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Effekte einer sympathischen Denervierung bei akutem psychischen Stress im Mausmodell

  • 1 Akuter kombinierter akustischer und Immobilisationsstress führt im Mausmodell zu einer HPA-Achsenaktivierung mit Anstieg von Corticosteron im Plasma und transienter Leuko- und Lymphozytopenie, zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems und zu Apoptosen des Epithels im terminalen Abschnitt des Ileums, mit vermutlich konsekutiver, bakterieller Translokation in die Blutbahn, die zu Veränderungen im Tryptophanmetabolismus, im Sinne einer Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase führt. 2. Der Sympathikus interagiert bei der Reaktion des Organismus auf Stress eng mit der HPA-Achse und dem Magen-Darm-Trakt. Die HPA-Achse wiederum hat über CRF Einfluss auf die Integrität der Darmbarriere. Zusätzlich reguliert der Sympathikus direkt die Durchblutung und den Tonus des Darmes und hat Einfluss auf die lokale Immunität des Darmes. 3. Mit Hilfe des Ergotaminderivates Reserpin, das 24 Stunden nach subkutaner Applikation zu einem signifikanten und langanhaltenden Abfall des Noradrenalinspiegels im Plasma von sowohl gestressten als auch ungestressten BALB/c Mäusen führte, wurde der Einfluss des Sympathikus auf die stressinduzierten Veränderungen der HPA-Achse und Darmbarriere bewertet. 4. Ein Einfluss der Sympathikolyse auf die HPA-Achse konnte hierbei nicht gezeigt werden, da weder der stressinduzierte Anstieg des Corticosterons noch die Leuko- und Lymphozytopenie durch Reserpin verhindert werden konnten. 5. Einen weiteren, so vorher nicht bekannten, Corticosteron-Anstieg 8 Stunden nach Stressbeginn deuteten wir als durch bakterielle Translokation hervorgerufen. Da sich dieser Peak durch Reserpinbehandlung nicht aufheben ließ, scheint die stressinduzierte bakterielle Translokation durch Sympathikolyse nicht verhinderbar zu sein. Bei genauerer Untersuchung der stressinduzierten Darmbarrierestörung anhand der fluoreszenzmikroskopischen Darstellung der Transsudation von Evans Blue in die Submukosa des Ileums und der durch mikrobielle Produkte hervorgerufenen systemischen Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase, zeigte sich ebenfalls kein protektiver Effekt der Sympathikolyse. 6) Durch einen Zufallsbefund zeigte sich, dass weibliche BALB/c Mäuse, die 4 Wochen zuvor Transportstress ausgesetzt wurden, auf die akute Stresssitzung mit einer verminderten HPA-Achsenantwort und damit assoziierten fehlenden Darmbarrierestörung reagierten, obwohl sie am Ende der Adaptationsphase nur unwesentliche Unterschiede in den untersuchten Stressparametern Gewicht, Plasmacorticosteronkonzentration und Leuko- und Lymophozytenzahl aufwiesen. Diese langanhaltende, zentrale Abschwächung der HPA-Achsensensibilität wird vermutlich über adaptive, inhibitorische monoaminerge Signalwege reguliert, da bei fehlender Sympathikusaktivierung eine HPA-Achsenantwort zu beobachten ist. 7. Zusätzlich lassen die Ergebnisse einen Zusammenhang zwischen HPA-Achsenaktivierung und Darmbarrierestörung vermuten. Als Ursache hierfür erscheint ein CRF- und Mastzell-vermittleter Mechanismus wahrscheinlich. 8. Bereits Routinetätigkeiten wie der Transport von Labortieren beeinflussen basale Stressparameter langfristig und können dadurch die Vergleichbarkeit von Experimentalergebnissen kommerziell erworbener und selbst gezüchteter Mäuse stark einschränken.
  • In a mouse model acute acoustic and immobilisation stress leads to an activation of the HPA-axis, depletion of leukocytes, activation of the SNS and apoptosis of epithelial cells in the terminal ileum, with consecutive bacterial translocation into the blood which activates the indolamine-2,3-diaxygenase. In its reaction to stress the SNS interacts closely with the hpa-axis and the gut. The hpa-axis on the other hand has influence on the integrity of the intestinal barriere. Moreover the SNS regulates the muscular tonus, perfusion and local immunity of the gut. The influence of the SNS on the stress induced alterations of the hpa-axis and gut was studied by giving reserpine subcutaneously, which leads to a significant and long-lasting depletion of norepinephrine in the plasma of stressed and non-stressed mice. An influence of the SNS on the hpa-axis could not be shown since neither the stress induced rise of corticosterone nor the lympho- and leukocytopenia could be abolished. A second rise of corticosteron 8 hours after initiation of stress could be due to translocating bacteria. Since this peak persist after reserpine treatment the bacterial translocation can probably not be abolished by sympathicolysis. Studying the destruction of the gut barriere closer by looking at the transudation of Evans Blue into the submucosa of the terminal ileum, and the systemical activation of the indolamine-2,3-dioxygenase by translocatiing bacteria, sympathikolysis showed no protective effect. By chance it was shown that female BALB/c mice which were transported four weeks prior to the experiment, showed no activation of the hpa-axis and no intestinal barriere disturbances after acute stress, although basic stress parameters like weight, leuko- and lymphocyte count and plasma corticosteron levels where similar at the end of adaptation. This long-lasting, central desensibilisation of the hpa-axis is probably regulated by adaptive, inhibitory monoaminergic signaling pathways, since it can be inhibited by sympathikolysis. Moreover these findings suggest a correlation between hpa-axis-activation and the intestinal barriere. A CRF- and mastcell dependent pathway seems likely. Already routine laboratory practices like transportation of animals can influence basic stress parameters long-lasting and alter the comparability of experiments.

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Metadaten
Author: Jakob Justus Olfe
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001078-4
Title Additional (English):Effects of a sympathetic denervation in acute psychological stress in a mouse model
Advisor:Prof. Dr. Daniela Männel, Prof. Dr. Barbara Bröker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/10/13
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/09/13
Release Date:2011/10/13
Tag:3-dioxygenase, Indolamin-2, Transportstress, akuter Stress, sympathische Denervierung
BALB/c mouse, acute stress, reserpine, sympathetic nervous system, transportation stress
GND Keyword:BALB/c Maus, Corticosteron, Noradrenalin, Reserpin, Stress, Sympathikus
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit