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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000880-3

Beeinflussung der Expression des Rezeptors für oxidiertes LDL durch Bradykinin, Prostacyclin und Adenosin in venösen Endothelzellen aus Nabelschnüren

  • Arteriosklerose und ihre Komplikationen sind wesentliche Ursachen der Mortalität in Industrienationen. Der „oxidized-LDL-receptor-1“ (LOX-1), der wichtigste endotheliale Rezeptor für proatherogenes oxLDL, ist essentiell an Entstehung und Progression der Arteriosklerose beteiligt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Modulation von LOX-1 durch vasoaktive Substanzen in einem Modell endothelialer Dysfunktion in vitro zu untersuchen. Die Genexpressionsanalyse von eNOS diente zur Validierung des Zellkulturmodells. BK, PGI2 und Adenosin wurden als negative Regulatoren der LOX-1-Expression postuliert. Außerdem wurde die Beteiligung von drei Proteinkinasen an der Regulierung von LOX-1 im Bradykinin-Signalweg durch spezifische Hemmung betrachtet. Es wurden Bradykinin und Prostacyclin als repräsentative periphere Vasodilatatoren und Adenosin als kardialer Vasodilatator gewählt und ihr Einfluss auf die Expression von LOX-1 und eNOS in HUVEC nach 4 und 12 Stunden mittels RT-PCR und Western Blot quantifiziert. In einem Viabilitätstest gab es keinen Hinweis auf zytotoxische Kombinationen der Testsubstanzen. Es konnte gezeigt werden, dass BK und PGI2 eine TNF-α induzierte Überexpression von LOX-1 senken. Es konnte des Weiteren gezeigt werden, dass BK und PGI2 eine TNF-α induzierte Downregulation von eNOS wieder aufheben. Zusätzlich ließ sich nachweisen, dass Adenosin eine TNF-α induzierte Überexpression von LOX-1 senken kann. Eine Beteiligung von p38MAP-Kinase und PI3-Kinase bei der Signaltransduktion der von Bradykinin induzierten Effekte ließ sich nicht nachweisen. In TNF-α induzierten HUVEC unter Rho-Hemmung konnte Bradykinin eine LOX-1 Hochregulierung verhindern. Eine Wirkung von Bradykinin auf einen Rho-Kinase-abhängigen Signalweg der LOX-1-Expression ist somit wahrscheinlich. Eine Beteiligung von BK, PGI2 und Adenosin an der Modulation von LOX-1 konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden und ist in vivo besonders im Rahmen von Prä- und Postkondi-tionierungsprozessen von Interesse. In murinen Modellen ließ sich eine Reduktion der In¬farktgröße in Abhängigkeit der LOX-1-Aktivität bereits nachweisen. Auch in hypertensiven Ratten zeigte Bradykinin einen Einfluss auf die ventrikuläre LOX-1-Proteinexpression. Der Zusammenhang von BK, PGI2, Adenosin und LOX-1 sowie der beteiligten Signal¬¬kaska¬den ist ein Aspekt kardiologischer Grundlagenforschung mit therapeutischem Potenzial.
  • Atherosclerosis with its complications is an important cause of death in the industrialized countries. The lectin-like oxLDL receptor-1 (LOX-1), the most important endothelial receptor for oxLDL, is crucial in emergence and progress of atherosclerosis. The aim of this doctoral was to investigate the modulation of LOX-1 by vasoactive substances in an in-vitro model of endothelial dysfunction. LOX-1 was induced by proinflammatory TNF-α. Expression of eNOS and LOX-1 mRNA and protein was measured by RT-PCR and Western Blot respectively. Bradykinin, prostacyclin and adenosine caused an upregulation of eNOS expression and at the same time a downregulation of LOX-1 expression after 4 and 12 hours. Inhibition of downstream kinases of the bradykinin-receptor 1 pathway i.e. p38MAPK as well as of the BKBR-2 pathway i.e. PI3-K did not affect the negative regulation of LOX-1 by bradykinin. The upregulation of LOX-1 by inhibition of Rho was inhibited by bradykinin as well. The relation between bradykinin, prostacyclin and adenosine and the LOX-1 receptor are an aspect of cardiovascular basic science with therapeutic potential.

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Metadaten
Author: Elmar Wetterau
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000880-3
Title Additional (English):Influence of expression of the oxidized LDL receptor by bradykinin, prostacyclin and adenosine in human umbilical vein endothel cells
Advisor:Dr. Martin Landsberger, Prof. Dr. Stephan B. Felix
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2010/12/08
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2010/12/06
Release Date:2010/12/08
GND Keyword:Adenosin, Arteriosklerose, Bradykinin, Endothel, Prostacyclin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit