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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002344-0

Die adaptive Immunantwort gegen Staphylococcus aureus – zwischen Protektion und Allergie

  • Staphylococcus (S.) aureus kann viele unterschiedliche Infektionstypen verursachen. Infektionen mit S. aureus können sowohl lokal, als auch systemisch auftreten, und dann zu Bakteriämien oder sogar Sepsis führen. S. aureus ist ein prominentes Beispiel für die aktuelle Antibiotika-Krise. Resistenzen gegenüber zahlreichen Antibiotika erfordern neue Präventions- und Therapieansätze gegen S. aureus-Infektionen. Ideal wäre eine Antikörper-induzierende anti-S. aureus-Vakzine. Bisher sind jedoch alle Vakzinekandidaten in der klinischen Prüfung gescheitert. Aktuell wird daher von einigen Experten bezweifelt, dass S. aureus-spezifische Antikörper überhaupt protektiv wirken können. Dagegen werden nun Th17-Zellen als entscheidende Komponente des Immunsystems bei der Abwehr von S. aureus angesehen. Um die Rolle von Antikörpern bei S. aureus-Infektionen zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, um die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine zu quantifizieren. Eigens für diesen Zweck wurde eine Protein A-negative Mutante des S. aureus-Stamms USA300 hergestellt. Die Bakterien wurden unter Eisenlimitation kultiviert, da sich herausgestellt hat, dass sich dadurch mehr Informationen über die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine erhalten ließen. Es wurden Seren von gesunden Probanden und von verschiedenen Patientenkohorten getestet. Die Daten zeigen, dass Erreger-spezifische Antikörper bei S. aureus-Bakteriämie und Zystischer Fibrose zumindest als Marker für die Protektion vor einem schweren Verlauf angesehen werden können. Die Information über die IgG-Bindung an acht S. aureus-Proteine erlaubte die Stratifizierung von Patienten, die während der Bakteriämie eine Sepsis entwickelten von solchen, die keine Sepsis entwickelten. Hinweise, dass die spezifischen Antikörper sogar protektiv wirken, zeigten Untersuchungen der Seren von Hyper-IgE-Syndrom-Patienten. Diese Patienten leiden häufig unter schweren S. aureus-Infektionen. Neben ihrem angeborenen Th17-Zelldefekt mangelte es ihnen auch an S. aureus-spezifischen IgG-Antikörpern. Es konnte gezeigt werden, dass die Substitution spezifischer IgG-Antikörper bei diesen immunkompromittierten Patienten vor neuen S. aureus-Infektionen schützt. Das heißt, dass diese Patienten trotz ihres Th17-Zelldefekts S. aureus besser abwehren können. Diese Daten verdeutlichen das mögliche Potenzial von IgG bei der Protektion vor S. aureus-Infektionen. Neben den beiden Rollen als Kommensale und als Pathogen, wird über eine dritte Rolle von S. aureus diskutiert: S. aureus als Allergen. Die Empfänglichkeit für eine S. aureus-Besiedlung ist bei Th2-dominierten Erkrankungen erhöht. Jedoch ist unbekannt, ob S. aureus aufgrund von Überlebensvorteilen so häufig bei diesen Erkrankungen vorkommt, oder ob das Bakterium sogar selbst diese Th2-dominierte Ausrichtung der Immunantwort durch Allergene induzieren kann. Deshalb sollte in dieser Arbeit nach S. aureus-Allergenen gesucht werden, die diese Qualität der Immunantwort induzieren können. IgG4 diente dabei als Surrogatmarker für eine Th2-Immunantwort. Die IgG4-Bindung aus Seren gesunder Spender an S. aureus-Proteine wurde untersucht. S. aureus-Serinproteasen (SplA bis SplF) stellten sich dabei als die dominanten IgG4-bindenden Proteine heraus. Deshalb wurde die adaptive Immunantwort auf die Spls genauer untersucht. Die IgG-Antwort auf Spls ist in Richtung IgG4 verschoben und Spl-spezifische T-Zellen sezernierten Zytokine, die typisch für eine Th2-Immunantwort sind. Insgesamt zeigen die Daten, dass bereits bei gesunden Probanden die Immunantwort gegenüber Spls in Richtung einer Typ 2 Inflammation verschoben ist. Spls scheinen in der Lage zu sein, durch die Induktion eines entsprechenden Zytokinprofils die Qualität der Immunantwort auf S. aureus zu modulieren. Bei entsprechend prädisponierten Menschen könnte die Immunantwort durch Spls in Richtung Th2 entgleisen. Dann würde allergenspezifisches IgE synthetisiert und eine Allergie ausgelöst werden. Patienten, deren Lunge mit S. aureus besiedelt/infiziert war, besaßen besonders viel Spl-spezifisches IgE. Eine adäquate Immunreaktion gegen S. aureus ist essentiell für die Abwehr des Mikroorganismus. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen heraus, dass S. aureus-spezifische Antikörper – entgegen der Meinung einiger Experten – einen positiven Beitrag leisten können, indem sie vor schweren Infektionsverläufen schützen. Es werden Vorschläge für die Zusammensetzung einer auf Antikörpern basierenden anti-S. aureus-Vakzine aufgezeigt. Aber die Immunreaktion gegen S. aureus kann auch pathologische Folgen haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Hypothese, dass S. aureus Allergien verursachen kann. Sie liefern außerdem starke Hinweise darauf, dass Spls dabei als Allergene eine Schlüsselrolle einnehmen. Diese Erkenntnis ist neu und unerwartet. Angesichts der weltweiten Bedeutung von Allergien, besonders von Asthma, muss die mögliche Rolle der Spls bei deren Pathogenese mit hoher Priorität weiter aufgeklärt werden.
  • Staphylococcus (S.) aureus causes a broad range of local and systemic infections. The appearance of antibiotic resistant S. aureus strains and the lack of new therapeutic agents point out that alternative therapeutic or preventive strategies are urgently required. One such approach is an anti-S. aureus vaccine. But, so far, all tested vaccines failed in clinical trials and especially patients with Th17 defects show high susceptibility to S. aureus infections. Hence, Th17 cells are now thought to play a major role in clearing S. aureus infections and the question remains whether specific antibodies are able to protect from S. aureus infections. To elucidate the role of antibodies in S. aureus infections, an assay for quantification of IgG binding to S. aureus proteins was established. For this purpose, a protein A-negative USA300 strain was generated. S. aureus was cultured under iron-restricted growth conditions to mimic the in vivo condition during infection. It turned out that iron restriction induced expression of new and immunogenic S. aureus proteins. IgG binding to S. aureus proteins was quantified in sera of different patient cohorts. High amounts of S. aureus-specific IgG were correlated with disease outcome. S. aureus bacteremia patients that developed no sepsis during disease progression showed higher amounts of specific antibodies than patients that developed sepsis. Information of IgG binding to eight S. aureus proteins enabled stratification of sepsis from non-sepsis patients. Hints for the capacity of specific antibodies to protect from S. aureus infections could be achieved by data from hyper-IgE syndrome patients that frequently suffer from severe S. aureus infections: In addition to their Th17 defect they showed only low amounts of S. aureus-specific IgG. Substitution with specific IgG could protect them from new S. aureus infections, even in the absence of functional Th17 cells. Beside its role as pathogen and commensal, S. aureus is being discussed to play a role as an allergen in type 2 immune response dominated diseases. For example, patients suffering from atopic dermatitis or asthma are more frequently colonized with S. aureus than healthy people. However, it is not known if S. aureus is a frequent colonizer of these patients due to survival advantages in type 2 immune responses, or if S. aureus is even able to induce this favorable quality of immune response. Hence, S. aureus proteins should be identified that are able to induce type 2 immune responses in humans. IgG4 was used as a surrogate marker for a type 2 immune response. IgG4 binding to S. aureus proteins revealed S. aureus serine proteases (SplA - SplF) as dominant IgG4 binding S. aureus proteins. The IgG response to Spls was shifted towards IgG4 and Spl-specific T cells secreted characteristic cytokines of a type 2 immune response. Spls appear to be able to shift the immune response towards type 2, even in healthy people. In predisposed individuals the immune response to Spls could be turned into allergic reactions, followed by the production of specific IgE. Indeed, patients which are infected by S. aureus in the lung had high amounts of Spl-specific IgE. An appropriate immune reaction to S. aureus is essential for the clearance of this microorganism. The results of this work point out that S. aureus-specific antibodies can mediate protection against S. aureus infections. Eight vaccine candidates for an anti-S. aureus vaccine were identified. However, the quality of the immune response against S. aureus could have pathological consequences. The results of this work support the hypothesis that S. aureus is able to induce allergies. Spls were identified as allergens of S. aureus.

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Metadaten
Author: Sebastian Stentzel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002344-0
Title Additional (English):The adaptive immune response to Staphylococcus aureus – between protection and allergy
Advisor:Prof. Dr. Barbara Bröker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/11/04
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/10/29
Release Date:2015/11/04
Tag:Staphylococcus aureus, allergy, immunoglobulin g, vaccine
GND Keyword:Allergie, Immunglobulin G, Impfstoff, Staphylococcus aureus
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit