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Die Migration von Endothelzellen unter hämodynamischen Flussbedingungen ist ein komplex regulierter Vorgang. In dieser Arbeit konnten die Aktivierung des Apelin-Rezeptors und die Zugabe von Statinen als Einflussfaktoren auf die Migration der Endothelzellen unter verschiedener Schubspannung identifiziert werden. Dabei wurden folgende Kernaussagen herausgearbeitet:
1. Der Apelin-Rezeptor reguliert die Endothelzellen-Migration in Abhängigkeit von der Schubspannung und dem Gefäßbett. In HUVEC wirkt der APLNR migrationsfördernd unter physiologischen Schubspannungen und migrationshemmend unter höheren Schubspannungen. Keinen Einfluss zeigt der APLNR auf die Migration von HCAEC.
2. Physiologische Statinkonzentrationen reduzieren die EC-Migration in HCAEC. Dies steht im Gegensatz zu der beschriebenen migrationsfördernden Wirkung von statinbehandelten HUVEC. In supraphysiologischen Konzentrationen zeigten sich Unterschiede zwischen dem lipophilen Atorvastatin und dem hydrophilen Pravastatin.
3. Die Wirkung der Statine auf die EC-Migration scheint teilweise über den APLNR zu erfolgen. Dies könnte möglicherweise abhängig von ihrer Lipophilie geschehen.
Hinsichtlich der klinischen Relevanz scheint insbesondere der Einfluss des APLNR auf die endotheliale Migration, sowie sein Zusammenspiel mit Atorvastatin von Bedeutung zu sein. In diesem experimentellen Setting konnte bei Betrachtung von arteriellen EC kein Vorteil eines der Statine bezüglich ihrer Migration herausgearbeitet werden. Inwieweit sich diese jedoch klinisch unterscheiden, müsste in in vivo Studien untersucht werden.
In Zusammenschau mit den Studien der aktuellen Literatur zeigte die hier vorliegende Arbeit besonders, wie stark zum Beispiel die Auswahl des Zellmodells die Ergebnisse beeinflusst. So lassen sich Arbeiten mit dem für Arteriosklerose oft gewählten HUVEC-Zellmodell kaum mit Experimenten an HCAEC vergleichen, obgleich es sich bei beiden um vaskuläre Endothelzellen handelt. Außerdem zeigte sich, dass die Wirkung der Statine oder der APLNR-Blockierung unter physiologischen Schubspannungen teilweise gegenteilig zu ihrer Wirkung unter höheren Schubspannungen ist.
In der individualisierten Medizin wird angestrebt für jeden einzelnen Patienten entsprechend seiner Erkrankungen, die optimalste Therapie zu finden. Wo Atorvastatin für den einen Patienten von Vorteil ist, sorgt bei einer anderen Patientin Pravastatin für mehr Sicherheit. Dass diese Wirkstoffgruppe nicht so homogen ist, zeigen die hier erhobenen Ergebnisse. Um den modernen Therapieansatz zu verfolgen, sollten auch die wissenschaftlichen Fragestellungen bezüglich der Wirkstoffgruppe der Statine konkreter abgestimmt beantworten.
The maintenance of protein homeostasis in muscle by degradation systems, e.g. the autophagy lysosomal pathway (ALP) and the ubiquitin-proteasome system (UPS), is of great importance. It prevents the accumulation of nonfunctioning and not properly folded proteins, which can lead to protein aggregate myopathies (PAMs) and several other protein storage diseases. Degradation by the UPS depends on the transfer of ubiquitin to a target protein. This happens in a cascade of E1-E2-E3 proteins. This process is also involved in protein location and regulation of protein activity. E3 ligases are often tissue specific. Muscle RING-finger proteins (MuRFs) are a family of really interesting new gene (RING)-Finger E3 ubiquitin ligases, that are almost exclusively expressed in the striated muscle. They play a role in muscle wasting, but are also important for the maintenance of the structure of striated muscle. MuRF proteins are also involved in the regulation of the striated muscle energy metabolism. Previous work has demonstrated that MuRF1/MuRF3 DKO mice show a protein surplus myopathy characterized by an accumulation of myosin heavy chain proteins in striated muscles and a reduction in function of both heart and skeletal muscle. The aim of this study was to test the hypothesis that the myopathic phenotype of MuRF1/MuRF3 DKO mice is mediated by a disturbed energy homeostasis in the heart and skeletal muscle, with focus on mitochondrial function. Because sex-specific differences have not been investigated in these mice so far, a further aim was to investigate any differences between male and female mice.
To test these hypotheses, we measured the weight of the heart and the hindlimb muscles tibialis anterior and soleus to detect a possible hypertrophy in the DKO mice. Hematoxylin and eosin staining of histological cross sections of the tibialis anterior were performed to investigate protein accumulations. Muscle function was quantitated via grip strength and specific force measurements. Possible changes in protein amounts were detected via mass spectrometry analyses and western blot analyses. Changes in gene expression were investigated by qRT-PCR. Coimmunoprecipitation was used to determine direct interactions between proteins. Protein stability and ubiquitination were investigated by cycloheximide (CHX) and ubiquitination assays, respectively.
DKO mice showed an increase in heart and skeletal muscle weights. Grip strength assays revealed limb weakness of DKO mice. H&E staining of histological cross sections of the tibialis anterior muscle (TA) showed protein aggregates within myofibers. Mass spectrometry analyses of proteins isolated from TA and heart muscle revealed an increase of muscle stress markers and structural proteins in DKO mice, while proteins involved in the energy metabolism were reduced. Especially interesting here were the proteins of the mitochondrial electron transport chain (ETC), which play a major role in the energy production of the mitochondria by catalyzing the phosphorylation of ADP to ATP, the universal energy carrier in all living organisms. These changes were more pronounced in TA compared to heart. Western blot and qRT-PCR results of ETC subunits supported our proteome data. They also revealed a sex-specific difference, in which the reduction ETC subunits was more pronounced in females than males. In female
TA NDUFB8, SDHB, UQCRC2, MTCO1 and ATP5 were significantly reduced compared to controls, while only UQCRC2 and ATP5 were decreased in male TA compared to controls. A significant reduction in gene expression of Ndufb8, Sdhb, Mtco1 and Atp5 was detected in TA of female mice compared to controls, while only Ndufb8, Sdhb and Atp5 were decreased in male TA compared to controls. We observed the same pattern in Heart of male (protein: NDUFB8; mRNA: Mtco1) and female (protein: UQCRC2, MTCO1, ATP5; mRNA: Sdhb, Mtco1) DKO mice compared to their controls. The reduction in ETC subunits was paralleled by a reduction in complex I and complex III activity in the TA of DKO mice, but not in heart. However, this was only significant in the TA of female but not male mice. Mechanistical analyses using coimmunoprecipitation, cycloheximide chase and ubiquitination assays showed that MuRF1 physically interacted with the transcriptional repressor histone deacetylase 5 (HDAC5), mediated its ubiquitination as well as its UPS-dependent degradation. The absence of MuRF1 and MuRF3 in DKO mice let to an increase in the amounts of HDAC5 in TA. Because HDAC5 binds to PGC-1α, the master regulator of mitochondrial biogenesis (encoded by Ppargc1a), we investigated its gene expression in DKO muscle and found it to be reduced.
These data connect MuRF1 and MuRF3 directly to the striated muscle energy metabolism, by regulating mitochondrial function. The results provide insights into the development of PAMs and possibly other protein storage diseases, where a decrease of mitochondrial function has already been described.
Das wichtigste Ziel am Ende des Lebens im Rahmen der Palliativmedizin ist eine ausreichende Symptomkontrolle, um die Lebensqualität bestmöglich zu erhalten oder sogar zu steigern. Dennoch leiden weiterhin Menschen an ihren letzten Tagen an Schmerzen. Bei onkologischen Patienten spielt insbesondere der Durchbruchschmerz eine große Rolle. Es ist bekannt, dass Opioide wie unter anderem Morphin eine gute Möglichkeit bieten, die Beschwerden zu reduzieren. Bislang gibt es keine Übersichten oder Empfehlungen für mögliche Dosierungen. Weiterhin herrscht eine große Angst vor möglichen Nebenwirkungen und einer Überdosierung.
Ziel dieser Studie ist es zu helfen, die schmerzmedizinische Unterversorgung zu reduzieren. Durch eine individuelle Betrachtung der jeweiligen Tumorerkrankungen und ggf. Metastasierung ist es möglich, eine gezielte Opioidtherapie zu gewährleisten. Das Erheben der Schmerzstärken und die jeweils erhaltene Opioiddosierung helfen, Dosierungen besser an die tatsächlichen Schmerzen anzupassen. In dieser Arbeit wurde eine Übersicht zu den Opioiddosierungen entwickelt, um den Behandlern eine Unterstützung zu geben.
Für diese retrospektive Studie wurden die Daten von insgesamt 292 verstorbenen Tumorpatienten (ohne chronisches Schmerzsyndrom) auf der Palliativstation der Universität Greifswald im Zeitraum von 3 Jahren ausgewertet. Die durchschnittliche Liegedauer betrug 7,4 Tage. Patienten mit Bronchialkarzinom waren am häufigsten vertreten, Prostatakarzinom am seltensten. 11,6% litten an einem zweiten Primärtumor und fast Dreiviertel litten an einer Metastasierung. Lebermetastasen waren am häufigsten vertreten. Durchschnittlich litten die Patienten an Schmerzen in Ruhe von 2,7/10 am Aufnahmetag und von 1,1/10 am Sterbetag. Der Opioidbedarf schwankte am Aufnahmetag zwischen 0 und 1323 mg Opioid in Morphin-oral-Äquivalent mit durchschnittlich 117 mg. Am Sterbetag verdoppelte sich der Maximalwert auf 2778 mg und der Durchschnittswert stieg auf 211 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren litten bei Aufnahme an den stärksten Schmerzen mit durchschnittlich 4 von 10 und benötigten signifikant höhere Opioiddosierungen (durchschnittlich 256 mg Morphin-Oral-Äquivalent). Das Vorhandensein von Metastasen verdoppelte im Gesamtkollektiv signifikant den Opioidbedarf am Sterbetag von durchschnittlich 113 mg auf 244 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Die Studie zeigt, dass teils deutlich höhere Opioiddosierungen als bisher in der Praxis üblich nötig sind, um das Ziel einer Schmerzstärke von 3/10 in Ruhe, bzw. 5/10 bei Belastung zu erreichen. Die herausgearbeitete Übersicht ermöglicht eine bessere Anpassung der nötigen Opioiddosierungen in Abhängigkeit der Tumorlokalisation und der jeweiligen Metastasierung am Ende des Lebens. Nicht zuletzt soll diese Arbeit dazu beitragen, Vorbehalte gegen eine zur Schmerzfreiheit notwendige, hoch erscheinende Opioiddosierung auszuräumen.
Gleichzeitig spielen in einem multimodalen Schmerzkonzept nicht nur Opioide eine wichtige Rolle. Vielmehr ist es ein interdisziplinäres Konzept, welches auf alle Aspekte des bio-psycho-sozialen Modelles eingehen muss, um eine optimale Behandlung für den Menschen am Ende des Lebens zu gewährleisten. Weiterhin sind insbesondere regelmäßige palliativmedizinische Fort- und Weiterbildungen aller Fachdisziplinen entscheidend, damit unter anderem im Bereich der Schmerzmedizin Aufklärung betrieben werden kann. Diese Studie und die daraus resultierenden Ergebnisse bilden einen wichtigen Schritt zum Erreichen einer adäquaten schmerzmedizinischen Versorgung am Ende des Lebens.
Although the outcome of patients with acute myeloid leukemia (AML) has
improved in the past decades, the overall survival is below 50% [1, 2] and there
is still an unmet need for the development of new therapeutic strategies. Here,
we aimed to identify functional vulnerabilities in AML and investigated the
therapeutic potential of target structures involved in proteostasis, cell polarity and
RNA-binding molecular pathways.
We determined that genetic deletion of the cell fate determinant and polarity
regulator Scribble delays AML development, however, its deletion also seems to
affect the proliferative capacity of normal hematopoietic cells, lowering its value
as a therapeutic target. In contrast, inactivation of YBX1 (a pleiotropic protein with
DNA/RNA binding capacity that excerpts post-transcriptional control on its
targets) and PSMB8/LMP7 (a catalytic subunit of the immunoproteasome multiprotein
complex that belongs to the ubiquitin-proteasome system (UPS)) inhibit
leukemic cells without influencing normal hematopoietic stem and progenitor cell
function, establishing these targets as potential novel therapeutic strategies
against AML.
Genetic deletion of YBX1 caused reduced proliferation and colony forming
capacity in leukemic cells independent of the oncogenic driver mutation and
delayed AML development in vivo. The role of Ybx1 in leukemia maintenance
was investigated using a conditional knockout model, confirming the functional
requirement of Ybx1 in AML maintenance. Mechanistically, YBX1 recruited
oncogenic transcripts to polysomes, increasing their translation. Displacement of
these transcripts from polysomes after YBX1 deletion decreased their protein
expression.
Genetic and pharmacologic inhibition of PSMB8/LMP7 decreased proliferation
and colony forming capacity selectively in KMT2A (MLL)-rearranged leukemic
cells. In vivo treatment with a PSMB8/LMP7 inhibitor delayed disease
development in KMT2A-rearranged leukemic mice or patient derived xenografts
(PDX). We identified the transcriptional corepressor BASP1 as a functional
effector of the immunoproteasome. BASP1 was enriched after PSMB8/LMP7
inhibition and it was found binding to KMT2A-target genes. Moreover,
pharmacologic inhibition of PSMB8/LMP7 led to decreased expression of bonafide
KMT2A-fusion target genes and enrichment for genes deregulated by
inhibitors of the KMT2A complex partners DOT1L and MEN1. This prompted us
to investigate a potential synergism between MEN1 inhibition and
immunoproteasome inhibition. Combination treatment in AML cells revealed
decreased proliferation in vitro and increased survival in vivo as compared to the
single treatments, demonstrating the therapeutic potential of combining
immunoproteasome and MEN1 inhibitors.
In der vorliegenden Arbeit wurden neben dem Herzinsuffizienzmarker NT-proBNP die TLR4 Korezeptoren CD14 und LBP sowie die TLR4 Aktivatoren HMGB1 und LPS, hinsichtlich ihrer Assoziation mit dem Sterblichkeitsrisiko in DCM Patienten untersucht. Dabei konnte erstmals gezeigt dass, HMGB1 mit einer gesteigerten Sterblichkeit bei DCM Patienten assoziiert ist.
Aufgrund methodischer Einschränkungen, die mit der geringen Stichprobengröße und der Tatsache zusammenhängen, dass nur die Gesamtmortalität als Ergebnis ausgewertet werden konnte, war die Entwicklung eines umfassenden Vorhersagemodells als potenzieller klinischer Score unter Einbeziehung von HMGB1 bei DCM-Patienten nicht möglich.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhten HMGB1-Spiegeln und TLR4-Aktivierung wurde nicht direkt untersucht. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten und in Anbetracht der Tatsache, dass die angeborene Immunität eine Rolle bei der Pathogenese der Herzinsuffizienz spielt, ist es denkbar, dass HMGB1 auch eine Rolle bei der Pathogenese der DCM spielt.
Um zu untersuchen, ob die Quantifizierung von HMGB1 die Risikostratifizierung von DCM-Patienten im Hinblick auf die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und verfeinerter Endpunkte wie HF-Hospitalisierung oder kardiovaskuläre Mortalität verbessert, sind weitere prospektive Studien mit größeren DCM-Kohorten erforderlich.
Bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung handelt es sich um eine pulmonale Erkrankung mit persistierender respiratorischer Symptomatik. Für die Erkrankung pathognomonisch ist eine Atemflussminderung aufgrund einer progressiven Atemwegsobstruktion. Trotz individueller Krankheitsverläufe und verschiedenen klinischen Phänotypen resultiert häufig eine chronisch respiratorische Insuffizienz mit obstruktiver Ventilationsstörung, welche sich limitierend auf die Überlebenszeit auswirkt und die Wahrscheinlichkeit für wiederholte Hospitalisierungen erhöht. Die nichtinvasive Beatmung stellt seit Jahren eine etablierte und anerkannte Therapieoption der akuten respiratorischen Insuffizienz bei COPD-Patienten da. Weniger eindeutig verhält sich jedoch die Studienlage bezüglich der Etablierung einer langfristigen außerklinischen NIV-Therapie bei COPD-Patienten mit chronisch respiratorischer Insuffizienz. Kurz- und Langzeiteffekte dieser Therapieoption bei chronisch respiratorischer Insuffizienz wurden in den letzten 20 Jahren nur in wenigen Publikationen untersucht und es konnte kein Vorteil hinsichtlich des Überlebens von Patienten mit Überleitung auf eine LTH-NIV-Therapie gezeigt werden. Ziel dieser retrospektiven Studie war es, die Auswirkungen der NIV-Therapie auf das Langzeitüberleben und die Rehospitalisierung zu untersuchen und mögliche Einflussfaktoren bzw. Prädiktoren auf diese zu identifizieren. Zur Beantwortung der Fragestellung wurden 151 Patienten in die Studie eingeschlossen, welche sich in dem Zeitraum vom 01.01.2012 bis 30.06.2019 aufgrund einer akuten nicht-invasiven Beatmungsnotwenigkeit bei AECOPD in den Abteilungen für innere Medizin der UMG in Behandlung befanden. Vom Gesamtkollektiv wurden 83 Patienten im Anschluss an den Indexkrankenhausaufenthalt direkt auf eine LTH-NIV-Therapie eingestellt. Die Non-NIV-Gruppe bildeten 68 Patienten, welche ohne Überleitung auf eine LTH-NIV-Therapie nach dem Indexaufenthalt aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Über ein Follow-up von zwei Jahren wurden Blutgasanalysen, Beatmungsparameter, Rehospitalisierungen und die Mortalität betrachtet. Es wurden eine Überlebenszeitanalyse nach der Kaplan-Meier-Methode sowie eine Cox-Regression zur Analyse mehrerer Einflussgrößen auf das Überleben im Gruppenvergleich durchgeführt.
In der vorliegenden retrospektiven Datenauswertung von COPD-Patienten mit akuter nicht-invasiver Beatmungsnotwendigkeit im Rahmen einer AECOPD, konnte gezeigt werden, dass die Einstellung auf eine LTH-NIV-Therapie das Überleben in einem zweijährigen Beobachtungszeitraum signifikant (p=0,027) verbessert. Das 24-Monats-Risiko einer Rehospitalisierung lag in der LTH-NIV-Gruppe bei 41% gegenüber 55,9% in der Non-NIV-Gruppe. Dieses Ergebnis verfehlte nur knapp die statistische Signifikanz (p=0,053). In der statistischen Testung ergab sich ein verringertes Mortalitätsrisiko bei den Patienten, die im direkten Anschluss an eine AECOPD auf eine LTH-NIV-Therapie übergeleitet wurden [HR: 0,37 (0,17; 0,79)].
Der Fokus der vorliegenden Studie lag auf der Untersuchung der Beziehung
zwischen CRF und RV-Struktur und Funktion in einer großen, bevölkerungsbasierten
Kohorte bestehend aus weitgehend körperlich inaktiven Erwachsenen. Damit
widmete sich diese Studie einer aktuellen Problemstellung, da die Bevölkerung
aufgrund des demographischen Wandels stets älter wird und der Prozentsatz an
körperlich inaktiven Erwachsenen bereits jetzt schon ein hohes Niveau erreicht hat
und zusätzlich bisher noch wenige Informationen für den RV-Umbau vorliegen.
Die Kohorte umfasste 2 844 Proband:innen aus zwei unabhängigen SHIP-Kohorten,
die eine CPET für die Bestimmung der VO2peak absolvierten.
Ein weiterer wesentlicher Aspekt der Studie waren die beiden unterschiedlichen
bildgebenden Verfahren, die zur Bestimmung der RV-Struktur und Funktion
verwendet wurden. Alle Proband:innen erhielten eine Echokardiographie und 941
Proband:innen zusätzlich eine cMRT.
Die Ergebnisse, zusammengefasst in Abbildung 6, zeigen letztendlich, dass eine
geringere CRF mit einer kleineren Kammergröße und einer geringeren systolischen
Funktion, einem geringeren Schlagvolumen und einer geringeren Herzleistung des
rechten Herzens verbunden ist.
Dieser Zusammenhang könnte die zuvor beschriebene altersbedingte Abnahme der
Herzgröße erklären, wobei der bewegungsarme Lebensstil der meisten Personen
während des gesamten Lebens und der Alterungsprozess die wichtigsten Beiträge
hierzu sein könnten.
Diese Daten unterstützen somit die Idee, dass reduzierte VO2peak-Werte eine
Kombination aus körperlicher Inaktivität, Atrophie des Herzens und
Alterungsprozessen sind.
Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die Mechanismen dieser
Veränderungen für eine mögliche therapeutische Nutzung im Detail zu identifizieren
und mehr Informationen über die klinische Relevanz des rechten Ventrikels zu
entwickeln, möglicherweise auch in verschiedenen Ethnien.
Acute pancreatitis (AP) is one of the most common and widely increasing gastrointestinal
diseases leading to hospitalization without specifically available therapy. Among various
etiologies, biliary origin is the most common cause. However, the effects of BAs, given
systemically, on AP remains elusive. A detailed characterization of the mechanisms through
which BAs contribute to the pathogenesis and severity of AP will greatly improve our
understanding of the underlying pathophysiology and may facilitate the development of
treatment, early identification of complications, and prevention for AP. In this view, the roles of
different circulating BAs using in vitro-to-in vivo models were investigated and the underlying
mechanisms through which BAs modulate the severity of AP were addressed. The impact of
hydrophobic and hydrophilic BAs on both, isolated acinar cells and different animal models
induced by repetitive injections of caerulein or L-arginine, ligation of the pancreatic duct (PDL)
or combined bile and pancreatic duct ligation (BPDL), were tested. Disease severity was
assessed by biochemical and histological parameters. Serum CCK concentrations were
determined by enzyme immunoassay. The binding of CCK1 receptor was measured using
fluorescent-labeled CCK. Human BA profiles in AP patients were quantified and that were
correlated with etiology as well as clinical course. In acinar cells, hydrophobic BAs mitigated
the damaging effects of CCK. The same BAs further enhanced pancreatitis in L-arginine and
PDL-based pancreatitis whereas they ameliorated pancreatic damage in the caerulein and
BPDL models, in which CCK was involved. The chemical effect of BAs on protease trypsin
was also observed, however, it was similar between hydrophobic and hydrophilic compounds.
Mechanistically, the binding affinity of the CCK1 receptor was significantly reduced by
hydrophobic BAs. In patients, the sum of hydrophobic but not hydrophilic BAs correlated with
the etiology and severity of AP.
Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatitis (PEP) was
reported to be related with CCK and several pharmaceutical agents have been used to prevent
this most common and potentially severe complication, but those are of limited benefit. In this
regard, our multicenter multinational randomized control trial was designed to compare the
efficacy of indomethacin and N-acetylcysteine (NAC) for the prevention of PEP. A total of 432
ERCP patients from 6 countries were recruited and randomly assigned to receive either NAC
(group A, 84 cases), indomethacin (group B, 138 cases), NAC + indomethacin (group C, 115
cases) or placebo (group D, 95 cases) two hours before procedure. The rate of PEP in groups
A, B and C in comparison with placebo were 10.7%, 17.4%, 7.8% vs 20% (p = 0.08, 0.614 &
0.01, respectively).
Among complications of AP, infection of pancreatic necrosis is one of the most severe
consequence that mostly necessitates interventional therapy. A model to identify parameters
that are useful for the prediction of infected necrosis at an early stage was developed. A
retrospective analysis was conducted in 705 AP patients, who underwent contrast-enhanced computed tomography (CT scan). Both laboratory and clinical parameters were analyzed for
an association with infected pancreatic necrosis, which was microbiologically confirmed. A
logistic regression analysis with stepwise inclusion of significant variables was used to develop
a prediction model. We tested the model quality by receiver operating characteristics analysis.
We found a significant association between 11 parameters with an infection including albumin,
creatinine, C-reactive protein (CRP), and alcoholic etiology, which were independent variables
in the final predictive model with an area under the curve of 0.819.
In the same cohort in which we developed the prediction model above, 89 AP cases with
necrotic complications diagnosed by CT scan were identified. These complications with high
morbidity and mortality required endoscopic drainage, which possibly accompanies severe
adverse events. All complications which occurred in patients who underwent those procedures
and their associated features were retrospectively analyzed. Positive necrosis cultures and a
larger diameter of the intervened necroses were significant factors associated with the
occurrence of adverse events, in which the former was the most significant predictor with Odds
Ratio of 6.1.
The entire work demonstrated that hydrophobicity of BAs and the involvement of CCK are
relevant for the clinical course of AP. Systemic BAs may affect the severity of AP by interfering
with the binding of the CCK1 receptor. Oral NAC is effective for prevention of PEP and the
combination of NAC plus indomethacin resulted in the lowest PEP rate. A model using albumin,
creatinine, CRP, and alcoholic etiology can differentiate infected and sterile pancreatic
necrosis and control of infection is crucial for successful endoscopic drainage therapy in
complicated AP. The exact pathophysiologic mechanisms, especially in CCK-related pathways,
and the potential impact of BAs in human AP, in particular in preventing PEP, need to be investigated in further studies.
Das Krankheitsbild der Sepsis zählt zu den Haupttodesursachen weltweit. Die Sepsis-induzierte Kardiomyopathie, erstmalig 1984 beschrieben, ist eine Begleiterkrankung der Sepsis, für die es keine spezifische Therapie gibt. Die Pathogenese der septischen Kardiomyopathie ist weitestgehend unklar. Mehrere Einflussfaktoren werden diskutiert. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) wird während der Sepsis im menschlichen Organismus vermehrt gebildet und ist mit der Schwere der Sepsis assoziiert. Sein Einfluss auf die Herzmuskulatur und sein Anteil an der Ausbildung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie ist bisher ungeklärt. Weiterhin ist nicht bekannt, ob die Hemmung der IL-6 Wirkung auf die Herzmuskulatur einen protektiven Effekt aufweist. Die vorliegende Arbeit konnte einen negativen Einfluss von IL-6 über den gp130 Rezeptor auf Kardiomyozyten in vitro und das Herz in vivo nachweisen. So zeigten in vitro Untersuchungen, dass IL-6 die Expression von Stress-assoziierten Genen im Herzen steigert. Zudem konnte gezeigt werden, dass IL-6 die kontraktile Funktion von adulten Ratten-Kardiomyozyten reduziert. Um die Hypothese zu überprüfen, dass IL-6 die Entstehung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie fördert, wurde in männlichen in Herzmuskelzell-spezifischen gp130 Knockout (cKO) und gp130 WT Geschwistermäusen eine polymikrobielle Sepsis induziert und die Herzfunktion und die Expression kardialer Stressmarker und mitochondrialer Gene nach 24 Stunden quantifiziert. Zusätzlich wurde die mitochondriale Funktion in den Herzen dieser Tiere mittels Respirometrie untersucht. Die Induktion der Sepsis erfolgte durch die Ausführung einer zökalen Ligatur und Punktion (engl. cecal ligation and puncture, CLP). Als Kontrolle dienten Schein (engl. Sham-) operierte Mäuse. Echokardiographisch konnte nach 24 Stunden eine kardiale Dysfunktion in den septischen gp130 WT Mäuse nachgewiesen werden, welche die septischen gp130 cKO Mäuse nicht zeigten. Die Expression mitochondrialer Gene war in den Herzen der septischen WT Mäuse, jedoch nicht der gp130 cKO Mäuse fehlreguliert.
Die Respirometrie-Messungen wiesen eine signifikant reduzierte Sauerstoffdurchflussrate der Atmungskette der Mitochondrien in den Herzen der septischen gp130 WT Mäusen im Vergleich zu Sham-Tieren nach, was für eine verschlechterte Mitochondrien Funktion spricht. Eine Verschlechterung der
mitochondrialen Funktion konnte in den Herzen der Gp130 cKO Mäuse nicht nachgewiesen werden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass erhöhte IL-6 Spiegel in der Sepsis über den gp130 Rezeptor auf den Herzmuskelzellen zu einer mitochondrialen Dysfunktion im Herzen führt, was an der Entwicklung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie beteiligt sein könnte.
In dieser retrospektiven Studie sind ausgehend von 527 der Gesamtkohorte 345 Patienten mit einer CTEPH analysiert worden. Die Stratifizierung der Patienten erfolgte in zwei Gruppen: Der konventionellen Gruppe, in der Patienten eine medikamentöse PH-Therapie erhalten haben, und der interventionellen Gruppe, in der Patienten eine Intervention in Form einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) oder einer pulmonalen Ballonangioplastie (BPA) erhalten haben. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich vom 01.01.2002 bis zum 31.12.2020. In der gesamten Nachbeobachtungszeit (Median: 3.5 Jahre; mean ± SD, 4.4 ± 3.6 Jahre) starben ins-gesamt 78 Patienten, entsprechend einem Prozentsatz von 22.6 % (n = 345), davon in der konventionellen Gruppe 29 % (n = 60) und in der interventionellen Gruppe 13 % (n = 18).
Die wichtigste Schlussfolgerung der vorliegenden Arbeit ist der prädiktive Vorhersagewert der Überlebenswahrscheinlichkeit der mittels CPET bestimmten maximal Sauerstoffaufnahme VO2 (Peak) für Patienten, die aus verschiedensten Gründen keiner interventionellen Therapie im Sinne der etablierten pulmonale Endarteriektomie (PEA) oder der pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zugänglich sind. Die in dieser Studie untersuchten Parameter, die zu Beginn des Beobachtungszeitraums. d. h. vor der Intervention, erhoben wurden, lassen in der interventionellen Gruppe keine verlässliche Vorhersage für das Überleben zu. In der konventionellen Gruppe konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch eine Vielzahl an prognoserelevanten Parametern identifiziert werden. Maßgeblich sind dies neben der bereits erwähnten VO2 (Peak) [% SW] die Parameter PET CO2 in Ruhe und an der AT, die VE/VCO2 in Ruhe und an der AT. Der VE/VCO2-Slope und die PET CO2 (Peak) sind ebenso prognoserelevant.
Größere Studienkollektive mit einem längeren Beobachtungszeitraum könnten sich mit einer höheren Sensitivität auch der Frage widmen, ob es nicht doch einen relevanten CPET-Parameter zur Prognoseabschätzung auch bei interventionell versorgten Patienten gibt. Ein Ansatz da-für wäre CPET-Untersuchungen in definierten Zeitintervallen nach der operativen Intervention.
Weiterführende Studien sollten zudem unter diesem Aspekt auch die Frage des Einsatzes der CPET über die Basisdiagnostik hinaus als Verlaufsparameter untersuchen und außerdem auf längere Beobachtungsphasen ausgedehnt werden, um weitere Langzeitdaten erheben zu können.