Open Access

Clara Elisabeth Langer

• VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentitäten zeigen, die vielfältigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt. Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung, Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und können auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentitäten, wie auch das Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und können Resistenzmechanismen gegenüber Therapeutika im PCa vermitteln. Diese Arbeit konnte zunächst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabhängigen Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen. Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50) zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt. Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs, sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70, HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50% signifikant supprimiert. Zusätzlich zeigt sich eine um bis zu 70% supprimierte Expression von HSP27 nach VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen gegenüber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zusätzlich eine signifikante Reduktion des AR um 40% in LNCaP-Zellen. VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.