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Untersuchung zur Interaktion von Makrophagensubpopulationen und Pankreaskarzinomzellen

  • In der vorliegenden Arbeit wurden die Interaktionen zwischen murinen Pankreaskarzinomzellen (6606PDA) und Makrophagen untersucht. Von zentralem Interesse war die Synthese von Zytokinen und Chemokinen durch die Tumorzellen und Makrophagen unter normoxischen respektive hypoxischen Bedingungen und deren wechselseitige Beeinflussung über das Mikromilieu des Tumors. Das Ziel der Arbeit war es, in vitro mittels Tumorzellüberstand aus M0-Makrophagen Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) zu generieren und deren Eigenschaften mit denen von pro-inflammatorischen M1- sowie anti- inflammatorischen M2-Makrophagen zu vergleichen. Die TAM wiesen hinsichtlich ihrer iNOS- und Arginase-Aktivität sowie ihrer hohen TGF-β-Synthese Ähnlichkeit mit dem M2-Phänotyp auf. Zudem förderten TAM und M2-Makrophagen die Tumorzellproliferation. M1-Makrophagen waren durch eine hohe TNF-α-Synthese charakterisiert. Ihre Überstände zeigten allerdings keinen Einfluss auf die Proliferation der 6606PDA-Zellen. Die Tumorzellen wiesen eine sauerstoffabhängige Synthese von Chemo- und Zytokinen auf. Unter Normoxie synthetisierten sie MCP-1, GM-CSF und TGF-β, unter Hypoxie VEGF und TGF-β. Zudem waren im Tumorzelllysat die Interleukine IL-4 und IL-10 nachweisbar, welche in der Lage sind, Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps zu differenzieren. In der Histologie muriner, orthotoper Pankreaskarzinome stellten sich TAM sowohl M1- als auch M2-differenziert dar. Die M2-TAM stellten den Großteil der Makrophagen dar und waren diffus im hypoxischen Tumorstroma verteilt. Die in deutlich geringerer Anzahl vorgefundenen M1-TAM lagen konzentriert in perivaskulären Clustern sowie an der Invasionsfront der Tumoren vor, nur vereinzelt ließen sich M1-TAM im Tumorstroma darstellen. Damit befanden sich M1-TAM vorwiegend in Regionen mit vermutlich höherem Sauerstoffangebot. Die Sauerstoffabhängigkeit der Chemo- und Zytokinsynthese der Tumorzellen könnte die unterschiedliche Differenzierung und Verteilung der Makrophagensubpopulationen innerhalb der Pankreastumoren erklären. Zu diskutieren war der Einfluss der M1- respektive M2-differenzierten TAM auf die Tumorprogression. Sowohl die M1- als auch die M2-Makrophagen scheinen in der Lage zu sein, das Tumorwachstum beziehungsweise die Metastasierung zu fördern. Dabei wurde die Wirkung der Zytokine TNF-α (M1) und TGF-β (M2) näher diskutiert: Beide Zytokine könnten über direkte und indirekte Effekte das Tumorwachstum, die Invasivität und die Metastasierung von Pankreaskarzinomen begünstigen und sich möglicherweise gegenseitig verstärken. Dieser Einblick in das Mikromilieu des Pankreaskarzinoms verdeutlicht die komplexen Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Es zeigte sich, dass man vermutlich nicht kategorisch in „böse“, Tumorwachstum fördernde M2- und „gute“, Tumorwachstum hemmende M1-Makrophagen trennen kann. Beide Makrophagenpopulationen könnten einen wichtigen Anteil zu der Progression des Pankreaskarzinoms beitragen. Diese Arbeit verbindet den Einfluss der 6606PDA-Zellen auf die Differenzierung von Makrophagen, über das Mikromilieu der Tumoren, mit der Verteilung verschiedener Makrophagenpopulationen innerhalb muriner Pankreastumoren. Dabei könnten unterschiedliche Sauerstoffkonzentrationen in verschiedenen Tumorarealen ursächlich für dieses Differenzierungsverhalten sein. Das Vertiefen der Erkenntnisse über Abläufe innerhalb des Tumormikromilieus und die Unterbindung dieser Prozesse könnte zukünftig neue Therapieoptionen beim Pankreaskarzinom ermöglichen.
  • In this work the interactions between the murine pancreatic cancer cell line 6606PDA and macrophages were investigated. Of central interest was the synthesis of cytokines and chemokines by the tumor cells and macrophages under normoxic and hypoxic conditions. The aim of this study was to generate tumor associated macrophages (TAM) in vitro. The characteristics of TAM were compared with pro-inflammatory M1-macrophages and anti-inflammatory M2-macrophages as well as undifferentiated M0-macrophages. The results exhibited that TAM had comparable features to M2-macrophages regarding enzyme activities of iNOS and Arginase as well as high amounts of TGF-ß in their supernatants. Furthermore, both macrophage populations increased the proliferation of 6606PDA cells. In comparison M1-macrophages produced the cytokine TNF-α and did not stimulate tumor cell growth. 6606PDA cells showed an oxygen-dependent synthesis of cytokines and chemokines. Under normoxic conditions they produced MCP-1, GM-CSF and TGF-ß, under hypoxia VEGF and TGF-ß. In the tumor cell lysates IL-4 and IL-10 were detected, which could, in combination with TGF-ß, induce the M2-differenciation of TAM. In microscopic images of murine orthotopic pancreatic adenocarcinoma TAM showed both M1- and M2 differentiation. The majority of TAM were M2-TAMs and widely distributed in the hypoxic tumor stroma. M1-TAM, on the other hand, were concentrated in perivascular clusters and at the invasion front of the tumor in regions of sufficient oxygen concentration. Only a minority of M1-TAM were located a part from the clusters in the hypoxic tumor stroma. The oxygen dependent cytokine syntheses of the 6606PDA cells could be the reason for the distribution of M1- and M2-TAM subpopulations in this model of pancreatic cancer. But which effects could M1- and M2-differentiated TAM have regarding tumor progression? M1-TAM as well as M2-TAM seem to be able to promote tumor cell growth and metastasis. The reason for this hypothesis could be reasoned in TNF-α (M1) and TGF-ß (M2): Both cytokines could promote cancer cell growth, invasion and metastasis via direct and indirect effects and amplify each other. This work gives an insight of the tumor cell – macrophage interaction within the complex micromilieu of pancreatic cancer. It shows that one probably can´t categorically distinguish in “bad”, tumor promoting M2- and “good” tumors suppressing M1-macrophages. Both subpopulations could have an important, synergistic effect on the progression of pancreatic cancer. This work links the effect of 6606PDA cells on the differentiation of macrophages, via the tumor micro milieu with the location of the different subpopulations of macrophages within murine pancreatic cancer. The reason of the different distribution of M1- and M2-TAM might be caused by altering oxygen concentrations in different areas of the tumors. To develop a better understanding of processes within the micro milieu of the tumor and the blockade of these processes could possibly lead to new therapeutic options in treatment of pancreatic cancer.

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Metadaten
Author: Christoph Heinrich Michael von Behr-Negendanck
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-26218
Title Additional (English):Investigation of the Interaction of macrophage subpopulations on pancreatic cancer cells
Referee:PD. Dr. med. Lars Ivo Partecke, Prof. Dr. med. Güralp Ceylan
Advisor:PD. Dr. med. Lars Ivo Partecke
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/05/06
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2019/04/02
Release Date:2019/05/06
Tag:TAM, Tumor Mikromilieu
GND Keyword:Bauchspeicheldrüsenkrebs, Makrophagen, Tumorassoziierter Makrophage
Pagenumber:89
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit