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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002037-7

Entwicklung und Charakterisierung gastroretentiver Darreichungsformen

  • Die Verlängerung des Aufenthalts einer Arzneiform im Magen kann enorme Vorteile insbesondere für Arzneistoffe mit einem Absorptionsfenster im oberen Dünndarm oder schlechter Bioverfügbarkeit bieten. Bei gleichzeitig kontrollierter Freisetzung eines enthaltenen Wirkstoffs können Plasmaspitzen und Fluktuationen im Blutplasma vermieden werden. Ziel der Arbeit war die Entwicklung und Charakterisierung solcher potentiell gastroretentiver Darreichungsformen in vitro und in vivo. Der Hauptteil der Arbeit umfasste die Entwicklung einer neuartigen Arzneiform, die bei nüchterner und postprandialer Gabe eine zuverlässige Gastroretention über mehrere Stunden zeigen und den Wirkstoff kontrolliert im Magen freigeben sollte. Das System bestand aus einer wirkstoffhaltigen Kerntablette und einem den Kern umgebenden, quellenden Mantel, welcher durch Expansion die angestrebte Gastroretention ermöglichen sollte. Im Rahmen der Formulierungsentwicklung erwies sich die Mischung aus einem hoch- und niedrigmolekularen Polyethylenoxid als geeignet für die Kontrolle der Wirkstofffreisetzung aus dem Kern. Die Ergänzung wasserlöslicher, osmotischer Hilfsstoffe ermöglichte eine weitgehend pH-unabhängige und vollständige Wirkstofffreigabe. In vitro-Quellungsstudien mit den entwickelten Manteltabletten ergaben eine schnelle und ausgeprägte Größenzunahme bei Testung in einfachen Freisetzungsmedien. Zur Prüfung des tatsächlichen gastroretentiven Potentials der entwickelten Manteltabletten mit dem Diuretikum Furosemid wurde eine Magnetic Marker Monitoring (MMM)-Studie durchgeführt. Das MMM basiert auf der magnetischen Markierung einer Arzneiform und der Bestimmung ihrer Lokalisation im Gastrointestinaltrakt mittels empfindlicher Sensoren. Nach Nüchterneinnahme wurden die Manteltabletten innerhalb von 38 ± 12 min aus dem Magen der Probanden entleert. Bei Applikation der Manteltabletten nach Einnahme einer hochkalorischen, standardisierten Mahlzeit konnte eine durchschnittliche Gastroretentionszeit von 8 ± 3 h erzielt werden. Die AUC(0-24 h) konnte im Studienarm mit Nahrung im Vergleich zur Nüchterneinnahme von 89 ± 56 ng·h/mL auf 708 ± 304 ng·h/mL gesteigert werden. Weiterhin wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein neuartiges mechanisches Antrummodell entwickelt, mit dem der Einfluss antraler Kontraktionswellen auf die Tendenz zur Entleerung von Objekten untersucht wurde. Große, starre Objekte wie eine Glaskugel wurden aufgrund ihrer geringen Reibung vor der Welle hergeschoben und aus dem Modell entleert. Auch die reibungsverminderte Oberfläche eines Cryogel-Schaums erhöhte die Tendenz zur Entleerung aus dem Modell. Vielversprechend war dagegen die unter allen variablen Testbedingungen beobachtete Gastroretention eines Trichobezoars. Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass weiterhin eine große Herausforderung in der Entwicklung von Arzneiformen besteht, die eine nachweisliche Gastroretention beim Menschen in Abwesenheit von Nahrung zeigen.
  • Prolonging the retention time of oral solid dosage forms in the stomach may be highly advantageous especially for drugs exhibiting absorption windows in the upper small intestine or showing low oral bioavailability. Concurrently, controlled drug delivery can avoid plasma peak levels and fluctuations in the plasma profile. The purpose of this thesis was the development and both, the in vitro and the in vivo characterization of gastroretentive dosage forms. The main part focussed on the development of a novel dosage form with reliable gastroretention for several hours in fasted as well as postprandial state while exhibiting controlled drug release in the stomach. The system consisted of a core tablet containing the active ingredient surrounded by a swellable coat tablet enabling intended gastroretention via expansion. Within the scope of drug formulation the combination of high and low molecular weight polyethylene oxide has proved to be suited for controlled drug release from the core tablet. Addition of water soluble, osmotically active excipients allowed almost pH-independent and complete drug delivery. In vitro swelling studies performed with the coat tablets demonstrated a fast, pronounced increase in size in simple dissolution media. In the second part of the thesis, a magnetic marker monitoring study (MMM) was conducted to analyze the gastroretentive potential of the new system containing the diuretic furosemide. The MMM technique is based on magnetic labelling of dosage forms and the determination of their localization in the gastrointestinal tract using highly sensitive magnetic sensors. The study revealed that the coat tablets were emptied from the stomach of the subjects within 38 ± 12 min after application in fasted state. However, when administered 30 min after intake of a high caloric standard meal, the average gastric retention time was 8 ± 3 h. Compared with fasted state application AUC(0-24 h) increased from 89 ± 56 ng·h/mL to 708 ± 304 ng·h/mL with coadministered food. Furthermore, in this work, we developed a mechanical antrum model enabling the examination of the influence of antral contraction waves on object’s tendency for emptying from the stomach. It was shown that great, rigid objects like a glass marble were pushed in front of the wave and were emptied from the model due to their low rolling friction. The friction-reduced surface of a cryogel foam also increased the tendency for emptying from the model. In contrast, a trichobezoar showed promising gastric retention under all tested conditions. In conclusion, the development of dosage forms that show reliable gastroretention in humans without coadministration of food remains a huge challenge.

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Metadaten
Author: Marco Neumann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002037-7
Title Additional (English):Development and Characterization of Gastroretentive Dosage Forms
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/10/27
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/09/23
Release Date:2014/10/27
Tag:Gastroretention
gastroretention
GND Keyword:Biopharmazie, Klinisches Experiment, Magen, Magenentleerung, Tablette
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie