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Publisher
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GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden.
Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.
Das Ziel dieser Arbeit lag in der Untersuchung der Rolle des Renin Binding Proteins (RenBP) bei der kardioprotektiven Wirkung des zytosolischen Renins in H9c2 Zellen, die einer Glucosedepletion ausgesetzt waren.
Die Ergebnisse der Immunhistochemie ließen eine Kolokalisation beider Proteine nach Glucosedepletion erkennen. Mittels chemischen Detergenzien und Renin gelang im Nativen Western Blot die Unterscheidung zwischen RenBP Homodimer, Heterodimer und Monomer. Ein artifizieller ATP-Mangel durch Apyrase, ähnlich der Glucosedepletion, bewirkte eine Heterodimerbildung. Allerdings gelang mit dieser Methode kein Nachweis des endogenen zytosolischen Renins mit dem verwendeten Antikörper. Der Abfall der NAGE-Aktivität unter Überexpression des zytosolischen Renins und Glucosemangel in Zusammenhang mit den bisher erhobenen Ergebnissen konnte die initial vermutete Interaktion zwischen RenBP und zytosolischen Renin bestätigen.
Im zweiten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob ein RenBP Knock down ähnliche Effekte ausübt, wie eine Interaktion zwischen RenBP und zytosolischem Renin. Der Knock down hatte keinen Einfluss auf die Nekroserate unter Kontrollbedingungen. Im Gegensatz zu den Kontrollzelllinien konnte bei Zellen mit einem milden RenBP Knock down ein weiterer Glucosedepletion-induzierter Anstieg der Nekroserate vermieden werden. Anhand dieser Daten schlussfolgern wir, dass unter Ischämie-relevanten Bedingungen, wie einer Glucosedepletion, die zytosolische Bildung von RenBP-Renin-Heterodimeren mit einer Zellprotektion assoziiert ist. Weitere Untersuchungen müssen nach kritischer Betrachtung dieser Erkenntnis zur Verifizierung folgen.
Insgesamt weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf die Notwendigkeit des RenBP beim zytoprotektiven Effekt des zytoslischen Renins in H9c2 Zellen hin. Neben der Suche anderer Interaktionspartner für das zytosolische Renin ist zudem die Klärung des Stellenwertes des RenBP im Zellmetabolismus mit Auswirkung auf Prozesse wie Sialisierung und Glykosylierung zukünftig notwendig.
Die Entstehung und Herausgabe von touristischen Karten der DDR. Eine historisch-kritische Analyse
(2018)
Mit der vorliegenden Dissertation wird erstmals ein zeitlich umfassender Überblick über die touristische Verlagskartographie in der DDR gegeben. Als „Leitverlag“ steht der Landkartenverlag bzw. Tourist Verlag im Mittelpunkt der Arbeit, dessen Geschichte zugleich den Untersuchungszeitraum 1945–1994 vorgibt. Darüber hinaus werden weitere Verlage, kartographische Betriebe und Institutionen betrachtet, die im Osten Deutschlands mit der Herstellung und Herausgabe von touristischen Karten befasst waren.
Das halbe Jahrhundert ostdeutscher Verlagsgeschichte lässt sich in fünf inhaltlich abgrenzbare Entwicklungsphasen einteilen. Phase 1 (1945–1952) war gekennzeichnet durch eine von der Besatzungsmacht UdSSR überwachte und im Aufbau befindliche Verlagslandschaft. In jenen Jahren gelang es nur dem von Kurt Schaffmann gegründeten Landkartenverlag, eine volle Sortimentsbreite touristischer Karten (Stadtpläne, Wanderkarten, Verkehrskarten) aufzubauen, jedoch vorerst noch regional eingeschränkt. In Phase 2 (1953–1965) wurde durch die Verstaatlichung von Verlagen und der sich anschließenden Konzentration der Herausgabe die Grundlage für ein staatlich kontrolliertes Verlagswesen geschaffen. Dabei war zugleich die Sortimentsvielzahl zugunsten einer klar formulierten Programmstruktur aufgegeben worden. Für Phase 3 (1966–1976) war die Herstellung und Herausgabe eines komplett neuen Verlagsprogramms prägend. Vorausgegangen waren Beratungen in Moskau und Ost-Berlin, die zu verschärften Sicherheitsmaßnahmen im Kartenwesen führten. Fortan wurden alle für die Öffentlichkeit bestimmten Karten nur noch mit verzerrten Maßstäben produziert. Phase 4 (1977–1989) beinhaltet die Tätigkeit des VEB Tourist Verlag Berlin/Leipzig, der neben Karten nun auch für touristische Literatur verantwortlich zeichnete. Bis auf Koeditionen mit Verlagen benachbarter sozialistischer Staaten stagnierte die Kartenherausgabe, denn zunehmend wurden Kapazitäten durch den Devisen bringenden Kartographieexport in die BRD gebunden. In der Phase 5 (1990–1994) gelang es dem Tourist Verlag nicht, eine gefestigte Stellung in der gesamtdeutschen Marktwirtschaft zu erringen. Durch den Verkauf seitens der Treuhandanstalt an J. Fink – Kümmerly + Frey ließ sich das Schicksal nur um wenige Jahre hinauszögern; am Ende stand die Liquidation des traditionsreichen Unternehmens. Damit wird zugleich der Schlusspunkt der Betrachtungen fixiert.
Im Laufe ihrer Geschichte war die ostdeutsche Verlagskartographie verschiedensten Restriktionen unterworfen. Zensur in Form sogenannter Genehmigungsverfahren, Bevormundung durch staatliche Anleitung und Kontrolle sowie die Sicherheitsdoktrin der sowje-tischen Führungsriege gaben den Rahmen vor, in dem Karten für die Öffentlichkeit entstehen konnten. Seit Mitte der 1960er Jahre führte die ausschließliche Verwendung von verzerrten Kartengrundlagen zu Erzeugnissen, in denen das Ermitteln von exakten Streckenlängen unmöglich wurde. Zusammen mit diversen Tarnmaßnahmen für Grenzgebiete, Militärobjekte und Industrieanlagen sowie weiteren Manipulationen des Karteninhalts, entstand ein von Fachleuten und Nutzern oft kritisiertes Verlagsprogramm.
Während in den ersten Jahren nach Ende des Zweiten Weltkriegs noch zahlreiche Stadtpläne in den Handel gelangten, wurde ab Mitte der 1960er Jahre nur noch eine eingeschränkte Anzahl von Orten mit adäquatem Kartenmaterial bedacht. Zudem sind die Erzeugnisse fortan mit sogenannten „gleitenden Maßstäben“ erstellt worden. Die Pläne genügten für die grobe Orientierung, touristischer Inhalt war sorgsam eingearbeitet.
Als Ausgangsmaterial für Wander- und Touristenkarten in verschiedenen Maßstäben diente ab 1966 die von der staatlichen Kartographie eigens zur Verfügung gestellte,
verzerrte Übersichtskarte im Maßstab 1 : 200 000. Fuß- und Radwanderer bekamen die daraus resultierenden Auswirkungen am meisten zu spüren. Da auch das Kartenbild recht grob war, genoss diese Kartengruppe einen allgemein schlechten Ruf.
Bei den Verkehrskarten haben sich die Verzerrungen umso weniger bemerkbar gemacht, je länger die zu fahrenden Strecken waren. Wegen ihres Detailreichtums wurden die Karten sogar im Ausland geschätzt – Mairs Geographischer Verlag aus Stuttgart hatte die „Reise- und Verkehrskarte“ in seine international bekannte Reihe der „Generalkarten“ integriert.
Somit ist insbesondere den touristischen Karten, die zwischen 1965 und 1989 produziert worden sind, eine unzureichende Note zu attestieren. Die differenzierte Betrachtung des Gesamtzeitraumes zeigt aber auch, dass Pauschalurteile über die touristische Kartographie in der DDR nicht angemessen sind.
Collapsin response mediator protein 2 (CRMP2) ist ein gut erforschtes Molekül,
welches in verschiedenen Geweben, wie z.B. dem zentralen Nervensystem (ZNS),
vorkommt. Es wurde bereits gezeigt, dass CRMP2 in den Semaphorin3A-Weg involviert
ist. In diesem Signalweg legen wir den Schwerpunkt auf den Redoxstatus von
CRMP2. Es bewirkt im reduzierten Zustand eine Aktivierung von Aktinpolymerisation
und -quervernetzung, mittels dem Aktin-related-Protein-Komplex (ARP 2/3-Komplex).
Diese Regulation des Zytoskeletts ermöglicht das Ausbilden von Axonen und Quervernetzungen und spielt somit eine entscheidende Rolle in der neuronalen Differenzierung.
In dieser Arbeit sollte die Rolle des CRMP2 in einem Zellmodell für neuronale
Differenzierung näher charakterisiert werden. Als Zellmodell wurden SH-SY5Y-Zellen
gewählt, eine dedifferenzierte Neuroblastomazelllinie, die sich zur Untersuchung neuronaler
Entwicklungsprozesse eignet.
Zunächst wurden initial Versuche zur Validierung einer geeigneten siRNA, für die
posttranskriptionelle Genausschaltung von CRMP2 in HeLa-Zellen, durchgeführt.
Als Kontrolle diente dabei eine unspezifische Kontroll-siRNA. Nach Validierung
wurden die Kontroll-siRNA und die CRMP2-siRNA zur Transfektion von SH-SY5Y-Zellen
eingesetzt. Zur Induktion der Differenzierung in einen Neuronen-ähnlichen Phänotyp
wurden SH-SY5Y-Zellen mit all-trans Retinsäure (RS) oder Dimethylsulfoxid
(DMSO), als Kontrolle, behandelt. Die morphologischen und biochemischen Veränderungen
auf Proteinebene zeigten, dass eine Transfektion der SH-SY5Y-Zellen mit
siCRMP2 zu einem verlängerten Phänotyp mit stärkerer Quervernetzung führt. Die
Analyse der Veränderungen auf Proteinebene mittels Westernblot ergab, dass die
Transfektion von SH-SY5Y-Zellen mit siCRMP2, im Vergleich zu Kontrolle-
siRNA-transfizierten Zellen, zu einer Zunahme von Molecules interacting with
CasL (MICAL1), sowie zu einer Abnahme von cytoplasmic FMR1-interacting protein1
(CyFip1) führte. Beide Proteine sind Bestandteil des Semaphorin3A-Signalweges und
somit ebenfalls an der neuronalen Differenzierung beteiligt. Auch eine Beeinflussung
der Proteine Aktin und Tubulin, zwei Komponenten des Zytoskeletts, konnte nachgewiesen.
Die Transfektion von siCRMP2 führte zu einer Zunahme der Aktin- und Tubulinproteinmengen,
im Vergleich zu den siKontrolle-transfizierten Zellen, auch wenn
diese nicht mit RS behandelt wurden.
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Herstellung eines Plasmides zur Expression
eines Proteins mit Redoxsensorfunktion in eukarytotischen Zellen. Mit diesem lässt
sich in vivo die Verteilung von Glutathion ermitteln. Hierfür wurde die Sequenz, welche
das Grx1-roGFP2-Protein kodiert in den Expressionsvektor pExpress eingebracht.
Die Sequenzierung der Basenabfolge im Abgleich mit der Referenzsequenz
von Tobias Dick, zeigte eine 100%ige Übereinstimmung. Die Transfektion dieses
Sensors im Zellmodell war im zeitlichen Rahmen dieser Arbeit nicht mehr möglich und
wird Bestandteil zukünftiger Forschungsarbeiten sein.
Das klinische Bild der Sepsis, des septischen Schockes und des Multiorganversagens sind nach wie vor Krankheitsbilder, wie sie auf Intensivstationen vorzufinden sind und häufig mit einer hohen Letalität assoziiert sind. Die Störung bzw. das Versagen der Mikrozirkulation ist und bleibt einer der Hauptmechanismen als Ursache dafür [1]. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, einen auf Zellebene beschriebenen Weg auf ein in vivo Tiermodell zu übertragen. Der bereits beschriebene Weg besagt, dass die Hemmung der Src-Tyrosinkinase durch das synthetische PP2, eine Reduktion der proinflammatorischen Zytokine zur Folge hat. Dieses sollte die Mikrozirkulation verbessern. In der vorliegenden Versuchsreihe wurde dafür ein bereits gut etablierter Versuchsablauf der experimentellen Endotoxinämie mit anschließender Intravitalmikroskopie am Tiermodell Ratte verwendet
In der vorliegenden Arbeit hat sich gezeigt, dass sich unter experimenteller Endotoxinämie sowie unter der Verwendung von PP2 bei einer Dosierung von 0,2mg/kg KG, die Mikrozirkulation signifikant verschlechtert. Dies wird bei Betrachtung der funktionellen Kapillardichten besonders deutlich. Im Vergleich der beiden endotoxiämischen Gruppen kann bei der Gruppe, die PP2 erhalten hat, ein Abfall der FCD von 47,8% für die Lamina longitudinalis und 25,5% für die Lamina circularis zu der Gruppe, die kein PP2 erhalten hat, festgestellt werden. Folglich ist es umgekehrt bei der Betrachtung der DFCD. Hierbei kann bei der Gruppe, welche LPS und PP2 erhalten hat, ein Anstieg von 30,27% für die Lamina longitudinalis bzw. 28,2% für die Lamina circularis, im Vergleich zu der Gruppe, der nur LPS appliziert wurde, beobachtet werden. In Bezug auf die NFCD zeigt sich ebenfalls ein Anstieg bei der Gruppe, die LPS und PP2 erhalten hat, jedoch ist dieser nicht signifikant.
Zudem zeigt sich eine Steigerung der Leukozyteninteraktion bei Endotoxinämie und zusätzlicher Verwendung von PP2 in den postkapillären Venolen 1. und 3. Ordnung. Dabei zeigt sich ein Anstieg der Leukozyten mit temporärer Adhäsion von 112,9% bei Venolen 1. Ordnung und 95% bei Venolen 3. Ordnung. Allerdings befindet sich der Mittelwert in jeder Gruppe bei <10 Leukozyten im Beobachtungszeitraum. Bei der permanenten Leukozytenadhäsion hingegen können keine signifikanten Unterschiede bei der Verwendung von PP2 beobachtet werden. Weiterhin zeigte sich bei der Verwendung von PP2 ein signifikanter Anstieg der Lactatkonzentration von 16,35%, wenn zuvor LPS gegeben worden ist. In der Untersuchung der Zytokine zeigten sich Veränderungen zwischen den Gruppen mit und ohne Endotoxinämie. Die Verwendung von PP2 ist dabei irrelevant.
Halsschmerzen gehören zu den häufigen Beratungsanlässen in der Hausarztpraxis und sind zu circa 90% viral bedingt. Um nicht-indizierte Behandlungen mit Antibiotika zu vermeiden gibt es symptomatische Therapieoptionen. AMC / DCBA (Amylmetacresol und 2,4-Dichlorbenzylalkohol) ist eine nicht verschreibungspflichtige Wirkstoffkombination, die in Lutschtabletten (z.B. Strepsils®) enthalten ist. Die Wirkung ist antiseptisch und lokalanästhetisch.
Wir durchsuchten die Datenbanken Medline, Cochraine und EMBASE nach randomisiert kontrollierten Studien, in denen AMC / DCBA gegen Placebo oder andere lokale Behandlungsmethoden getestet wurde. Zwei Gutachter prüften unabhängig Relevanz, Einschlusskriterien und Bias der Studien. Aus den Daten der eingeschlossenen Studien wurden die gewichteten mittleren Differenzen der Schmerzreduktion berechnet.
Diese Metaanalyse fast 3 RCTs mit insgesamt 660 Patienten zusammen und vergleicht AMC / DCBA (0,6 mg Amylmetacresol, 1,2 mg 2,4-Dichlorbenzylalkohol) mit wirkstofffreien Lutschtabletten bei der Behandlung von Halsschmerzen. Berechnet wurden die gewichteten mittleren Differenzen (SMD). Hauptstudienergebnis war die Reduktion der Schmerzintensität von -1,04 Punkten (-1,28 bis -0,79; p<.00001) nach 2 Stunden im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen auf einer 11-Punkte Ordinalskala, zum Vorteil für AMC / DCBA. Für die Nebenergebnisse wurden die Schmerzlinderung auf einer 7-Punkte-Skala von 0,89 (1,04 bis 0,73; p<0,00001) und die Linderung der Schluckbeschwerden auf der VAS100 von -0,90 (-1,06 bis -0,75; p<0,00001) nach 2h beobachtet, ebenfalls zugunsten von AMC / DCBA.
In beiden Gruppen berichteten 2 bis 16% der Probanden von Nebenwirkungen, welche meist mild und bezogen auf die eigentliche Atemwegsinfektion waren. 3 Patienten jedoch berichteten von Ulzerationen im Mund, ein Zusammenhang mit der Studienmedikation kann jedoch nicht bewiesen werden [21-23].
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Vordergründiges Ziel der Arbeit war eine Grundlagenforschung über die Expression der TRPCKanäle in Osteosarkomzellen unter basalen und stimulierten Bedingungen durchzuführen. Als thematisches Setting wurde zum einen die bisher unklare Wirkung des erfolgversprechenden Medikaments Mifamurtid gewählt sowie zum anderen ein möglicher Zusammenhang mit der alternativen Ang-(1-7)/Mas-Achse gesucht.
Die vorliegende Arbeit hat einerseits die Expression der TRPC-Kanäle in Osteosarkomzellen nachgewiesen und andererseits interessante Schnittpunkte zu der alternativen ACE2/Ang-(1-7)/Mas-Achse des RAS gezeigt. So wird in Zukunft möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Mas-Aktivität und den TRPC-Kanälen – insbesondere von TRPC6 – substantiviert werden können. Die massive Induktion der Transkription von TRPC5 unter Inhibierung der PI3-Kinase ist eine interessante Beobachtung, die Ansätze für weiterführende Untersuchungen eröffnet. Inwieweit die pharmakologische Modulation von Mas- (oder MrgD-) Rezeptoren eine therapeutisch relevante Option beim Osteosarkom darstellt und inwieweit die Modulation der TRPC-Kanäle dazu beitragen kann, ist mit dieser Arbeit nicht geklärt. Die vorgelegten Daten zeigen jedoch eindeutig, dass der Mas-Antagonist D-Ala die Expression von zumindest TRPC 5, 6 und 3 sowie von Mas selbst in Osteosarkom-Zellen beeinflusst; Effekte die auch durch die Modulation von PI3K und MAP-Kinase Signalwegen erreicht werden können.
Bei der Untersuchung verschiedener chronischer Nierenerkrankungen in den letzten Jahrzehnten zeigte sich, dass Podozyten als Bestandteil der glomerulären Filtrationsbarriere häufig in die Pathomechanismen involviert sind, wobei ein Verlust ihrer besonderen Architektur aus interdigitierenden Fußfortsätzen (effacement) und auch die Ablösung einzelner Podozyten von der glomerulären Basalmembran beobachtet werden können. Da es sich um postmitotische Zellen handelt, kann ein Verlust nur durch eine Hypertrophie verbleibender Zellen ausgeglichen werden. Nach wie vor ist nicht eindeutig geklärt, ob ein Ersatz stattfindet und wenn ja, welche Zellen dafür verantwortlich sind. Seit einigen Jahren sind die PECs in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt und es konnte gezeigt werden, dass sie sich unter bestimmten Bedingungen zu Podozyten-ähnlichen Zellen differenzieren, aber auch einen negativen Einfluss im vorgeschädigten Glomerulum durch ein profibrotisches Potential ausüben können.
In dieser Arbeit wurden drei Transkriptionsfaktoren (Dach1, MafB und Foxc2) in PECs transfiziert. Für alle drei konnte in der Vergangenheit eine Bedeutung in der Nieren-bzw. Podozytenentwicklung gezeigt werden. Es sollte untersucht werden, ob einer der drei Transkriptionsfaktoren eine Differenzierung der PECs zu Podozyten in vitro induzieren könnte. Auch der Einfluss der jeweiligen Faktoren untereinander wurde untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Transfektion mit pMafB-tGFP einen signifikanten Dach1-Anstieg in PECs bedingte. Hinsichtlich der Expression von F Aktin, α-Tubulin und dem Podozyten-spezifischen Transkriptionsfaktor WT-1 in PECs zeigte sich bildmorphologisch kein Hinweis für einen möglichen Einfluss von Dach1, MafB und Foxc2 in PECs. Allerdings konnte durch die Überexpression von Dach1 in PECs ein signifikanter Anstieg des Podozyten-spezifischen Proteins Synaptopodin beobachtet werden. Des Weiteren kam es zu einer Herunterregulation von Pax-2, was insofern bedeutsam ist, als dass auch Podozyten eine verminderte Pax-2-Expression aufweisen. Es zeigte sich außerdem eine verminderte Expression von Caveolin-1 und β-Catenin. Während Ersteres eher als ein Zeichen des profibrotischen und somit negativen Potentials gewertet werden könnte, ähnelt die Herunterregulation von β-Catenin wiederum dem Status von Podozyten.
Zusammenfassend bestätigt die Arbeit das Differenzierungspotential von PECs zu Podozyten und zeigt, dass Dach1 in vitro ein entscheidender Faktor dafür ist.
Shunts stellen eine therapeutische Option bei intrakranieller Drucksteigerung dar. Diese Arbeit beruht auf den Ergebnissen einer Studie mit 22 Patienten. Analysiert wurden die Blut- und Liquorproben dieser Patienten im Hinblick auf die Veränderung der Nieren- und Eisenparameter sowie die Verteilung des liquor-spezifischen Beta-Trace-Proteins.
Der Einsatz von Glukose Point-Of-Care-Testung- (POCT) Geräten zur Diagnose von Diabetes mellitus (DM) ist derzeit nicht allgemein akzeptiert. In der Patientenversorgung werden bei einzelnen Patienten unterschiedliche Messsysteme mit verschiedenen prä-analytischen Prozessen regelhalft parallel angewandt. POCT-Glukose aus Kapillarblut wird oft zur Verlaufskontrolle, venöses Plasma im Zentrallabor eher zu diagnostischen Zwecken verwendet. Behandelnde Ärzte müssen dementsprechend Messwerte verschiedener Probetypen und Messsysteme einordnen können. In dieser Arbeit wurden Glukosemessungen in Kapillarblut sowie venösem Blut mittels POCT- und Zentrallaborgeräten durchgeführt mit dem Ziel, typische Szenarien der Patientenversorgung nachzubilden. Die resultierenden Diagnoseraten von gestörter Glukosetoleranz (IGT) und DM wurden bestimmt und verglichen. Dafür wurden zwei Kohorten wurden einem OGTT unterzogen. In den Proben wurde die P-Glukosekonzentration mit zwei POCT-Methoden untersucht: einem Handgerät mit Teststreifen sowie einem kleinen Tischgerät mit Batch-Reagenzien, das oft patientennah eingesetzt wird. Daneben wurden zwei Messsysteme im Zentrallabor eingesetzt. Es wurden Vollblutproben sowie Kapillarproben untersucht. Zusätzlich wurde glykolisiertes Hämoglobin (HbA1c) aus Vollblut bestimmt.
Insgesamt wurden 231 Probanden untersucht. Die Zweistunden-OGTT-Glukosekonzentrationen der Kapillarproben wiesen eine systematische positive Messabweichung von 0,8 mmol/L auf, verglichen mit den Messungen an Plasmaproben im Kernlabor. Daraus resultierte eine höhere Diagnoserate von IGT und DM wenn die Messergebnisse der Kapillarproben zugrunde gelegt werden. Die Messabweichung reduzierte sich auf 0,2 mmol/L, wenn an allen Messsystemen venöses Blut untersucht wurde. Ein Methodenwechsel im Kernlabor hingegen führte zu einer negativen systematischen Messabweichung von 0,5 mmol/L und damit verbunden zu geringeren Diagnoseraten.
Venöse Proben, die patientennah gemessen werden, sind am besten geeignet zur Diagnose von DM im Rahmen eines OGTT. Die untersuchte Teststreifen-basierte POCT-Methode erscheint geeignet zur Diagnose von IGT und DM, wenn venöse Proben eingesetzt werden. Wechsel von Kernlabormethoden können systematische Messunterschiede in der P-Glukose-Messung verursachen, die die Diagnoserate von IGT und DM beeinflussen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit zur Engerfassung der Kriterien für die externe Qualitätssicherung.
Zielsetzung: Die antimikrobielle Wirksamkeit von kaltem Atmosphärendruckplasma(CAP), auch als gewebeverträgliches Plasma (TTP) bezeichnet,könnte eine aussichtsreiche Option zur Eradikation von Methicillinempfindlichen ebenso wie von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Stämmen sein, die oft chronische Wunden kolonisieren. Bisher wurde der Einfluss von CAP auf die Antibiotikaempfindlichkeit von S. aureus kaum untersucht. Da eine Veränderung der Antibiotikaempfindlichkeit für die Wundbehandlung relevant sein könnte, sollte der Einfluss von CAP auf die Empfindlichkeit verschiedener S. aureus-Stämme gegen unterschiedliche Antibiotika untersucht werden.
Methode: Im Agardiffusionstest wurden Antibiotikatestplättchen mit Cefuroxim, Gentamicin, Oxacillin, Vancomycin, Ciprofloxacin, Co-Trimoxazol, Clindamycin und Erythromycin eingesetzt. Die Teststämme wurden auf Agar ausplattiert und mit CAP exponiert, bevor die Testplättchen aufgelegt wurden. Nach 24 h Bebrütung wurden die Inhibitionszonen gemessen und statistisch auf Unterschiede geprüft.
Ergebnisse: In den meisten Fällen war die Einfluss von CAP auf die Antibiotikaempfindlichkeit zu vernachlässigen. Für zwei Stämme wurde die Empfindlichkeit gegenüber β-Lactam-Antibiotika signifikant herabgesetzt.
Schlussfolgerung: Da CAP die Antibiotikaempfindlichkeit beeinflussen kann, sollten vor beabsichtigter kombinierter lokaler CAP-Behandlung und gleichzeitiger systemischer Antibiotikagabe Interaktionen in vitro untersucht werden, um unerwünschte Kombinationseffekte auszuschließen.
Makrophagen stellen einen wesentlichen Bestandteil des leukozytären Infiltrates des Kolonkarzinoms und anderer maligner Tumoren dar. Für eine Reihe anderer Tumorentitäten konnte bereits nachgewiesen werden, dass tumor-assoziierte Makrophagen das Wachstum, die Neoangiogenese und die Metastasierung fördern. Bisherige Studien zur Rolle der Makrophagen im Kolonkarzinom zeigten hingegen widersprüchliche Ergebnisse.
Um den Einfluss von Makrophagen auf das Wachstums- und Metastasierungsverhalten im Kolonkarzinom genauer zu untersuchen, wurde zum einen ein orthotopes, syngenes Kolonkarzinommodell, zum anderen ein Lebermetastasenmodell unter Verwendung der murinen Kolonkarzinomzelllinie CT-26 in der immunkompetenten Balb/c-Maus verwendet und die Makrophagen bzw. Kupffer-Zellen mittels intraperitonealer Injektion von Clodronat-Liposomen selektiv depletiert. Die Tumorvolumina bzw. die Metastasenanzahl wurden mittels 7-Tesla Kleintier-MRT bestimmt und das Tumorgewicht per Feinwaage ermittelt. Die Makrophagen- und Gefäßdichte in den orthotopen Tumoren sowie die Kupffer-Zelldichte im Lebermetastasenmodell wurden mit Hilfe der Immunhistochemie ausgewertet.
Die Makrophagendepletion führte zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums im orthotopen Kolonkarzinommodell und verminderte hier gleichzeitig die Anzahl an Tieren, die eine Peritonealkarzinose bzw. Lebermetastasen entwickelten. Darüber hinaus führte die Depletion zu einer signifikanten Hemmung der Neoangiogenese im Kolonkarzinom. Im Lebermetastasenmodell führte die Kupffer-Zelldepletion zu einer signifikant geringeren Anzahl an Lebermetastasen, wobei die Kupffer-Zelldichte direkt mit der Metastasenanzahl korrelierte.
Die Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass tumor-assoziierte Makrophagen im Kolonkarzinom, wie auch in einigen anderen malignen Erkrankungen, eine tumor-unterstützende Rolle ausüben. Darüber hinaus scheinen Kupffer-Zellen einen entscheidenden Promotor bei der Ausbildung von Lebermetastasen darzustellen.
Zukünftige Therapien könnten darauf abzielen, selektiv bestimmte Makrophagenpopulationen wie die tumor-assoziierten Makrophagen oder Kupffer-Zellen zu depletieren. Eine weitere Möglichkeit bestünde in der Umdifferenzierung von tumor-assoziierten Makrophagen (M2) in proinflammatorische Makrophagen (M1), die dann suppressiv oder zytotoxisch auf den Tumor wirken.
Des Weiteren wurden zwei Untersuchungsmethoden zur Darmbildgebung in der Maus mittels MRT entwickelt, die eine deutliche Steigerung der Bildqualität und einen zusätzlichen Informationsgewinn in Tierversuchen ermöglichen. Beide Untersuchungstechniken erwiesen sich als gut reproduzierbar und erlauben eine longitudinale Beurteilung von Darmerkrankungen über einen längeren Zeitraum.
In weiteren Versuchen müsste nun die Sensitivität und Spezifität der beiden beschriebenen Methoden bei der Untersuchung pathologischer Läsionen des Darmes beurteilt werden.
Zusammenfassung
Fragestellung
Quarzstäube sind ein Lungenkarzinogen. Dieses Siliziumdioxid wirkt nach inhalativer Aufnahme als inflammatorischer Schlüsselreiz zur Unterhaltung einer chronischen Entzündung. Diese betrifft typischerweise zunächst die pulmonalen Lymphknoten und später die Lunge selbst. Bislang war unbekannt, ob es bei Lungentumoren und gleichzeitig vorliegender Silikose der Lungenlymphknoten Unterschiede bezüglich des histologisch führenden Typs im Vergleich zu anderen Stadien der Silikose gibt. Ebenso war der mögliche Zusammenhang auch für andere, häufige Lungenkarzinogene des Uranbergbaus wie Radon oder Arsen noch nicht untersucht worden.
Methodik
Es wurden Daten von 2.524 Uranbergarbeitern aus dem Sektionsarchiv der SDAG Wismut in Stollberg sowie deren Expositionsdaten verwendet. Referenzpathologisch erfolgte die Einteilung in drei Silikosestadien (keine Silikose, ausschließlich Lungenlymphknotensilikose, Lungengewebs- und Lungenlymphknotensilikose) sowie die Zuordnung zu einem der drei führenden Lungentumorentitäten (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, kleinzelliges Karzinom). Unter Berücksichtigung der kumulativen Quarzexposition auf der Grundlage einer Job-Exposure-Matrix wurde die Auftretenswahrscheinlichkeit der Lungentumortypen für jedes Silikosestadium durch ein multinominales Regressionsmodell geschätzt. Gleiches erfolgte für die kumulativen Expositionen gegenüber den relevanten weiteren Karzinogenen Radon und Arsen.
Ergebnisse
Insgesamt waren die Wahrscheinlichkeiten der histologischen Lungentumortypen unter Uranbergarbeitern mit ausschließlicher Lymphknotensilikose den Wahrscheinlichkeiten mit Lungen- und Lymphknotensilikose ähnlicher als den Wahrscheinlichkeiten ohne Silikose. Dies wurde auch für Radon und Arsen bestätigt.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Karzinogenese sowohl durch Quarz als auch durch Radon und Arsen in Lymphknotensilikotikern ähnlicher der Karzinogenese in Lungensilikotikern ist, als deren bei Nichtsilikotikern.
Hintergrund und Fragestellung
Die klinische Befunddokumentation in der Notaufnahme dient primär diagnostisch-therapeutischen Zwecken und ist für weitere forensische Fragestellungen häufig nur eingeschränkt verwertbar. Für die Untersuchung von Gewaltopfern ist ein hoher medizinischer, aber besonders gerichtsverwertbarer Standard zu fordern. Denn die Behandlungsunterlagen können als Beweismittel im Strafverfahren herangezogen werden.
Die Studie hatte zum Ziel, das Opferkollektiv und die Qualität der forensisch relevanten Befunddokumentation am Beispiel der unfallchirurgischen Gewaltambulanz retrospektiv zu analysieren und Optimierungsvorschläge für eine effiziente, zielgerichtete und umfassende Dokumentation zu liefern.
Material und Methoden
Eingeschlossen wurden alle Patienten, die zwischen Juni 2010 und Juni 2014 in der unfallchirurgischen Notaufnahme der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund von Rohheitsdelikten behandelt wurden. Für eine deskriptive Übersichtsanalyse des Gesamtkollektivs wurden retrospektiv demographische Daten, Angaben zu Entstehung und Art der Gewalt sowie zu Verletzungscharakteristika ausgewertet.
Auf Grundlage von Literaturrecherche und Expertenmeinung wurde ein Kriterienkatalog entwickelt. Dieser fasst alle zur rechtsmedizinisch – forensischen Beurteilung relevanten Aspekte der Dokumentation in fünf Kategorien zusammen. Dieser Katalog diente in Kombination mit einem Expertenfragebogen der Statuserhebung der Dokumentationsqualität. Ein nach vorhandener Fotodokumentation vorselektiertes Studienkollektiv wurde anhand dieser beiden Instrumente und mittels schriftlicher Befragung von Rechtsmedizinern und Unfallchirurgen evaluiert. Der Fragebogen diente dem Zweck der Erhebung eines Meinungsbildes und zum interdisziplinären Vergleich. Um objektive Unterschiede hinsichtlich der Qualität aufzeigen zu können, wurden die Fragebogen-Aussagen der Kliniker anhand eines mathematischen Algorithmus in den Kriterienkatalog umgewandelt.
Ergebnisse
Das Gesamtkollektiv umfasste 572 Patientenfälle. Die demographische Analyse ergab, dass vorwiegend junge Männer nach Übergriffen durch Fremde oder Freunde bzw. Bekannte die unfallchirurgische Notaufnahme aufsuchten. Dies geschah besonders am Wochenende bzw. außerhalb der regulären Arbeitszeit. Dabei standen die Betroffenen oftmals unter Alkoholeinfluss und waren im Vergleich zu Frauen signifikant häufiger wiederholt Opfer fremder Gewalt. Der häufigste Verletzungsmechanismus war der Faustschlag. Die verletzten Frauen litten zumeist unter den Folgen stumpfer Gewalteinwirkung (Hämatome) im Kopf-Halsbereich, die auffallend häufiger als bei Männern im häuslichen Rahmen entstanden. Frauen suchten zudem erst deutlich verzögert medizinische Hilfe auf.
Das Studienkollektiv umfasste 100 Fälle mit vorhandener Fotodokumentation. Die Rücklaufquote aller Beurteilungen (Kriterienkatalog, Experten-/Fragebogen) betrug 100 %. Bei Betrachtung der tatsächlichen Gerichtsverwertbarkeit zeigte sich, dass 55 % der Dokumentationen in ihrer Qualität nach Auffassung der Rechtsmediziner ausreichend waren. Relevanten Einfluss auf die Gerichtsverwertbarkeit hatten überwiegend die Kategorien Verletzungscharakteristika, Fotodokumentation und besonders rechtsmedizinisch relevante Aspekte. Bei diesen Kategorien traten deutliche Qualitätsdefizite für die nicht-gerichtsverwertbaren Fälle auf. Ein kumulativer Punktegrenzwert für die Gerichtsverwertbarkeit für diese fünf Kriterien konnte nicht ermittelt werden. Es zeigte sich eine große Streubreite aller Ergebnisse, die zum Teil auf die Heterogenität der Studienfälle zurückzuführen ist. Interdisziplinäre Unterschiede in der Einschätzung der Dokumentationsqualität wurden insbesondere bei charakteristischen bzw. rechtsmedizinisch relevanten Aspekten deutlich. Der Ausbildungsstand stellte sich als relevanter Faktor für die intradisziplinäre Beurteilung heraus.
Schlussfolgerungen
Die Dokumentationsqualität von Gewaltopfern, wie sie aktuell unfallchirurgisch durchgeführt wird, wird dem Anspruch des Patienten auf eventuelle Gerichtsverwertbarkeit beispielsweise im Strafverfahren nicht ausreichend gerecht. Wesentlichen Einfluss haben grundlegende Dokumentationsaspekte und spezielle, durch die Rechtsmedizin schulbare Charakteristika. Für die praktische Umsetzung einer suffizienten Qualität bedarf es Neuerungen bzw. Optimierungen im effektiven Dokumentationsablauf und – umfang. Bewusstsein zu schaffen für diese Thematik als wesentlicher Aspekt des unfallchirurgischen Berufsalltags ist insbesondere vor dem Hintergrund von unzureichender Datenlage und einer erwarteten hohen Dunkelziffer häuslicher Gewalt unabdingbar.
Diskussion
Eine Begutachtung durch Richter und Hinzunahme der entsprechenden Arztbriefe sowie weiteren klinischen Informationen stellen eine Option für eine umfassendere Begutachtung der Dokumentationsqualität dar. Perspektivisch sind Investitionen in Digitalisierungskonzepte eine anzustrebende Lösung der vorhandenen ökonomischen (zeitlich, personell, finanziell) und individuell-juristischen (unzureichend gerichtsverwertbare Dokumentationsqualität) sowie präventiven (Dunkelziffer von Gewaltopfern) Problemfelder.
G-Quadruplexe (G4) sind alternative Sekundärstrukturen, die von Guanosin-reichen DNA- oder RNA-Sequenzen ausgebildet werden können. In den letzten Jahren rückten diese tetrameren Konstrukte aufgrund ihres erst kürzlichen Nachweises in lebenden Humanzellen und ihrem Vorkommen in bestimmten funktionellen Genombereichen wie den Promotorregionen von Protoonkogenen oder den Telomeren zunehmend in den Fokus der Nukleinsäureforschung. Insbesondere ihre starke Korrelation mit Krebs macht Quadruplexstrukturen als Zielmotiv für die Entwicklung antikanzerogener Wirkstoffe höchst interessant. Um jedoch niedermolekulare Moleküle für therapeutische Zwecke nutzen zu können, muss zunächst auf molekularer Ebene ein grundlegendes Verständnis für die Ligand-Quadruplex-Interaktion geschaffen und anhand dieser Informationen Optimierungsmöglichkeiten für G4-bindende Liganden ergründet werden.
Ziel dieser Dissertation war die ausführliche Analyse der Bindung biologisch aktiver, Phenyl-substituierter Indolochinoline an Quadruplexstrukturen mittels diverser spektroskopischer und kalorimetrischer Methoden. Um simultan den Einfluss verschiedener Ligandstrukturelemente auf die G4-Anbindung für ein zukünftiges, rationales Wirkstoffdesign zu erforschen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst unterschiedlich modifizierte Indolochinolinderivate synthetisch hergestellt. In ersten spektroskopischen Experimenten sollten diese Moleküle anschließend nicht nur auf ihre generelle Interaktion mit verschiedenen G4-Topologien hin untersucht, sondern auch die Selektivität, die Bindungsaffinität und der Interaktionsmodus der Liganden ermittelt werden. Besonders die Indolochinoline mit basischen Seitenketten und einer N5-Methylierung zeigten eine hohe Affinität und Präferenz gegenüber parallelen Quadruplexstrukturen. Um detailliertere Informationen über diese Ligand-DNA-Wechselwirkung zu erhalten, erfolgten umfassende thermodynamische Bindungsstudien mittels isothermaler Titrationskalorimetrie. Anhand dieser Daten erfolgte eine Separation der Freien Bindungsenthalpie, die in dieser Form erstmalig für ein G4-bindendes Molekül beschrieben wurde. Hierbei zeigte sich, dass die Anbindung der Phenyl-substituierten Indolochinoline nicht nur durch hydrophobe Effekte, sondern vor allem durch spezifische molekulare Wechselwirkungen zwischen dem Ligand und der Quadruplex vorangetrieben wird.
Der Einsatz von 3D-Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der größten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten können durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung für diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs für die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl für die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe geprüft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien für pharmazeutische Anwendungen primär auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zunächst begrenzte Spektrum möglicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gelösten Modellarzneistoffs Chinin über einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserlösliche Zusätze steuern ließ. Als Alternative zum klassischen FDM wurde darüber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschließend quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit für eine mögliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabhängigen Volumenveränderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von Lösungsstrategien für das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zukünftigen FDM-Anwendungen umgehen werden müssen. Eine der größten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausführliches Screening von wasserlöslichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die amorphen festen Lösung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 % Pantoprazol auch 15 % Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch Änderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der Füllungsrate und Erhöhung der Tablettenporosität konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zusätzlich säurelabil ist, erfolgte in einem nächsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweidüsen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des dafür verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschließenden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. Für eine ausreichende Dichtigkeit sollte für zukünftige Untersuchungen eine Veränderung im Düsenwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verzögerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei Übertritt der Tablette in den Darm bedingen würde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse über den Einsatz von verschiedenen Polymeren für das FDM von Tabletten und Implantaten, die für eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – für kommende FDM-Anwendungen genutzt werden können.
Entwicklung und klinische Anwendung einer röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse
(2018)
Zweidimensionale Röntgenkephalometrie, die in der kieferorthopädischen Praxis mittels FRS durchgeführt wird, weist neben der Strahlenbelastung weitere Nachteile wie Ungenauigkeiten und Projektionsfehler auf und erlaubt keine differenzierte Analyse der rechten und linken Gesichtshälfte. Das noXrayCeph® ermöglicht röntgenfreie dreidimensionale Kephalometrie im Maßstab 1:1 basierend auf Magnetfeldinduktion und könnte dem FRS damit in vielen Aspekten überlegen sein. Die zugehörige Software DirectCeph® verrechnet die Messwerte zu bekannten zweidimensionalen kephalometrischen Analysen, wobei die Lage bestimmter Messpunkte im Schädelinneren näherungsweise berechnet wird. Das stellt eine mögliche Fehlerquelle dar und schöpft das Potential der dreidimensionalen Analyse nur ungenügend aus.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer neuen röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse für das noXrayCeph®, die sich auf direkt erfassbare Messpunkte beschränkt sowie die Anwendung auf eine Gruppe junger kaukasischer eugnather Probanden. Zuvor sollten die Messgenauigkeit, die Wiederholpräzision des Geräts und die Reproduzierbarkeit der Messkoordinaten untersucht werden.
Die Messgenauigkeit und Wiederholpräzision wurden durch Messreihen an einem Schädelmodell und einem Dummy bestimmt. Anschließend wurden 10 Probanden jeweils dreimal von drei Untersuchern mit dem noXrayCeph® vermessen. Aus diesem Datensatz konnte die Wiederholpräzision und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Probanden bestimmt werden. Eine neue Analyse für das noXrayCeph® wurde entwickelt. Sie umfasst 13 Parameter, die Auskunft über vertikale, sagittale, transversale und dentale Winkel bzw. Streckenverhältnisse geben. Diese Analyse wurde auf 34 junge eugnathe kaukasische Erwachsene angewandt. Eine Korrelations- sowie eine multiple Regressionsanalyse wurden durchgeführt, um statistische Beziehungen zwischen den einzelnen Parametern zu untersuchen.
Die Messgenauigkeit des noXrayCeph® liegt in einem Bereich von 0,036 mm bis 0,668 mm. Am vormarkierten Dummy lassen sich 79 % und am nicht-vormarkierten Dummy 51 % der Messpunkte mit einer Standardabweichung unter 1 mm reproduzieren. Die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Patienten ist für die meisten Messpunkte gut bis sehr gut und scheint abhängig von der Lage der Messpunkte und der Erfahrung des Behandlers. Einige wenige Mess¬punkte lassen sich nur schwer reproduzieren und sollten nicht in eine kephalometrische Analyse einfließen. Tendenziell zeigt sich eine höhere Ungenauigkeit in der y-Koordinate verglichen mit der x-und z-Koordinate. Die Analyseparameter der eugnathen Erwachsenen sind untereinander zum Teil hoch korreliert. Die multiple Regressionsanalyse zeigt signifikante statistische Beziehungen zwischen mehreren Analyseparametern, sodass eine Tabelle mit harmonischen Wertekombinationen und eine Harmoniebox (vgl. Segner und Hasund 1998) er¬stellt werden konnten.
Das noXrayCeph® bleibt ein vielversprechendes diagnostisches Hilfsmittel, das präzise dreidimensionale röntgenfreie kephalometrische Messungen am Patienten ermöglicht. Es zeigt sich, dass sich Erfahrung und Sicherheit im Umgang mit dem Gerät positiv auf die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte auswirken und damit Einfluss auf die Analyseergebnisse besitzen.
Die klinischen Ergebnisse von Fusionsoperationen an der Lendenwirbelsäule sind von vielen Faktoren abhängig. Zwei Operationsverfahren stellen derzeit den Goldstandard bei dorsalen lumbalen interkorporellen Fusionsoperationen dar, das PLIF- und das TLIF-Verfahren.
Das Ziel der Entwicklung des neuen dPLIF-Operationsverfahrens und des hierfür entwickelten Cages und Werkzeugs war, die Vorteile der PLIF-Technik und der TLIF-Technik zu vereinen. Kern der Entwicklung war es, über den dorsomedialen PLIF-Zugang einen geraden Cage einzubringen und diesen sicher in eine diagonale Lage, entsprechend der Cagelage bei der TLIF-Technik, zu rotieren. In der Anwendungsbeobachtung sollte die technische Anwendbarkeit im operativen Regelbetrieb bei guten und zur Literatur vergleichbaren klinischen Ergebnissen nachgewiesen werden. Das Cagedesign und die Verfahrenstechnik wurden am Rinderkadaver entwickelt. Nach der CE-Zulassung wurde die prospektive Anwendungsbeobachtung zur lumbalen Fusion von der Ärztekammer genehmigt. Diese umfasste 105 Patienten zwischen 27 und 87 Jahren mit symptomatischer und radiologisch nachweisbarer Wirbelsäuleninstabilität. In 87 von 105 Fällen (82,9%) konnte der dPLIF-Cage in eine diagonale Lage rotiert werden. Wenn intraoperativ eine Cageinsertion oder -rotation aus anatomischen Gründen nicht durchführbar war, war der problemlose Umstieg auf die PLIF-Technik möglich. Es wurde eine Fusionsrate von 95,2% erzielt. In prä- und postoperativen Untersuchungen konnte eine Besserung der neurologischen Symptomatik, der Einschränkungen im Alltag (ODI) und der Schmerzen (VAS) verzeichnet werden. Die Patientenzufriedenheit lag bei 87,6%. Die vorliegende Anwendungsbeobachtung zeigt, dass es möglich ist, mit dem dPLIF-Operationsverfahren einen einzelnen Cage über einen dorsomedialen PLIF-Zugang so zu platzieren, dass seine diagonale Lage der eines TLIF-Cages entspricht. Die Wahl des Operationszugangs ermöglicht die Dekompression des Spinalkanals und die Cageinsertion von nur einer Seite und erspart einen gesonderten Zugang. Dies führt zu einer im Vergleich zur PLIF-Technik kürzeren Operationszeit. Alle klinischen Parameter entsprechen denen der bisherigen Verfahren. Die Daten der Anwendungsbeobachtung ergeben auch, dass die dPLIF-Operationstechnik als sicher zu bewerten ist.
Hintergrund:
Geschlecht und Gender sind nicht nebensächlich, sondern spielen eine relevante Rolle in der kindlichen Entwicklung, Erziehung und Gesundheit. Die Diskurse um Geschlecht und Gleichstellung lassen hingegen häufig den durchschnittlichen Reifungsvorsprung der Mädchen außer Acht. Auf diese Weise wird die Kluft zwischen den Geschlechtern bereits im Vorschulalter in beunruhigendem Maße betont. Durch die dichotome Geschlechterperspektive geraten außerdem andere entscheidende Einflussfaktoren wie die soziale und die ethnische Herkunft der Kinder in den Hintergrund. Diese Dissertation setzt den Schwerpunkt daher auf eine angemessene Analyse der Kategorie Geschlecht in ihrer immerwährenden Interaktion mit Anlage und Umwelt.
Methoden:
Die Betrachtungen beruhen auf Daten zu N = 6.447 Kindergartenkindern aus Mecklenburg-Vorpommern (M-V), die im Rahmen der kontrollierten prospektiven Kohortenstudie „Summative Evaluation KiföG M-V“ erhoben wurden. Zur Einschätzung kindlicher Kompetenzen kam das „Dortmunder Entwicklungsscreening für den Kindergarten“ (DESK 3-6) zur Anwendung; weiterhin wurde ein Elternfragebogen zur Erhebung des Sozialstatus eingesetzt. Auf der Grundlage geschlechtsinsensibler Normen erfolgte die Ermittlung kompetenzspezifischer Geschlechtsunterschiede in Abhängigkeit vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus. Geschlechtsspezifische Normen fanden anschließend Anwendung für die erneute Errechnung der Screeningbefunde von n = 4.251 Kindern im Alter von 48 bis 83 Monaten. Das Effektstärkemaß Cohen’s d diente dabei der Beurteilung der praktischen Relevanz der Geschlechterdifferenzen.
Ergebnisse:
Unter Anwendung der geschlechtsinsensiblen Gesamtnormen schnitten die Jungen jeden Alters schlechter ab – in allen Entwicklungsbereichen und unabhängig vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus manifestierten sich stets Geschlechtsunterschiede zugunsten der Mädchen. Diese Differenzen vergrößerten sich meist mit zunehmendem Alter und waren stellenweise stärker ausgeprägt bei Kindern aus bildungsnahen Elternhäusern bzw. bei Kindern nicht-deutscher Nationalität. Analysen auf der Grundlage geschlechtsspezifischer Normen ergaben allerdings ein andersartiges, buntes Bild und keine konsistenten Vorteile für ein Geschlecht: Die Unterschiede zwischen Mädchen und Jungen waren alles in allem nicht pädagogisch und praktisch bedeutsam, die Stärken und Schwächen geschlechtstypisch, aber nicht geschlechtsspezifisch verteilt. Die Berücksichtigung geschlechtsbedingter Besonderheiten hatte auch auf die Ermittlung von Entwicklungsrisiken im feinmotorischen und im psychosozialen Bereich einen Einfluss: Die Prävalenzraten wurden dabei durch die geschlechtsinsensiblen Normen für Mädchen mehrheitlich unterschätzt, für Jungen überschätzt.
Schlussfolgerungen:
Die besondere Beachtung geschlechtsspezifischer Entwicklungsaufgaben und Entwicklungsbedingungen entschärft einerseits die „Jungenkrise“ und ermöglicht andererseits eine erweiterte, eine biopsychosoziale Perspektive: Die Unterschiede in den Lernwelten und Lebenswegen von Mädchen und Jungen sind nicht monokausal, sondern multidimensional zu erklären. Statt die Geschlechter gegeneinander auszuspielen, sollte deshalb das Augenmerk auf der Koexistenz von Stärken und Schwächen innerhalb der Geschlechter liegen. Differenzierungen und Diversitäten müssen dringend den Platz von Pauschalisierungen einnehmen, um Behinderungen durch Begriffe und Bilder von Geschlecht gewissenhaft zu umgehen und in angemessener Art und Weise auf ethnische und soziale Herkunft Rücksicht zu nehmen. Im Sinne der Strategien des „Gender Mainstreaming“ und „Managing Diversity“ werden so intersektionale, interdisziplinäre Maßnahmen für mehr Chancengleichheit ins Rollen gebracht. Für frühzeitige Förderung und Frühintervention erscheint entsprechend ein Fokus auf Fähigkeiten und Fertigkeiten statt allein auf Geschlecht und Gender vielversprechend. Kompetenzspezifische, kompensatorische, kultursensible Präventionsansätze bieten die beste Chance, bereits bei Kindergartenkindern die Divergenzen nicht nur im Hinblick auf Geschlecht und Gender, sondern auch auf Ethnizität und Milieu zu verringern.