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Für ein funktionierendes Immunsystem (IS) ist das Zusammenspiel von angeborenem und adaptivem IS unerlässlich. Fehlregulationen im angeborenen Arm des Immunsystems führen unter anderem zur Autoinflammation, welche durch eine Inflammasomaktivierung gekennzeichnet ist. Sensorproteine wie das NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2 oder Pyrin detektieren Gefahrstoffe. Nachdem ein priming Signal detektiert wurde, wird über den NF κB Signalweg die Expression von pro-IL-1β hochreguliert. Mit Ausnahme des NLRP1 und NLRC4, binden diese Sensorproteine das Adapterprotein ASC. Dieses wiederum ist in der Lage in einer Alles-oder-Nichts-Reaktion zu multimerisieren und sogenannte ASC specks auszubilden. Die ASC specks rekrutieren anschließend pro-Caspase-1, welche autokatalytisch gespalten wird. Aktive Caspase 1 spaltet pro-IL-1β, pro-IL-18 und Gasdermin-D in ihre aktiven Formen. Dies resultiert in einer entzündlichen Form des Zelltods, der Pyroptose.
Fehlregulation im adaptiven IS können dagegen zum Bruch der Selbsttoleranz und zur Bildung von Autoantikörpern führen, was letztendlich Autoimmunität indizieren kann. Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) umfasst eine Gruppe verschiedener, immunvermittelter Erkrankungen unklarer Pathogenese, mit gemeinsamem Merkmal einer mindestens sechs Wochen andauernde Arthritis. Sieben Subtypen wurden von der ILAR definiert, von denen die oligo-artikuläre- und die poly-artikuläre JIA die verbreitetsten Subtypen sind.
Im Kontinuum Modells werden immunologischen Krankheiten in ein Kontinuum von autoinflammatorisch bis autoimmun eingeordnet. Während die systemische JIA als autoinflammatorisch und die Psoriasis-JIA als Mischform gilt, werden die oligo- und die poly-artikuläre JIA primär als autoimmun angesehen. Bislang ist nur wenig über den autoinflammatorischen Einfluss bei diesen Erkrankungen bekannt. In dieser Arbeit sollte daher eine geeignete Methode zum Nachweis der ex vivo Inflammasomaktivität etabliert und mit deren Hilfe klinische Proben untersucht werden.
Die Untersuchung pädiatrischer Patienten erfordert Methoden, die mit wenig Probenmaterial auskommen. Die Bedeutung präanalytischer Faktoren, wie dem Antikoagulanz, der Lagerungszeit und -temperatur von Blutproben auf die Ausbildung von ASC specks wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2021) beschrieben. Um die spontane Ausbildung von ASC speck+ Zellen zu verhindern, sollten Blutproben bei Raumtemperatur mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz gelagert und PBMCs innerhalb von zwei Stunden nach der Blutabnahme isoliert und fixiert werden. Wenn dies nicht möglich ist, können die PBMCs nach der Zellisolation eingefroren werden, ohne dass es zur spontanen Ausbildung von ASC speck+ Zellen kommt. Proben sollten möglichst immer frisch und zusammen mit Kontrollen gemessen werden. Als verlässliche Positivkontrolle wurde eine Zellinkubation mit Nigericin in PBS identifiziert. Die ASC specks werden dabei ohne vorheriges priming Signal über einen Kalium- und Temperaturabhängigen Prozess induziert.
Das zweistündige Zeitfenster zur Probenaufarbeitung erschwert die Errichtung eines zentralen Forschungsstandortes und forciert eine Probenaufarbeitung am jeweiligen klinischen Untersuchungsort. Neben einem standardisierten Aufarbeitungsprozess ist es ebenso wichtig Daten aus verschiedenen Analysegeräten vergleichen zu können. Der Vergleich von sieben verschiedenen Durchflusszytometern mit der bildgebenden Durchflusszytometrie und dem High Content Imaging (HCI) wurde in einer Originalarbeit (Wittmann et al. 2023, eingereicht) beschrieben. Jedes Durchflusszytometer hat spezifische Vorteile gegenüber anderen, aber für den Nachweis von ASC specks in CD14+ CD16- Monozyten, haben sich das Aria III, MoFlo AstriosEQ und Canto II als am besten geeignet erwiesen. Im MACSQuant 10 scheint der Nachweis von ASC specks nur in den größeren THP1-ASC-GFP Zellen möglich zu sein. Bei der bildgebenden Durchflusszytometrie können ASC speck+ Zellen durch bildbasierte Parameter von dem diffusen ASC unterschieden werden. Die zusätzlichen Bildaufnahmen ermöglichen die Verifikation unklarer Events. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmalig die Detektion von ASC specks in humanen PBMCs mittels HCI beschrieben. Die ASC speck Signale, wurden deutlich durch die maximale Pixelintensität in der Zellregion identifiziert. Ein besonderes Merkmal des HCI ist die hohe Automatisierung mit der Proben gemessen und auch Z-Stapel-Aufnahmen als 3D Modell erstellt werden können. Dadurch könnten komplexe Strukturen wie Kolokalisationen von ASC specks mit Sensorproteinen oder Caspase-1 visualisiert werden.
Die praktische Anwendung der etablierten Methoden wurde in einer Originalarbeit beschrieben (Wittmann et al., März 2023) und führte in einer Observationsstudie zum Zelltyp-spezifischen ex vivo Nachweis von ASC specks in JIA Patienten. Auch wenn kein Sensorprotein identifiziert wurde, konnte erstmals Inflammasomaktivität in den bisher als autoimmun betrachteten oligo- und poly-artikulären Subtypen nachgewiesen werden. In oligo-artikulären JIA Patienten wurden signifikant mehr ASC speck+ Monozyten als in poly-artikulären JIA Patienten nachgewiesen. In der JIA Kohorte konnten gegenüber der Kontrollgruppe erhöhte IL-1β Level nachgewiesen werden. Die Menge an freiem ASC und verschiedener Zytokine, wie IL-1β und IL-18, wies keinen Unterschied zwischen den Subtypen auf. Der erstmalige Nachweis von ex vivo Inflammasomaktivität unterstützt eine Einteilung der oligo-artikulären JIA als Mischform im Kontinuum von Autoinflammation und Autoimmunität.
Im Erwachsenenalter wird die JIA Diagnose oft reklassifiziert, wobei ein Großteil der poly-artikulären JIA Patienten mit Kriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) übereinstimmt, während die meisten oligo-artikulären JIA Patienten nicht zugeordnet werden können. Dies unterstützt die vergleichende Analyse dieser Arbeit, bei der ASC speck+ Monozyten in oligo-artikulären JIA Patienten signifikant häufiger nachgewiesen wurden als in poly-artikulären JIA Patienten. Mögliche altersabhängige Unterschiede der JIA- und RA Patienten in der Menge an freiem ASC und verschiedenen inflammatorischen Zytokinen (z.B. IL-18) wurden identifiziert. In beiden Patientenkohorten konnte keine Korrelation der ASC speck+ Monozyten mit anderen Parametern nachgewiesen werden, sodass deren Vorhandensein als unabhängiger Biomarker betrachtet werden kann. Diese Erkenntnisse müssen in weiteren multizentrischen Studien verifiziert werden. Letztendlich kann die Identifikation Subtyp-spezifischer Biomarker und eine bessere Klassifizierung der Krankheiten zur Therapieoptimierung beitragen.
Physics-regularized Machine Learning To Approximate 3D Ideal-MHD Equilibria At Wendelstein 7-X
(2024)
The magnetohydrodynamic (MHD) equilibrium model is one of the fundamental building blocks in the description of a magnetically confined plasma. The computational cost of constructing solutions to the 3D ideal-MHD equilibrium problem is one of the limiting factors in stellarator research and design; in particular, it limits the extent to which we can perform sample-intensive applications, applications which require many samples to be evaluated to yield meaningful results. Sample-intensive applications in stellarator research and design include, for example, equilibrium reconstruction, stellarator optimization, and flight simulators. In this thesis, we investigate how faithfully artificial neural networks (NNs) can quickly approximate ideal-MHD equilibria in stellarator geometries, starting with Wendelstein 7-X (W7-X), the world’s most advanced stellarator. In particular, we investigate (see section 1.7):
RQI: to what extent can NN models approximate the MHD equilibrium solution for different W7-X configurations and plasma profiles? What
is the speed-accuracy trade-off offered by NN models?
RQII: to what degree the NN model faithfully reproduces equilibrium quantities of interest (e. g., MHD stability)? To what extent can NN models meet the requirements of downstream applications (e. g., Bayesian
inference, stellarator optimization) in terms of equilibrium quantities
accuracy?
RQIII: whether we can exploit the implicit representation of a MHD equilibrium, i. e., the equilibrium solution should satisfy the ideal-MHD force
balance equation, to improve the NN approximation’s accuracy;
RQIV: the reconstruction of the full posterior istribution of plasma parameters and equilibrium quantities with self-consistent MHD equilibria; moreover, how does the adoption of MHD equilibria approximated by NN models affect the inferred plasma parameters?
A deep NN model is developed to learn the ideal-MHD solution operator in W7-X operational subspace, yielding 3D equilibria up to six orders of magnitude faster than currently available MHD equilibrium codes. Physics domain knowledge is embeded into the NN model: equilibrium solution symmetries are satisfied by construction, and the MHD force balance regularizes the NN model to satisfy the ideal-MHD equations. The model accurately predicts the equilibrium solution and it faithfully reproduces global equilibrium quantities and proxy functions used in stellarator optimization. Finally, the developed fast NN equilibrium model has been applied in downstream applications to obtain W7-X configurations with improved fast-particle confinement and to infer plasma parameters with self-consistent MHD equilibria at W7-X.
Das Glioblastom ist ein hochmaligner und aggressiver Hirntumor, der von der WHO als Grad IV eingestuft wird. Die Betroffenen haben eine mittlere Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten, was auf dem invasiven Wachstum und der Chemo- und Radioresistenz des Tumors beruht. Dadurch existiert keine kurative Behandlung und es kommt in nahezu allen Fällen zu Rezidiven. Zunehmend wird deutlich, dass das Glioblastom einen stark veränderten Energiestoffwechsel aufweist, wobei das sogenannte lipidomic remodelling (Koundouros und Poulogiannis, 2020), welches für maßgebliche Alterationen im Fettsäuremetabolismus sorgt, besonders interessant erscheint. Die Fettsäureoxidation sowie damit assoziierte Prozesse und Proteine sind als eine bedeutende Energiequelle in den Fokus der Forschung getreten. So auch der hoch-affine Carnitintransporter OCTN2 (SLC22A5), welcher essentiell für den Carnitinhaushalt und damit die β-Oxidation der Zelle ist. In der vorgelegten Arbeit wurde daher das komplexe OCTN2/L-Carnitin System in seiner Funktion als potenzielle pharmakologische Zielstruktur zur therapeutischen Intervention beim Glioblastom tiefergehend untersucht und vorhandenes Wissen weiter ausgebaut. Hierzu diente eine Vielzahl experimenteller Bedingungen und Methoden, um Teilcharakteristiken des Glioblastoms darzustellen und die Bedeutung des OCTN2/L-Carnitin System zu überprüfen.
Da in vorausgegangenen Studien eine erhöhte Expression von OCTN2 mit einem signifikant schlechteren Überleben von Patienten mit Glioblastom nachgewiesen werden konnte, wurden als weitere potentiell interessante Zielstrukturen der niedrig-affine Carnitintransporter OCTN1 (SLC22A4) sowie Komponenten der β-Oxidation (CPT1C, CRAT) in die Patientenanalysen eingeschlossen. Zwar konnte für OCTN1 eine signifikant erhöhte mRNA-Expression in den humanen Glioblastomproben festgestellt werden, diese war jedoch nicht mit dem Überleben der Patienten assoziiert. Auch CPT1C und CRAT zeigten sich nicht als relevante Zielstrukturen beim Glioblastom.
In den durchgeführten Zellkulturexperimenten mit humanen LN-18 und murinen GL261 Glioblastomzellen zeigten sich partiell signifikante Effekte auf die wachstumsfördernden Kinasen AKT1 und ERK1/2, deren Phosphorylierungsgrad durch L-Carnitin moduliert wurde und die damit möglicherweise an carnitinvermittelten Wirkungen beteiligt sein könnten. Auf die Zellviabilität und Zellvitalität ließen sich hemmende Wirkungen des OCTN2-Inhibitors Meldonium sowie des CPT1-Hemmstoffes Etomoxir nachweisen, welche teilweise durch die zusätzliche Gabe von L-Carnitin revertiert wurden. Hinsichtlich der durch Zytostatika (Doxorubicin, Carmustin, Vincristin und Temozolomid) induzierten Apoptose konnte L-Carnitin nur die durch Carmustin in niedriger Dosierung ausgelöste Caspase-3 Aktivierung verhindern. Ein durch L-Carnitin ausgelöster Effekt auf die Migration der Glioblastomzellen konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch wurde die migratorische Aktivität durch die Zytostatika Temozolomid und Carmustin, sowie interessanterweise auch durch den CPT1-Inhibitor Etomoxir, beeinträchtigt.
Um die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gegen das OCTN2/L-Carnitin System präklinisch zu evaluieren, wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt. Unter Verwendung eines orthotopen Glioblastommodelles der Maus konnte gezeigt werden, dass Etomoxir und Meldonium einen hemmenden Einfluss auf das in vivo Tumorwachstum besitzen, wobei dieser Effekt nur für den OCTN2-Inhibitor Meldonium signifikant ausfiel. In den OCTN2-defizienten jvs(-/-)-Mäusen konnte keine ausreichende Anzahl von Versuchstieren erreicht werden, um zuverlässige und finale Aussagen zu tätigen. In den heterozygoten jvs(+/-)-Mäusen, die zwar phänotypisch unauffällig sind, aber durch die geringere OCTN2 Ausstattung verminderte Carnitin-Gewebespiegel aufweisen, zeigte sich eine leichte, nicht signifikante Reduktion des intrazerebralen Tumorwachstums im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp Mäusen.
Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit das OCTN2/L-Carnitin System und seine Bedeutung für das Glioblastom umfassend dargelegt und experimentell überprüft. Als Endresultat dieser Studie können Etomoxir und Meldonium als Substanzen zur zielgerichteten Beeinflussung des Glioblastomwachstums angesehen werden und sollten in weiteren Versuchsreihen detailliert auf ihre Eignung für die Entwicklung neuer Therapieformen überprüft werden.
Zink-Transporter 8-Autoantikörper sind auch in Kindern ohne hereditäres Diabetes-Risiko in der Lage, das Erkrankungsrisiko zu stratifizieren, was auf eine ähnliche Pathophysiologie hinweist, und insbesondere in anderweitig als niedrig-risikobehaftet eingestuften und in IA-2A-negativen Individuen diejenigen identifiziert, die manifestieren werden.
ZnT8A sind zudem hilfreich in der Identifizierung eines autoimmun-vermittelten Diabetes mellitus im Erwachsenenalter, insbesondere bei phänotypisch als T2D eingestuften Patient*innen, sodass eine entsprechende Therapie und damit die Prognose sowie das Langzeit-Outcome in diesem Patientenkollektiv positiv beeinflusst werden kann.
Das entsprechend des SNP im kodierenden SLC30A8-Gen getriggerte Reaktionsmuster ist in T1D-Patient*innen und hoch-risikobehafteten Kindern mit überwiegend davon unabhängiger Autoantikörperantwort gegenüber der ZnT8WA-dominierenden Antwort in LADA-Patient*innen deutlich different, was die Hypothese unterschiedlicher Pathomechanismen dieser beiden Diabetesformen unterstützt.
Die zusätzliche Testung von ZnT8QA trägt nicht zu einer zusätzlichen Risikostratifizierung bei, sodass ein kombiniertes ZnT8A-Screening mit einem ZnT8-Arg325-Trp325-Hybridkonstrukt eine deutliche Zeit- und Kostenersparnis ohne Sensitivitätsverlust darstellt.
Bei spezifischen klinischen Konstellationen ist eine Lumbalpunktion zur Liquoranalytik
wichtig, um die Ätiologie der epileptischen Anfälle bzw. eines Status epilepticus zu klären und
alternative Erkrankungen auszuschließen. Die im Rahmen der vorliegenden Studie entwickelte
IDEAL-Checkliste stellt vor diesem Hintergrund einen einfach umzusetzenden und in den
klinischen Alltag leicht zu implementierenden Algorithmus dar, der behandelnde Ärztinnen
und Ärzte bei der Entscheidung für oder gegen die Durchführung einer Liquoruntersuchung
unterstützt. Gleichzeitig bewahrt die Anwendung der Checkliste Patientinnen und Patienten vor
einer nicht notwendigen Liquorpunktion mit entsprechenden Risiken. In den hier vorliegenden
Studien hätte bei etwa der Hälfte der Fälle (43 % in der prospektiven bzw. 49 % in der
retrospektiven Kohorte) auf eine Lumbalpunktion verzichtet werden können. Damit hätten die
periprozedurale Belastung der Patientinnen und Patienten sowie potentielle Komplikationen
einer Lumbalpunktion vermieden werden können.
Gleichzeitig besteht aufgrund des hohen negativen prädiktiven Wertes von 99-100 % eine hohe
Wahrscheinlichkeit eine liquorrelevante Ätiologie auch nicht zu übersehen, wenn kein Item der
kombinierten IDEAL-Checkliste zutrifft und damit auf eine Lumbalpunktion zur Liquoranalyse
verzichtet wird.
Eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie sollte unter Anwendung der nationalen
und demographischen MoCA-Werte und auch im Hinblick auf unterschiedliche
Diagnostikstrategien bzw. Indikationskriterien, die breite klinische Anwendung, aber auch die
Erfassung seltener Ätiologien (z. B. immunsupprimierte Patientinnen und Patienten,
systemische Autoimmunerkrankungen) zur weiteren Validierung der IDEAL-Checkliste
erfolgen.
Modulation der Immunantwort durch Vagotomie im Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion
(2024)
Die postoperative Immunsuppression ist ein häufiges Problem nach großen abdominalchirurgischen Eingriffen und geht mit einer erhöhten Mortalität insbesondere durch septische Komplikationen einher. Eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Immunsuppression spielt der Nervus vagus, dies ist schon lange als cholinerger antiinflammatorischer Signalweg (engl. CAP) bekannt, wobei weder die Signalkaskaden auf zellulärer Ebene noch die Effekte des Nervus vagus hinreichend verstanden sind und kontrovers diskutiert werden.
Anhand der vorliegenden Ergebnisse dieser Arbeit lässt sich feststellen, dass das Traumamodell der surgically-induced immune dysfunction (SID) weitreichende Auswirkungen auf das Immunsystem hat. So konnten in-vivo signifikant veränderte Serumspiegel von IFN-γ, IL-2 und IL-6 gemessen und somit vorherige Ergebnisse anderer Arbeiten unserer Forschungsabteilung bestätigt werden. Außerdem führte die SID zu deutlichen Veränderungen hinsichtlich der Abwehrlage des angeborenen Immunsystems: wir fanden erniedrigte CD4+/CD8+-Relationen innerhalb der T-Zell-Population sowie insbesondere in der Spätphase ein erhöhtes Ly6Chigh/Ly6Clow-Verhältnis als Ausdruck einer gestörten angeborenen Immunabwehr durch patrolling macrophages, welche sich zusätzlich durch eine Abnahme der MHCII-Expression auf den Makrophagen unter Vagotomie äußerte.
Bei der ex-vivo-Betrachtung des Immunsystems unter Hinzunahme von Funktionstests mit Lipopolysaccharid (LPS) konnten wir beobachten, dass der Ablauf der Immunreaktion anhand der TNF-α-Ausschüttung von Makrophagen interessante Ähnlichkeiten mit dem bekannten SIRS-CARS-Modell der Sepsis aufweist. Wir konnten zeigen, dass die Vagotomie insbesondere in der Frühphase nach SID die hyperinflammatorische Reaktion der Milzmakrophagen noch weiter verstärkt. In der Spätphase 72 Stunden nach Trauma hat die Vagotomie einen geringeren Einfluss auf die Immunantwort und führt zu einer verstärkten Suppression, die allerdings nicht so stark ausgeprägt ist wie die Hyperinflammation in der Frühphase. Die Ausschaltung des N. vagus führt also in beiden Phasen zu einer Abweichung zu den Extremen hin und bedingt eine nachhaltige Störung des immunologischen Gleichgewichts.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte ein wichtiger Beitrag zur Grundlagenforschung dieses klinisch so bedeutsamen Problems geleistet werden. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet sind notwendig, um in Zukunft nach operativem Trauma z.B. in Form von spezifischen Agonisten am alpha7-Rezeptor eine wirksame Therapie oder besser eine Prophylaxe zur Vermeidung anbieten zu können.
Copper tungsten oxide films are deposited with the help of reactive high power impulse magnetron sputtering (HiPIMS) in an argon/oxygen gas mixture. Two magnetrons, one equipped with a tungsten target and the other with a copper target, are employed. The HiPIMS discharge is operated with a repetition frequency of f=100 Hz. Pulse widths of 100 and 20 µs separated by 25 µs are chosen for the tungsten and copper target, respectively. Films deposited on two different glass substrates [soda lime glass and fluorine doped tin oxide (FTO) coated glass] are characterized by energy dispersive x-ray spectroscopy, x-ray photoelectron spectroscopy, x-ray diffraction, Raman spectroscopy, and ellipsometry. Photoelectrochemical activity was investigated by linear voltammetry. The composition and crystal structure of as-deposited and annealed films are found to depend on the deposition conditions. Annealed films deposited on FTO glass are composed of WO3 and CuWO4 or Cu2WO4 crystal phases. Films deposited on soda lime glass are subject to sodium diffusion into the films during annealing and the formation of Na2W2O7 and Na2W4O13 phases.
This article sheds light on the obstacles that women face as members of the government by answering the questions: How does the sex of ministers shape the way MPs’ assess the quality of their work? And, how does this relationship differ depending on the political ideology of MPs? We argue that legislators assess the competencies of women ministers differently after the activation of gender stereotypes, but that the way they react depends on the ideological orientation of their party. We investigate this topic in a real-word context using a unique survey experiment with German and Austrian MPs. The evidence reveals that, while MPs belonging to right-wing parties perceive women in the executive as less competent than men ministers, their colleagues from left-wing parties actually assess them more favorably. These findings highlight the persistence of old myths about women’s lacking political skills and the emergence of new ones about women’s superior ability to govern.
Introduction: Adiposity and excessive weight are on the rise in western industrialized countries. In cases where conservative measures fail and surgical interventions are not (yet) desired, gastric balloon therapy has proven to be a safe and reversible endoscopic method. Methods: Aside from weight progression under gastric balloon therapy and by using MRI, our research paper describes the behavior of different abdominal body fat compartments at the beginning and at the end of the gastric balloon therapy. Additionally, the volume of the left liver lobe as well as the fill volume and performance of the gastric balloon were analyzed over the duration of treatment. For assessing potential impacts of weight reduction on the muscle mass, we determined the area of the m. psoas on a comparable cross-sectional area at the beginning and at the end of the therapy. Results: We were able to verify a significant reduction of the layer of subcutaneous fat, adipose capsule of the kidney, and intra-abdominal fatty tissue during the therapy. The volume of the left liver lobe was shrinking in addition to a muscle loss during the balloon therapy. The volume of the gastric balloon remained stable (not hyperinflation). There were variable gas bubbles in the gastric balloon. Conclusion: The gastric balloon is a temporary and successful option for weight reduction by reducing body fat, liver volume, but also muscle mass.
Thioredoxine (Trxs) bilden eine Familie ubiquitärer Oxidoreduktasen, welche durch posttranslationale Redox-Modifikationen von Cysteinyl-Thiolgruppen sowie die Regulation der intrazellulären Wasserstoffperoxidgehaltes die zelluläre Redoxantwort steuern. Es ist bekannt, dass Thioredoxine, Glutaredoxine (Grxs) und Peroxiredoxine (Prxs) wesentliche Signalwege von Inflammation, Proliferation und Apoptose beeinflussen und somit in vielen Pathologien, insbesondere bei entzündlichen Erkrankungen wie dem allergischen Asthma, eine entscheidende Rolle spielen. Derzeit sind vorwiegend die intrazellulären Funktionen der Proteine der Trx-Familie in Gesundheit und Krankheit umfassend untersucht, doch die extrazellulären Funktionen bei der Redox-Signalübertragung bleiben bis zum heutigen Tage weitestgehend im Dunkeln. In dieser Arbeit haben wir uns daher zum Ziel gesetzt, Verteilung und Funktion von Proteinen der Trx-Familie in der Regulation der Immunantwort zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf dem extrazellulären Vorkommen und den damit verbundenen Eigenschaften liegt.
Allergische Atemwegsentzündungen sind durch bronchiale Obstruktion und chronischen Umbau sowie Hyperreagibilität der Atemwege gekennzeichnet. Die Anhäufung reaktiver Sauerstoffspezies in der bronchialen Flüssigkeit der Lunge und die sich daraus ergebenden Veränderungen des Redoxzustands in den bronchialen Epithelzellen sind in den letzten Jahren in den Fokus der Asthmaforschung gerückt. Mehrere Studien beschrieben eine positive Wirkung von Trx1 und Grx1 in Atemwegsinfektionen, so würde eine Th2-typische Immunmodulation reduziert und verringere in der Folge den Umbau der Atemwegsstruktur – eine zentrale Pathologie des Asthmas.
In dieser Studie untersuchten wir die Expressionsniveaus von Proteinen der Trx-Familie in Lungengewebe und bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit in einem Mausmodell der Ovalbumin (OVA) induzierten allergischen Atemwegsentzündung. Wir konnten eine Zunahme von Grx2 und Prx4 in intrazellulären Proben aus der Mäuselunge nach einsetzen der induzierten Atemwegsinfektion zeigen. Ausschließlich unter OVA-induzierter Inflammation wurde in diesen Proben eine zweite Isoform von Grx2, zytosolisches Grx2c, nachgewiesen. Die Behandlung von Mäusen mit intraperitoneal appliziertem, rekombinantem Grx2 parallel zur Induktion der Entzündung mit OVA, hatte eine entzündungshemmende Wirkung, die zu einer Verringerung des asthmatischen Phänotyps in der Immunhistochemie und einer signifikanten Reduktion der Gesamtzahl der Entzündungszellen, besonders der eosinophilen Granulozyten führte. Die Verabreichung der rekombinanten Grx2C40S-Mutante, der die Fähigkeit zur Katalyse des Dithiol-Reaktionsmechanismus fehlt, hatte nicht die gleiche entzündungshemmende Wirkung. Eine zusätzlich durchgeführte His-Tag-Färbung zeigte eine Aufnahme von rekombinantem Grx2 in die Epithelzellen und Makrophagen der entzündeten Lunge. Die Färbung von Lungenabschnitten für HIF1- und Pro-Caspase3 nahm nach Beginn der allergischen Atemwegsentzündung zu und ging bei den mit dem wildtyp Grx2 behandelten Mäusen deutlich zurück.
In den extrazellulären Fraktionen war die Konzentration von Trx1, Grx1, Prx2 und Prx4 unter Entzündungsbedingungen erhöht, zudem konnte Prx4 in dieser Studie erstmals nur in der Entzündung, nicht aber bei gesunden Mäusen nachgewiesen werden. In-vitro-Experimente, bei denen Makrophagen aus Balb/c-Mäusen stimuliert wurden, sollten Aufschluss über die Funktionen von Trxs und Grxs in der Immunantwort geben. Grx2 und Trx1 wurden als potenzielle Stimulatoren von Makrophagen identifiziert, die die Sekretion von RANTES, IL-6, IL-10 und TNF-α induzieren, während die Zytokinspiegel von IL-4 und INF-γ nicht verändert wurden. Bei kombinierter Verabreichung von Redoxinen mit LPS/IFN-γ, die einen Entzündungszustand nachahmt, wurde gezeigt, dass Trx1 die Zytokinspiegel von TNF-α und INF-γ im Vergleich zu LPS/IFN-γ allein senkt. Die Behandlung mit Trx1/LPS/IFN-γ induzierte die Produktion von IL-6 und RANTES auf ein Niveau vergleichbar mit der alleinigen Stimulation durch LPS/IFN-γ.
Diese Arbeit beleuchtet Proteinveränderungen von Thioredoxinen, Glutaredoxinen und Peroxiredoxinen in einem Mausmodell für allergische Atemwegsentzündungen mit besonderem Schwerpunkt auf der extrazellulären Verteilung und Funktion der Proteine. Wir zeigen, dass die Veränderungen der Proteinspiegel selektiv reguliert werden und zu einem fein abgestimmten Netzwerk von Partnern in der Redox-Signalgebung beitragen und somit Potenzial für mögliche Therapieansätze bieten.
Purpose
The German Retina.net ROP registry and its Europe-wide successor, the EU-ROP registry, collect data from patients treated for ROP. This analysis compares input parameters of these two registries to establish a procedure for joint analyses of different registry data using exemplary datasets from the two registries.
Methods
Exemplary datasets from the two databases over a 1-year period each (German Retina.net ROP Registry, 2011, 22 infants; EU-ROP Registry, 2021, 44 infants) were compared. The parameters documented in the two databases were aligned and analysed regarding demographic parameters, treatment modalities, complications within first 24 h and retreatments.
Results
The current analysis showed that data can be aligned for joint analyses with some adjustments within the data structure. The registry with more detailed data collection (EU-ROP) needs to be reduced regarding granularity in order to align the different registries, as the registry with lower granularity determines the level of analyses that can be performed in a comparative approach. In the exemplary datasets, we observed that the overall most common ROP severity in both registries was zone II, 3+ (2011: 70.5%; 2021: 65%), with decreasing numbers of clock hours showing preretinal neovascularisations (2011: 10–12 clock hours in 29% of cases, 2021: 4–6 clock hours in 38%). The most prevalent treatment method was laser coagulation in 2011 (75%) and anti-VEGF therapy in 2021 (86.1%). Within the anti-VEGF group, all patients were treated with bevacizumab in 2011 and with ranibizumab in 2021. Retreatment rates were comparable in 2011 and 2021.
Conclusion
Data from two different ROP registries can be aligned and jointly analysed. The analysis reveals a paradigm shift in treatment modalities, from predominantly laser to anti-VEGF, and within the anti-VEGF group from bevacizumab to ranibizumab in Germany. In addition, there was a trend towards earlier treatment in 2021.
Hibernation is a widespread adaptation in animals to seasonally changing environmental conditions. In the face of global anthropogenic change, information about plastic adjustments to environmental conditions and associated mortality costs are urgently needed to assess population persistence of hibernating species. Here, we used a five-year data set of 1047 RFID-tagged individuals from two bat species, Myotis nattereri and Myotis daubentonii that were automatically recorded each time they entered or left a hibernaculum. Because the two species differ in foraging strategy and activity pattern during winter, we expected species–specific responses in the timing of hibernation relative to environmental conditions, as well as different mortality costs of early departure from the hibernaculum in spring. Applying mixed-effects modelling, we disentangled population-level and individual-level plasticity in the timing of departure. To estimate mortality costs of early departure, we used both a capture mark recapture analysis and a novel approach that takes into account individual exposure times to mortality outside the hibernaculum. We found that the timing of departure varied between species as well as among and within individuals, and was plastically adjusted to large-scale weather conditions as measured by the NAO (North Atlantic Oscillation) index. Individuals of M. nattereri, which can exploit milder temperatures for foraging during winter, tuned departure more closely to the NAO index than individuals of M. daubentonii, which do not hunt during winter. Both analytical approaches used to estimate mortality costs showed that early departing individuals were less likely to survive until the subsequent hibernation period than individuals that departed later. Overall, our study demonstrates that individuals of long-lived hibernating bat species have the potential to plastically adjust to changing climatic conditions, although the potential for adjustment differs between species.
We apply the charge simulation method (CSM) in order to compute the logarithmic capacity of compact sets consisting of (infinitely) many “small” components. This application allows to use just a single charge point for each component. The resulting method therefore is significantly more efficient than methods based on discretizations of the boundaries (for example, our own method presented in Liesen et al. (Comput. Methods Funct. Theory 17, 689–713, 2017)), while maintaining a very high level of accuracy. We study properties of the linear algebraic systems that arise in the CSM, and show how these systems can be solved efficiently using preconditioned iterative methods, where the matrix-vector products are computed using the fast multipole method. We illustrate the use of the method on generalized Cantor sets and the Cantor dust.
Hintergrund
Migräne ist eine hochprävalente Erkrankung, die bei betroffenen Patient*innen eine hohe Belastung sowohl durch die Kopfschmerzen an sich als auch durch die Einschränkung ihres Sozial- und Berufslebens hervorruft. Die Therapie besteht aus einer Akuttherapie der Kopfschmerzattacken sowie einer prophylaktischen Therapie zur Reduktion der Kopfschmerzfrequenz und -schwere. In der Prophylaxe stehen mit Antikörpern gegen das Calcitonin-gene-related-peptide (CGRP) und dessen Rezeptor erstmalig für die Migräne entwickelte gezielte prophylaktische Therapien zur Verfügung. Es stellt sich jedoch hierbei die Frage, ob CGRP-Antikörper lediglich symptomatisch in der Peripherie des trigemino-vaskulären-Systems wirken oder auch im zentralen Nervensystem die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen beeinflussen, was einer krankheitsmodifizierenden Wirkung entspräche. Ziel unserer Studie war es, die Nullhypothese einer rein symptomatischen Wirkung gegen die Alternativhypothese einer Krankheitsmodifikation und somit zentralnervösen Wirkung, zu prüfen, indem bei Patient*innen mit episodischer Migräne der nozizeptive Blinkreflex vor und nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern untersucht wurde.
Methoden
22 Patient*innen mit episodischer Migräne (21 Frauen, 46,2 ± 13,8 Jahre alt) und 22 alters- und geschlechts-gematchte Kontrollen wurden im Rahmen dieser prospektiven Beobachtungsstudie eingeschlossen. Sie erhielten einen umfassenden Fragebogen zur Erhebung demografischer Charakteristika sowie der Kopfschmerzanamnese. Es erfolgte eine Messung des Blinkreflexes (10 Durchgänge à 6 Stimuli) vor (V0) und 3 Monate (V3) nach der Behandlung mit CGRP-Antikörpern (Kontrollen wurden einmalig gemessen). Im Rahmen der Messung wurden wiederholt schmerzhafte Stimuli supraorbital appliziert, die direkte Rückschlüsse auf die zentralnervöse Erregbarkeit des Hirnstamms als pathophysiologisch zentralen Mechanismus im Rahmen der Migräneentstehung zulassen. Die Area-under-the-curve (AUC) der R2-Komponente der Muskelsummenaktionspotentiale des Blinkreflexes sowie das Habituationsverhalten (Regressionskoeffizient über mehrere Blöcke) der stimulierten sowie nicht-stimulierten Seite wurden über 10 Blöcke hinweg evaluiert (primärer Endpunkt). Es wurde jeweils zuerst ein Test auf globale Veränderungen durchgeführt, der dann durch post-hoc-Analysen weiter spezifiziert wurde.
Ergebnisse
Alle Patient*innen zeigten eine signifikante Reduktion der Kopfschmerztage/Monat (V0: 12,4±3,3, V3: 6,6 ± 4,9) nach Beginn der Behandlung mit einem CGRP-/Rezeptorantikörper. Auf der stimulierten Seite reduzierte sich die AUC signifikant in den Blöcken eins, zwei sowie acht (Fglobal=5,86, p<0,001; block 1: R2a_s: -28%, p<0,001). Auf der nicht-stimulierten Seite zeigten sich Block eins, zwei, drei, acht sowie zehn als signifikant reduziert (Fglobal=8,22, p<0,001, block 1: R2a_ns: -22%, p=0,003). Die Veränderung der Habituation erwies sich in den Blöcken sechs, sieben, acht und zehn auf der nicht-stimulierten Seite als signifikant (Fglobal=3,07, p<0,001; block 6: R2h_ns: r=-1,36, p=0,007). Weder die AUC noch die Habituation des ersten Messtermins (V0) korrelierte mit dem späteren klinischen Ansprechen, sodass kein Prädiktor für das Therapieansprechen detektiert werden konnte (binär logistische Regression; alle Prädiktoren p>0,05).
Diskussion & Zusammenfassung
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die dreimonatige Therapie mit CGRP-Antikörpern die Erregbarkeit des Hirnstamms als Antwort auf wiederholte schmerzhafte Stimuli bei Patient*innen mit Migräne normalisiert und liefert somit Hinweise für ein krankheitsmodifizierendes Potenzial. Veränderungen der Habituation korrelierten signifikant mit der Verringerung der Kopfschmerz-Frequenz, weitere Studien sind jedoch nötig, um zu eruieren, ob Parameter als Prädiktor geeignet sind um eine Voraussage über das Therapieansprechen und das Risiko einer Verschlechterung nach Beendigung der Therapie zu ermöglichen.
Representative epidemiologic data on the average volume of the parotid gland in a large population-based MRI survey is non-existent. Within the Study of Health in Pomerania (SHIP), we examined the parotid gland in 1725 non-contrast MRI-scans in T1 weighted sequence of axial layers. Thus, a reliable standard operating procedure (Intraclass Correlation Coefficient > 0.8) could be established. In this study, we found an average, single sided parotid gland volume of 27.82 cm3 (95% confidence interval (CI) 27.15 to 28.50) in male and 21.60 cm3 (95% CI 21.16 to 22.05) in female subjects. We observed positive associations for age, body mass index (BMI), as well as male sex with parotid gland size in a multivariate model. The prevalence of incidental tumors within the parotid gland regardless of dignity was 3.94% in the Northeast German population, slightly higher than assumed. Further epidemiologic investigations regarding primary salivary gland diseases are necessary.
Kognitive Beeinträchtigungen treten bei 43-70 % der Patient*innen mit Multipler Sklerose (MS) auf [1]. Der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ist ein kognitiver Test, der ein empfindliches Maß für die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist, und bei MS-Patient*innen häufig beeinträchtigt ist [2, 3]. In bildgebenden Studien wurden bereits die Bedeutung von Läsionen in der weißen Substanz, aber auch der grauen Substanz im Bereich des beidseitigen superioren Parietallappens (Brodman Areal [BA] 7A) für die Durchführung des SDMT hervorgehoben [4–6]. Bislang liegen jedoch nur wenige Daten speziell zur Integrität der von BA 7A absteigenden Bahnen der weißen Substanz vor. Ein Zusammenhang zwischen der Integrität des BA 7A Traktes der weißen Substanz und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit bei Patient*innen mit Multipler Sklerose ist bisher noch unbekannt.
In dieser Studie untersuchten wir die Assoziation zwischen der Integrität des von BA 7A ausgehenden Traktes der weißen Substanz und der Leistung im SDMT in einer Gruppe von 101 MS-Erkrankten. Dazu verwendeten wir die Diffusionstensor Bildgebung (DTI), um diesen Trakt mit der probabilistischen Traktographie zu rekonstruieren. Anhand der quantifizierten mittleren fraktionalen Anisotropie (FA), ein Maß für die Abweichung von isotroper Diffusivität in allen Richtungen und der SDMT Leistung konnten wir mit und ohne Maskierung der zuvor festgestellten Läsionen der weißen Substanz mögliche Korrelationen berechnen. Dabei zeigte sich, dass die Werte der fraktionalen Anisotropie positiv mit den verminderten Ergebnissen des SDMT assoziiert waren. Für den kortikospinalen Trakt als Kontrolltrakt ergab sich diese Assoziation erwartungsgemäß nicht, da er mit motorischen und nicht mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht wird [7]. Der positive Zusammenhang blieb auch nach Maskierung der Läsionen innerhalb des BA 7A Traktes bestehen, was auf eine zusätzliche Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz schließen lässt.
Die Beziehung zwischen der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei Patient*innen mit Multipler Sklerose und der Integrität des BA 7A-Traktes der weißen Substanz wurde festgestellt. Durch diese Studie können weitere Erkenntnisse über die strukturelle Korrelation der weißen Substanz des Gehirns mit der kognitiven Leistung von MS-Erkrankten gewonnen werden. In der Zukunft ist eine Kombination aus strukturellen mit funktionellen Messungen sinnvoll.
Hematophagous leeches express a broad variety of secretory factors in their salivary glands; among them are hirudins, inhibitors of blood coagulation, and decorsins/ornatins, inhibitors of platelet aggregation. Here, we describe the identification and molecular and functional characterization of putative hirudins and decorsins/ornatins in two leech species of American origin, Limnobdella mexicana and Haementeria vizottoi. The leech species represent two orders of leeches, the proboscis-bearing Rhynchobdellida and the non-proboscis-bearing Arhynchobdellida. Members of the hirudin superfamily, such as hirudins or decorsins/ornatins, are described for the first time in the genus Haementeria. Both species expressed very potent inhibitors of platelet aggregation, but only the putative hirudins of L. mexicana displayed high thrombin-inhibitory potency, whereas the putative hirudin of H. vizottoi turned out to be a hirudin-like factor. The results of our study provide new insights into the evolutionary background of the blood-sucking lifestyle in leeches.
Although the common pathology of Alzheimer’s disease (AD) and white matter hyperintensities (WMH) is disputed, the gene TREML2 has been implicated in both conditions: its whole-blood gene expression was associated with WMH volume and its missense variant rs3747742 with AD risk. We re-examined those associations within one comprehensive dataset of the general population, additionally searched for cross-relations and illuminated the role of the apolipoprotein E (APOE) ε4 status in the associations. For our linear regression and linear mixed effect models, we used 1949 participants from the Study of Health in Pomerania (Germany). AD was assessed using a continuous pre-symptomatic MRI-based score evaluating a participant’s AD-related brain atrophy. In our study, increased whole-blood TREML2 gene expression was significantly associated with reduced WMH volume but not with the AD score. Conversely, rs3747742-C was significantly associated with a reduced AD score but not with WMH volume. The APOE status did not influence the associations. In sum, TREML2 robustly associated with WMH volume and AD-related brain atrophy on different molecular levels. Our results thus underpin TREML2’s role in neurodegeneration, might point to its involvement in AD and WMH via different biological mechanisms, and highlight TREML2 as a worthwhile target for disentangling the two pathologies.
The predominantly vegetative propagating duckweeds are of growing commercial interest. Since clonal accessions within a respective species can vary considerably with respect to their physiological as well as biochemical traits, it is critical to be able to track the clones of species of interest after their characterization. Here, we compared the efficacy of five different genotyping methods for Spirodela polyrhiza, a species with very low intraspecific sequence variations, including polymorphic NB-ARC-related loci, tubulin-gene-based polymorphism (TBP), simple sequence repeat variations (SSR), multiplexed ISSR genotyping by sequencing (MIG-seq), and low-coverage, reduced-representation genome sequencing (GBS). Four of the five approaches could distinguish 20 to 22 genotypes out of the 23 investigated clones, while TBP resolved just seven genotypes. The choice for a particular method for intraspecific genotyping can depend on the research question and the project budget, while the combination of orthogonal methods may increase the confidence and resolution for the results obtained.
Target Mechanisms of the Cyanotoxin Cylindrospermopsin in Immortalized Human Airway Epithelial Cells
(2022)
Cylindrospermopsin (CYN) is a cyanobacterial toxin that occurs in aquatic environments worldwide. It is known for its delayed effects in animals and humans such as inhibition of protein synthesis or genotoxicity. The molecular targets and the cell physiological mechanisms of CYN, however, are not well studied. As inhalation of CYN-containing aerosols has been identified as a relevant route of CYN uptake, we analyzed the effects of CYN on protein expression in cultures of immortalized human bronchial epithelial cells (16HBE14o−) using a proteomic approach. Proteins whose expression levels were affected by CYN belonged to several functional clusters, mainly regulation of protein stability, cellular adhesion and integration in the extracellular matrix, cell proliferation, cell cycle regulation, and completion of cytokinesis. With a few exceptions of upregulated proteins (e.g., ITI inhibitor of serine endopeptidases and mRNA stabilizer PABPC1), CYN mediated the downregulation of many proteins. Among these, centrosomal protein 55 (CEP55) and osteonectin (SPARC) were significantly reduced in their abundance. Results of the detailed semi-quantitative Western blot analyses of SPARC, claudin-6, and CEP55 supported the findings from the proteomic study that epithelial cell adhesion, attenuation of cell proliferation, delayed completion of mitosis, as well as induction of genomic instability are major effects of CYN in eukaryotic cells.