Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin
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Malnutrition is a common complication of chronic pancreatitis (CP) and liver cirrhosis (LC). Inadequate food intake is considered a relevant driver of malnutrition in both entities. However, the contribution of habitual diet to impaired nutritional status is unclear. In a prospective, multicenter cross-sectional study, we recruited patients with confirmed CP or LC and healthy volunteers as a control group. Malnutrition was diagnosed according to the Global Leadership Initiative on Malnutrition criteria. We comprehensively investigated habitual dietary intake on nutrient, food group, and dietary pattern level applying two validated food frequency questionnaires. We included 144 patients (CP: n = 66; LC: n = 78) and 94 control subjects. Malnutrition was prevalent in 64% and 62% of patients with CP or LC, respectively. In both CP and LC, despite slightly altered food group consumption in malnourished and non-malnourished patients there were no differences in energy or nutrient intake as well as dietary quality. Compared to controls patients showed distinct dietary food group habits. Patients consumed less alcohol but also lower quantities of fruits and vegetables as well as whole grain products (p < 0.001, respectively). Nevertheless, overall dietary quality was comparable between patients and healthy controls. Nutritional status in CP and LC patients is rather related to disease than habitual dietary intake supporting the relevance of other etiologic factors for malnutrition such as malassimilation or chronic inflammation. Despite distinct disease-related differences, overall dietary quality in patients with CP or LC was comparable to healthy subjects, which suggests susceptibility to dietary counselling and the benefits of nutrition therapy in these entities.
Immunoproteasome function maintains oncogenic gene expression in KMT2A-complex driven leukemia
(2023)
Pharmacologic targeting of chromatin-associated protein complexes has shown significant responses in KMT2A-rearranged (KMT2A-r) acute myeloid leukemia (AML) but resistance frequently develops to single agents. This points to a need for therapeutic combinations that target multiple mechanisms. To enhance our understanding of functional dependencies in KMT2A-r AML, we have used a proteomic approach to identify the catalytic immunoproteasome subunit PSMB8 as a specific vulnerability. Genetic and pharmacologic inactivation of PSMB8 results in impaired proliferation of murine and human leukemic cells while normal hematopoietic cells remain unaffected. Disruption of immunoproteasome function drives an increase in transcription factor BASP1 which in turn represses KMT2A-fusion protein target genes. Pharmacologic targeting of PSMB8 improves efficacy of Menin-inhibitors, synergistically reduces leukemia in human xenografts and shows preserved activity against Menin-inhibitor resistance mutations. This identifies and validates a cell-intrinsic mechanism whereby selective disruption of proteostasis results in altered transcription factor abundance and repression of oncogene-specific transcriptional networks. These data demonstrate that the immunoproteasome is a relevant therapeutic target in AML and that targeting the immunoproteasome in combination with Menin-inhibition could be a novel approach for treatment of KMT2A-r AML.
Background
Soluble suppression of tumorigenesis-2 (sST2) is a strong prognostic biomarker of cardiovascular (CV) disease. End-stage kidney disease (ESKD) patients are at high risk of CV events and infections. Herein we investigated the utility of sST2 to predict all-cause and cause-specific mortality in haemodialysis (HD) patients with diabetes mellitus.
Methods
sST2 concentrations were measured in plasma samples of 1196 participants of the German Diabetes and Dialysis (4D) study who had type 2 diabetes mellitus and received maintenance HD for ESKD. Hazard ratios (HRs) for prespecified, adjudicated endpoints were determined according to sST2 levels at baseline by multivariate Cox proportional hazards analysis.
Results
Participants (mean age 66 years, 54% male) had a median sST2 concentration of 25 ng/mL and were followed up for 4 years. After adjustment for possible confounders, participants with sST2 concentrations in the highest (&gt;32.6 ng/mL) compared with the lowest (&lt;20.1 ng/mL) quartile exhibited a 2-fold higher all-cause mortality risk {[HR 2.06 95% confidence interval (CI) 1.61–2.61]; P &lt; .001}. High sST concentrations (fourth versus first quartile) were strongly associated with the risk of cardiac death [HR 2.29 (95% CI 1.55–3.39); P &lt; .001]. Analysis of individual components of cardiac causes of death showed an increased risk of sudden death [HR 2.24 (95% CI 1.33–3.77); P &lt; .001], death due to myocardial infarction [HR 2.12 (95% CI 0.9–5.0); P = .087] and heart failure [HR 3.34 (95% CI 1.15–9.75); P = .027] in participants with sST2 levels in the highest compared with the lowest quartile. Likewise, participants with the highest sST2 levels had an increased risk of fatal stroke [HR 1.92 (95% CI 1.17–3.14); P = .009] and fatal infections [HR 2.01 (95% CI 1.2–3.37); P = .008]. In contrast to fatal CV events, sST2 was not associated with the risk of non-fatal myocardial infarction [HR 0.68 (95% CI 0.41–1.12); P = .132] or non-fatal stroke [HR 1.28 (95% CI 0.64–2.53); P = .485].
Conclusions
In HD patients with diabetes mellitus, high concentrations of sST2 were strongly and independently associated with an increased risk of all-cause mortality, CV mortality and death due to infection but not non-fatal CV events.
Background: A metabolic shift from fatty acid (FAO) to glucose oxidation (GO) occurs during cardiac hypertrophy (LVH) and heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), which is mediated by PGC-1α and PPARα. While the transcription factor EB (TFEB) regulates the expression of both PPARGC1A/PGC-1α and PPARA/PPARα, its contribution to metabolic remodeling is uncertain.
Methods: Luciferase assays were performed to verify that TFEB regulates PPARGC1A expression. Cardiomyocyte-specific Tfeb knockout (cKO) and wildtype (WT) male mice were subjected to 27G transverse aortic constriction or sham surgery for 21 and 56 days, respectively, to induce LVH and HFrEF. Echocardiographic, morphological, and histological analyses were performed. Changes in markers of cardiac stress and remodeling, metabolic shift and oxidative phosphorylation were investigated by Western blot analyses, mass spectrometry, qRT-PCR, and citrate synthase and complex II activity measurements.
Results: Luciferase assays revealed that TFEB increases PPARGC1A/PGC-1α expression, which was inhibited by class IIa histone deacetylases and derepressed by protein kinase D. At baseline, cKO mice exhibited a reduced cardiac function, elevated stress markers and a decrease in FAO and GO gene expression compared to WT mice. LVH resulted in increased cardiac remodeling and a decreased expression of FAO and GO genes, but a comparable decline in cardiac function in cKO compared to WT mice. In HFrEF, cKO mice showed an improved cardiac function, lower heart weights, smaller myocytes and a reduction in cardiac remodeling compared to WT mice. Proteomic analysis revealed a comparable decrease in FAO- and increase in GO-related proteins in both genotypes. A significant reduction in mitochondrial quality control genes and a decreased citrate synthase and complex II activities was observed in hearts of WT but not cKO HFrEF mice.
Conclusions: TFEB affects the baseline expression of metabolic and mitochondrial quality control genes in the heart, but has only minor effects on the metabolic shift in LVH and HFrEF in mice. Deletion of TFEB plays a protective role in HFrEF but does not affect the course of LVH. Further studies are needed to elucidate if TFEB affects the metabolic flux in stressed cardiomyocytes.
Der Skelettmuskel ist ein dynamisches Gewebe, welches sich durch Änderungen der Muskelmasse und der Fasertypzusammensetzungen an unterschiedliche Belastungs-bedingungen anpassen kann. In Folge von Verletzungen oder anderen pathologischen Veränderungen ist der Skelettmuskel in der Lage, sich selbst zu regenerieren. Die Re-generationsfähigkeit des Skelettmuskels beruht auf den Satellitenzellen (Muskel-stammzellen), welche sich nach Aktivierung und myogener Differenzierung zu neuen Muskelfasern entwickeln können und so die Fähigkeit besitzen, defekte Muskelfa-serareale zu reparieren. Der Verlust von Skelettmuskelmasse und Störungen des oxi-dativen Stoffwechsels in der Muskulatur sind pathophysiologische Aspekte bei mehre-ren chronischen Krankheiten wie beispielsweise der Herzinsuffizienz, des Diabetes Typ-II und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Ein verbessertes Verständnis der zugrundeliegenden molekularen Prozesse, könnte die Entwicklung von besseren Behandlungs- und Präventionsstrategien zur Verbesserung der Skelett-muskelfunktion unterstützen und zur Linderung von Muskelanomalien bei Patienten beitragen. Aufgrund seiner Beteiligung an vielen intrazellulären Signalwegen stellt der Transkriptionsfaktor EB (TFEB) ein sehr interessantes therapeutisches Ziel für viele dieser Krankheiten dar. Die Rolle von TFEB in der myogenen Entwicklung ist jedoch noch immer nicht vollständig verstanden. Da die myogene Differenzierung ein ener-gieabhängiger Prozess ist und TFEB die Expression von PGC-1α, einem Schlüssel-faktor der mitochondrialen Biogenese und der Expression mitochondrialer Gene, re-guliert sollte die Hypothese getestet werden, ob TFEB eine Rolle in der myogenen Differenzierung spielt. Die Rolle von TFEB in der myogenen Differenzierung wurde an immortalisierten C2C12 Skelettmuskelzellen genauer untersucht, da diese Zelllinie un-ter spezifischen Zellkulturbedingungen in Myotuben differenzieren, kontraktile Proteine bilden und charakteristische Muskelproteine produzieren kann und sich somit gut zur Beantwortung der Fragestellung eignet.
Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass die Überexpression von TFEB die myo-gene Differenzierung von C2C12-Zellen stark beeinträchtigt, gemessen an reduzierten Differenzierungs- und Fusionsindizes, sowie einer verminderten mRNA-Expression der frühen Differenzierungsfaktoren Myogenin (Myog), MyoD (Myod1), Myomaker (Mymk), Myomerger (Mymx) und Myomaxin (Xirp2) und verminderten Protein- und mRNA-Expression der Myosin-Schwerketten-Proteine als späte Differenzierungsmar-ker in den TFEB-überexprimierten Zellen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Überexpression von TFEB die Genexpression von Ppargc1a in C2C12-Zellen signifi-kant erhöht. Mittels Luziferase-Assay konnten wir außerdem bestätigen, dass TFEB und Transkriptionsfaktor E3 (TFE3) die Promotoraktivität von Ppargc1a in einer dosis-abhängigen Weise induzieren. Diese Induktion der Ppargc1a-Expression durch TFEB und TFE3 ließ sich in weiteren Luziferase-Experimenten dosisabhängig durch Histon-deacetylasen der Klasse IIa HDAC4, 5 und 7 signifikant hemmen. Diese HDAC-ver-mittelte Hemmung der TFEB- und TFE3-induzierten Ppargc1a-Expression ließ sich durch die Mitglieder der Proteinkinase D-Familie PKD1, PKD2 und PKD3 wieder aufheben.
Zusammenfassend konnte TFEB als negativer Regulator der myogenen Differenzie-rung identifiziert und sein molekularer Wirkmechanismus charakterisiert werden.
Untersucht wurden Assoziationen von anthropometrischen Parametern und von Parametern der Körperzusammensetzung mit der linksventrikulären Myokardverformung während der Systole.
Die dreidimensionale Myokardkontraktion wird durch globale Strainwerte beschrieben: GLS, GCS und GRS/ GTS. Diese haben eine bessere Aussagekraft als die verbreitete LVEF und werden durch verschiedene Parameter (Geschlecht, Größe, BMI) beeinflusst. Pathophysiologisch kommt es durch diese Beeinflussung zu einem kardiale Remodelling und zu einer Verschlechterung der Kontraktilität, beginnend in der longitudinalen Ebene.
Die der Analyse zugrundeliegenden Daten (Population, MRT, Anthropometrie, BIA) wurden im Rahmen der bevölkerungsbasierten SHIP-Studie standardisiert erhoben. Einbezogen wurden 723 gesunde Probanden. Strainwerte wurden durch FT an cMRTs bestimmt. Eine Software (2D-TomTec Imaging Systems) hat durch die vorherige manuelle Markierung das Myokard anhand des 16-Segment Modells detektiert und regionale Strainwerte errechnet, die anschließend in globalen Strain umgerechnet wurden. Statistische Auswertung der Assoziationen globaler Strainparameter erfolgte durch multivariable Regressionsanalysen mit zwei confounder sets und der Darstellung in Forestplots.
Die erste Analyse zeigte nur für den GLS eine signifikante, funktionell positive Assoziation mit allen anthropometrischen und BIA-Parametern. Nach Adjustierung für Körperwasser war diese Assoziation nicht mehr signifikant. Es blieb eine funktionell positive Assoziation der LM mit dem GLS. Ursächlich ist am ehesten der größere Anteil des Körperwassers, welcher in der relativ gesunden, übergewichtigen Studienpopulation mit größer werdendem BMI steigt. Die LM wird außerdem mit steigendem BMI größer. Durch die hochnormalen SBP und vermehrtem Volumen kommt es darüber hinaus zu pathophysiologischen Anpassungen durch den Frank-Starling-Mechanismus, die bei kardial gesunden Probanden zunächst zu einer Kontraktilitätsverbesserung führen.
Es zeigten sich vereinzelt funktionell positive Assoziationen mit GCS und GRS/GTS, die jedoch nach Adjustierung mit Körperwasser nicht mehr signifikant waren. Diese Strainparameter haben eine schlechtere Vergleichbarkeit und werden durch kardiales Remodelling erst später als longitudinale Parameter beeinflusst.
(1) Background: COVID-19 is often associated with significant long-term symptoms and disability, i.e., the long/post-COVID syndrome (PCS). Even after presumably mild COVID-19 infections, an increasing number of patients seek medical help for these long-term sequelae, which can affect various organ systems. The pathogenesis of PCS is not yet understood. Therapy has so far been limited to symptomatic treatment. The Greifswald Post COVID Rehabilitation Study (PoCoRe) aims to follow and deeply phenotype outpatients with PCS in the long term, taking a holistic and comprehensive approach to the analysis of their symptoms, signs and biomarkers. (2) Methods: Post-COVID outpatients are screened for symptoms in different organ systems with a standardized medical history, clinical examination, various questionnaires as well as physical and cardiopulmonary function tests. In addition, biomaterials are collected for the analysis of immunomodulators, cytokines, chemokines, proteome patterns as well as specific (auto)antibodies. Patients are treated according to their individual needs, adhering to the current standard of care. PoCoRe’s overall aim is to optimize diagnostics and therapy in PCS patients.
Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen geringer kardiorespiratorischer Fitness und Leberfettgehalt (LFC) in der Allgemeinbevölkerung.
Wir werteten die Daten von 2.151 Erwachsenen (51,1% Frauen) aus zwei bevölkerungsbasierten Kohorten der Studie zur Gesundheit in Vorpommern (SHIP-START-2 und SHIP-TREND-0) aus. Wir analysierten die Querschnittsassoziationen zwischen der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2peak) und der LFC, bewertet durch die Protonendichte- Fettfraktion in der Magnetresonanztomographie, sowie die Serum-Gamma- Glutamyltransferase (GGT)- und Aminotransferase-Konzentrationen durch multivariable Regressionsmodelle.
Es wurde ein signifikanter umgekehrter Zusammenhang zwischen der VO2peak und der LFC sowie der GGT-Spiegel im Serum festgestellt, nicht jedoch mit den Aminotransferase-Spiegel im Serum. Insbesondere war eine um 1 L/min niedrigere VO2peak mit einer um 1,09% (95%- Konfidenzintervall [CI]: 0,45-1,73; p=0,002) höheren LFC und einem um 0,18 µkatal/L (95% CI: 0,09-0,26; p<0,001) höheren GGT-Spiegel assoziiert. Das adjustierte Odds-Ratio (OR) für das Vorhandenseins einer HS bei einer Abnahme der VO2peak um 1 L/min betrug 1,61 (95% CI: 1,22-2,13; p=0,001). Im Vergleich zu Probanden mit hoher VO2peak hatten fettleibige und übergewichtige Personen mit niedriger VO2peak eine um 1,78% (95% CI: 0,32-3,25; p=0,017) bzw. 0,94% (95% CI: 0,15-1,74; p=0,021) höhere mittlere LFC. Im Vergleich zu Personen mit einer hohen VO2peak war eine niedrige VO2peak unabhängig mit einem höheren Risiko für das Auftreten von HS in den Gruppen der Fettleibigen (adjustierte OR 2,29, 95% CI=1,48- 3,56; p<0,001) und Übergewichtigen (adjustierte OR 1,57, 95% CI=1,16-2,14; p=0,04) assoziiert.
Zusammenfassend, konnten wir in einer bevölkerungsbasierten Kohorte erwachsener Personen einen signifikanten Zusammenhang zwischen niedrigeren VO2peak-Werten mit einem höheren Leberfettgehalt und höheren Serum-GGT-Spiegeln nachweisen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine niedrige VO2peak ein Risikofaktor für HS sein könnte.
Hematopoietic stem cells (HSCs) play a crucial role in maintaining blood system homeostasis through continuous self-renewal and differentiation. However, uncontrolled self-renewal is a hallmark of cancer cells, leading to conditions like acute myeloid leukemia (AML). AML is characterized by myeloid blast cells failing to properly differentiate into functional blood cells. In this study, we investigated three genetic vulnerabilities (PLCG1, LLGL1, H2AFZ) in AML, each of them offering potential new therapeutic interventions for the disease.
The first study identified Phospholipase C gamma 1 (PLCG1)-signaling as a genetic vulnerability in AML-ETO1 (AE)-transformed leukemic stem cells (LSCs). Genetic deletion
of PLCG1 resulted in impaired proliferation and reduced colony formation in vitro and in
delayed disease development in a xenograft model in vivo. Importantly, PLCG1 is dispensable for normal hematopoietic stem and progenitor cell functions. As Ca2+ signaling appeared deregulated in AE- AML, we investigated the effects of pharmacologic Ca2+ inhibition using the clinically approved calcineurin inhibitor ciclosporin A (CsA) as a tractable target downstream of PLCG1. CsA-treated animals showed reduction in total leukemic burden and LSC numbers, suggesting that targeting PLCG1 and calcium signaling may provide a promising therapeutic strategy for AE-positive AMLs.
LLGL1 is a cell fate determinant and polarity regulator that can influence the fine balance between self-renewal and differentiation of HSCs and LSCs. Inactivation of LLGL1 resulted in impaired proliferation of human AML cell lines and murine AML cells in vivo. Transcriptomic analysis revealed decreased expression of HoxA genes and LSC signatures and increased signatures of genes associated with myeloid differentiation in LLGL1- deficient cells. Taken together, our results establish LLGL1 as a specific dependency and putative target in AML.
Histone variants are one of the components that can modulate chromatin structure and function. Among all canonical histones, the H2A family exhibits the highest sequence divergence resulting in the largest number of variants. In the third publication, we identified H2AFZ as a functional vulnerability in AML. Here, inactivation of H2AFZ resulted in impaired AML cell proliferation, reduced colony forming ability and cell cycle activity in vitro and a delay in disease development in vivo. ATAC-sequencing did not reveal any significant changes in chromatin accessibility following H2AFZ inactivation. However, transcriptome analysis revealed upregulation of gene signatures associated with apoptosis and downregulation of gene signatures related to cell cycle, suppression of MYC target genes and DNA repair. Taken together, our results may provide first evidence for a functional role of H2AFZ in models of AML.
Hintergrund und Zielsetzung
Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein Sphingolipid, das das Immun- und Gefäßsystem beeinflusst. Der Zusammenhang zwischen S1P und Gefäßerkrankungen in der Allgemeinbevölkerung ist derzeit unklar. Wir untersuchten den Zusammenhang zwischen S1P und Gefäßmarkern, das heißt: Knöchel-Brachial-Index (ABI), Karotis-Intima-Media-Dicke (cIMT), Vorhandensein von atherosklerotischen Plaques in der Karotis und der Fluss-vermittelten Dilatation (FMD) der Arteria brachialis.
Methoden
S1P wurde mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie in der bevölkerungsbezogenen Studie zur Gesundheit in Pommern (SHIP-TREND-0) gemessen. Probanden mit prävalentem Krebs, schwerer Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte und extremen S1P-Werten wurden ausgeschlossen. Geschlechtsstratifizierte lineare Regressionsmodelle wurden verwendet in Anpassung für das Alter, Rauchen und das Hüft-Taillen-Verhältnis.
Ergebnisse
Insgesamt wurden n=3.643 Teilnehmer (52 % Frauen, mittleres Alter 51, 25. und 75. Perzentile 39 und 63 Jahre) eingeschlossen. Bei den Männern war eine um 1 Standardabweichung höhere S1P-Konzentration mit einer signifikant größeren cIMT (β: 0,0057 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,00027 bis 0,0112 mm; p = 0,04) und einem niedrigeren ABI (β: -0,0090 95% CI: -0,0153 bis -0,0029; p < 0,01) assoziiert. Bei Frauen war S1P auch positiv mit der cIMT assoziiert (β: 0,0044 95% CI: 0,0001 bis 0,0086 mm; p = 0,04).
Schlussfolgerungen
Wir fanden heraus, dass S1P bei beiden Geschlechtern positiv mit einer höheren cIMT und bei Männern mit einem niedrigeren ABI assoziiert war.
Es gab keine Assoziation von S1P mit einem der anderen untersuchten Marker. Künftige Studien sind gerechtfertigt, um die Eignung von S1P als Biomarker für Gefäßkrankheiten zu beurteilen.