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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000590-4

Cellular and molecular mechanisms underlying brain plasticity after stroke in animal model. Role of aging

  • Aged rats recover poorly after unilateral stroke, whereas young rats recover readily possibly with the help from the contralateral, healthy hemisphere. We asked whether anomalous, age-related changes in the transcriptional activity in the brains of aged rats could be one underlying factor contributing to reduced functional recovery. We analysed gene expression in the periinfarct and contralateral areas of 3-month- and 18-month-old Sprague Dawley rats. Our experimental end-points were cDNA arrays containing genes related to hypoxia signalling, DNA damage and apoptosis, cellular response to injury, axonal damage and regrowth, cell lineage differentiation, dendritogenesis and neurogenesis. The major transcriptional events observed were: (i) Early up-regulation of DNA damage and down-regulation of anti-apoptosis-related genes in the periinfarct region of aged rats after stroke; (ii) Impaired neurogenesis in the periinfarct area, especially in aged rats; (iii) Impaired neurogenesis in the contralateral (unlesioned) hemisphere of both young and aged rats at all times after stroke and (iv) Marked up-regulation, in aged rats, of genes associated with inflammation and scar formation. These results were confirmed with quantitative real-time PCR. Conclusion I: reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral hemisphere of aged rats in conjunction with an early up-regulation of DNA damage-related genes and pro-apoptotic genes and down-regulation of axono- and neurogenesis in the periinfarct area are likely to account for poor neurorehabilitation after stroke in old rats. Efficient neuroprotection after stroke requires long-term, regulated lowering of whole body temperature. After stroke, exposure of aged rats to hydrogen sulfide resulted in sustained, deep hypothermia (30.8 ± 0.7°C) that led to a 50% reduction in infarct size with a concomitant reduction in the number of phagocytic cells. At the transcription level, we found an overall decrease in the transcriptional activity related to inflammation and apoptosis. Behaviorally, hypothermia was associated with better performance on tests that require complex sensorimotor skills, in the absence of obvious neurological deficits or physiological side-effects, in aged rats. Conclusion II: Prolonged hypothermia is a simple and efficacious method to limit damage inflicted by stroke in aged rats.
  • Alte Ratten erholen sich schlecht nach einem einseitigen Schlaganfall, wohingegen junge Ratten eine bessere Erholung, möglicherweise mit Hilfe der contralateralen, gesunden Hemisphäre zeigen. Wir fragten uns, ob anomale, alters abhängige Veränderungen der transkriptionalen Aktivität im Gehirn alter Ratten als ein entscheidender Faktor der reduzierten funktionalen Erholung zu Grunde liegen könnten. Es wurden die Periinfarktregion und die dieser entsprechende contralaterale Region von 3 und 18 Monate alten Sprague Dawley Ratten analysiert. Unsere experimentalen Endpunkte waren cDNA Arrays, die Gene beinhalteten, die die Hypoxie-Signalgebung, den DNA-Verlust und Apoptose, die zelluläre Antwort auf die Schädigung, die axonale Schädigung und Regeneration, Zellliniendifferenzierung, Dendritogenese und Neurogenese abbilden. In erster Linie konnten folgende transkriptionalen Abläufe beobachtet werden: (i) frühe Hochregulierung von DNA-Verlust und Down-Regulierung von Anti-Apoptose verwandten Genen in der Perininfarktregion alter Ratten nach dem Schlaganfall: (ii) beeinträchtigte Neurogenese, v. a. bei alten Ratten; (iii) beeinträchtigte Neurogenese im Bereich der nicht geschädigten contralateralen Hemisphäre bei alten und jungen Ratten zu jedem Zeitpunkt nach dem Schlaganfall; (iv) bei alten Ratten merkliche Hochregulation von mit Inflammation und Vernarbung assoziierter Gene. Diese Ergebnisse wurden mit quantitativer real-time PCR bestätigt. Schlussfolgerung I: die reduzierte transkriptionale Aktivität in der gesunden, contralateralen Hemisphäre in Zusammenschau mit der frühen Hochregulation von DNA-Verlust-Genen und pro-apoptotischen Genen sowie der Herunterregulation von Axono- und Neurogenese in der Periinfarktregion tragen wahrscheinlich zur reduzierten Neurorehabilitation nach Schlaganfall bei alten Ratten bei. Eine effiziente Neuroprotektion nach Schlaganfall erfordert eine langfristige kontrollierte Senkung der Körpertemperatur. Die Behandlung alter Ratten nach Schlaganfall mit Hydrogensulfid führte zu einer andauernden, tiefen Hypothermie (30,8 ± 0,7º), was eine Reduktion der Infarktgröße um 50% mit gleichzeitiger Reduktion der Phagozytenzahl zur Folge hatte. Auf Transkriptionsebene fanden wir eine Gesamtzunahme der transkriptionalen Aktivität bezogen auf Inflammation und Apoptose. Bezüglich der Verhaltenstestung zeigten die mit Hypothermie behandelten alten Ratten bessere Ergebnisse in Tests, die sensomotorische Fähigkeiten erfordern, bei Ausbleiben evidenter neurologischer Defizite oder oder physiologischer Nebenwirkungen durch diese Therapie. Schlußfolgerung II: Prolongierte Hypothermie ist eine einfache und effiziente Methode das durch Schlaganfall verschuldete Defizit bei alten Ratten zu limitieren.

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Metadaten
Author: Ana-Maria Buga
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000590-4
Title Additional (German):Zelluläre und Molekulare Mechansimen der Gehirnplastizität nach Schlaganfall. Rolle des Alterns
Title Additional (English):Cellular and molecular mechanisms underlying brain plasticity after stroke in animal model. Role of aging
Advisor:Prof. Dr. W. Ruediger W. Ruediger Schaebitz, Prof. Dr. Popa-Wagner
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/05/19
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2009/03/05
Release Date:2009/05/19
Tag:Stroke; Transkriptomics; Rattenmodell; Alterung
stroke; aging; transcription
GND Keyword:Schlaganfall; Alterung; Genetik
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit