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Zur Wirkung von Methylnaltrexon und Naloxon auf eine experimentelle Loperamid-induzierte Obstipation bei gesunden Probanden

  • Die bisherige pharmakologische Therapie von Opioid-induzierter Obstipation in der Schmerztherapie ist limitiert. Opioidrezeptorantagonisten könnten hier Abhilfe schaffen, in dem sie kausal in die Problematik eingreifen und somit zu einer besseren Lebensqualität bei vielen schmerzgeplagten Patienten führen. In klinischen Studien konnte eine Reduktion von intestinalen Transitzeiten nach subkutaner Methylnaltrexon-Gabe (MNTX) beobachtet werden. Auch orale Applikationsformen sowohl von MNTX als auch von Naloxon (NLX) stellten sich teilweise als wirksam dar. Daher war es das Ziel dieser Dissertation die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention einer Opioid-induzierten Obstipation von subkutaner und oraler Applikation von MNTX nach einmaliger Gabe miteinander zu vergleichen, sowie nach wiederholten Gaben die daraus resultierende effektivste Darreichungsform dem retardiert-freisetzenden NLX gegenüberzustellen. Dazu führten wir zwei kontrollierte, randomisierte, doppelblinde klinische Studien in gesunden Probanden durch. Die Obstipation wurde mit Loperamid (LOP) induziert. Die orozökale Transitzeit (OCT) und die Kolon-Transitzeit (CTT) wurden mit Hilfe von Sulfasalazin/ Sulfapyridin und röntgendichten Markern gemessen. Durch die LC-MS/MS-Methode konnten die Wirkstoffe bzw. deren Metaboliten in den Körperflüssigkeiten ermittelt werden und nachfolgend pharmakokinetische Parameter erhoben werden. In der single-dose-Studie konnten wir zeigen, dass retardiert freisetzendes MNTX (MNTX-ER) signifikant die LOP-induzierte Verzögerung im Intestinaltrakt antagonisiert. Subkutanes Methylnaltrexon (MNTX-SC) und schnell freisetzendes Methylnaltrexon (MNTX-IR) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die OCT, CTT oder Gesamt-Darm-Transitzeit (WGT). (Publikation 1) Nach der mehrmaligen Applikation von MNTX-ER bzw. NLX-ER in der multiple-dose-Studie Studie konnte NLX-ER eine signifikante Reduktion der durch LOP verlängerten WGT herbeiführen, während MNTX-ER keinen nennenswerten Effekt erzielte. LOP verursachte nur kurzzeitig eine Erhöhung der Darmtransitzeiten. Es erfolgte nach der zweiten Applikation ein Gewöhnungseffekt. (Publikation 2) Aus diesem Grund erscheint LOP nicht geeignet eine anhaltende Obstipation zu induzieren. Die Toleranzentwicklung und auch die Entstehung der Obstipation bei Opioidtherapie lassen noch viele Fragen offen. Weitere Studien sowohl auf zellulärer Ebene als auch in der klinischen Anwendung werden folgen müssen um in diese komplexe Thematik mehr Licht zu bringen.
  • Opioids are potent analgetics. However, serious side effects like constipation often limit the use of opioids. One approach is the use of opioid receptor antagonists like methylnaltrexone (MNTX) and naloxone (NLX). MNTX is a quaternary ammonium compound which does not cross the blood–brain barrier and therefore does not antagonize opioid-induced analgesia in the central nervous system. NLX is a central opioid receptor antagonist which exerts due to a high hepatic first-pass effect only a low bioavailability after oral administration. Prior clinical studies reported that the application of subcutaneous methylnaltrexone (MNTX-SC) results in a reduction of intestinal transit time. Indeed, an oral formulation of MNTX as well as NLX seems to be effective. Limitations of these former studies were firstly, the use of lactulose which exerts an own laxative effect and secondly, the missing determination of the colon transit time (CTT) which might be affected predominantly by the constipation. Therefore, we initiated a controlled, randomized, double-blind clinical study in 15 healthy subjects. We measured the pharmacokinetics of MNTX after single-dose oral administration of immediate-release (MNTX-IR) and an extended-release (MNTX-ER) dosage form in comparison with MNTX-SC and evaluated the antagonistic effects on the loperamide-induced delay of orocecal transit time (OCT) and the CTT which were measured using the sulfasalazine/sulfapyridine method and a radio-opaque marker procedure, respectively. In 12 of 15 subjects loperamide induced a prolongation of the whole gut transit time. In these subjects MNTX-ER significantly antagonized the loperamide effects. MNTX-ER reduced the OCT and CTT significantly, baseline levels could not be reached. MNTX-SC and MNTX-IR were without significant effects on the OCT and CTT. MNTX-ER was nearly not absorbed in the intestine. Probably, the antagonism of MNTX-ER results from local effects on the µ-opioid receptors in the colon. In a second controlled, randomized, double-blind multiple-dose clinical study in 16 healthy subjects we compared the efficacy of MNTX-ER with NLX in healthy subjects. Only NLX reduced the whole gut transit time while MNTX-ER was without significant effect on the intestinal transit time. However, the efficacy of MNTX as well as NLX might be underestimated because of a development of tolerance of loperamide after second application. Thus, the peripheral opioid receptor agonist loperamide is not an appropriate substance to induce constipation.

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Metadaten
Author: Julia Kolbow
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002694-5
Title Additional (English):Effects of methylnaltrexone and naloxone on an experimental loperamid-induced constipation in healthy subjects
Advisor:Prof. Dr. med. Werner, Siegmund
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/01/25
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/14
Release Date:2017/01/25
Tag:Methylnaltrexon, intestinale Transitzeit
constipation, loperamide, methylnaltrexone, naloxone, whole gut transit time
GND Keyword:Loperamid, Naloxon, Opioid, Opioidantagonist, Verstopfung
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit