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Kristin Peters

• Bei der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) nimmt das metabolische Syndrom zunehmend einen bedeutenden Risikofaktor ein. In diesem Zusammenhang konnte ein von F. Dombrowski et al. entwickeltes Tiermodell darstellen, dass nach intraportaler Pankreasinseltransplantation durch erhöhte Insulin- und Glukosekonzentrationen sehr frühe präneoplastische Läsionen in der Leber entstehen, die sich zu hepatozellulären Karzinomen weiterentwickelt haben. Dieses hormonelle Karzinogenesemodell konnte von S. Ribback et al. bereits erfolgreich auf die Maus übertragen und mit einem ChREBP-Knockoutmodell erweitert werden. In meiner Arbeit sollte die Häufigkeit dieser Leberherde im Mausmodell erhöht werden, um deren Signifikanz in der experimentellen Hepatokarzinogenese ermitteln zu können. Es konnte in dieser Arbeit eine präoperative subkutane Insulinbehandlung etabliert werden, um den Blutzucker innerhalb von fünf Tagen bei diabetischen WT- (C57BL/6J) und ChREBP-KO-Mäusen auf normoglykäme Werte zu halten. Das Ziel, die Häufigkeit präneoplastischer CCF in der Leber bei den WT-Mäusen zu erhöhen, konnte jedoch mit der subkutanen Insulintherapie nicht erreicht werden. Des Weiteren stellte sich die subkutane Insulintherapie aufgrund starker Blutzuckerschwankungen als eine ungeeignete Behandlungsmethode dar. Durch die Behandlung mit Insulinsticks konnte jedoch der Blutzuckerspiegel auf konstante Werte eingestellt werden. Damit konnte eine geeignete Methode gefunden werden, um die diabetischen Komplikationen für spätere Langzeitversuche zu minimieren und ein langes Überleben der Versuchstiere zu gewährleisten. In der Leber diabetischer ChREBP-KO-Mäuse entstanden spontane glykogenotische Veränderungen, die zuvor in dieser Form noch nicht beschrieben wurden, von kleinen herdförmigen Glykogenspeicherherden bis hin zu einer diffusen Glykogenose der Leber. Innerhalb dieser diffusen Glykogenose bestand eine leichte steatohepatitis-ähnliche Entzündung und es konnte eine gesteigerte Proliferationsaktivität nachgewiesen werden, was eine Tumorentstehung begünstigen könnte. ChREBP könnte daher, neben seinen bislang nachgewiesenen protoonkogenen Eigenschaften, auch tumorsuppressive Funktionen in der Leber haben.