Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin
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Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the 4th leading cause of cancer death worldwide and compared to other malignancies its share in cancer mortality is expected to rise further. This is due to a lack of sensitive diagnostic tools that would permit earlier detection in a potentially curable stage and the very slow progress in finding effective drug treatments for pancreatic cancer. Key Messages: Aside from genetic predispositions and environmental agents, chronic pancreatitis is by far the greatest risk factor for PDAC. It also shares several etiological factors with pancreatic cancer and represents its most challenging differential diagnosis. Biomarkers that can distinguish between chronic pancreatitis and PDAC may therefore be suitable for the latter's early detection. Moreover, targeting the natural history of chronic pancreatitis would be one approach to prevent PDAC. Targeting tumor-cell signaling directly by interfering with receptor tyrosine kinases has shown some efficacy, although the results in clinical trials were less encouraging than for other cancers. Other compounds developed have targeted the formation of extracellular matrix around the tumor, the proteolytic activity in the tumor environment, histone deacetylases, hedgehog signaling and heat shock proteins, but none has yet found its way into routine patient care. Attempts to individualize treatment according to the tumor's somatic mutation profile are novel but so far impractical. Conclusions: Progress in the treatment of pancreatic cancer has been exceedingly slow and mostly dependent on improved pharmaceutical preparations or combinations of established chemotherapeutic agents. The promise of major breakthroughs implied in targeting tumor signal transduction events has so far not materialized.
Prognostische Parameter bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie im Krankheitsverlauf
(2016)
Einleitung: Die Pulmonal Arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende, häufig tödliche Erkrankung, welche die Lebensqualität der Patienten progredient einschränkt. Sowohl um Betroffene über ihre Prognose zu informieren, als auch um mögliche Zielparameter für die Therapie zu identifizieren, sind prognostisch relevante Befunde essentiell. Diese Arbeit hat daher das Ziel, für die Prognose signifikante Parameter zu ermitteln. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv 102 Patienten mit IPAH sowie CTD assoziierter PAH, welche in einem Zeitraum von 1996–2013 monozentrisch an der Universitätsmedizin Greifswald diagnostiziert sowie therapiert wurden. Hierbei erhoben wir patientenbezogene Parameter wie Alter, Geschlecht, initiale Therapie und Krankheitsklassifikation. Anhand dieser teilten wir die Population in Gruppen und verglichen sie mittels Log-Rank-Test. Außerdem erfassten wir Parameter verschiedener diagnostischer Verfahren sowohl vor Beginn einer PAH spezifischen Therapie, als auch 3–15 Monate nach Einleitung. Wir untersuchten die Bedeutung dieser Parameter für das Überleben mittels Cox-Regression für den Zeitpunkt vor Therapiebeginn und im Verlauf. Ergebnisse: Nach Ausschluss aufgrund eines PAPm <25 mmHg blieben 87 Patienten unter Betrachtung. Die 1-,2-,3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in der IPAH Gruppe 79 %, 65 %, 55 % und 42 %, in der CTD Gruppe 88 %, 83 %, 59 % sowie 39 %. Insgesamt waren 27 der untersuchten Patienten männlich, 60 weiblich. In der IPAH Gruppe befanden sich 62 Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 39 % zu 61 %, in der CTD Gruppe mit 25 Patienten lag das Verhältnis bei 12 % zu 88 %. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PAH-Subklasse auf die Prognose. Auch für das Geschlecht, die initiale Therapie sowie die Zeitlänge der Dyspnoe-Symptomatik vor Diagnosestellung konnte kein signifikanter Effekt ermittelt werden. Vor Therapiebeginn zeigten sich bei den spiroergometrischen Parametern die maximale Leistung, die Belastungsdauer, der VE/VCO2-Slope, die HFRuhe, die VO2peak, der PETCO2max, die VO2AT, der O2-Puls, das EQCO2AT und der PETCO2AT univariat als signifikant für das Überleben. Multivariat blieben die Belastungsdauer und die HFRuhe signifikant. Univariat signifikant vor Therapie waren des Weiteren das Alter, das HZV und der CI, die PVR sowie der RAPm und die SvO2, die TLCO, der Hb-Wert, der RVEDD, die TAPSE und die S´. Im Verlauf zeigten sich das Alter, die Belastungsdauer und die maximale Leistung,die VO2peak, der VE/VCO2-Slope, der PETCO2max, der O2-Puls, die TLCO und KCO sowie die TAPSE und der LVEDD als univariat signifikante Prognoseparameter.
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die dritthäufigste Krebserkrankung und bei Männern die am häufigsten zum Tode führende Tumorentität. Zur Therapieplanung und prognostischen Einschätzung sind insbesondere das Tumorstadium und der Performance-Status des Patienten entscheidend. Derzeit beruht die Beurteilung der funktionellen Kapazitäten von Patienten noch zum großen Teil auf subjektiver Einschätzung seiner Aktivität und Leistungsfähigkeit unter Anwendung des ECOG oder des Karnofsky-Index. Diese Arbeit umfasst die Deskription und Überlebenszeitanalyse einer Patientenpopulation der Universitätsmedizin Greifswald und prüft die Frage einer prognostischen Relevanz von objektiv ermittelbaren funktionellen Werten aus Lungenfunktion und Spiroergometrie für das Gesamtüberleben der Patienten mit Bronchialkarzinom. Die Arbeit erfasst und analysiert die Daten aller Patienten mit neudiagnostiziertem Bronchialkarzinom, welche vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 im Universitätsklinikum Greifswald zur Diagnostik und Therapie stationär aufgenommen wurden. Die Datenbank setzt sich aus den Daten der Dokumentation des klinischen Krebsregisters Tumorzentrum Vorpommern e.V. und den funktionellen Daten aus dem Krankenhausinformationssystem des Klinikums zusammen. Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit von Tumorstadium und Histologie sind nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt worden. Zur Ermittlung der prognostischen Wertigkeit der Funktionsparameter ist eine Cox-Regressions-Analyse univariat und multivariat unter Adjustierung für die etablierten Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Gewicht, Tumorstadium, Histologie und ECOG-Grad durchgeführt worden. Im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 wurden im Universitätsklinikum Greifswald 515 Patienten (391 Männer) zur Diagnostik und Therapie aufgenommen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 65 ± 10 Jahren und die mediane Überlebenszeit bei 8,12 Monaten. Die histologische Untersuchung ergab bei 81,2% ein NSCLC. Bei der Majorität der Patienten (68,6%) wurde ein UICC-Stadium IIIB oder IV diagnostiziert, der Anteil von Patienten mit Stadium I, II und IIIA entsprach 12,2%, 6,4% und 18,5%. Die Überlebenszeitanalyse ergab eine absolute 5-Jahres- Überlebensrate der gesamten Patientenpopulation von 11% und einen signifikanten Einfluss von Tumorstadium und Histologie. Eine Lungenfunktionsprüfung lag bei 79,6% und eine zusätzliche Spiroergometrie bei 42,2% der Patienten vor, es zeigten 84 sich mehrheitlich größere Normwertabweichungen. Die univariate Analyse ergab einen prognostischen Einfluss von 10 der 13 überprüften Funktionswerte. Differenzen von einer Standardabweichung gingen mit Senkungen des Mortalitätsrisikos von 18% (VEmax) bis 41% (VE/VCO2_AT) einher. Unabhängig von den etablierten Faktoren erwiesen sich die Funktionsparameter FEV1, TLC, VEmax und VE/VCO2_AT in der multivariaten Analyse als signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben. Eine Limitierung dieser Studie ergibt sich aus dem niedrigen Anteil an Patienten mit frühen Tumorstadien als auch aus der fehlenden Durchführung von Spiroergometrien bei allen Patienten. Wünschenswert sind die Weiterführung der Datensammlung und die Wiederholung der prognostischen Analyse für eine größere Patientengruppe. Damit wären eine Steigerung der statistischen Power, die Bestimmung soliderer Cut- Off-Werte und eventuell auch die Identifizierung weiterer signifikanter Faktoren in der multivariaten Analyse anzunehmen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Studien, welche die Hypothese zur prognostischen Relevanz von Parametern aus Lungenfunktion oder Spiroergometrie für alle Patienten mit Bronchialkarzinom überprüft haben. Diese Untersuchung zeichnet sich durch die Einbeziehung aller UICC-Stadien, eine verhältnismäßig große Patientengruppe und die Auswertung relativer Funktionswerte aus. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Bevölkerungs- struktur des Flächenlandes Mecklenburg-Vorpommern. Bei der im bundesweiten Vergleich geringsten Bevölkerungsdichte behandeln die Universitätskliniken als Maximalversorger Patienten eines großen Einzugsgebietes, sodass die Patientenpopulation dieser Studie eine repräsentative Grundgesamtheit darstellt. Diese Arbeit belegt bei Patienten mit Bronchialkarzinom die prognostische Bedeutung von Lungenfunktion und Spiroergometrie, welche die Leistungsfähigkeit und Funktionalität von Patienten objektiv darstellen können. Eine differenzierte Bewertung der Funktionalität von Patienten mit adäquatem ECOG-Grad oder Karnofsky-Index wird ermöglicht. Die Werte von FEV1, TLC, VEmax sowie VE/VCO2_AT haben dabei offenkundig eine besondere Relevanz. Die Ergänzung des konventionellen Patientenmanagements um die Beurteilung der funktionellen und spiroergometrischen Werte kann die Therapieplanung und die prognostische Einschätzung der Patienten optimieren.
Wichtige Signaltransduktionswege der Zelle sind bei malignen Erkrankungen häufig gestört. Ein Beispiel hierfür ist der NFkappaB-Signalweg. NFkappaB-Aktivierung kann zur Expression immunmodulatorischer Moleküle, sowie zu Entzündung und Proliferation von Zellen führen. Das Protein A20 wurde bereits als ein bedeutender Inhibitor im NFkappaB-Weg identifiziert. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass bei dem kutanen T-Zell-Lymphom, Sézary-Syndrom, genetische Veränderungen von A20 häufig sind und A20 eine mögliche tumorsuppressive Wirkung bei diesem Teil der kutanen T-Zell-Lymphome hat. Um die biologische Bedeutung eines A20-Verlustes in T-Zellen zu prüfen, wurden die Effekte von A20-Herunterregulation (Knockdown) in gereinigten peripheren T-Zellen gesunder Blutspender untersucht. Zunächst wurde die A20-Expression in nicht stimulierten und stimulierten T-Zellen verglichen. Es zeigte sich im Vergleich auf mRNA-Ebene eine verminderte A20-Expression und ein Anstieg der IL2-Expression nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wurde untersucht, welche biologischen Veränderungen sich in T-Zellen gesunder Blutspender nach A20-Herunterregulation durch transiente Transfektion mit siRNA nachweisen lassen. In nicht stimulierten T-Zellen zeigte sich keine messbare biologische Auswirkung des A20-Knockdowns bezüglich Zellvitalität, Zellzahl und Zellzyklus-Status. Stimulierte T-Zellen hingegen zeigten eine verminderte A20-Expression auf mRNA- und Proteinebene, aber einen deutlichen Anstieg ihrer Replikationsaktivität nach A20-Knockdown. Dies manifestierte sich in einer Akkumulation von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Der Verlust der A20-Expression in T-Zellen gesunder Probanden führte zu einer erhöhten NFkappaB-Aktivität und einem Ansteigen der Proliferation. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass der Verlust von A20 an einer malignen Transformation von T-Zellen beteiligt sein kann.
Neben dem Langzeitparameter HbA1c steht mit der Glukosevariabilität ein Beurteilungsparameter für die kurzfristige Stoffwechseleinstellung des Patienten zur Verfügung. Mit DIABETIVA bot die ehemalige TAUNUS BKK im Rahmen eines IV-Vertrages einen Beitrag zur Diabetestherapieoptimierung an. Unter Nutzung von Selbstkontrolldaten und kontinuierlichem 72-Stunden-Glukosemonitoring (CGM) konnten mit dem Entscheidungsunterstützungssystem KADIS®Therapieoptionen in-silico entsprechend den DDG-Leitlinien personalisiert simuliert und die abgeleiteten, individuellen Empfehlungen dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden. Ziel der Anwendungsbeobachtung war es, den Einfluss der KADIS®-Anwendung auf die Glukosevariabilität von CGM-Profilen zu prüfen. Zur Quantifizierung der Glukosevariabilität in CGM-Profilen wurden die Parameter mittlere Sensorglukose (MSG), MAGE, Standardabweichung (SD), IQR, Range der Sensorglukose und MODD (MeanOf Daily Differences) sowie die Zeit ober- und unterhalb des Zielbereiches von 3,9–8,9 mmol/l bestimmt. Die über die jeweils drei gemessenen CGM-Einzelprofiltage gemittelten Parameter wurden als Mittelwert±SD bzw. Median (Interquartilbereich) dargestellt. 869 Patienten waren im DIABETIVA-Programm eingeschrieben. Bei 250 Patienten lagen drei auswertbare CGM (Untersuchungsbeginn, nach zwölf und 24 Monaten) und jeweilige KADIS®-Therapieempfehlungen vor. Bei durchgängiger Umsetzung der KADIS®-Empfehlung verminderten sich die MSG nach zwei Jahren von 7,7±1,7 auf 7,3±1,2 mmol/l (p<0,01) und der Range von 7,5±2,9 auf 6,6±2,4 mmol/l (p<0,05), ebenfalls SD (p<0,05), MAGE (p<0,01) und MODD (p<0,05). Daneben verringerten sich die Zeiten im hyperglykämischen (p<0,001) und hypoglykämischen Bereich (p<0,001). Die Vergleichsgruppe, welche die KADIS®-Vorschläge nicht umsetzte, wies in allen Parametern Tendenzen zur Verschlechterung auf, die aber nicht signifikant waren. Bei Umsetzung der KADIS®-basierten Empfehlungen verringerten sich die Glukosevariabilität und die Zeit im hyperglykämischen Bereich bei den Teilnehmern des DIABETIVA-Programms signifikant.
Die Hämophagozytose ist ein Phänomen, bei dem Makrophagen Blutzellen oder deren Bestandteile aufnehmen. Diese Hämomakrophagen sind insbesondere im Knochenmark lokalisiert, können aber auch in lymphatischem Gewebe vorkommen. Diese Beobachtung ist bereits als Teil von primären, also angeborenen, und erworbenen sekundären Hämophagozytose-Syndromen (HPS) bekannt. Jedoch kommen Hämomakrophagen auch in Knochenmarkausstrichen vor, ohne dass ein komplexes Krankheitsbild eines HPS vorliegt. Die Bedeutung dieses Phänomens ist noch unklar, findet aber in der Literatur zunehmend Erwähnung. So wird eine begleitende Hämophagozytose bei viralen, bakteriellen, parasitären, systemischen und malignen Erkrankungen beschrieben. In dieser Arbeit wurden Knochenmarkausstriche von Patienten aus der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsklinik Greifswald auf das Vorkommen von Hämomakrophagen, mögliche Zusammenhänge mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen und deren Bedeutung hin untersucht.
Die meisten malignen Erkrankungen treten mit zunehmendem Alter jenseits des 50. Lebensjahres auf. Die Genese für jede einzelne maligne Erkrankung ist in der Regel nicht zu klären. Man kennt mittlerweile viele ursächliche Faktoren, die eine maligne Erkrankung selbst bedingen oder zumindest mit beeinflussen. Im Rahmen der Study of Health in Pomerania war es uns möglich, Blutproben vor inzidenter maligner Erkrankung auf die TREC-Konzentration hin zu untersuchen. Diese Daten erlaubten einen Rückschluss auf die naive T-Zell-Homöostase der Probanden mit im Beobachtungszeitraum inzidenter maligner Erkrankung. Für diese Untersuchung konnten von 212 potentiellen Probanden 208 auf ihren naiven T-Zell-Gehalt hin untersucht werden. Das mediane Alter der Probanden lag bei 66 Jahren. Von den ursprünglichen 212 Probanden waren bereits 50% (106 Probanden) im Beobachtungszeitraum verstorben. Bei den malignen Erkrankungen zeigte sich eine heterogene Verteilung. Zur weiteren Analyse war es zweckmäßig die gesammelten Entitäten der malignen Erkrankung in Subgruppen zusammen zu fassen, um eine sinnvolle statistische Analyse durchzuführen. Im Rahmen der statistischen Auswertung erfolgte zuerst die Analyse des gesamten Probandenkollektivs. Hierbei zeigte sich kein signifikanter Unterschied zur TREC-Konzentration beim Kontrollkollektiv. In einem nächsten Schritt wurde aus einer begrenzten Anzahl des Kollektivs 8 Subgruppen gebildet. Bei diesen Subgruppen wurden entsprechende maligne Erkrankungen hinsichtlich des Ortes ihres Auftretens zusammengefasst. Ein weiteres Kriterium bei Bildung der Subgruppen war eine Fallzahl von mindestens 10 Probanden. Bei der Analyse der Subgruppen zeigt sich, wie bereits bei der Untersuchung des gesamten Kollektivs, kein signifikanter Unterschied bei den TREC-Konzentrationen zwischen den Fällen und dem Kontrollkollektiv. Die Daten stellen somit keinen Zusammenhang zwischen einer erniedrigten TREC-Konzentration im peripheren Blut und der Entwicklung einer malignen Erkrankung her. Abzuwarten bleibt ob andere Untersuchungen, die als Grundlage eine histo-pathologische Sicherung der malignen Grunderkrankung erbringen, andere Ergebnisse zeigen würden. Dies dürfte jedoch dahingehend schwierig erscheinen, da eine kontrollierte Blutentnahme vor gesicherter maligner Erkrankung mit einem überschaubaren Zeitraum nur im Rahmen von Längsschnittstudien zu etablieren ist.
Die erhobenen Daten der retrospektiven matched-pair-Analyse sprechen dafür, dass die Verwendung von niedrig dosiertem Alemtuzumab (10/20 mg) eine mögliche Alternative zum Einsatz von ATG vor unverwandter Transplantation bzw. zur antikörperfreien Konditionierung vor familiärer Transplantation ist. Es zeigte sich keine Unterlegenheit bei der Manifestation einer chronischen GvHD, Alemtuzumab hatte weniger akute Toxizität als ATG, die Gruppe der mit Alemtuzumab behandelten Patienten im Vergleich zur ATG-Gruppe hatten einen verminderten Bedarf an Blutprodukten (sowohl für Erythrozyten- als auch besonders ausgeprägt für Thrombozytenkonzentrate).
Hintergrund und Ziel Während der vergangenen Jahrzehnte hat die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen dramatisch zugenommen. Parallel konnten deutliche epidemiologische und pathophysiologische Zusammenhänge belegt werden zu Dyslipidämie, Insulinresistenz, arterieller Hypertonie und kardiovaskulären Risikofaktoren. Es war deshalb das Ziel des Projektes TeleAdi eine effektive Behandlungsstrategie zu entwickeln, durch die nicht nur eine Gewichtsreduktion erreicht wird, sondern insbesondere die langfristige Stabilisierung des Gewichtes und somit Minimierung des Risikos für metabolische und kardiovaskuläre Folgekomplikationen erzielt werden kann. Patienten und Methoden Insgesamt wurden in Phase 1 des Projektes 228, in Phase 3 140 Patienten (Kinder und Jugendliche mit Übergewicht und Adipositas) eingeschlossen, die sukzessive in die Inselklinik Heringsdorf GmbH, Fachklinik für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten, Haus Gothensee, Seeheilbad Heringsdorf, eingewiesen worden waren. Alle Patienten nahmen an einem strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm (SBSP) zur Gewichtsreduktion teil. Zu Beginn und am Ende des SBSP wurde bei allen Patienten eine umfangreiche klinische und psychologische Diagnostik durchgeführt. Diese umfasste die Messung des Gelegenheitsblutdruckes, eine 24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung, die Bestimmung der Carotis-Intima-Media-Dicke sowie eine Laboruntersuchung (TSH, CRP, Lipidstatus, Harnsäure, 6 Nüchternblutglukose, oraler Glukosetoleranztest), Messung des Wohlbefindens und der Behandlungszufriedenheit (WHO-5), der Depressivität und Motivation. Nach Teilnahme am SBSP und Entlassung aus der stationären Behandlung nach 4 bis 6 Wochen, wurden die Patienten telemedizinisch weiterbetreut. Die telemedizinische Betreuung umfasste die Datensammlung, ihre Auswertung und Darstellung, sowie via Internet und telefonisch, Handlungsanweisungen bei Problemen und Fehlentwicklungen (z.B. Gewichtszunahme, negative Veränderungen psychischer Parameter, Abnahme der körperlichen Aktivität). Eine direkte Rückkopplung zwischen Arzt und Patient wurde somit dauerhaft gewährleistet. Ergebnisse Zu Beginn der Untersuchung ergaben sich bei mehr als einem Drittel der untersuchten Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas kardiovaskuläre Risikomarker und/oder Auffälligkeiten hinsichtlich der Laborwerte. Während der Teilnahme am SBSP (Phase 1) nahmen die Kinder und Jugendlichen im Mittel um mehr als 7 kg an Gewicht ab (-7,4±3,1 kg, p<0,001). Parallel ergab sich eine Reduktion des BMI (30,6±5,2 vs 27,9±4,7 kg/m2, p<0,001) und des BMI-SDS (2,45±0,53 vs 2,14±0,61, p<0,001). Danach, in Phase 3 des Projektes, nahmen mehr als 80% an der telemedizinischen Weiterbetreuung teil. Während dieser Periode ergab sich eine Stabilisierung des Körpergewichtes, des BMI, des BMI-SDS, aber auch psychologischer Parameter (Wohlbefinden und Behandlungszufriedenheit, Depressivität, Motivation). Weiterhin zeigte sich im Hinblick auf die Ernährungsgewohnheiten und die körperliche Aktivität nach der initialen Steigerungsphase eine Stabilisierung. Eine erneute Intervention wurde telemedizinisch bei bis zu 2/3 der Patienten während der folgenden 12 Monate durchgeführt.Zusammenfassung In den westlichen Industrienationen sind derzeit 10 bis 20% der Kinder und Jugendlichen übergewichtig oder adipös. Ein hoher Prozentsatz dieser Kinder und Jugendlichen weist bereits erhebliche Risikofaktoren auf für Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine frühzeitige Intervention ist dringend notwendig. Das telemedizinische Behandlungsprogramm TeleAdi erscheint hier in höchstem Maße effektiv: Es garantiert nicht nur eine effektive initiale Gewichtsreduktion, sondern auch eine langfristige Stabilisierung. Durch die regelmäßige Rückkopplung zwischen Arzt und Patient können Probleme identifiziert werden und es kann eine gezielte Intervention eingeleitet werden. TeleAdi wird von Ärzten, Patienten, Kindern und Jugendlichen, und ihren Eltern in hohem Maße akzeptiert.