrumente in der Lage sind, Veränderungen über die Zeit abzubilden.
Methoden: In die prospektive unkontrollierte Längsschnittstudie mit indirekter Ergebnismessung im Vorher-Nachher-Design werden alle Patienten konsekutiv eingeschlossen, welche vom 1.1.2013 bis zum 1.5.2014 eine durchschnittlich dreiwöchige Ambulante Muskuloskeletale Rehabilitation nach Hüft- oder Knie-TEP-Implantation sowie nach operativer oder konservativer Behandlung der Claudicatio spinalis im Zentrum für Rehabilitation und Physikalische Medizin am SRH Zentralklinikum Suhl absolviert haben. Bei Aufnahme (T1) und bei Entlassung (T2) werden die o.g. klinischen Erhebungsverfahren, anamnestische Daten und bei den Patienten mit Claudicatio spinalis der Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz, bei den Endoprothese-Patienten der WOMAC® und bei allen Patienten der SF-36 bestimmt. Die Datenerhebung für WOMAC® und SF-36 erfolgt per Selbstauskunft, mit Hilfe oder als Interview. Die Reliabilität der patientennahen Instrumente wird für T1 mit Cronbach's alpha ermittelt. Für die Änderungssensitivität werden Effektstärken und Standardisierte Mittelwertdifferenzen berechnet und miteinander verglichen. Mit der Pearson-Korrelation wird gemessen, ob und wie gut die Ergebnisse der verschiedenen klinischen Befunde untereinander und mit den patientennahen Erhebungsverfahren korrelieren.
Ergebnisse: Die Untersuchung umfasst 175 Patienten (40 nach Hüft- und 60 nach Knie-TEP-Implantation sowie 75 mit Claudicatio spinalis, davon 24 nach einer Operation). Im Verlauf der Ambulanten Muskuloskeletalen Rehabilitation zeigen sich unabhängig von Alter, Geschlecht und Bildungsstand positive Veränderungen. Die heterogene Datenerhebung mittels schriftlicher Befragung bzw. durch ein persönliches Interview für SF-36 und WOMAC® hat keinen Einfluss auf das Untersuchungsergebnis. Wegen der unterschiedlichen Ergebnisse für die beiden Indikatoren zur Bestimmung der Änderungssensitivität (Effektstärke und Standardisierte Mittelwertdifferenz) ist es empfehlenswert, in Studien grundsätzlich beide Kennziffern zu berechnen und zu vergleichen. Die höchste Änderungssensitivität aller Instrumente erzielt der Staffelsteinscore in beiden Versionen (Knie stärker als Hüfte). Die Änderungssensitivität der anderen klinischen Erhebungsverfahren und des Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz fällt schwächer aus, ist aber der Änderungssensitivität der körperlichen Domänen des SF-36 überlegen, die wiederum eine höhere Änderungssensitivität aufweisen als die WOMAC® Subscores. Am niedrigsten ist die Änderungssensitivität für die Psychischen Domänen des SF-36. Es gibt keine relevanten Antwortausfälle. Nennenswerte Boden- und Deckeneffekte zeigen testimmanent nur der WOMAC® und für die Items "Körperliche Rollenfunktion", "Emotionale Rollenfunktion" und "Soziale Funktionsfähigkeit" der SF-36. Der Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz, der WOMAC® und mit Einbußen der SF-36 für die Items "Schmerz" und "Allgemeine Gesundheitswahrnehmung" sind zum Zeitpunkt T1 hoch reliabel (Cronbach's alpha). Mit der Pearson-Korrelation wird außer für die Hüft-TEP-Patienten in T1 die Konstruktvalidität für den SF-36 und den WOMAC® bestätigt. Als mögliche Fehlerursache kann nur die geringe Anzahl von 40 Hüft-TEP-Patienten identifiziert werden. Staffelsteinscore, Harris Hip Score und Knee Society Score korrelieren miteinander hochsignifikant. Der Staffelsteinscore ist in beiden Versionen bezüglich der Nebentestgütekriterien und der Korrelation mit dem SF-36 bzw. dem WOMAC® dem Harris Hip Score und dem Knee Society Score insgesamt leicht überlegen. Bei Patienten mit Claudicatio spinalis korrelieren Gehstrecke, Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz und mit Abstrichen für T1 der Fingerbodenabstand hochsignifikant miteinander und auch akzeptabel mit dem SF-36. Die Gehstrecke der Totalendoprothese-Patienten korreliert eher weniger gut mit allen Kenngrößen.
Diskussion: Im Ergebnis der Studie kann zur Evaluation und Dokumentation der Prozess- und Ergebnisqualität in der Ambulanten Muskuloskeletalen Rehabilitation für Endoprothese-Patienten die Verwendung des Staffelsteinscores in beiden Versionen und für Patienten mit Claudicatio spinalis die Bestimmung des Funktionsfragebogen Hannover-Rückenschmerz, der Gehstrecke und des Fingerbodenabstandes empfohlen werden. Dabei sind die differierenden Ergebnisse der Hüft-TEP-Patienten zum Zeitpunkt T1 und die heterogene Form der Datenerhebung für SF-36 und WOMAC® zu berücksichtigen. Die Kombination des Staffelsteinscores mit dem Harris Hip Score für die Hüft-TEP- und mit dem Knee Society Score für die Knie-TEP-Patienten bringt keinen Vorteil. Der Einsatz des SF-36 und des WOMAC® in der Routine ist nicht sinnvoll, genau wie das Messen der Gehstrecke mit dem Laufband bei den Endoprothese-Patienten. Weitere Studien an größeren Patientengruppen, im Einrichtungsvergleich, mit praktikableren patientenberichteten Endpunkten für die Endoprothese-Patienten und mit spezifischeren patientennahen Erhebungsverfahren für die Patienten mit Claudicatio spinalis sind genauso notwendig wie Untersuchungen mit anderen Assessmentinstrumenten der Mobilität sowie zur Bestimmung der Gehstrecke in anderer Art und Weise.
Die krankhafte Fettleibigkeit (Adipositas) wird in weiten Teilen der Welt zunehmend zum bestimmenden Gesundheitsproblem. Die Datenerhebungen der Weltgesundheits-organisation (WHO) sowie der Organisation zur wirtschaftlichen Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) zeigen einen deutlichen Anstieg der Adipositasprävalenz über die letzten Jahrzehnte. In vielen OECD Ländern gilt heute über die Hälfte der Bevölkerung als übergewichtig oder adipös (WHO: Website der WHO, zuletzt geprüft am 02.09.2017; OECD: Fettleibigkeit und Übergewicht nehmen in den OECD-Ländern weiter zu, zuletzt geprüft am 02.09.2017). Dies wird zur immer größeren Belastung für das Gesundheitssystem, da Adipositas mit vielen Sekundärkrankheiten wie Herz-Kreislauferkrankungen, Bluthochdruck und bestimmten Krebsarten assoziiert wird (Bray 2004; Després et al. 2001; Malnick und Knobler 2006). Für das Jahr 2003 wurde für das deutsche Gesundheitssystem dadurch ein finanzieller Aufwand in Höhe von 11 Milliarden Euro für die Behandlung von Adipositas oder durch Adipositas verursachte Komorbiditäten veranschlagt (Knoll 2010). Hinzu kommen „emotionale Kosten“ der Betroffenen, die unter sozialer Ausgrenzung und Stigmatisierung leiden (Latner und Stunkard 2003; Neumark-Sztainer et al. 1998; Sobal et al. 1995; Brewis et al. 2011; Brewis 2014).
Neben diesen klar Adipositas-assoziierten gesundheitlichen Beeinträchtigungen hat es immer wieder Untersuchungen zu einem möglichen Zusammenhang von Adipositas und Kognition gegeben. Dieser wurde in vielen Studien am Menschen untersucht und die bisherigen Ergebnisse sehr anschaulich von Anna Dahl und Linda Hassing 2013 beziehungsweise Christina Prickett und Kollegen 2015 analysiert (Dahl und Hassing 2013; Prickett et al. 2015). Diese Übersichtsarbeiten zeigen auf, dass es durchaus Belege für einen Zusammenhang von Adipositas und Kognition gibt, allerdings ist die Datenlage zu diesem Thema durchaus ambivalent.
In dieser Arbeit sollte deshalb der Einfluss von Adipositas auf die Kognition mithilfe eines etablierten Mausmodells für Adipositas untersucht werden. Zu diesem Zweck wurden adulte, vier bis sechs Monate alte, Leptin-defiziente Mäuse (ob) und deren Wildtypkontrollen (wt) vergleichend untersucht. Unsere Daten zeigen, dass Adipositas im Mausmodell nicht mit einer kognitiven Beeinträchtigung einher geht. Sowohl im Verhaltensexperiment (hippocampusabhängiges Lernen, Morris water maze) als auch auf zellulärer Ebene in der Verbindungsdichte der Nervenzellen untereinander (Dichte dendritischer Dornen) zeigten sich zwischen Leptin-defizienten und Wildtyptieren keine signifikanten Unterschiede.
Allerdings wiesen Leptin-defiziente Tiere ein kleineres Hirnvolumen als Wildtypkontrolltiere auf, ein Ergebnis, das mit anderen Publikationen übereinstimmt (Ahima et al. 1999; Steppan und Swick 1999). Detaillierte Analysen der Volumenverhältnisse im Gehirn von Leptin-defizienten und Wildtypmäusen in dieser Arbeit ergaben, dass sich die relativen Größenverhältnisse im Gehirn von ob‑Tieren zugunsten des Hippocampus verschieben. Diese Ergebnisse widersprechen damit Befunden in adipösen Menschen, die kleinere Hippocampusvolumina aufwiesen (Isaac et al. 2011).
Die adulte hippocampale Neurogenese selbst, also die Bildung neuer, funktionaler Neuronen im adulten Gehirn, war im Gyrus dentatus von Leptin-defizienten Mäusen signifikant vermindert. Zusammen mit den Analysen von Proliferation und Apoptose von Hirnzellen im Gyrus dentatus, konnte diese eingeschränkt Neurogenese auf eine geringere Proliferation neuronaler Vorläuferzellen zurückgeführt werden. Die Überlebens-wahrscheinlichkeit schien dabei nicht beeinflusst, da keine erhöhte Apoptose im Gyrus dentatus ermittelt werden konnte.
Die hier durchgeführten Experimente konnten keine direkte, negative Auswirkung von Adipositas auf Kognition im Mausmodell belegen. Wenngleich ein Einfluss auf Aspekte der neuronalen Plastizität durch eine verminderte adulte Neurogenese sowie das Gehirngesamtvolumen bestätigt werden konnte, waren Veränderungen des Verhaltens der ob‑Tiere unter Berücksichtigung ihrer motorischen Defizite nicht nachweisbar.
Der Einsatz von Glukose Point-Of-Care-Testung- (POCT) Geräten zur Diagnose von Diabetes mellitus (DM) ist derzeit nicht allgemein akzeptiert. In der Patientenversorgung werden bei einzelnen Patienten unterschiedliche Messsysteme mit verschiedenen prä-analytischen Prozessen regelhalft parallel angewandt. POCT-Glukose aus Kapillarblut wird oft zur Verlaufskontrolle, venöses Plasma im Zentrallabor eher zu diagnostischen Zwecken verwendet. Behandelnde Ärzte müssen dementsprechend Messwerte verschiedener Probetypen und Messsysteme einordnen können. In dieser Arbeit wurden Glukosemessungen in Kapillarblut sowie venösem Blut mittels POCT- und Zentrallaborgeräten durchgeführt mit dem Ziel, typische Szenarien der Patientenversorgung nachzubilden. Die resultierenden Diagnoseraten von gestörter Glukosetoleranz (IGT) und DM wurden bestimmt und verglichen. Dafür wurden zwei Kohorten wurden einem OGTT unterzogen. In den Proben wurde die P-Glukosekonzentration mit zwei POCT-Methoden untersucht: einem Handgerät mit Teststreifen sowie einem kleinen Tischgerät mit Batch-Reagenzien, das oft patientennah eingesetzt wird. Daneben wurden zwei Messsysteme im Zentrallabor eingesetzt. Es wurden Vollblutproben sowie Kapillarproben untersucht. Zusätzlich wurde glykolisiertes Hämoglobin (HbA1c) aus Vollblut bestimmt.
Insgesamt wurden 231 Probanden untersucht. Die Zweistunden-OGTT-Glukosekonzentrationen der Kapillarproben wiesen eine systematische positive Messabweichung von 0,8 mmol/L auf, verglichen mit den Messungen an Plasmaproben im Kernlabor. Daraus resultierte eine höhere Diagnoserate von IGT und DM wenn die Messergebnisse der Kapillarproben zugrunde gelegt werden. Die Messabweichung reduzierte sich auf 0,2 mmol/L, wenn an allen Messsystemen venöses Blut untersucht wurde. Ein Methodenwechsel im Kernlabor hingegen führte zu einer negativen systematischen Messabweichung von 0,5 mmol/L und damit verbunden zu geringeren Diagnoseraten.
Venöse Proben, die patientennah gemessen werden, sind am besten geeignet zur Diagnose von DM im Rahmen eines OGTT. Die untersuchte Teststreifen-basierte POCT-Methode erscheint geeignet zur Diagnose von IGT und DM, wenn venöse Proben eingesetzt werden. Wechsel von Kernlabormethoden können systematische Messunterschiede in der P-Glukose-Messung verursachen, die die Diagnoserate von IGT und DM beeinflussen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit zur Engerfassung der Kriterien für die externe Qualitätssicherung.
Zusammenfassung
Die Wundheilung stellt einen komplexen und sensiblen Prozess dar, wobei neben Keratinozyten auch besonders Immunzellen eine wesentliche Rolle spielen. Besonders in der Medizin ist die Behandlung von Wunden eine zentrale Aufgabe und erfordert immer mehr Techniken, um diesen Prozess effizienter ablaufen zu lassen. Seit einigen Jahren steht die Behandlung von Wunden mittels Niedertemperatur Plasma immer mehr im Fokus der Wissenschaft. Dabei besteht Plasma aus zahlreichen Komponenten, wobei jede Komponente die Zelle unterschiedlich beeinflussen kann. Da auch jede Wunde einzigartig im Hinblick auf Beschaffenheit und Erregerspektrum ist, sollte dies auch mit einer individuellen Abstimmung der Plasamkomponenten einhergehen um so die Wundheilung noch effizienter zu gestallten. Ziel dieser Arbeit ist die Modifizierung der Plasma-Komponenten durch einen Gasmantel, um herauszufinden, welche Modifizierung am effektivsten auf Immunzellen und somit auch auf die Wundheilung wirkt.Dafür wurde in der vorliegenden Arbeit die Auswirkungen von fünf Gaszumischungen im Mantelgas eines argonbetriebenen kalten Atmosphärendruckplasmajets (kINPen 11) auf die Generierung von reaktiven Spezies in Flüssigkeiten und auf Monozyten in vitro untersucht. Der kINPen (ein Gerät der Firma neoplas,zur Erzeugung von Niedertemperatur-Plasma) war dabei auf 5slm(Standardliter pro Minute Argon) und Burstmodus eingestellt. Die Gaszusammensetzung variiert von 100% Stickstoff (N2) und 0% Sauerstoff (O2) in 25íger Schritten zu 100% O2 und 0% N2. Dabei entstehen abhängig von der O2- und N2-Zufuhr im Gasmantel unterschiedliche reaktive Spezies. Als repräsentativ für die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) wird Wasserstoffperoxid (H2O2) und für reaktiven Stickstoffspezies (RNS) werden Nitrit (NO2–) und Nitrat (NO3–) erfasst. Die Experimente wurden nach Flüssigkeitsanalytik und zellphysiologischen Aspekten gegliedert. Es wurde die THP-1-Monozytenzelllinie verwendet. Zu den Methoden der Flüssigkeitsanalytik gehören die Bestimmung des pH-Werts, die Detektion der NO2–-, NO3–- und H2O2-Konzentration. Zellphysiologisch wurde die Zellviabillität,die Apoptoserate,der Wachstumsfaktor HB-EGF,sowie die Zytokinsekretion detektiert. Zudem wurde die direkte und indirekte Plasma-Behandlung verglichen.Bei derdirekten Plasma-Behandlung stehen die Zellen mit dem Plasmaeffluenten im direkten, kontinuierlich Kontakt, wohingegen bei der indirekten Behandlung nur das Zellkulturmedium behandelt wird und anschließend auf die Zellen gelangt. Die Zellen haben keinen Kontakt mit dem Plasmaeffluenten. Zu der Flüssigkeitsanalytik gehört die gezielte Messung der durch das Plasma entstehenden ROS und RNS in phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) und Zellkulturmedium (RPMI-Medium, Roswell Park Memorial Institute). Es konnten keine pH-Wert-Veränderungen durch die Plasma-Behandlung gemessen werden, aber mit Zunahme der Behandlungszeit stieg die Menge an reaktiven Spezies. Der Gasmantel hat besonders Auswirkungen auf den Gehalt der Flüssigkeiten an reaktiven Spezies. Die niedrigsten Nitrat-Anion (NO3–)- und Nitrit-Anion (NO2–)-Konzentrationen ergaben sich bei der 100% und 0%N2-Mantelgaszumischung. Die75%N2-Mantelgaszumischung zeigte die höchste NO3–-Konzentration in PBS. Die H2O2-Konzentration nahm mit dem Anteil an O2 im Mantelgas zu und erreicht ihr Maximum bei Mantelgaszumischung gezeigt werden. Alle anderen Mantelgaszumischungen zeigten zwar bei der Flüssigkeitsanalytik deutliche Unterschiede, doch durch die Anwesenheit von THP-1-Zellen wurde der Einfluss deutlich geringer. Die Gaszumischungen hatten trotz unterschiedlicher Bildung von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffspezies keinen großen Effekt auf die Zelltoxizität. Die 50%-N2-Mantelgaszumischung bewirkte die höchsten Konzentrationen an reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies (RONS), was mit einer erhöhten frühen und späten Apoptose einherging und mit niedrigen IL-8-Werten. Die 100% N2-Mantelgaszumischung zeigte die größten Effekte auf die Zytokinsekretion. Die IL-6-Konzentration sank sowohl bei den direkt als auch indirekt mit Plasma behandelten und mit Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten Proben. Gleichzeitig wurde für die unstimulierte, indirekte Plasma-Behandlung ein deutlicher Anstieg der IL-8-Konzentration gemessen. Neben den erwähnten Ergebnissen konnten weitere zelluläre Effekte unabhängig von den Mantelgaszumischungen gemessen werden. Zum Einen zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen der direkten und indirekten Plasma-Behandlung. Die indirekte Plasma-Behandlung,d.h.diePlasma-Behandlung von Zellkulturmedium und die anschließende Inkubation der Zellen, zeigte eine starke Erhöhung der IL-8-Konzentration, die mit der N2-Konzentration im Mantelgas anstieg. Auch für die IL-6- und IL-8-Konzentrationen nach LPS-Stimulation zeigten sich Unterschiede zwischen der direkten und indirekten Behandlung. Die indirekte Plasma-Behandlung zeigte eine stark reduzierte Zellviabilität gegenüber der direkten Plasma-Behandlung (1 min), die eher aktivierend wirkte. Zum Zweiten zeigte sich nach der Plasma-Behandlung, dass die Zellen im Durchflusszytometer eine Erhöhung des Volumens und der Granularität nach langen Behandlungszeiten aufwiesen und scheinbar erhöhte Zellviabilität. Eine Detektion des Wachstumsfaktors HB-EGF mit Hilfe der FACS-Analyse konnte nicht gezeigt werden. Drittens, konnte durch Zugabe von Katalase ein Anstieg der NO2–-Konzentration im RPMI im Vergleich zur Behandlung ohne Katalase gezeigt werden. Somit spiegelt die Flüssigkeitsanalytik nicht die Stituation in Gegenwart von Zellen in vitro wieder. Erstmalig konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Modifizierung der Umgebungsgase bei der Plasma-Behandlung einen Einfluss auf die Bildung von ROS, RNS und Zytokinen hat. Besonders die 50% N2-Mantelgaszumischung hat mit der Reduktion der IL-8-Konzentration und damit der Reduktion eines für die Angionese relevanten Faktors möglicherweise einen negativen Effekt auf die Wundheilung. Im Gegensatz dazu bewirkt die 100% N2-Mantelgaszumischung durch Abnahme von IL-6 eine Verringerung der Entzündungsmediatoren und durch die Erhöhung von IL-8 eine Zunahme eines für die Angiogenese in Wunden wichtigen Parameters. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass der Einfluss durch die Behandlungszeit und der direkten und indirekten Behandlung einen weitaus größeren Effekt auf Monozyten haben könnte als bisher angenommen. Somit leistet diese Arbeit einen zusätzlichen Beitrag für das weitere Verständnis bei der Aufklärung der zellulären Effekte durch die Plasma-Behandlung. Es kamen aber auch neue Fragen auf, die noch nicht hinreichend geklärt wurden: Erstens, welcher Mechanismus steht hinter der Zunahme der Granularität und des Volumens nach langen Plasma-Behandlungen. Zweitens, in wie weit sind die ohne Katalase-Behandlung gemessenen NO2–-Konzentrationen aussagekräftig. Drittens, haben die indirekte und direkte Plasma-Behandlung den gleichen Effekt in vivo wie in vitro. Um diese Fragen weiter zu klären ist weitere Forschung nötig.
In Deutschland gibt es ca. 3 Millionen Kontaktlinsenträger und pro Jahr ca. 12000 kontaktlinsen-assoziierte Keratitiden. Die Hauptursache dieser Keratitiden ist die mangelnde Compliance der Kontaktlinsenträger hinsichtlich einer adäquaten Kontaktlinsenhygiene. Leider sind jedoch die gängigen Reinigungsmethoden, besonders die am häufigsten angewandte chemische Reinigung mit den so genannten All-in-One-Lösungen besonders anfällig für Hygienefehler (Austauschrhythmen, Einwirkzeiten, mechanische Vorreinigung).
In dieser Arbeit wurde nun ein neues Desinfektionsverfahren getestet, das weitestgehend unabhängig von der Compliance der Anwender ist. Dazu setzten wir UVC-Strahlung ein und bestrahlten damit weiche Monatslinsen. Wir verwendeten zwei unterschiedlich dimensionierte Prototypen (UVC-Bestrahlungsgerät, LED-UVC-Bestrahlungsgerät). Wir testeten das Verfahren anhand der Vorschriften der Europäischen Norm EN ISO 14729. Diese Norm regelt die mikrobiellen Anforderungen und Prüfverfahren für Produkte und Systeme zum Hygienemanagement von Kontaktlinsen. Sie verlangt zwei verschiedene Test. Der Stand Alone Test ist die Pflegemitteldirektprüfung. Dabei wird das neue Desinfektionsverfahren an einer Keimaufschwemmung getestet. Der Regimen Test ist die Prüfung des Verfahrens anhand der eigenen Pflegeanleitung. Das Verfahren muss dazu an 5 Testkeimen (Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Fusarium solani) getestet werden.
Parallel zur UVC-Bestrahlung testeten wir noch vier handelsübliche All-in-One-Lösungen (Perfect Aqua Plus (MPG&E), Opti-Free Replenish (Alcon), All-in-One light (Sauflon Pharmaceuticals), Solo Care Aqua (Ciba Vision)) und verglichen dann die Ergebnisse.
Die Versuche bewiesen, dass die UVC-Bestrahlung sehr gut geeignet ist, um weiche Kontaktlinsen zu desinfizieren. Es reichten nur 30 s (UVC-Bestrahlungsgerät) bzw. 2 Stunden (LED-UVC-Bestrahlungsgerät) Bestrahlung aus um die geforderte Log-Reduktion von 3-5 Logstufen bei allen 5 Testorganismen zu erreichen.
Leider mussten wir feststellen, dass die All-in-One-Lösungen deutlich schlechter abschnitten und die Norm somit zum größten Teil nicht erfüllten, wenn man auf den Schritt der manuellen Vorreinigung verzichtete.
Zusammenfassend ist also zu sagen, dass die UVC-Bestrahlung eine sehr gute Alternative für die mikrobielle Reinigung von Kontaktlinsen, im Vergleich zu den herkömmlichen Verfahren, darstellt und dass ihre Wirksamkeit dabei weitestgehend unabhängig von der Compliance der Anwender ist.