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Toleranzbereiche für 1H-NMR-Spektren von Neugeborenenurinen

  • In dieser Arbeit wird ein Verfahren zur Bestimmung von Toleranzbereichen für 1H-NMR-Spektren von Neugeborenenurinen zur Detektion von angeborenen Stoffwechselerkrankungen vorgestellt. Diese Krankheiten werden durch genetische Defekte ausgelöst, die eine schwerwiegende Funktionsstörung im Stoffwechselkreislauf verursachen. Die dadurch entstehenden Krankheitsbilder führen in der Regel zu Behinderungen und oftmals zum Tod. Eine frühe Diagnose und Behandlung können in vielen Fällen ein Überleben ohne Symptome ermöglichen. Beim derzeitigen Neugeborenenscreening werden in Deutschland zwölf der häufigsten Stoffwechselerkrankungen routinemäßig abgetestet - weit über hundert sind aktuell bekannt. Basierend auf einem Referenzdatensatz von 695 Neugeborenenurinspektren, werden in dieser Arbeit mathematische Methoden zur Bestimmung von Toleranzbereichen entwickelt, die eine ungezielte Detektion von Abweichungen ermöglichen, um schwerwiegende Krankheiten wie angeborene Stoffwechselerkrankungen frühzeitig und routinemäßig diagnostizieren zu können. Das Verfahren basiert dabei auf der robusten Ermittlung von Verteilungsfunktionen, Toleranzbereichen und Identifikation von Ausreißern für eindimensionale Stichproben von unbekannten Verteilungen. Mithilfe einer von der Box-Cox-Transformation abgeleiteten Transformationsfamilie, werden die gemessenen Kenngrößen in normalverteilte Stichproben überführt. Für die Bestimmung der optimalen Transformationsparameter wird die Teststatistik des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalverteilung der transformierten Stichprobe verwendet. Die Betrachtung verschiedener links- und rechtsseitiger Trimmungen sichert dabei eine robuste Bestimmung, die nicht von Ausreißern innerhalb des Referenzdatensatzes beeinflusst wird. Anhand von Simulationsstudien wird die Leistung dieses Verfahrens an Stichproben mit bekannten Verteilungen ermittelt und demonstriert. Die Anwendbarkeit an abgeleiteten Kenngrößen aus den realen Urinspektren wird zunächst anhand von Metabolitenkonzentrationen gezeigt. Hierfür wurden im Rahmen dieser Arbeit Methoden zur Identifikation und Quantifikation von 22 ausgewählten Metaboliten entwickelt. Für die ungezielte Analyse werden aus den NMR-Spektren abstrakte Kenngrößen abgeleitet, welche die Protonenkonzentrationen in verschiedenen chemischen Verschiebungsbereichen zusammenfassen (sogenannte Bucketierung). Dadurch wird jedes Signal, unabhängig von Molekül oder funktioneller Gruppe, erfasst und ausgewertet. Bei der in dieser Arbeit verwendeten Strategie entstehen dadurch 500 Messwerte pro Spektrum, von denen 479 (96%) in normalverteilte Variablen überführt werden können. Für diese werden schließlich Toleranzbereiche definiert, um Messungen von weiteren Urinproben abzugleichen. Zusätzlich wird ausgehend von den transformierten Variablen eine Möglichkeit dargestellt, auch multivariate Toleranzbereiche auf Basis der Mahalanobisdistanz zu ermitteln, welche die Sensitivität des Tests auf abweichende Signale signifikant erhöht. Anhand einer Spiking-Simulationsstudie mit ca. 500.000 Spektren, bei denen die Signale von elf Verbindungen, die in Zusammenhang mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen stehen, numerisch zu den Referenzspektren addiert werden, können Detektionsraten in Abhängigkeit der Konzentrationen dieser Verbindungen ermittelt werden.
  • In this work a method for the determination of tolerance intervals for 1H-NMR-spectra of neonatal urines is presented in order to detect inborn errors of metabolism. These diseases lead to severe dysfunctions in metabolic pathways which can cause organ failures, disabilities and death. Based on a reference dataset of 695 1H-NMR-spectra of urines from healthy neonates, a method for an untargeted detection of deviations of any kind is developed which can be applied to further samples. The method is based on robust estimations of density functions, tolerance intervals and identification of outliers of one-dimensional samples with unknown distributions. With a modification of the Box-Cox-transformation the measured concentrations are transformed to parameters which are normally distributed. For the determination of the optimal transformation parameters the test statistic of the Shapiro-Wilk normality test is used. The usage of variable trimmings ensures a robust transformation which is not influenced by outliers in the reference dataset. The performance of the method is illustrated by several simulation studies on random samples with known distributions. The applicability on real data is firstly demonstrated on concentrations of metabolites. Therefore, methods for the identification and quantification of 22 common metabolites in neonate urine have been developed. For the untargeted analysis, a consecutive bucketation of the 1H-NMR-spectra is used which generates hundreds of abstract concentration values. This ensures that each signal will be evaluated, independent from the respective molecule or functional group. Additionally, an extension of this method for the determination of multivariate tolerance intervals based on the mahalanobis distance is described which increases the sensitivity. A numerical spiking study based on approximately 500.000 spectra is used to show the performance on the detection of deviating signals.

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Metadaten
Author: Birk Schütz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001433-2
Title Additional (English):Tolerance intervals for 1H-NMR-spectra of neonatal urines
Advisor:Prof. Volkmar Liebscher
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/03/20
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/02/25
Release Date:2013/03/20
Tag:Ausreißer, Mahalanobisdistanz, Quantifizierung
1H-NMR, Box-Cox-transformation, inborn errors of metabolism, normal distribution, outlier detection
GND Keyword:Box-Cox-Transformation, Harn, Normalverteilung, Protonen-NMR-Spektroskopie, Robuste Statistik, Statistischer Test, Stoffwechselkrankheit
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Mathematik und Informatik
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 510 Mathematik
MSC-Classification:62-XX STATISTICS / 62Hxx Multivariate analysis [See also 60Exx] / 62H10 Distribution of statistics
62-XX STATISTICS / 62Hxx Multivariate analysis [See also 60Exx] / 62H15 Hypothesis testing
62-XX STATISTICS / 62Pxx Applications [See also 90-XX, 91-XX, 92-XX] / 62P10 Applications to biology and medical sciences