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Die Migration von Endothelzellen unter hämodynamischen Flussbedingungen ist ein komplex regulierter Vorgang. In dieser Arbeit konnten die Aktivierung des Apelin-Rezeptors und die Zugabe von Statinen als Einflussfaktoren auf die Migration der Endothelzellen unter verschiedener Schubspannung identifiziert werden. Dabei wurden folgende Kernaussagen herausgearbeitet:
1. Der Apelin-Rezeptor reguliert die Endothelzellen-Migration in Abhängigkeit von der Schubspannung und dem Gefäßbett. In HUVEC wirkt der APLNR migrationsfördernd unter physiologischen Schubspannungen und migrationshemmend unter höheren Schubspannungen. Keinen Einfluss zeigt der APLNR auf die Migration von HCAEC.
2. Physiologische Statinkonzentrationen reduzieren die EC-Migration in HCAEC. Dies steht im Gegensatz zu der beschriebenen migrationsfördernden Wirkung von statinbehandelten HUVEC. In supraphysiologischen Konzentrationen zeigten sich Unterschiede zwischen dem lipophilen Atorvastatin und dem hydrophilen Pravastatin.
3. Die Wirkung der Statine auf die EC-Migration scheint teilweise über den APLNR zu erfolgen. Dies könnte möglicherweise abhängig von ihrer Lipophilie geschehen.
Hinsichtlich der klinischen Relevanz scheint insbesondere der Einfluss des APLNR auf die endotheliale Migration, sowie sein Zusammenspiel mit Atorvastatin von Bedeutung zu sein. In diesem experimentellen Setting konnte bei Betrachtung von arteriellen EC kein Vorteil eines der Statine bezüglich ihrer Migration herausgearbeitet werden. Inwieweit sich diese jedoch klinisch unterscheiden, müsste in in vivo Studien untersucht werden.
In Zusammenschau mit den Studien der aktuellen Literatur zeigte die hier vorliegende Arbeit besonders, wie stark zum Beispiel die Auswahl des Zellmodells die Ergebnisse beeinflusst. So lassen sich Arbeiten mit dem für Arteriosklerose oft gewählten HUVEC-Zellmodell kaum mit Experimenten an HCAEC vergleichen, obgleich es sich bei beiden um vaskuläre Endothelzellen handelt. Außerdem zeigte sich, dass die Wirkung der Statine oder der APLNR-Blockierung unter physiologischen Schubspannungen teilweise gegenteilig zu ihrer Wirkung unter höheren Schubspannungen ist.
In der individualisierten Medizin wird angestrebt für jeden einzelnen Patienten entsprechend seiner Erkrankungen, die optimalste Therapie zu finden. Wo Atorvastatin für den einen Patienten von Vorteil ist, sorgt bei einer anderen Patientin Pravastatin für mehr Sicherheit. Dass diese Wirkstoffgruppe nicht so homogen ist, zeigen die hier erhobenen Ergebnisse. Um den modernen Therapieansatz zu verfolgen, sollten auch die wissenschaftlichen Fragestellungen bezüglich der Wirkstoffgruppe der Statine konkreter abgestimmt beantworten.
The maintenance of protein homeostasis in muscle by degradation systems, e.g. the autophagy lysosomal pathway (ALP) and the ubiquitin-proteasome system (UPS), is of great importance. It prevents the accumulation of nonfunctioning and not properly folded proteins, which can lead to protein aggregate myopathies (PAMs) and several other protein storage diseases. Degradation by the UPS depends on the transfer of ubiquitin to a target protein. This happens in a cascade of E1-E2-E3 proteins. This process is also involved in protein location and regulation of protein activity. E3 ligases are often tissue specific. Muscle RING-finger proteins (MuRFs) are a family of really interesting new gene (RING)-Finger E3 ubiquitin ligases, that are almost exclusively expressed in the striated muscle. They play a role in muscle wasting, but are also important for the maintenance of the structure of striated muscle. MuRF proteins are also involved in the regulation of the striated muscle energy metabolism. Previous work has demonstrated that MuRF1/MuRF3 DKO mice show a protein surplus myopathy characterized by an accumulation of myosin heavy chain proteins in striated muscles and a reduction in function of both heart and skeletal muscle. The aim of this study was to test the hypothesis that the myopathic phenotype of MuRF1/MuRF3 DKO mice is mediated by a disturbed energy homeostasis in the heart and skeletal muscle, with focus on mitochondrial function. Because sex-specific differences have not been investigated in these mice so far, a further aim was to investigate any differences between male and female mice.
To test these hypotheses, we measured the weight of the heart and the hindlimb muscles tibialis anterior and soleus to detect a possible hypertrophy in the DKO mice. Hematoxylin and eosin staining of histological cross sections of the tibialis anterior were performed to investigate protein accumulations. Muscle function was quantitated via grip strength and specific force measurements. Possible changes in protein amounts were detected via mass spectrometry analyses and western blot analyses. Changes in gene expression were investigated by qRT-PCR. Coimmunoprecipitation was used to determine direct interactions between proteins. Protein stability and ubiquitination were investigated by cycloheximide (CHX) and ubiquitination assays, respectively.
DKO mice showed an increase in heart and skeletal muscle weights. Grip strength assays revealed limb weakness of DKO mice. H&E staining of histological cross sections of the tibialis anterior muscle (TA) showed protein aggregates within myofibers. Mass spectrometry analyses of proteins isolated from TA and heart muscle revealed an increase of muscle stress markers and structural proteins in DKO mice, while proteins involved in the energy metabolism were reduced. Especially interesting here were the proteins of the mitochondrial electron transport chain (ETC), which play a major role in the energy production of the mitochondria by catalyzing the phosphorylation of ADP to ATP, the universal energy carrier in all living organisms. These changes were more pronounced in TA compared to heart. Western blot and qRT-PCR results of ETC subunits supported our proteome data. They also revealed a sex-specific difference, in which the reduction ETC subunits was more pronounced in females than males. In female
TA NDUFB8, SDHB, UQCRC2, MTCO1 and ATP5 were significantly reduced compared to controls, while only UQCRC2 and ATP5 were decreased in male TA compared to controls. A significant reduction in gene expression of Ndufb8, Sdhb, Mtco1 and Atp5 was detected in TA of female mice compared to controls, while only Ndufb8, Sdhb and Atp5 were decreased in male TA compared to controls. We observed the same pattern in Heart of male (protein: NDUFB8; mRNA: Mtco1) and female (protein: UQCRC2, MTCO1, ATP5; mRNA: Sdhb, Mtco1) DKO mice compared to their controls. The reduction in ETC subunits was paralleled by a reduction in complex I and complex III activity in the TA of DKO mice, but not in heart. However, this was only significant in the TA of female but not male mice. Mechanistical analyses using coimmunoprecipitation, cycloheximide chase and ubiquitination assays showed that MuRF1 physically interacted with the transcriptional repressor histone deacetylase 5 (HDAC5), mediated its ubiquitination as well as its UPS-dependent degradation. The absence of MuRF1 and MuRF3 in DKO mice let to an increase in the amounts of HDAC5 in TA. Because HDAC5 binds to PGC-1α, the master regulator of mitochondrial biogenesis (encoded by Ppargc1a), we investigated its gene expression in DKO muscle and found it to be reduced.
These data connect MuRF1 and MuRF3 directly to the striated muscle energy metabolism, by regulating mitochondrial function. The results provide insights into the development of PAMs and possibly other protein storage diseases, where a decrease of mitochondrial function has already been described.
Das wichtigste Ziel am Ende des Lebens im Rahmen der Palliativmedizin ist eine ausreichende Symptomkontrolle, um die Lebensqualität bestmöglich zu erhalten oder sogar zu steigern. Dennoch leiden weiterhin Menschen an ihren letzten Tagen an Schmerzen. Bei onkologischen Patienten spielt insbesondere der Durchbruchschmerz eine große Rolle. Es ist bekannt, dass Opioide wie unter anderem Morphin eine gute Möglichkeit bieten, die Beschwerden zu reduzieren. Bislang gibt es keine Übersichten oder Empfehlungen für mögliche Dosierungen. Weiterhin herrscht eine große Angst vor möglichen Nebenwirkungen und einer Überdosierung.
Ziel dieser Studie ist es zu helfen, die schmerzmedizinische Unterversorgung zu reduzieren. Durch eine individuelle Betrachtung der jeweiligen Tumorerkrankungen und ggf. Metastasierung ist es möglich, eine gezielte Opioidtherapie zu gewährleisten. Das Erheben der Schmerzstärken und die jeweils erhaltene Opioiddosierung helfen, Dosierungen besser an die tatsächlichen Schmerzen anzupassen. In dieser Arbeit wurde eine Übersicht zu den Opioiddosierungen entwickelt, um den Behandlern eine Unterstützung zu geben.
Für diese retrospektive Studie wurden die Daten von insgesamt 292 verstorbenen Tumorpatienten (ohne chronisches Schmerzsyndrom) auf der Palliativstation der Universität Greifswald im Zeitraum von 3 Jahren ausgewertet. Die durchschnittliche Liegedauer betrug 7,4 Tage. Patienten mit Bronchialkarzinom waren am häufigsten vertreten, Prostatakarzinom am seltensten. 11,6% litten an einem zweiten Primärtumor und fast Dreiviertel litten an einer Metastasierung. Lebermetastasen waren am häufigsten vertreten. Durchschnittlich litten die Patienten an Schmerzen in Ruhe von 2,7/10 am Aufnahmetag und von 1,1/10 am Sterbetag. Der Opioidbedarf schwankte am Aufnahmetag zwischen 0 und 1323 mg Opioid in Morphin-oral-Äquivalent mit durchschnittlich 117 mg. Am Sterbetag verdoppelte sich der Maximalwert auf 2778 mg und der Durchschnittswert stieg auf 211 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren litten bei Aufnahme an den stärksten Schmerzen mit durchschnittlich 4 von 10 und benötigten signifikant höhere Opioiddosierungen (durchschnittlich 256 mg Morphin-Oral-Äquivalent). Das Vorhandensein von Metastasen verdoppelte im Gesamtkollektiv signifikant den Opioidbedarf am Sterbetag von durchschnittlich 113 mg auf 244 mg Morphin-Oral-Äquivalent.
Die Studie zeigt, dass teils deutlich höhere Opioiddosierungen als bisher in der Praxis üblich nötig sind, um das Ziel einer Schmerzstärke von 3/10 in Ruhe, bzw. 5/10 bei Belastung zu erreichen. Die herausgearbeitete Übersicht ermöglicht eine bessere Anpassung der nötigen Opioiddosierungen in Abhängigkeit der Tumorlokalisation und der jeweiligen Metastasierung am Ende des Lebens. Nicht zuletzt soll diese Arbeit dazu beitragen, Vorbehalte gegen eine zur Schmerzfreiheit notwendige, hoch erscheinende Opioiddosierung auszuräumen.
Gleichzeitig spielen in einem multimodalen Schmerzkonzept nicht nur Opioide eine wichtige Rolle. Vielmehr ist es ein interdisziplinäres Konzept, welches auf alle Aspekte des bio-psycho-sozialen Modelles eingehen muss, um eine optimale Behandlung für den Menschen am Ende des Lebens zu gewährleisten. Weiterhin sind insbesondere regelmäßige palliativmedizinische Fort- und Weiterbildungen aller Fachdisziplinen entscheidend, damit unter anderem im Bereich der Schmerzmedizin Aufklärung betrieben werden kann. Diese Studie und die daraus resultierenden Ergebnisse bilden einen wichtigen Schritt zum Erreichen einer adäquaten schmerzmedizinischen Versorgung am Ende des Lebens.
Although the outcome of patients with acute myeloid leukemia (AML) has
improved in the past decades, the overall survival is below 50% [1, 2] and there
is still an unmet need for the development of new therapeutic strategies. Here,
we aimed to identify functional vulnerabilities in AML and investigated the
therapeutic potential of target structures involved in proteostasis, cell polarity and
RNA-binding molecular pathways.
We determined that genetic deletion of the cell fate determinant and polarity
regulator Scribble delays AML development, however, its deletion also seems to
affect the proliferative capacity of normal hematopoietic cells, lowering its value
as a therapeutic target. In contrast, inactivation of YBX1 (a pleiotropic protein with
DNA/RNA binding capacity that excerpts post-transcriptional control on its
targets) and PSMB8/LMP7 (a catalytic subunit of the immunoproteasome multiprotein
complex that belongs to the ubiquitin-proteasome system (UPS)) inhibit
leukemic cells without influencing normal hematopoietic stem and progenitor cell
function, establishing these targets as potential novel therapeutic strategies
against AML.
Genetic deletion of YBX1 caused reduced proliferation and colony forming
capacity in leukemic cells independent of the oncogenic driver mutation and
delayed AML development in vivo. The role of Ybx1 in leukemia maintenance
was investigated using a conditional knockout model, confirming the functional
requirement of Ybx1 in AML maintenance. Mechanistically, YBX1 recruited
oncogenic transcripts to polysomes, increasing their translation. Displacement of
these transcripts from polysomes after YBX1 deletion decreased their protein
expression.
Genetic and pharmacologic inhibition of PSMB8/LMP7 decreased proliferation
and colony forming capacity selectively in KMT2A (MLL)-rearranged leukemic
cells. In vivo treatment with a PSMB8/LMP7 inhibitor delayed disease
development in KMT2A-rearranged leukemic mice or patient derived xenografts
(PDX). We identified the transcriptional corepressor BASP1 as a functional
effector of the immunoproteasome. BASP1 was enriched after PSMB8/LMP7
inhibition and it was found binding to KMT2A-target genes. Moreover,
pharmacologic inhibition of PSMB8/LMP7 led to decreased expression of bonafide
KMT2A-fusion target genes and enrichment for genes deregulated by
inhibitors of the KMT2A complex partners DOT1L and MEN1. This prompted us
to investigate a potential synergism between MEN1 inhibition and
immunoproteasome inhibition. Combination treatment in AML cells revealed
decreased proliferation in vitro and increased survival in vivo as compared to the
single treatments, demonstrating the therapeutic potential of combining
immunoproteasome and MEN1 inhibitors.
In der vorliegenden Arbeit wurden neben dem Herzinsuffizienzmarker NT-proBNP die TLR4 Korezeptoren CD14 und LBP sowie die TLR4 Aktivatoren HMGB1 und LPS, hinsichtlich ihrer Assoziation mit dem Sterblichkeitsrisiko in DCM Patienten untersucht. Dabei konnte erstmals gezeigt dass, HMGB1 mit einer gesteigerten Sterblichkeit bei DCM Patienten assoziiert ist.
Aufgrund methodischer Einschränkungen, die mit der geringen Stichprobengröße und der Tatsache zusammenhängen, dass nur die Gesamtmortalität als Ergebnis ausgewertet werden konnte, war die Entwicklung eines umfassenden Vorhersagemodells als potenzieller klinischer Score unter Einbeziehung von HMGB1 bei DCM-Patienten nicht möglich.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhten HMGB1-Spiegeln und TLR4-Aktivierung wurde nicht direkt untersucht. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten und in Anbetracht der Tatsache, dass die angeborene Immunität eine Rolle bei der Pathogenese der Herzinsuffizienz spielt, ist es denkbar, dass HMGB1 auch eine Rolle bei der Pathogenese der DCM spielt.
Um zu untersuchen, ob die Quantifizierung von HMGB1 die Risikostratifizierung von DCM-Patienten im Hinblick auf die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und verfeinerter Endpunkte wie HF-Hospitalisierung oder kardiovaskuläre Mortalität verbessert, sind weitere prospektive Studien mit größeren DCM-Kohorten erforderlich.
Bei der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung handelt es sich um eine pulmonale Erkrankung mit persistierender respiratorischer Symptomatik. Für die Erkrankung pathognomonisch ist eine Atemflussminderung aufgrund einer progressiven Atemwegsobstruktion. Trotz individueller Krankheitsverläufe und verschiedenen klinischen Phänotypen resultiert häufig eine chronisch respiratorische Insuffizienz mit obstruktiver Ventilationsstörung, welche sich limitierend auf die Überlebenszeit auswirkt und die Wahrscheinlichkeit für wiederholte Hospitalisierungen erhöht. Die nichtinvasive Beatmung stellt seit Jahren eine etablierte und anerkannte Therapieoption der akuten respiratorischen Insuffizienz bei COPD-Patienten da. Weniger eindeutig verhält sich jedoch die Studienlage bezüglich der Etablierung einer langfristigen außerklinischen NIV-Therapie bei COPD-Patienten mit chronisch respiratorischer Insuffizienz. Kurz- und Langzeiteffekte dieser Therapieoption bei chronisch respiratorischer Insuffizienz wurden in den letzten 20 Jahren nur in wenigen Publikationen untersucht und es konnte kein Vorteil hinsichtlich des Überlebens von Patienten mit Überleitung auf eine LTH-NIV-Therapie gezeigt werden. Ziel dieser retrospektiven Studie war es, die Auswirkungen der NIV-Therapie auf das Langzeitüberleben und die Rehospitalisierung zu untersuchen und mögliche Einflussfaktoren bzw. Prädiktoren auf diese zu identifizieren. Zur Beantwortung der Fragestellung wurden 151 Patienten in die Studie eingeschlossen, welche sich in dem Zeitraum vom 01.01.2012 bis 30.06.2019 aufgrund einer akuten nicht-invasiven Beatmungsnotwenigkeit bei AECOPD in den Abteilungen für innere Medizin der UMG in Behandlung befanden. Vom Gesamtkollektiv wurden 83 Patienten im Anschluss an den Indexkrankenhausaufenthalt direkt auf eine LTH-NIV-Therapie eingestellt. Die Non-NIV-Gruppe bildeten 68 Patienten, welche ohne Überleitung auf eine LTH-NIV-Therapie nach dem Indexaufenthalt aus dem Krankenhaus entlassen wurden. Über ein Follow-up von zwei Jahren wurden Blutgasanalysen, Beatmungsparameter, Rehospitalisierungen und die Mortalität betrachtet. Es wurden eine Überlebenszeitanalyse nach der Kaplan-Meier-Methode sowie eine Cox-Regression zur Analyse mehrerer Einflussgrößen auf das Überleben im Gruppenvergleich durchgeführt.
In der vorliegenden retrospektiven Datenauswertung von COPD-Patienten mit akuter nicht-invasiver Beatmungsnotwendigkeit im Rahmen einer AECOPD, konnte gezeigt werden, dass die Einstellung auf eine LTH-NIV-Therapie das Überleben in einem zweijährigen Beobachtungszeitraum signifikant (p=0,027) verbessert. Das 24-Monats-Risiko einer Rehospitalisierung lag in der LTH-NIV-Gruppe bei 41% gegenüber 55,9% in der Non-NIV-Gruppe. Dieses Ergebnis verfehlte nur knapp die statistische Signifikanz (p=0,053). In der statistischen Testung ergab sich ein verringertes Mortalitätsrisiko bei den Patienten, die im direkten Anschluss an eine AECOPD auf eine LTH-NIV-Therapie übergeleitet wurden [HR: 0,37 (0,17; 0,79)].
Der Fokus der vorliegenden Studie lag auf der Untersuchung der Beziehung
zwischen CRF und RV-Struktur und Funktion in einer großen, bevölkerungsbasierten
Kohorte bestehend aus weitgehend körperlich inaktiven Erwachsenen. Damit
widmete sich diese Studie einer aktuellen Problemstellung, da die Bevölkerung
aufgrund des demographischen Wandels stets älter wird und der Prozentsatz an
körperlich inaktiven Erwachsenen bereits jetzt schon ein hohes Niveau erreicht hat
und zusätzlich bisher noch wenige Informationen für den RV-Umbau vorliegen.
Die Kohorte umfasste 2 844 Proband:innen aus zwei unabhängigen SHIP-Kohorten,
die eine CPET für die Bestimmung der VO2peak absolvierten.
Ein weiterer wesentlicher Aspekt der Studie waren die beiden unterschiedlichen
bildgebenden Verfahren, die zur Bestimmung der RV-Struktur und Funktion
verwendet wurden. Alle Proband:innen erhielten eine Echokardiographie und 941
Proband:innen zusätzlich eine cMRT.
Die Ergebnisse, zusammengefasst in Abbildung 6, zeigen letztendlich, dass eine
geringere CRF mit einer kleineren Kammergröße und einer geringeren systolischen
Funktion, einem geringeren Schlagvolumen und einer geringeren Herzleistung des
rechten Herzens verbunden ist.
Dieser Zusammenhang könnte die zuvor beschriebene altersbedingte Abnahme der
Herzgröße erklären, wobei der bewegungsarme Lebensstil der meisten Personen
während des gesamten Lebens und der Alterungsprozess die wichtigsten Beiträge
hierzu sein könnten.
Diese Daten unterstützen somit die Idee, dass reduzierte VO2peak-Werte eine
Kombination aus körperlicher Inaktivität, Atrophie des Herzens und
Alterungsprozessen sind.
Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die Mechanismen dieser
Veränderungen für eine mögliche therapeutische Nutzung im Detail zu identifizieren
und mehr Informationen über die klinische Relevanz des rechten Ventrikels zu
entwickeln, möglicherweise auch in verschiedenen Ethnien.
Acute pancreatitis (AP) is one of the most common and widely increasing gastrointestinal
diseases leading to hospitalization without specifically available therapy. Among various
etiologies, biliary origin is the most common cause. However, the effects of BAs, given
systemically, on AP remains elusive. A detailed characterization of the mechanisms through
which BAs contribute to the pathogenesis and severity of AP will greatly improve our
understanding of the underlying pathophysiology and may facilitate the development of
treatment, early identification of complications, and prevention for AP. In this view, the roles of
different circulating BAs using in vitro-to-in vivo models were investigated and the underlying
mechanisms through which BAs modulate the severity of AP were addressed. The impact of
hydrophobic and hydrophilic BAs on both, isolated acinar cells and different animal models
induced by repetitive injections of caerulein or L-arginine, ligation of the pancreatic duct (PDL)
or combined bile and pancreatic duct ligation (BPDL), were tested. Disease severity was
assessed by biochemical and histological parameters. Serum CCK concentrations were
determined by enzyme immunoassay. The binding of CCK1 receptor was measured using
fluorescent-labeled CCK. Human BA profiles in AP patients were quantified and that were
correlated with etiology as well as clinical course. In acinar cells, hydrophobic BAs mitigated
the damaging effects of CCK. The same BAs further enhanced pancreatitis in L-arginine and
PDL-based pancreatitis whereas they ameliorated pancreatic damage in the caerulein and
BPDL models, in which CCK was involved. The chemical effect of BAs on protease trypsin
was also observed, however, it was similar between hydrophobic and hydrophilic compounds.
Mechanistically, the binding affinity of the CCK1 receptor was significantly reduced by
hydrophobic BAs. In patients, the sum of hydrophobic but not hydrophilic BAs correlated with
the etiology and severity of AP.
Post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) pancreatitis (PEP) was
reported to be related with CCK and several pharmaceutical agents have been used to prevent
this most common and potentially severe complication, but those are of limited benefit. In this
regard, our multicenter multinational randomized control trial was designed to compare the
efficacy of indomethacin and N-acetylcysteine (NAC) for the prevention of PEP. A total of 432
ERCP patients from 6 countries were recruited and randomly assigned to receive either NAC
(group A, 84 cases), indomethacin (group B, 138 cases), NAC + indomethacin (group C, 115
cases) or placebo (group D, 95 cases) two hours before procedure. The rate of PEP in groups
A, B and C in comparison with placebo were 10.7%, 17.4%, 7.8% vs 20% (p = 0.08, 0.614 &
0.01, respectively).
Among complications of AP, infection of pancreatic necrosis is one of the most severe
consequence that mostly necessitates interventional therapy. A model to identify parameters
that are useful for the prediction of infected necrosis at an early stage was developed. A
retrospective analysis was conducted in 705 AP patients, who underwent contrast-enhanced computed tomography (CT scan). Both laboratory and clinical parameters were analyzed for
an association with infected pancreatic necrosis, which was microbiologically confirmed. A
logistic regression analysis with stepwise inclusion of significant variables was used to develop
a prediction model. We tested the model quality by receiver operating characteristics analysis.
We found a significant association between 11 parameters with an infection including albumin,
creatinine, C-reactive protein (CRP), and alcoholic etiology, which were independent variables
in the final predictive model with an area under the curve of 0.819.
In the same cohort in which we developed the prediction model above, 89 AP cases with
necrotic complications diagnosed by CT scan were identified. These complications with high
morbidity and mortality required endoscopic drainage, which possibly accompanies severe
adverse events. All complications which occurred in patients who underwent those procedures
and their associated features were retrospectively analyzed. Positive necrosis cultures and a
larger diameter of the intervened necroses were significant factors associated with the
occurrence of adverse events, in which the former was the most significant predictor with Odds
Ratio of 6.1.
The entire work demonstrated that hydrophobicity of BAs and the involvement of CCK are
relevant for the clinical course of AP. Systemic BAs may affect the severity of AP by interfering
with the binding of the CCK1 receptor. Oral NAC is effective for prevention of PEP and the
combination of NAC plus indomethacin resulted in the lowest PEP rate. A model using albumin,
creatinine, CRP, and alcoholic etiology can differentiate infected and sterile pancreatic
necrosis and control of infection is crucial for successful endoscopic drainage therapy in
complicated AP. The exact pathophysiologic mechanisms, especially in CCK-related pathways,
and the potential impact of BAs in human AP, in particular in preventing PEP, need to be investigated in further studies.
Das Krankheitsbild der Sepsis zählt zu den Haupttodesursachen weltweit. Die Sepsis-induzierte Kardiomyopathie, erstmalig 1984 beschrieben, ist eine Begleiterkrankung der Sepsis, für die es keine spezifische Therapie gibt. Die Pathogenese der septischen Kardiomyopathie ist weitestgehend unklar. Mehrere Einflussfaktoren werden diskutiert. Das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) wird während der Sepsis im menschlichen Organismus vermehrt gebildet und ist mit der Schwere der Sepsis assoziiert. Sein Einfluss auf die Herzmuskulatur und sein Anteil an der Ausbildung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie ist bisher ungeklärt. Weiterhin ist nicht bekannt, ob die Hemmung der IL-6 Wirkung auf die Herzmuskulatur einen protektiven Effekt aufweist. Die vorliegende Arbeit konnte einen negativen Einfluss von IL-6 über den gp130 Rezeptor auf Kardiomyozyten in vitro und das Herz in vivo nachweisen. So zeigten in vitro Untersuchungen, dass IL-6 die Expression von Stress-assoziierten Genen im Herzen steigert. Zudem konnte gezeigt werden, dass IL-6 die kontraktile Funktion von adulten Ratten-Kardiomyozyten reduziert. Um die Hypothese zu überprüfen, dass IL-6 die Entstehung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie fördert, wurde in männlichen in Herzmuskelzell-spezifischen gp130 Knockout (cKO) und gp130 WT Geschwistermäusen eine polymikrobielle Sepsis induziert und die Herzfunktion und die Expression kardialer Stressmarker und mitochondrialer Gene nach 24 Stunden quantifiziert. Zusätzlich wurde die mitochondriale Funktion in den Herzen dieser Tiere mittels Respirometrie untersucht. Die Induktion der Sepsis erfolgte durch die Ausführung einer zökalen Ligatur und Punktion (engl. cecal ligation and puncture, CLP). Als Kontrolle dienten Schein (engl. Sham-) operierte Mäuse. Echokardiographisch konnte nach 24 Stunden eine kardiale Dysfunktion in den septischen gp130 WT Mäuse nachgewiesen werden, welche die septischen gp130 cKO Mäuse nicht zeigten. Die Expression mitochondrialer Gene war in den Herzen der septischen WT Mäuse, jedoch nicht der gp130 cKO Mäuse fehlreguliert.
Die Respirometrie-Messungen wiesen eine signifikant reduzierte Sauerstoffdurchflussrate der Atmungskette der Mitochondrien in den Herzen der septischen gp130 WT Mäusen im Vergleich zu Sham-Tieren nach, was für eine verschlechterte Mitochondrien Funktion spricht. Eine Verschlechterung der
mitochondrialen Funktion konnte in den Herzen der Gp130 cKO Mäuse nicht nachgewiesen werden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass erhöhte IL-6 Spiegel in der Sepsis über den gp130 Rezeptor auf den Herzmuskelzellen zu einer mitochondrialen Dysfunktion im Herzen führt, was an der Entwicklung einer Sepsis-induzierten Kardiomyopathie beteiligt sein könnte.
In dieser retrospektiven Studie sind ausgehend von 527 der Gesamtkohorte 345 Patienten mit einer CTEPH analysiert worden. Die Stratifizierung der Patienten erfolgte in zwei Gruppen: Der konventionellen Gruppe, in der Patienten eine medikamentöse PH-Therapie erhalten haben, und der interventionellen Gruppe, in der Patienten eine Intervention in Form einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) oder einer pulmonalen Ballonangioplastie (BPA) erhalten haben. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich vom 01.01.2002 bis zum 31.12.2020. In der gesamten Nachbeobachtungszeit (Median: 3.5 Jahre; mean ± SD, 4.4 ± 3.6 Jahre) starben ins-gesamt 78 Patienten, entsprechend einem Prozentsatz von 22.6 % (n = 345), davon in der konventionellen Gruppe 29 % (n = 60) und in der interventionellen Gruppe 13 % (n = 18).
Die wichtigste Schlussfolgerung der vorliegenden Arbeit ist der prädiktive Vorhersagewert der Überlebenswahrscheinlichkeit der mittels CPET bestimmten maximal Sauerstoffaufnahme VO2 (Peak) für Patienten, die aus verschiedensten Gründen keiner interventionellen Therapie im Sinne der etablierten pulmonale Endarteriektomie (PEA) oder der pulmonale Ballonangioplastie (BPA) zugänglich sind. Die in dieser Studie untersuchten Parameter, die zu Beginn des Beobachtungszeitraums. d. h. vor der Intervention, erhoben wurden, lassen in der interventionellen Gruppe keine verlässliche Vorhersage für das Überleben zu. In der konventionellen Gruppe konnten in der vorliegenden Arbeit jedoch eine Vielzahl an prognoserelevanten Parametern identifiziert werden. Maßgeblich sind dies neben der bereits erwähnten VO2 (Peak) [% SW] die Parameter PET CO2 in Ruhe und an der AT, die VE/VCO2 in Ruhe und an der AT. Der VE/VCO2-Slope und die PET CO2 (Peak) sind ebenso prognoserelevant.
Größere Studienkollektive mit einem längeren Beobachtungszeitraum könnten sich mit einer höheren Sensitivität auch der Frage widmen, ob es nicht doch einen relevanten CPET-Parameter zur Prognoseabschätzung auch bei interventionell versorgten Patienten gibt. Ein Ansatz da-für wäre CPET-Untersuchungen in definierten Zeitintervallen nach der operativen Intervention.
Weiterführende Studien sollten zudem unter diesem Aspekt auch die Frage des Einsatzes der CPET über die Basisdiagnostik hinaus als Verlaufsparameter untersuchen und außerdem auf längere Beobachtungsphasen ausgedehnt werden, um weitere Langzeitdaten erheben zu können.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), due to its genomic heterogeneity and lack of development of effective therapies, will become the second leading cause of cancer-related death within 10 years. Therefore, identifying novel targets that can predict response to specific treatments is a key goal to personalize pancreatic cancer therapy and improve survival. Given that the occurrence of oncogenic KRAS mutations is a characteristic event in PDAC leading to genome instability, a better understanding of the role of DNA repair mechanisms in this process is desirable. The aim of our study was to investigate the role of the error-prone DNA double strand breaks (DSBs) repair pathway, alt-EJ in the presence of KRAS G12D mutation in pancreatic cancer formation. Our findings showed that oncogenic KRAS contributes to the activation of the alt-EJ mechanism by increasing the expression of Polθ, Lig3 and Mre11, key components of alt-EJ in both mouse and human PDAC models. In addition, we demonstrated that alt-EJ has increased activity in DNA DSBs repair pathway in a mouse and human model of PDAC bearing KRAS G12D mutation. We further focused on estimating the impact of alt-EJ inactivation by polymerase theta (Polθ) deletion on pancreatic cancer development and survival in genetically engineered mouse models (GEMMs). Here, we described that although deficiency of Polθ resulted in delayed cancer progression and prolonged survival of experimental mice, it can lead to full-blown PDAC. Our study showed that disabling one component of the alt-EJ may be insufficient to fully suppress pancreatic cancer progression and a complete understanding of all alt-EJ factors and their involvement in DSB repair and oncogenesis is required.
Background
Previous work has focused on speckle-tracking echocardiography (STE)-derived global longitudinal and circumferential peak strain as potential superior prognostic metric markers compared with left ventricular ejection fraction (LVEF). However, the value of regional distribution and the respective orientation of left ventricular wall motion (quantified as strain and derived from STE) for survival prediction have not been investigated yet. Moreover, most of the recent studies on risk stratification in primary and secondary prevention do not use neural networks for outcome prediction.
Purpose
To evaluate the performance of neural networks for predicting all cause-mortality with different model inputs in a moderate-sized general population cohort.
Methods
All participants of the second cohort of the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP-TREND-0) without prior cardiovascular disease (CVD; acute myocardial infarction, cardiac surgery/intervention, heart failure and stroke) and with transthoracic echocardiography exams were followed for all-cause mortality from baseline examination (2008-2012) until 2019.
A novel deep neural network architecture ‘nnet-Surv-rcsplines’, that extends the Royston-Parmar- cubic splines survival model to neural networks was proposed and applied to predict all-cause mortality from STE-derived global and/or regional myocardial longitudinal, circumferential, transverse, and radial strain in addition to the components of the ESC SCORE model. The models were evaluated by 8.5-year area-under-the-receiver-operating-characteristic (AUROC) and (scaled) Brier score [(S)BS]and compared to the SCORE model adjusted for mortality rates in Germany in 2010.
Results
In total, 3858 participants (53 % female, median age 51 years) were followed for a median time of 8.4 (95 % CI 8.3 – 8.5) years. Application of ‘nnet-Surv-rcsplines’ to the components of the ESC SCORE model alone resulted in the best discriminatory performance (AUROC 0.9 [0.86-0.91]) and lowest prediction error (SBS 21[18-23] %). The latter was significantly lower (p <0.001) than the original SCORE model (SBS 11 [9.5 - 13] %), while discrimination did not differ significantly. There was no difference in (S)BS (p= 0.66) when global circumferential and longitudinal strain were added to the model. Solely including STE-data resulted in an informative (AUROC 0.71 [0.69, 0.74]; SBS 3.6 [2.8-4.6] %) but worse (p<0.001) model performance than when considering the sociodemographic and instrumental biomarkers, too.
Conclusion
Regional myocardial strain distribution contains prognostic information for predicting all-cause mortality in a primary prevention sample of subjects without CVD. Still, the incremental prognostic value of STE parameters was not demonstrated. Application of neural networks on available traditional risk factors in primary prevention may improve outcome prediction compared to standard statistical approaches and lead to better treatment decisions.
Das Ziel der vorliegenden Studie war zum einen die retrospektive Abbildung der qPCR-Werte von BCR-ABL und der Medikamentenadhärenz und zum anderen die Identifikation von Einflussfaktoren und Prädiktoren für die Medikamentenadhärenz von Patientinnen und Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie. Als Parameter des molekularen Therapieansprechens wurden Ergebnisse der routinemäßig durchgeführten Bestimmungen der BCR-ABL-Werte erfasst. Zur Bestimmung der Adhärenz dienten standardisierte psychometrische Instrumente, welche zu einer Fragebogenbatterie zusammengefasst wurden.
Von 13 onkologischen Praxen und Kliniken in Mecklenburg-Vorpommern, welche sich initial bereit erklärt hatten, nahmen sieben Einrichtungen an der Studie teil. Aus diesen sieben onkologischen Behandlungseinrichtungen konnten die Fragebögen von 44 Patienten in die Untersuchung mit einbezogen werden. Insgesamt wurden drei Befragungen durchgeführt in einem Abstand von jeweils einem Jahr. Der Großteil der Patientinnen und Patienten befand sich im Untersuchungszeitraum in First-line TKI-Therapie. Als biologische Validation für die Medikamentenadhärenz wurde das molekulare Ansprechen auf den TKI benutzt. Gemäß der ELN-Leitlinien zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit CML stellt das Erreichen einer „Major Molecular Response“ (MMR=BCR-ABL / ABL-Ratio ≤ 0,1 %) ein optimales Therapieansprechen dar. Bei 34 Patientinnen und Patienten (77,3 %) konnte ein optimales Therapieansprechen in den 12 Monaten vor der Datenerhebung nachgewiesen werden. Das molekulare Ansprechen von 6 Patientinnen und Patienten (13,6 %) schwankte ohne Verlust der MMR. Bei 4 Patientinnen und Patienten (9,1 %) wurde ein Therapieversagen (nach ELN-Empfehlungen) deutlich. Das molekulare Ansprechen in den vergangenen 12 Monaten vor Beginn der Untersuchung korrelierte signifikant mit dem initialen molekularen Ansprechen. Die Auswertung ergab laut Patienten-Selbsteinschätzung eine fast durchgängig gute Medikamentenadhärenz. Ein Zusammenhang zwischen Adhärenz-Selbst-einschätzung und dem molekularen Ansprechen konnte nicht nachgewiesen werden.
Untersucht wurde auch das Patientenwissen über die CML. Insgesamt zeigte ein Viertel der Patientinnen und Patienten gute bis befriedigende Kenntnisse. Das vorhandene Wissen geht zumeist auf die Informationen der behandelnden Onkologen zurück. Mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten wünscht sich mehr Informationen zur CML und deren Behandlung. Entgegen der aktuellen Studienlage scheint das individuelle Wissen die Medikamentenadhärenz in unserer Studie kaum zu beeinflussen. In unserer Studie konnten wir allerdings feststellen, dass höheres Wissen über die CML signifikant mit geringerer wahrgenommener Bedrohlichkeit durch die CML korrelierte. Hinsichtlich des Geschlechts und des Patientenalters konnte kein signifikanter Zusammenhang mit dem Wissen über die CML detektiert werden. Patientinnen und Patienten mit geringerer Erkrankungsdauer zeigten ein höheres Wissen über das Krankheitsbild der CML. Wichtig ist es, Komorbiditäten wie depressive Symptome durch enge Anbindung an psychologische Zentren mit zu betreuen. Ein stabiles soziales Umfeld, ein gutes Arzt-Patienten- Verhältnis sowie eine starke subjektive Motivation einer jeden Patientin bzw. eines jeden Patienten sind sicherlich zentrale Säulen einer guten Adhärenz. Diese Faktoren bieten gleichzeitig Ansatzpunkte für Interventionen zur Steigerung der Therapietreue.
Low risk prostate cancer does not always necessitate aggressive or invasive intervention and is best monitored through active surveillance, but in daily practice a majority of men seek a more proactive approach. Therefore, tertiary chemoprevention is an attractive option for men seeking a way to slow disease progression. Several natural anti-carcinogens have been identified in soy beans, especially isoflavones. Case series have been published, demonstrating a positive influence of isoflavones on PSA serum levels in prostate cancer.
Therefore, a systematic review of the effect of isoflavones versus placebo on PSA levels in localized prostate cancer was conducted, following the recommendations of the Cochrane Handbook of systematic Reviews. On the whole, the primary aim of this review is to summarize the evidence for the use of isoflavones in localized prostate cancer in terms of PSA response. In total, we identified four relevant RCTs involving 298 treated men. The result of this synopsis was that none of the studies showed a significant effect on serum PSA levels, suggesting that isoflavone intake has no effect on biochemical progression. The influence of isoflavones on overall survival in localized prostate cancer remains unclear.
Nevertheless, there are indications that isoflavones may be clinically beneficial, for example regarding lipid metabolism and cholesterol. Isoflavones represent a safe therapeutic option with few side effects, where further interdisciplinary research is needed.
Hintergrund: Die Intima-Media-Dicke der A. carotis communis (cIMT) ist als Biomarker für asymptomatische Atherosklerose bekannt und mit sowohl Gesamt- aus auch kardiovaskulärer (CV) Mortalität assoziiert. Eine größere cIMT wird von einem kompensatorischen Anstieg des Lumendurchmessers der Aa. carotides communes (LD) begleitet. Es ist nicht geklärt, welcher der beiden Parameter mehr Informationen zur Mortalität liefert.
Methoden und Ergebnisse: Es wurden 2.751 Studienteilnehmer eingeschlossen (Alter: Median 53 Jahre, 52% weiblich). In der Nachverfolgungszeit im Median von 14,9 Jahren (12,8 – 16,5 Jahre) starben 506 Teilnehmer. In einer Ausgangsuntersuchung wurden cIMT und LD mittels Ultraschalluntersuchung vermessen. Mithilfe multivariabler Cox-Regressionsmodelle wurden cIMT, LD, LD adjustiert auf cIMT (LD + cIMT) und das LD/cIMT-Verhältnis mit CV-Morta-lität und Nicht-CV-Mortalität verglichen. Die Modelle wurden mittels Akaike-Informationskri-terium (AIC) eingestuft. Die Vorhersagekraft der Modelle zur Mortalität wurde mit Harrell’s-C-Statistik verglichen.
Ein Anstieg des LD um einen Millimeter war mit einer größeren Gesamt-Mortalität assoziiert (HR 1,29; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,14 – 1,45; p < 0,01) und blieb nach Adjustierung auf cIMT signifikant (HR: 1,26; 95%-KI: 1,11 – 1,42; p < 0,01). Ein gleicher Anstieg der cIMT war mit einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität verbunden (HR: 1,73; 95%-KI: 1,09 – 2,75). Das LD/cIMT-Verhältnis und die Gesamtmortalität waren nicht assoziiert. Der LD zeigte bezüglich Gesamtmortalität das niedrigste AIC und verbesserte deren Vorhersage im Vergleich mit dem Null-Modell (p = 0,01). Verglichen mit dem LD lieferte die cIMT eine schwächere Vorhersagekraft der Gesamtmortalität.
Schlussfolgerung: In dieser großen populationsbasierten Studie liefert der LD mehr Informationen zur Gesamtmortalität als die cIMT.
In dieser Studie sollte geprüft werden, inwieweit sich die chronische Herzinsuffizienz und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung auf den Schlaf auswirken. Insbesondere, ob sich verschiedene Parameter der untersuchten Patientengruppen, auch im Vergleich zu gesunden Kontrollprobranden, signifikant unterscheiden. Dazu wurden retrospektiv polysomnographische und allgemeine Daten (z.B. Alter, Medikamente, Durchschlafstörungen, Tagesmüdigkeit uvm.) von drei verschieden Patientenkohorten ausgewertet und miteinander verglichen. Diese setzten sich aus insgesamt 334 Probanden zusammen, welche größtenteils männlich und im Durchschnitt 64 Jahre alt waren. Die Daten stammen aus einem Zeitraum zwischen 2008 bis 2017.
Die erste Probandengruppe setzte sich aus 105 an HI leidenden Patienten, deren Datensätze aus dem Schlaflabor des Klinikums Karlsburg (Vorpommern) stammen, zusammen. 100 Patientendaten wurden aus der GANI_MED Studie von Patienten, die an COPD erkrankt sind, in die Analysen eingeschlossen. Im Weiteren wurde ein 1:1 Matching nach Geschlecht, Alter (±5 Jahren) und BMI (±5 kg/m²) aus der Bevölkerungsstichprobe SHIP-Trend (n= 665) vollzogen. Nachfolgend konnten somit, die Daten von 55 herzinsuffizienten Patienten und 74 Lungenkranken mit ihrer jeweiligen Kontrollgruppe (SHIP-Trend) analysiert, ausgewertet und verglichen werden.
Als hauptsächlicher genannter Grund für die Vorstellung in einem Schlaflabor galt für die Herzinsuffizienzpatienten das vorherige Polygraphieergebnis während eines vorhergehenden Aufenthalts. Weiterhin stellten nächtliche Apnoen, weniger auch das Schnarchen und die Tagesmüdigkeit einen Beratungsanlass dar.
Der ausschlaggebende Faktor zum Einschluss der Patienten in die Studie war der Befund der Echokardiographie. Hier zeigte sich, dass sich der überwiegende Teil (76,92%) an einer Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionfraktion (HFpEF) leidet.
Bei der Auswertung der PSG-Ergebnisse wurde u.a. herausgefunden, dass der AHI der HI-Kohorte 35,4/h beträgt und damit dem höchsten Schweregrad der SBAS entspricht. Den Hauptanteil machen hier die obstruktiven Atemstörungen aus (22,4/h). Auch in der SHIP-Trend-Vergleichskohorte zeigte sich bei einem mehr als 3-fach über der Norm liegenden AHI (15,6/h) vorranging die obstruktive Komponente. Hier kann ein Zusammenhang zu den Hauptrisikofaktoren der OSA gesehen werden: Adipositas (BMI: HI - 33,5 kg/m², SHIP-Trend-32,9 kg/m² ), höheres Lebensalter und männliches Geschlecht. Den signifikanten Unterschied zwischen beiden Kohorten in Bezug auf die SBAS könnte in der Grunderkrankung begründet liegen. Dies kann aber nicht abschließend begründet werden, zumal auch aufgrund der Vorauswahl (Grund für die PSG) die höchste Prävalenz in der HI-Gruppe zu erwarten war.
Das jedoch die OSA in dieser Kohorte so einen hohen Stellenwert einnehmen würde überraschte, da tendenziell die zentralen Atmungsstörungen bei dieser Erkrankung überwiegen. Ein weiterer Grund dafür könnte, neben den oben aufgeführten Risikofaktoren, in der vorherrschenden Art der Herzinsuffizienz in dieser Patientenkohorte begründet liegen. Auch in anderen Studien wurde herausgefunden, dass Patienten mit einer HFpEF eher zum OSA tendieren. Diese Dysfunktion ist in den meisten Therapiestudien unterrepräsentiert oder wurde sogar ausgeschlossen. Diese Studie zeigt hiermit auch, dass es unbedingt weitergehender Forschung auf diesem Feld bedarf.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die PSG-Befunde aufgrund der Grunderkrankung unterscheiden. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden zeigte sich, dass die Wahrscheinlichkeit an einer HI erkrankt zu sein, bei Erhöhung folgender Parameter zunimmt: AHI, OAI, CAI, AI, ODI sowie N2 und N3. Eine Verlängerung von N1, der Zeit im Bett, der totalen Schlafzeit und der Schlafperiodenzeit sowie der durchschnittlichen Sauerstoffsättigung senkt hingegen die Wahrscheinlichkeit, an einer HI zu leiden. In Bezug auf die COPD ist die Zeit im Bett und das Schlafstadium N2 positiv, die Erhöhung der Schlafeffizienz und der Sauerstoffsättigung negativ assoziiert.
Unabhängig davon, dass bei der COPD-Kohorte dieser Studie nur gering ausgeprägte SBAS auftraten und deren Vergleichskohorte sogar eine höhere Anzahl zeigte, ist das Thema für diese Patienten genauso relevant wie für die herzinsuffizienten Patienten.
Fest steht, da sind sich die Experten einig, dass die schnelle und konsequente Einleitung einer Therapie die Morbidität und Mortalität dieser Krankheitsbilder mit großer Wahrscheinlichkeit verringern kann. Deshalb ist es unserer Meinung nach essentiell, frühzeitig auf charakteristische Symptome zu reagieren und eventuell eine diagnostische PSG einzuleiten.
Auch aufgrund der vermutet hohen Dunkelziffer schon in der Normalbevölkerung sollte mindestens zum "Check Up" in der Hausarztpraxis bei allen Patienten die Frage nach typischen Symptomen zu SBAS erfolgen, bei Hinweisen darauf die Durchführung des ESS-Fragebogens angeboten und je nach Ausgang auch eine Empfehlung zur Polygraphie und ggf. im Weiteren zur PSG ausgesprochen werden. Jedoch ist auch, wenn kein erhöhter Punktescore in dem ESS-Fragebogen festgestellt wird, immer eine individuelle Entscheidung zur Durchführung der PSG anzustreben. In dieser Studie konnte nämlich auch gezeigt werden, dass das Testergebnis dieses Fragebogens zwar sensitiv aber sehr unspezifisch ist und viele Patienten trotzdem SBAS aufweisen, obwohl der Test keinen Hinweis dafür gibt.
Einfluss der Interleukin-6 Inhibition auf die kardiale Funktion transgener herzinsuffizienter Mäuse
(2022)
Die chronische HI ist eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Aufgrund der hohen Behandlungskosten stellt sie ein wachsendes sozio-ökonomisches Problem unserer Gesellschaft dar. Trotz einer etablierten und prognostisch wirksamen Standardtherapie, bleibt die HI eine progrediente Erkrankung. Dies suggeriert, dass zentrale pathogenetische Mechanismen durch die aktuelle konventionelle Therapie nicht berücksichtigt werden. Hierzu gehört ein dysreguliertes, chronisch aktives Inflammationsgeschehen. Pro-inflammatorischen Zytokinen im Allgemeinen und IL-6 im Speziellen werden eine zentrale Rolle in der Induktion von kardiomyozytärer Apoptose, kardiodepressivem Remodeling und ventrikulärer Dysfunktion zugeschrieben. Seit Formulierung der Zytokinhypothese im Jahr 1994 stehen anti-inflammatorische Therapieansätze daher im Mittelpunkt vieler Untersuchungen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde analysiert, wie sich die Gabe des IL-6 Rezeptorblockers MR16-1 auf die Progression der HI bei transgenen herzinsuffizienten Mäusen auswirkt. Da IL-6 als pleiotropes Zytokin Funktionen im Gesamtorganismus ausübt und ihm darüber hinaus auch kardioprotektive Effekte zugeschrieben werden, wurden in einem zweiten Versuchsansatz die Effekte einer indirekten IL-6 Inhibition mittels neutralisierender anti-IL-17A Antikörper untersucht. Basierend auf den erhobenen Daten sollte evaluiert werden, welcher Ansatz bessere Ergebnisse erzielt.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde das transgene Herzinsuffizienzmodell Cyclin T1/Gαq genutzt. Im Alter von 6 Wochen wurde die Herzfunktion der Mäuse mit Hilfe eines Kleintier-MRT in vivo evaluiert (Baseline-Messung). Im Anschluss an die Untersuchung erhielten die Mäuse entsprechend ihrer Gruppenzugehörigkeit eine intraperitoneale Injektion der Antikörper bzw. Kontrollsubstanzen. Die abschließende MRT-gestützte Verlaufsuntersuchung fand am 7. Tag nach der Baseline-Messung statt. Sie sollte Funktions- und Struktur-bezogene Änderungen des Herzens über den Untersuchungszeitraum aufzeigen. Nach Beendigung der Abschlussmessung wurden das Herz und Blut entnommen, um laborchemische Analysen durchzuführen. In diesen wurden mittels PCR, ELISA, LUMINEX, Western Blot sowie immunhistochemischer und histologischer Verfahren inflammatorische Zytokine, Remodeling-Prozesse, Herzinsuffizienzmarker und IL-6-assoziierte Signaltransduktionswege im Blutplasma und Herzgewebe untersucht.
Die MRT-gestützten in vivo Untersuchungen ergaben, dass die Behandlung mit MR16-1 zu einer signifikant geringeren Verschlechterung der LVEF und des LVFS über die Zeit sowie einer deutlichen Zunahme des LVSV im Vergleich zur NaCl-Gabe führt. Die PCR-Analysen demonstrierten darüber hinaus eine signifikant niedrigere Kollagenexpression. Anhand der ELISA- und LUMINEX-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass es durch die Behandlung mit dem IL-6 Rezeptorblocker zu einer signifikanten Senkung von NT-proBNP und einer Steigerung der Gal-1-Plasmakonzentration verglichen mit einer NaCl-Injektion kommt. Darüber hinaus konnten die mRNA-Expression und Konzentration einer Vielzahl pro-inflammatorischer Zytokine gesenkt werden. Kardioprotektive IL-6-assoziierte Signalwege wurden dabei nicht negativ beeinflusst. Da auch die IgG-Isotypkontrollen einige Parameter signifikant beeinflussten, ist die Spezifität dieser Effekte jedoch nicht sicher belegt. Um den Einfluss der neutralisierenden anti-IL-17A Antikörper und der Immunglobuline besser einordnen zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die direkte IL-6 Rezeptorblockade einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf transgener herzinsuffizienter Mäuse hat. Inwiefern andere Mitglieder der IL-6-Typ Zytokinfamilie und unspezifische IgG-Effekte dabei eine Rolle spielen und ob sich diese Effekte auch langfristig bestätigen lassen, sodass sich eine Mortalitätsreduktion erzielen lässt, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
Die vorliegende wissenschaftliche Arbeit ist eine retrospektive Datenanalyse, mit dem Titel „Chimärismus nach allogener Stammzelltransplantation - Einflussfaktoren“. Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob und in welcher Form einzelnen Transplantationseigenschaften mit dem Chimärismus korrelieren.
Im Rahmen dieser Studie an der Medizinischen Fakultät der Universität Greifswald, wurden die Daten aller Patienten erfasst, die zwischen März 1999 und Dezember 2015 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund einer hämatoonkologischen Erkrankung stammzelltransplantiert wurden. Mit ihren Ergebnissen soll diese Arbeit einen ergänzenden Beitrag zu zukünftigen Transplantationsstrategien leisten.
Als wesentliche Faktoren, die mit dem Erreichen eines Spenderchimärismus von ≥95% korrelierten, wurden das Auftreten einer aGvHD oder cGvHD im Vergleich zum jeweiligen Ausbleiben beider Formen der GvHD, ebenso wie die Empfängerblutgruppe A im Vergleich zu 0 sowie eine fehlende Blutgruppenkompatibilität zwischen Empfänger und Spender im Vergleich zur Blutgruppenkompatibilität beider identifiziert (wobei letztere die Signifikanz knapp verpasste).
Im Gegenzug verringerte sich die Wahrscheinlichkeit, einen Spenderchimärismus von ≥95% zu erreichen mit steigendem Spenderalter, ebenso mit steigender Dauer des Engraftments der Leukozyten sowie bei einer PR im Vergleich zu einer CR als bestes Remissionsergebnis. Außerdem zeigten Patienten, die mit einem intensitätsreduzierten Konditionierungsregime behandelt worden waren, weniger wahrscheinlich einen Spenderchimärismus von ≥95%, als diejenigen, die ein myeloablatives Konditionierungsschema erhalten hatten. Gleiches galt für Patienten, die mit dem Antikörper ATG Fresenius (Grafalon®) behandelt worden waren, im Vergleich zu den Patienten, die keinen Antikörper erhalten hatten.
Insgesamt wiesen an Tag 57 nach allogener SZT 102/137 der allogen transplantierten Patienten einen Spenderchimärismus von ≥95% auf, wohingegen 32/50 Patienten einen konstanten Spenderchimärismus von ≥95% bis Tag 1287 behielten. Die signifikanten Ergebnisse hinsichtlich der Korrelation zwischen Chimärismus und Spenderalter, Blutgruppeninkompatibilität sowie dem Antikörper ATG Fresenius (Grafalon®) wurden nach dem Kenntnisstand unserer Arbeitsgruppe bisher noch nicht in der Literatur beschrieben, und können somit als neue Erkenntnisse auf diesem Forschungsgebiet gewertet werden.
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte, einfach verblindete Pilot-Studie im Doppel-Crossover Design, die den Einfluss einer Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung auf den Gasaustausch im Vergleich zu einer Beatmung mit konventioneller Druckunterstützung bei Patienten mit einer Oxygenierungs-störung vergleicht. Des Weiteren wurde der Beatmungskomfort untersucht, um die Frage zu beantworten, wie gut diese neue Beatmungsstrategie im klinischen Alltag toleriert wird. Diese Studie soll als Pilotstudie zur Ermittlung einer Stichprobengröße sowie zur Beurteilung der Machbarkeit für mögliche weitere Studien dienen. Es wurden die Daten von insgesamt 9 Patienten ausgewertet, die sich im Zeitraum vom 5. September 2016 bis 24. Dezember 2016 auf der Intensivstation 3 der Universitätsmedizin Greifswald oder auf der Station B2 der BDH-Klinik Greifwald in Behandlung befanden.
Eine Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung bestätigte sich als sicher in der Anwendung bei Patienten mit unterschiedlichen zur Beatmung führenden Grunderkrankungen. Im Vergleich zu druckkontrollierter Beatmung und konventioneller Druckunterstützungsbeatmung zeigten sich keine signifikanten Veränderungen bezüglich des Gasaustausches und der Vitalparameter. Im Rahmen der Poweranalyse (basierend auf unseren Werten) ergab sich eine notwendige Stichprobengröße von 142 Probanden je Beatmungsmodus, um einen Unterschied zu zeigen. Diese Stichprobengröße wäre notwendig, um eine statistisch signifikante Aussage dahingehend treffen zu können, ob eine Beatmung mit variabler Druckunterstützungsbeatmung vorteilhaft gegenüber einer Beatmung mit druckkontrollierter Beatmung und konventioneller Druckunterstützungsbeatmung wäre. Folglich sind die Ergebnisse der vorliegenden Studie aufgrund der geringen Fallzahl als nicht statistisch signifikant zu werten.
Bezüglich des Beatmungskomforts zeigen unsere Daten, dass die Beatmung mit beiden Spontanatmungsmodi von den Patienten insgesamt gut toleriert wurden.
In Zukunft sind weitere klinische Studien am Menschen zur Untersuchung der bereits in tierexperimentellen Studien nachgewiesenen vielfältigen und vorteilhaften Effekte der variablen Druckunterstützungsbeatmung notwendig.
Palliative Sedierung (PS) kommt zum Einsatz, wenn schwere Symptome am Ende des Lebens anderweitig nicht gelindert werden können und nimmt in der Palliativmedizin einen immer höheren Stellenwert ein. Es ist nur wenig über die Aufklärung der Patienten und die Durchführung der PS in Deutschland bekannt.
Ziel der Arbeit war es, in einer beobachtenden prospektiven Querschnittsstudie Daten zur Vorbereitung und zum Ablauf der PS auf der Palliativstation und im Hospiz der Universitätsmedizin Greifswald sowie im Rahmen einer spezialisierten ambulanten Palliativversorgung (SAPV) über ein Jahr zu erheben. Dazu wurden in den einzelnen Institutionen einheitliche Aufklärungs- und Dokumentationsbögen eingeführt.
Im Erhebungszeitraum wurden 1124 Patienten behandelt. Insgesamt erhielten 5,25% (n=59) der Patienten eine PS. Es wurden Unterschiede in der Häufigkeit zwischen den Institutionen festgestellt (Palliativstation: 7,65%; Hospiz: 1,85%; SAPV: 4,59%). Sedierte Patienten auf der Palliativstation waren signifikant jünger als nicht sedierte (65,6 vs. 71,1 Jahre) und lebten signifikant häufiger in einer festen Partnerschaft. Die meistgenannte Indikation zur PS war Unruhe, gefolgt von Angst, Delir und fehlender Lebensqualität. Oft war es der Wunsch des Patienten und seiner Angehörigen, eine PS zu starten. Ging es um die Fragen nach dem Beginn der PS, der Tiefe und der Medikation, wurde der Patient deutlich seltener in den Entscheidungsprozess einbezogen als seine Angehörigen. Durchschnittlich dauerten die PS ca. vier Tage mit einer Spannweite von vier Stunden bis 23 Tage. Das am häufigsten genutzte Sedativum war Midazolam, selten in Kombination mit anderen Sedativa. Oft wurden zur Symptomreduktion weitere Medikamente (z.B. Analgetika, Antiemetika, Antipsychotika) verabreicht.
Viele Aspekte sind in den Leitlinien nicht einheitlich definiert und werden in der Literatur kontrovers diskutiert, z.B. psychische Symptome als Indikation für eine PS, künstliche Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr während der PS, sowie die angemessene Tiefe und Beurteilung einer PS. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, worauf die Behandler bei der Planung einer PS besonderes Augenmerk legen sollten. Eine frühzeitige Aufklärung des Patienten und seiner Familie mit einer klaren Abgrenzung der PS von der Sterbehilfe ist neben der ständigen Weiterbildung aller Palliativmediziner und Pflegekräfte äußerst wichtig.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist hoch und hat in den letzten 4 Jahrzehnten in den westlichen Ländern zugenommen [44]. Laut Angaben der WHO waren im Jahr 2016 weltweit rund 124 Millionen Kinder und Jugendliche übergewichtig oder adipös. Im Vergleich zur ersten KiGGS-Datenerhebung vor rund 15 Jahren stagnierte die Übergewichts- (8,5%) und Adipositas- (5,9%) Prävalenz 2014 bis 2017 in Deutschland auf hohem Niveau.
Mit diesem epidemiologischen Phänomen stieg auch die Inzidenz assoziierter Risikofaktoren und Folgeerkrankungen bei adipösen Kindern und Jugendlichen (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Steatosis hepatis, erhöhte inflammatorische Aktivität, verminderte Lebensqualität und Wohlbefinden, depressive Verstimmung), die mit einer erhöhten Mortalität und Berufseinschränkungen im Erwachsenenalter einhergehen [121]. Morbidität und Mortalität sind umso höher, je früher die Adipositas im Kindesalter einsetzt.
Um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen dieser Entwicklung positiv zu beeinflussen, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) die Anwendung strukturierter Behandlungs- und Schulungsprogramme (SBSP) zur dauerhaften Gewichtsreduktion und -stabilisierung adipöser Kinder und Jugendlicher. Deren Wirksamkeit konnte bereits in zahlreichen Adipositastherapie-Studien mit hohen Teilnehmerzahlen belegt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten durch entsprechende Programme mit geschultem Personal und einem spezialisierten, interdisziplinären Setting langfristige Effekte wie Übergewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils durch Körperfettverlust nachgewiesen werden. Die Abnahme des BMI-SDS um bereits 0,25 Basispunkte zeigte in Studien bereits eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, sogar noch 1 Jahr nach Interventionsende [200].
Aufgrund dessen war es das Ziel der vorliegenden Studie, das Risikoprofil von übergewichtigen und adipösen Kindern zu identifizieren und deren Beeinflussung durch das an der MEDIGREIF Inselklinik Heringsdorf (Haus Gothensee) angewendete SBSP zu analysieren.
Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen: Mehr als zwei Drittel aller adipösen Kinder und Jugendlichen wiesen zu Beginn des SBSP bereits mindestens einen Risikofaktor oder eine Folgeerkrankung auf. Insbesondere hinsichtlich folgenden, bedeutsamen Parametern zeigten die untersuchten Teilnehmer bereits manifeste Pathologien für arterielle Hypertonie (79%), sehr wahrscheinliche Insulinresistenz mit HOMA-Index ≥ 2,5 (67%), erhöhtes LDL-Cholesterin (61%), Steatosis hepatis (54%), erhöhte Carotis-Intima-Media-Dicke (34%) und erhöhte Entzündungsaktivität (39%).
In der multivariaten Analysen stellte sich das Körpergewicht bzw. der BMI als wichtigster Einflussfaktor für den Blutdruck, die Carotis-Intima-Media-Dicke und Insulinresistenz (HOMA-Index) heraus. Zudem korrelierten die Befunde arterielle Hypertonie, erhöhte CIM-Dicke sowie Steatosis hepatis neben dem BMI mit dem HOMA-Index. Für das CrP, als Marker der Entzündungsaktivität, konnte die stärkste Assoziation zur Fettmasse gezeigt werden. Dies spiegelt die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und deren Bedeutung in der Herabsetzung der Insulinwirkung und Arterioskleroseentwicklung wider.
Nach Teilnahme am fünfwöchigen SBSP konnte unter allen Teilnehmern eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion von 4,25 kg, begleitet von einer Reduktion des BMI um 1,6 Basispunkte, sowie des BMI-SDS um 0,16 Basispunkte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Abnahme der Körperfettmasse um 4,5 kg. Im Gegensatz dazu nahm die fettfreie Masse um 0,3 kg zu. Diese Veränderungen waren mit einem positiven Einfluss auf die untersuchten Parameter verbunden und zeigten eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit sehr wahrscheinlicher Insulinresistenz (HOMA-Index ≥ 2,5) auf 60 %, erhöhtem LDL-Cholesterin auf 23 % und erhöhter Entzündungsaktivität auf 19 %.
Die Ergebnisse korrelieren gut mit den Daten der durchgeführten Literaturrecherche und weisen auf die gemeinsamen Pathomechanismen der Adipositas-folgeerscheinungen hin. Ein höherer BMI geht häufig mit Dyslipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz sowie Entzündung und oxidativem Stress einher [88, 232, 233]. Aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit konnten Verbesserungen der sonographischen Dichte der Leber, des Blutdrucks oder der Dicke der Carotis-Intima-Media nicht untersucht werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die interne Rehabilitation zu einer wirksamen Gewichts- bzw. BMI-Reduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas führt. Darüber hinaus weisen übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche bereits eine Vielzahl von metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Insulinresistenz und Steatosis hepatis auf. Neben der Gewichtsreduktion ließ sich auch eine Verbesserung hinsichtlich der Risikoparameter Insulinresistenz, Dyslipidämie, Leberwerten und CrP nachweisen.
Wegen des guten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte demnach jeder Betroffene flächendeckend die Möglichkeit zur Adipositasbehandlung - nach entsprechender Indikationsstellung durch den betreuenden Kinderarzt bzw. Hausarzt anhand festgelegter Kriterien - erhalten. Grundlage jeder Adipositasbehandlung in allen Altersstufen sollte ein multimodales Programm aus den Komponenten Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie sein [121] .
Die alleinige Orientierung auf einen Bereich hat langfristig nur geringe Effekte [131]. Die kombinierten Schulungsprogramme müssen familienorientiert ausgerichtet sein und eine individuell zugeschnittene Intensität und Gestaltung je nach Geschlecht, Alter, sozioökonomischem und kulturellem Hintergrund sowie angestrebten Zielparametern besitzen [234]. Als „chronische Krankheit“ bedarf die Adipositas einer kontinuierlichen langfristigen Behandlung [235]. Stationäre Maßnahmen in spezialisierten Rehabilitationskliniken müssen deshalb durch eine intensive Vor- und Nachbetreuung im ambulanten Bereich ergänzt werden [177]. Bisher fehlen breite Daten zum langfristigen Nutzen dieser spezifischen Behandlungsmaßnahmen über mehrere Jahre. Weitere kontrollierte longitudinale Studien, wie die aktuelle LIFE-Studie aus Leipzig, sind deshalb obligat, um die Langzeitwirkung in Bezug auf Körpergewicht und BMI (BMI-SDS) sowie die assoziierten Risikoprofile und Erkrankungen aufzuklären. Dabei kommen im Rahmen der zunehmenden Individualisierung der Medizin auch auf den einzelnen Patienten orientierte Angebote zum Einsatz [236]. Damit Adipositas erst gar nicht entsteht, stellt zudem die Ableitung effektiver Präventivstrategien aus prognostizierbaren Gewichtsverläufen und Risikofaktoren ein weiteres großes Ziel wissenschaftlicher Forschungsarbeit dar.
Der Wachstumsfaktor BDNF ist nicht allein neuronenspezifisch. Bisherige Studien zeigten einen starken Zusammenhang der BDNF-Konzentration mit körperlicher Aktivität sowie den Nachweis einer BDNF-Sekretion durch kontrahierende Skelettmuskelzellen.
Weiterführend untersuchten nur wenige Studien den möglichen Zusammenhang zwischen der BDNF-Konzentration und der kardiorespiratorischen Fitness. Hier zeigten sich in den bisherigen Studien heterogene Ergebnisse, sodass der Zusammenhang zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness weitestgehend ungeklärt ist.
In unserer Analyse aus der Allgemeinbevölkerung (n = 1.607, 51 % weiblich) konnte in geschlechtsstratifizierten Regressionsmodellen gezeigt werden, dass nur bei Frauen eine erhöhte BDNF-Konzentration mit erhöhter VO2peak, VO2@AT sowie VO2peak/kg assoziiert sind. Eine mögliche Erklärung bisheriger heterogener Ergebnisse beruht auf unterschiedlichen Studienpopulationen mit auffällig geringem bis fehlendem Frauenanteil in bisherigen Studien, individueller Korrektur von Störfaktoren sowie individueller Erfassung der körperlichen Aktivität und kardiorespiratorischer Fitness. Zur Darstellung der geschlechtsspezifischen Ergebnisse zwischen BDNF und der kardiorespiratorischen Fitness bedarf es weiterer Untersuchungen. Beispielsweise gilt es spezifische Skelettmuskelfasertypen sowie den Einfluss der konkreten Östrogenmenge zu betrachten.
Nach Knockout der Transkriptionsfaktors Bcl11b
entwickeln sich T-Vorläuferzellen und reife CD8+-T-Lymphozyten zu NK-ähnlichen
Zellen mit einem hohen zytotoxischen Potential gegenüber Tumorzellen. Durch die
resultierende Kombination von NK- und T-Zell-Eigenschaften erscheinen diese Zellen
für den Einsatz in der Tumortherapie interessant. Die vorliegende Arbeit untersucht
transkriptionelle Veränderungen in Bcl11b-Knockoutzellen, welche mithilfe eines Cre-Loxp-Rekombinasesystems aus reifen murinen CD8+-T-Zellen generiert wurden.
Konkret wurden die Auswirkungen des Knockouts auf das Bcl11b-Gen selbst, auf das
Genexpressionsprogramm sowie die Überlebenseigenschaften überprüft.
Bei der Untersuchung von T- und NK-Zell-assoziierten Genen
fiel eine deutliche Hochregulation der mRNA-Transkription einzelner NK-Zell-Rezeptoren (NKp46, NK1.1, FcγRIII, CD244) und ITAM-enthaltender Adaptermoleküle
(Dap12, FcεRIγ) auf, während die mRNA-Expression des TZR-Komplexes
unbeeinflusst blieb. Da NKp46, Dap12 und die über den FcγRIII (CD16) vermittelte
Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität als bedeutende Mechanismen der
Antitumoraktivität von NK-Zellen bekannt sind, könnten diese Stimulations- und
Signalwege auch in Bcl11b-Knockoutzellen den Zuwachs an zytotoxischer Aktivität
erklären. Die nachgewiesene gesteigerte mRNA-Expression von Granzymen und
Perforinen komplettiert das zytotoxische Potential.
Eine maßgebliche Beteiligung von Bcl2, BclxL und
Trail an der reduzierten Vitalität der kultivierten reifen CD8+-T-Zellen konnte auf mRNA-Ebene ausgeschlossen werden. Insgesamt werden
sowohl vielversprechende als auch noch verbesserbare Merkmale der generierten
Bcl11b-Knockoutzellen für den adoptiven Zelltransfer in der Tumortherapie aufgezeigt.
In der vorliegenden Interviewstudie wurde die differenzierte Meinung von 134 Greifswalder Patienten mithilfe eines zuvor erstellten Fragebogens zum Thema Sterbehilfe erfasst. Sowohl ambulante als auch stationäre Patienten in palliativmedizinscher Betreuung äußerten sich mehrheitlich positiv gegenüber einer Legalisierung einer Suizidbeihilfe (61,9 %). Jedoch muss man berücksichtigen, dass zwar die meisten Patienten eine generelle Legalisierung der Sterbehilfe befürworten, sie für sich selber doch nur in geringem Ausmaße wählen würden. Dies bezeugt den Wunsch nach einer selbstbestimmten Lebensbeendigung, zeigt aber auch, dass viele diesbezüglich unsicher sind. Um dieses Gefühl einer gewissen Hilflosigkeit zu nehmen, muss die gesamte Arbeit der Palliativmedizin ausgebaut werden. Es bedarf umfangreicher Aus-, Fort- und Weiterbildungsmaßnahmen sowohl beim medizinischen Fachpersonal als auch in der Aufklärung der Bevölkerung. Die Untersuchung zeigte aber auch, dass immer noch große Lücken bezüglich der Meinung und auch der Kenntnis von Palliativpatienten zum Thema Sterbehilfe bestehen. Vor allem hinsichtlich der Definitionen und der rechtlichen Lage herrscht große Unkenntnis. Dies fordert aber auch den stetigen Ausbau der palliativmedizinischen Versorgung, um diese Aufklärung zu gewährleisten. Dies schließt die intensive Auseinandersetzung mit der Aufsetzung einer Vorsorgevollmacht und einer Patientenverfügung mit ein. Hierbei kann auf individuelle Patientenwünsche am Lebensende eingegangen und schon rechtzeitig eine entsprechende Betreuung ausgearbeitet werden. Weiterhin wurden Faktoren erschlossen, welche die Entscheidung zur Lebensbeendigung beeinflussen. Zum Beispiel wirken depressive Symptome auf die Entscheidung für eine Suizidbeihilfe fördernd ein. Patienten mit Depressionen bzw. depressiven Verstimmungen haben demnach häufiger den Wunsch, ihr Leben aufgrund einer terminalen Krankheit zu beenden. Doch statt die Suizidbeihilfe weiter zu normalisieren, sollte es zunächst einen Ausbau der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung geben. Das gleiche gilt für Patienten mit Angststörungen. Die vorliegende Arbeit zeigt die Abnahme von depressiven Verstimmungen und Panikattacken während einer palliativmedizinischen Behandlung. Es benötigt einen intensiven Kontakt zwischen Personal und Patienten, um die genauen Intentionen des Sterbewunsches zu ergründen. Daraus ergibt sich die Möglichkeit einer adäquaten Behandlung und Zusammenarbeit. Demnach wird sich die Anzahl von Patienten, die einen konkreten Wunsch der Suizidbeihilfe äußern, möglicherweise verringern. Der genaue Umgang mit Patienten, die trotz ausgeschöpfter Betreuung noch einen Sterbewunsch äußern, muss nun ausgearbeitet werden, um Möglichkeiten einer angemessenen Suizidbeihilfe zu gewährleisten.
Palliative Patienten befinden sich in ihrem letzten Lebensabschnitt und leiden an einer Grunderkrankung ohne kurative Ansatzmöglichkeit. Sie kommen in die Klinik für eine symptomlindernde Therapie und damit zum Erhalt der eigenen Lebensqualität.
In diesem letzten Lebensabschnitt sollte alles auf das Wohl des Patienten ausgerichtet sein. Kliniken sind im Alltag nicht darauf ausgelegt, dass ihre Patienten sich besonders wohl fühlen, sondern insgesamt eher funktionsorientiert. Des Weiteren gibt es bis dato zu wenig Studien zur Aussagefähigkeit über die Umgebungsfaktoren, die ein palliativer Patient benötigt, um sich wohl zu fühlen.
Es wurden bezüglich der Zufriedenheit mit ihrem bisherigen Aufenthalt auf der Palliativstation sowie ihren Bedürfnissen an ihre Umgebung Interviews mit palliativen Patienten auf der Palliativstation der UMG durchgeführt. Dabei wurden viele einzelne Faktoren wie Bettenbelegung, der Ausblick in die Natur, Dekoration und Gestaltung der Zimmer und der Station, einzelne Personalgruppen sowie Verpflegung und z.B. die Möglichkeit der Nutzung von einer Badewanne oder Mani- und Pediküre besprochen.
Unsere Patienten bewerteten ihre Zufriedenheit des bisherigen Aufenthalts auf der Palliativstation der UMG im Mittel hoch. Die verschiedenen Faktoren konnten außerdem zu eigenen Clustern zusammengefasst werden, aus denen ein Ranking erstellt worden ist. Insgesamt waren die Patienten am zufriedensten mit dem Personal und schätzten dieses auch als am wichtigsten ein. Auf Platz zwei und drei bezüglich ihrer Bedürfnisse standen Verpflegung und dann die Räumlichkeiten, wobei alle Kategorien hoch bewertet worden sind. Des Weiteren unterschieden sich hier laut Literatur die palliativen Patienten aus dieser Studie von Patienten mit einer kurativen Erkrankung und deren Ansprüchen an ein Krankenhaus.
Zusätzlich fielen Unterschiede die einzelnen Patientengruppen (u.a. Patientinnen und Patienten, Raucher und Nicht-Raucher, Zeitraum seit der Erstdiagnose sowie der ausgeführte Beruf) betreffend auf, die in der Klinik auch möglichst berücksichtigt werden sollten.
Insgesamt sollte eine Palliativstation aufgrund besonderer Bedürfnisse ihrer Patienten nicht rein funktionsorientiert gestaltet werden, sodass die Patienten sich allumfassend möglichst wohl auf der Station fühlen können.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Nutzen einer smartphonegestützten Aufzeichnung und
Analyse der Pulswellenvariabilität als Ausdruck des Zusammenspiels zwischen Sympathikus
und Parasympathikus zur Diagnostik beziehungsweise Prädiktion einer koronaren
Herzerkrankung untersucht. Das autonome Nervensystem hat einen starken Einfluss auf den
menschlichen Körper und nimmt daher auch großen Einfluss in die Regulierung des Herz-Kreislauf-Systems. Ausdruck dieser vegetativen Einflüsse ist die HRV, deren Analyse ein
bekanntes Verfahren für Diagnostik, Risikostratifizierung und Vorhersagbarkeit von
verschiedenen kardialen Erkrankungen unter anderem koronarer Herzerkrankung ist. Bisher
wurde die HRV klassischerweise elektrokardiografisch anhand von Kurz- oder
Langzeitmessungen ermittelt. In dieser Arbeit wurde die Pulswellenvariabilität als peripheres
Ableitungsresultat der Herzratenvariabilität betrachtet, da eine sehr gute Korrelation
zwischen HRV und PRV bekannt ist. An 167 Probanden, die sich im Rahmen kardiologischer
Diagnostik einer elektiven Herzkatheteruntersuchung unterzogen und bei denen bisher
keine KHK bekannt war, wurde eine sechsminütige Aufzeichnung der Pulswelle des Fingers
mittels Smartphonekamera und Videoaufzeichnung vorgenommen. Die Pulswelle wurde
daraufhin analysiert und die PRV berechnet. Die Bilder der Koronarangiografie wurden
nachträglich untersucht und Stenosen in acht Koronarsegmenten quantifiziert. Sobald eine
Stenose von mehr als 50% bestand, wurde der Proband als an KHK-erkrankt definiert. Durch
multivariate lineare Regressionsanalysen wurde die PRV-Messung in Hinblick auf Bestehen
einer KHK untersucht.
Es zeigte sich, dass die PRV-Messung durchaus einen Beitrag im Feld der KHK-Diagnostik bei
Patienten mit Sinusrhythmus leisten könnte. Die Untersuchungen zeigen, dass es sich als
Ausschlussdiagnostikum bei Patienten mit KHK-Verdacht eignet. Die Nutzung der
Pulswellenvariabilität als Screeningverfahren zur KHK-Detektion, wie eingangs erwähnt,
erwies sich aufgrund der Sensitivitäts- und Spezifitätswerte als derzeit jedoch nicht optimal.
Es zeichnete sich bereits bei Koronarstenosen von mindestens 50% eine ausreichende
Vorhersagbarkeit der KHK, sowohl mit einem PRV-Parametersatz von 12 Variablen, als auch
mit einem reduzierten Parametersatz von sieben Variablen ab. Eine Verbesserung konnte
unter Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren und Einnahme von Betablockern erzielt
werden, die jedoch das statistische Signifikanzniveau verfehlte.
Zukünftige Arbeitsfelder der PRV-Messung könnten die Erfassung weiterer vielfältiger
Einflussgrößen sein oder auch die Berücksichtigung weiterer klinischer Untersuchungen, wie
beispielsweise die Echokardiografie. Zu prüfen ist auch, ob es zu einer Verbesserung der
Prädiktionskraft nach Hinzufügen oder Ersetzen der hier vorgestellten PRV-Parameter durch
weitere nichtlineare Werte kommt.
Besonders hervorzuheben ist, dass die PRV-Messung sehr einfach und nahezu überall
durchzuführen ist, sofern ein Smartphone oder eine Smartwatch mit entsprechender App
vorhanden sind. Dies kann in Zukunft für eine ambulante und nicht facharztspezialisierte
Betreuung von Patienten von großer Relevanz sein. Limitiert wird die Methode der PRV-Messung durch den Ausschluss von Patienten mit Herzrhythmusstörungen, wie
beispielsweise Vorhofflimmern, da die PRV-Messung dadurch stark artefaktbehaftet ist.
Abschließend muss festgehalten werden, dass aufgrund der kleinen Teilnehmerzahl eine
Prüfung an einer größeren Studienpopulation erfolgen sollte, um den hier ermittelten Trend
zu bestätigen oder gar zu verbessern.
Insgesamt ist in dieser Form der Untersuchung bedeutendes Potential zu sehen, da mittels
PRV-Messung ein Ausschlussdiagnostikum existiert, ohne dass die Patienten einem Risiko
wie zum Beispiel Strahlenbelastung oder den Risiken einer Koronarangiografie ausgesetzt
werden. Daher eignet es sich als weiterer Baustein in der bereits üblichen KHK-Diagnostik zu
jeder Zeit und an jedem Ort.
Die Chronisch Obstruktive Lungenerkrankung ist ein weit verbreitetes, komplexes und multifaktoriell bedingtes Krankheitsbild, welches klinisch variable Verla ̈ufe aufweisen kann, die sich in ihrer langfristigen Prognose voneinander unterscheiden. Die Prognose wird wesentlich vom Alter des Patienten, seinen Begleiterkrankungen, der Dyspnoe sowie von kardiopulmonalen Leistungseinschraenkungen beeinflusst. Surrogatparameter dieser Leistungseinschraenkung sind beispielsweise die 6-Minuten-Gehstrecke oder die Spitzensauerstoffaufnahme (VO2peak). Eine fundierte Aussage zur langfristigen Prognose der Erkrankung laesst sich somit nicht allein auf Basis der Einsekundenkapazitaet (FEV1) taetigen. Auch eine Vorhersage ueber die koerperliche Belastungtoleranz ist darueber nicht moeglich, obwohl gerade dies ein fuer den Patienten wichtiger Outcome Parameter ist. Dabei ist die grundsaetzliche Beurteilung der Prognose bei vielen Krankheitsbilder von Relevanz, da so ein zeitgerechtes Ergreifen spezifischer Maßnahmen zur Verbesserung der Lebensqualitaet der Patienten, eine Reduzierung von Krankenhausaufenthalten und eine Steigerung der Ueberlebensrate ermoeglicht wird. Neben den etablierten mehrdimensionalen Prognoseindizes (ADO, BODE, DOSE) hat sich die Spiroergometrie als zuverlaessige Untersuchungsmethode zur Identifizierung abnormaler Atemmuster sowie belastungslimitierender Funktionsstoerungen mit folglich eingeschraenkter Prognose bewaehrt.
In diesem Zusammenhang haben sich in der Vergangenheit besonders die Spitzensauerstoffaufnahme (VO2peak) und Ventilationseffizienzparamter (VE ́/VCO2 Slope und VE ́/VCO2 Nadir) als gute Diskriminatoren einer reduzierten Prognose erwiesen. Dies wird von uns in der vorliegenden Studie anhand einer 312 Patienten umfassenden, retrospektiven Nachbeobachtung ueber einen mittleren Zeitraum von 67 ± 44 Monaten bestaetigt. Wir rekrutierten hierfuer ausschließlich Patienten, die sich einer spiroergometrischen Unteruschung unterzogen hatten. Die Probandengruppe war im Schnitt 65 ± 9 Jahre alt und hauptsaechlich maennlich (74 %). Das Ueberleben nach 5 Jahren betrug 75 % und das nach 10 Jahren betrug 57 %. Die Spitzensauersotffaufnahme sagte bei unseren Patienten das Ueberleben signifikant voraus (Hazard Ratio: 0,886 [95 % Konfidenzintervall: 0,830; 0,946]). Der optimale Schwellenwert der Spitzensauerstoffaufnahme fuer die Unterscheidung des 5-Jahres- Ueberlebens lag bei VO2peak = 14,6 ml/kg/min bzw. VO2peak pred. = 55 %. In Zusammenschau der bisherigen Studien und der vorliegenden Daten unserer Verlaufsbeobachtung laesst sich somit festhalten, dass die Spiroergometrie hinsichtlich ihrer Stellung in den diagnostischen Leitlinien neu zu bewerten ist. Sie ist in der Lage, die fuer die COPD typischen unterschiedlichen Phaenotypen genauer zu charakterisieren, als es die Bodyplethysmografie vermag und eignet sich darueber hinaus zur Bewertung der langfristigen Prognose. Zukuenftige Studien sollten als prospektive Kohortenstudie angelegt sein, um die prognostische Bedeutung der Spiroergometrie zu verifizieren.
Im Fokus der PRV_Koro-Studie steht die nichtinvasive Diagnostik der Koronaren Herzerkrankung (KHK), welche als eine der bedeutendsten Volkskrankheiten gilt. Insbesondere asymptomatische Personen beziehungsweise Patienten mit mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit, stellen eine diagnostische Herausforderung dar. Aktuell existiert noch keine Methode als Alternative zur meist nur eingeschränkt auswertbaren Ergometrie, den kostenintensiven und nur selten vorhandenen bildmorphologischen Belastungsuntersuchungen sowie der Koronar-Computertomographie, die nichtinvasiv, belastungsfrei und unkompliziert anwendbar ist sowie im besten Falle als Screening-Verfahren im Hausarztbereich zur Identifikation der KHK genutzt werden kann. Wir untersuchten daher zwei potenzielle Methoden zur Überbrückung dieser diagnostischen Versorgungslücke, die Pulsratenvariabilität (PRV) und die Kardiogoniometrie (CGM).
Die PRV stellt einen Marker des autonomen Nervensystems dar und kann als Variation zweier Herzschläge entweder bezüglich der Herzrate oder als Variation der Dauer des Intervalls zwischen zwei Schlägen beschrieben werden. Aus der PRV wurden nach Registrierung der Pulskurve durch eine Smartphone-App 12 PRV-Indizes (PPI_median, PPI_lquartile, PPI_uquartile, HR, rrHRV, rrHRV_qr, Annularity, RMSSD, SDNN, SD1, SD2, SD1/SD2-ratio) extrahiert. Basierend auf einer Koronarangiographie als Referenzmethode wurden die Probanden in KHK-positiv und -negativ eingeteilt. Für ein aus den sieben prädiktionsstärksten PRV-Indizes (RMSSD, PPI_lquartile, SD1, HR, rrHRV, rrHRV_qr, Annularity) bestehendes reduziertes Grundmodell konnte im Vergleich zum kompletten PRV-Parameterset annähernd identische Werte für Sensitivität und Spezifität ermittelt werden. Alter, Geschlecht und der Ausschluss möglicher Störfaktoren (RSB, LSB und/oder gehäuften ventrikulären Extrasystolen) zeigten einen signifikanten Einfluss auf die Prädiktionskraft dieses Modells. Der hier entwickelte Algorithmus könnte eine adäquate belastungs- und strahlenfreie, leicht zu handhabende, sowie zeit- und kosteneffektive Alternative zum Screening in Hinblick auf eine KHK im alltäglichen medizinischen Setting darstellen. Einen weiteren Vorteil bietet die PRV hinsichtlich der Datenerfassung, welche auf Basis einer 5-minütigen Photoplethysmographie geschieht. Diese ermöglicht eine automatisierte Bewertung ohne Hilfe einer medizinischen Fachkraft und somit ein Screening-Verfahren im Hausarztbereich für bisher asymptomatische oder auch Probanden mit mittlerer Vortestwahrscheinlichkeit hinsichtlich einer KHK.
Die CGM ist ein computerisiertes, dreidimensionales Verfahren zur belastungsfreien und nichtinvasiven Diagnostik einer KHK. Das dabei vorhandene automatisierte Klassifikationssystems generiert einen CGM-Score, bei dem ≤ -1 als KHK-positiv gewertet wird. Hierbei ergab sich bei guter Sensitivität von 71,4% lediglich eine Spezifität von 52,4%. Letztlich wurden dadurch nur 57,4% der Probanden korrekt als KHK-positiv oder -negativ klassifiziert. Im Vergleich zu vorangegangenen Studien entspricht dies vergleichbaren Werten für die Sensitivität (63 - 84%), während die Spezifität in diversen anderen Studien deutlich höher mit 60 und 90% beschrieben wurde [51, 74, 78, 80]. Für klinische Faktoren wie Alter als auch die Kombination aus Alter und Geschlecht konnte durch eine Steigerung der AUC von 0,6 (95%-KI 0,6/0,7) auf 0,7 (95%-KI 0,6/0,8) ein signifikanter Einfluss auf die Prädiktionskraft nachgewiesen werden. Die Betrachtung des linearen Zusammenhangs des automatisiert ermittelten CGM-Scores zur KHK ergab, dass bei Definition der KHK-positiven Klassifikation durch negativere Scores (beispielsweise bei ≤ -2) zwar die Sensitivität steigt, dies jedoch auf Kosten der Spezifität. Die CGM stellte sich aufgrund niedriger Spezifität zur Detektion einer KHK im Vergleich zur Referenzmethode der Koronarangiographie in unserer Stichprobe als nicht zum Screening geeignet heraus.
Im direkten Vergleich zeigten sich zur Detektion einer KHK die PRV-Indizes sowie die dazugehörigen in dieser Studie entwickelten Klassifizierungsmodelle dem CGM für alle diagnostischen Maßzahlen überlegen. Ein additiver Nutzen beider Untersuchungsmethoden konnte nicht nachgewiesen werden.
Zusammenfassend könnte der in dieser Studie entwickelte PRV-basierte Algorithmus im Rahmen der medizinischen Diagnostik eine gute Alternative zum Screening in Hinblick auf eine KHK im alltäglichen medizinischen Setting darstellen. Eine Validierung sollte jedoch in größeren, idealerweise multizentrischen, Studien durchgeführt werden.
Störungen im Calcium- und Phosphatstoffwechsel bei chronisch Nierenkranken führen zur sogenannten „Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder“ (CKD-MBD). Die CKD- MBD umfasst neben laborchemischen Veränderungen und Knochenerkrankungen vor allem Gefäßverkalkungen. Letztere sind aktive vaskuläre Umbauprozesse und finden sich insbesondere in der Tunica media arterieller Gefäße, mit einer Assoziation zu einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität.
Ziel dieser Arbeit war es, vertiefende Einblicke in den Prozess der vaskulären Kalzifikation zu erlangen. Hierbei sollte die Frage geklärt werden, über welche Signalwege das in urämischen Gefäßen überexprimierte TGF-ß1 möglicherweise zur Inhibition vaskulärer Kalzifikation beiträgt und ob eine Beeinflussung möglich ist.
Zur Klärung dieses Sachverhalts wurde ein in vitro Zellkulturmodell (human vascular smooth muscle cells, hVSMCs) durch Zusatz von erhöhtem Calcium- und Phosphat etabliert, ähnlich den laborchemischen Veränderungen bei CKD-MBD. Die kalzifikationsbeeinflussende Rolle von TGF-ß1 sollte geklärt und mit dem SAPK/JNK (stress- activated protein-kinase/ c-Jun N-terminale Kinase) Signalweg eine mögliche Interaktion dieser beiden Signalkaskaden identifiziert werden. Außerdem sollte der Stellenwert der Apoptose sowie der osteogenen Differenzierung im Prozess vaskulärer Kalzifikation analysiert werden.
TGF-ß1 zeigte eine konzentrationsabhängige, kalzifikationsinhibierende Wirkung. TGF-ß1 vermittelte diesen Effekt unter anderem über Phosphorylierung der Proteinkinase SAPK/JNK, die im Zusammenhang mit Apoptose, Zellproliferation und Differenzierungsprozessen steht. Weiterhin konnte bestätigt werden, dass die Apoptose eine wichtige Rolle bei der Initiation der vaskulären Kalzifikation spielt.
Die weiterführende Erforschung der Interaktion des SAPK/JNK Signalwegs mit TGF-ß1 und einem damit verbundenem, potentiellen Therapieansatz bei Patienten mit vaskulärer Kalzifikation sollte in vivo in einem Tiermodell untersucht werden, insbesondere um herauszufinden, ob der Signalweg ohne Beeinträchtigung wichtiger zellulärer Funktionen beeinflusst werden kann. Sowohl TGF-ß1 als auch SAPK/JNK könnten mögliche Targets für neue therapeutische Strategien wie die Entwicklung von sog. „biased ligands“ darstellen, welche selektiv bestimmte Signalwege regulieren können.
End of life care nach allogener Stammzelltransplantation:
Die Prognose nach allogener Stammzelltransplantation beträgt ca. 50%, die nicht heilbaren Patienten können von einer palliativmedizinischen Therapie profitieren. Die Bedürfnisse könnten sich unterscheiden zu denen von Patienten mit unheilbaren soliden Tumoren. In dieser Arbeit war die Zielsetzung die Identifizierung der Probleme und Notwendigkeiten nach allogener Stammzelltransplantation, hierfür wurden 123 Patienten die an der Universitätsmedizin Greifswald transplantiert wurden und bereits verstorben sind, in die Studie eingeschlossen.
Trotz der kontinuierlichen Weiterentwicklung der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen stellt die koronare Herzkrankheit (KHK) und deren Folgen auch zukünftig eine große Herausforderung in der Medizin dar. Es besteht ein kritischer Bedarf für einen nicht-invasiven Biomarker, um Patienten mit dem größten Risiko für ein akutes pathologisches Ereignis bereits vor der klinischen Manifestation zu identifizieren. Ein solcher Biomarker wird auch für die schnelle Diagnosestellung bei symptomatisch auffälligen Patienten benötigt, bei denen die bisher etablierten Marker (Troponin, CK - Kreatinkinase) noch nicht nachweisbar sind. Als potenzieller Kandidat für einen solchen Biomarker könnten zirkulierende Endothelzellen (cEC) in Frage kommen. Obwohl die Rolle der cEC im akuten Myokardinfarkt (MI) noch nicht vollständig geklärt ist, legen die bisherigen Untersuchungen nahe, dass cEC eine differentialdiagnostische Möglichkeit für die Myokardinfarktpatienten in der so genannten ''Twighlight Zone'' - die Zeit zwischen ischämischem Ereignis und Nachweis von Troponin im Blut - sein können. Ziel dieser Untersuchung war daher, eine Einsicht in die komplexe methodische Quantifizierung der cEC und deren potentielle diagnostischen und prognostischen Rolle bei Patienten mit MI zu liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurden 31 Patienten mit Myokardinfarkt eingeschlossen, 14 mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction/STEMI) und 17 mit nicht ST-Hebungsinfarkt (non ST-elevation myocardial infarction/NSTEMI). Als Kontrolle wurden 12 gesunden Probanden (Blutspender) ohne das Vorliegen einer KHK in der Anamnese gewonnen. Mittels Durchflusszytometrie wurden cEC der Patienten und der Kontrollgruppe bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg der cEC bei Infarktpatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war zwischen STEMI- und NSTEMI-Gruppe sowie STEMI- und Kontrollgruppe von statistischer Signifikanz. Des Weiteren wurde in Übereinstimmung mit anderen Untersuchungen keine
Korrelation zwischen cEC-Anzahl und den kardialen Enzymen (Troponin und CK) nachgewiesen. Bezüglich der prognostischen Bedeutung der cEC konnte in dieser Arbeit eine signifikante Korrelation der cEC mit dem GRACE-Score (in hospital risk of death and 6-month probability of death) bei den Patienten adjustiert für Alter, BMI und CRP nachgewiesen werden. Diese Studie gibt erste Hinweise darauf, dass cEC als additive Biomarker bei der Diagnose des Myokardinfarktes eingesetzt werden könnten, wobei weitere klinische Studien klären sollten, inwieweit cEC für diagnostische als auch prognostische Zwecke dienen könnten.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie der hämatopoetischen Stammzellen, die das Knochenmark, das Blut und andere Organe infiltriert (Döhner and Bloomfield, 2015; Herold, 2015). Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, dies gilt insbesondere für Patienten mit prolongierter und starker Neutropenie, die bei Patienten nach intensiver Chemotherapie regelhaft auftritt (Rodríguez-Veiga et al., 2019). Von einer schweren Neutropenie spricht man, wenn der Wert der Neutrophilen Granulozyten im Blut 500 Zellen/ μL unterschreitet (Herold, 2015, p.66). Aus diesem Grund gibt es eine starke Empfehlung zur Anwendung einer antimykotischen Prophylaxe bei diesen Patienten (Mellinghoff et al., 2018). Hierfür kommen verschiedene Azol- Antimykotika zum Einsatz. Nach Umstellen des Standards der antimykotischen Prophylaxe bei AML- Patienten nach intensiver Chemotherapie auf Posaconazol, welches auf Grund mehrerer Studien zur Erstlinienanwendung empfohlen wurde, schien die Rate an prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie zuzunehmen (Mellinghoff et al., 2018). Ziel dieser retrospektiven Studie war es Hinweise zu ermitteln, ob dieser Zusammenhang zufällig ist oder ob die Gabe von Posaconazol tatsächlich durch Arzneimittelwechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika zu einer verlängerten Aplasiedauer führen könnte. Hier untersuchten wir den Einfluss der antimykotischen Medikation und anderer Faktoren auf die Dauer der Aplasie an Patienten mit AML in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald. Es konnten 83 erwachsene Patienten mit einem medianen Alter von 54 Jahren in die Studie eingeschlossen und 218 Therapiezyklen ausgewertet werden. Es zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen der Dauer der Aplasie der Neutrophilen und der Medikation mit Voriconazol oder Posaconazol im Vergleich zu Fluconazol oder keiner antimykotischen Prophylaxe. Insbesondere in den zweiten und dritten Chemotherapie- Zyklen zeigte sich ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie für Neutrophile bei der Anwendung mit Posaconazol oder Voriconazol. Für die Thrombozyten- Regeneration zeigten sich Assoziationen, die zwar nicht signifikant waren, allerdings den gleichen Trend anzeigen. Es erscheint uns möglich, dass hier auf Grund des Interaktionspotenzials von Posaconazol und Voriconazol ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie besteht.
Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1) plays an important role in preventing pancreatitis by inhibiting activated trypsin in the pancreas. The N34S variant of SPINK1 was found to be associated with chronic pancreatitis. However, this mutation is also expressed in the healthy population, indicating that the mutation alone does not cause the disease.
In this study, we investigated at single molecular level the effect of pH on the binding characteristics of human cationic trypsin to SPINK1 by single-molecule force spectroscopy (SMFS).
We found that at pH 8.0, trypsin shows twice the binding force to wild type SPINK1 (90.9 pN ± 3.9 pN) compared to the N34S mutant (47.3 pN ± 3.9 pN). An acidic pH of 4.8 results in a lower binding forces for trypsin-wild type SPINK1 (41.9 pN ± 4.0 pN) to a similar level as the binding force of trypsin-N34S mutant (54.6 pN ± 4.6 pN) complexes. These results are complemented by dynamic force spectroscopy findings which show a higher stability of the wild type SPINK1-trypsin complexes at pH 8.0 in comparison to N34S mutant-trypsin complexes. In addition, the binding profiles for both wild type and N34S mutant SPINK1 to trypsin equalize at pH 4.8.
Our results indicate that the presence of the mutation in the healthy population would most probably not affect the interaction with trypsin at acidic pH such as physiological conditions in pancreatic acinar cells. However, an increase in pH, leads to a difference of binding strength between SPINK1 or N34S mutant towards human cationic trypsin. These findings may be relevant for understanding the role of SPINK1 and its mutation N34S in the pathogenesis of pancreatitis.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören heute zu den Hauptursachen für Tod und Invalidität in den Industrie- und Entwicklungsländern. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation betrug die Zahl der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle im Jahr 2016 17,9 Millionen. Das umfasst mehr als 31 % aller weltweiten Todesfälle, die zu 85 % auf einen Herzinfarkt bzw. Schlaganfall zurückzuführen sind.
Für das Outcome der Patienten nach einem Myokardinfarkt ist die Größe der Infarktnarbe von prognostischer Bedeutung. Nach therapeutischer Rekanalisation des betroffenen Herzkranzgefäßes entsteht durch diesen aktiven Prozess eine Myokardnarbe. Durch Perfusionsmanöver oder die Gabe verschiedener Pharmaka, vor wie nach einem Infarkt, lässt sich die Ausprägung der Narbe beeinflussen und die Größe der Narbe reduzieren. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass die Gabe eines PDE-5-Inhibitors zu einem intrazellulären Anstieg des cGMP-Levels und zum Myokardschutz führt.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des second Messengers cGMP in der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung weiter zu untersuchen. Dazu kamen zwei Verfahren zur Modulierung des cGMP Spiegels nach einem Myokardinfarkt zur Anwendung: zum einen die gezielte Steigerung der Synthese von cGMP und zum anderen die Inhibition eines möglichen Auswärtstransports des Moleküls via ABC-Transporter.
In ex-vivo perfundierten Rattenherzen konnte gezeigt werden, dass BAY 58-2667 im hohen Maße protektierend auf das ischämische Herz wirkt, wenn es direkt vor der Reperfusion verabreicht wird. Dieser Schutz ist unabhängig von NO, steht jedoch in Abhängigkeit von zwei weiteren Elementen der untersuchten Signalkaskade, der PKG und dem mKATP-Kanal. Die Infusion von BAY 58-2667 führte zur Erhöhung der intrazellulären cGMP Level im kardialen Gewebe und ist darüber hinaus mit einem akzeptablen hämodynamischen Profil verbunden.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Modulation der intrazellulären cGMP Konzentration durch Supression entsprechender Auswärtstransporter. Durch den Einsatz einer speziellen siRNA-Technologie sollte deren Expression inhibiert werden. Die spezifisch gegen ABCC 4 und 5 gerichteten siRNAs wurden durch einen retroviralen Vektor in die Zellen eingebracht, was eine effektive Suppression des Proteins auf mRNA-und Proteinebene zur Folge hatte. Dabei zeigte das Ergebnis auf, dass die retrovirale Transfektion von siRNA eine geeignete Möglichkeit zur gezielten Ausschaltung von ABCC 4 und 5 sein kann.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern wichtige mögliche Ansatzpunkte für die pharmakologische Behandlung von Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt. Die gezielte Steuerung des cGMP Spiegels deutet ein großes klinisches Potential an. Der Einsatz von BAY 58-2667 erwies sich im Hinblick auf die Limitierung der Infarktgröße in der Reperfusion im Menschen als vielversprechend.
Die lungenprotektive Beatmung reduziert die Mortalität bei Patienten mit Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS). Um den beatmungsinduzierten Lungenschaden (Ventilator Induced Lung Injury (VILI)) zu minimieren, werden Tidalvolumina limitiert, hohe Plateaudrücke vermieden und ein positiv endexspiratorischer Druck entsprechend der Leitlinien angewandt. Doch der Einfluss spezifischer Beatmungsschemata auf den VILI ist nicht genau definiert.
Die Erhöhung der Inspirationszeit und somit des Verhältnisses zwischen Inspiration und Exspiration kann die Oxygenierung zwar verbessern, erhöht jedoch auch die Zeit der Einwirkung von Stress und Strain auf die Lunge. Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass die Erhöhung der Inspirationszeit und damit des Verhältnisses von Inspiration zu Exspiration (I:E) sich besonders im ARDS schädlich auf die Lunge auswirkt und VILI weiter verstärkt.
VILI wurde im murinen Experimentalmodell durch Beatmung mit hohen Tidalvolumina (HVT: 34ml/kg) induziert. Die Beatmung mit niedrigen Tidalvolumina (LVT 9ml/kg) wurde als Kontrolle benutzt. In allen Gruppen erfolgte die Beatmung mit 50 % Sauerstoffkonzentration in der Einatemluft (FiO2) und einem PEEP von 2 cmH2O. HVT- und LVT-Mäuse wurden mit einer I:E-Ratio von 1:2 oder 1:1 für eine Gesamtdauer von 4 Stunden oder bis zum einem alternativen Endpunkt, definiert durch einen Blutdruckabfall unter 40mmHg, beatmet. Eine dynamische Hyperinflammation bedingt durch ein erhöhtes I:E-Verhältnis wurde in einer separaten Gruppe ausgeschlossen. Ausgewertet wurden das Überleben bei Beatmung über 4 Stunden, die Lungencompliance, Oxygenierung, sowie nach Versuchsende die pulmonale Permeabilität, die Konzentrationen gängiger Mediatoren der pulmonalen und der systemischen Inflammation (Leukozytendifferenzierung in Lunge und Blut; Messung von IL-6, IL1-ß, KC, MCP-1 in BAL und Blut) und histopathologische Veränderungen des Lungengewebes.
In den Kontrollgruppen mit protektiver Beatmung (LVT 1:2 und LVT 1:1) wurden keine VILI typischen Veränderungen festgestellt und alle Tiere überlebten die Beatmungsdauer. Die HVT 1:2-Gruppe zeigte im Vergleich eine verringerte Lungen-Compliance, eine vermehrte Expression von entzündungstypischen Zytokinen und Einwanderung von neutrophilen Granulozyten, sowie deutliche histologische Zeichen des Lungenschadens. Auch hier überlebten alle Tiere die Beatmung von 4 Stunden. Die Tiere der HVT 1:1-Gruppe zeigten eine signifikant schlechtere Oxygenierung, Lungen-Compliance und eine vermehrte Expression proinflammatorischer Zytokine, sowie eine erhöhte Anzahl neutrophiler Granulozyten in Blut und Lunge. In der HVT 1:1-Gruppe kam es zu einer signifikant höheren Mortalität aufgrund der mechanischen Beatmung.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Erhöhung der Inspirationszeit und damit das I:E-Verhältnis den mit der maschinellen Beatmung assoziierten Lungenschaden bei Mäusen signifikant verschlimmert. Daraus lässt sich ableiten, dass das Produkt aus Stress/Strain und Inspirationszeit ein entscheidender Faktor in der Pathogenese des VILI im ARDS ist und somit so gering wie möglich gehalten werden sollte. Dementsprechend sollte jeder Anlass bei der Beatmung eines Patienten, die Inspirationszeit zu erhöhen, kritisch hinterfragt werden.
In dieser Studie wurde erstmals MRT-basiert mittels Feature-Tracking die Assoziation der linksventrikulären Wandbewegungsparameter Strain, Strain Rate, Velocity und Displacement mit den kardiovaskulären Risikofaktoren erhöhter BMI, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie an einer großen bevölkerungsbasierten Stichprobe untersucht. In Umfang und Betrachtung vergleichbare Studien gibt es derzeit nicht.
Die Analyse wurde mit Hilfe der 2D CPA MR Software Version 1.0 des Unternehmens TomTec an CINE-MRT-Bildsequenzen aus SHIP-2 und SHIP-Trend durchgeführt. Die Bestimmung der Wandbewegungsparameter erfolgte im 2 CH und 4 CH für die longitudinale und transversale Herzachse sowie in der SAX für die circumferentielle und radiale Herzachse. Es konnten folgende signifikante Unterschiede der Wandbewegungsparameter festgestellt werden (p ≤ 0.05).
Für Probanden mit einem BMI > 25 kg/m2 wurden gegenüber solchen mit einem BMI ≤ 25 kg/m2 signifikant erhöhte Werte bezüglich der radialen Velocity in der SAX sowie des longitudinalen Displacement im 2 CH gemessen. Weiterhin zeigten sich die jeweils longitudinalen und transversalen Parameter des Strain, der Strain Rate, der Velocity und des Displacement im 4 CH signifikant erhöht bei Vorliegen eines BMI > 25 kg/m2 im Vergleich zu einem BMI ≤ 25 kg/m2.
Für den Diabetes mellitus konnte hinsichtlich des Strain, der Strain Rate, der Velocity und des Displacement kein unabhängig signifikanter Unterschied zwischen den Vergleichsgruppen nachgewiesen werden.
Bezüglich der arteriellen Hypertonie bestanden gegenüber der Vergleichsgruppe ohne arterielle Hypertonie im 4 CH für alle Parameter abgesehen von der transversalen Strain Rate signifikant erhöhte Werte. Dies galt mit Ausnahme der radialen Strain Rate und circumferentiellen Velocity auch für die SAX. Im 2 CH zeigten sich nur die longitudinale Velocity sowie das longitudinale Displacement signifikant erhöht in der Gruppe der Hypertoniker gegenüber den Nicht-Hypertonikern.
Somit konnten in dieser Studie erstmals mittels Feature-Tracking in der SAX sowie dem 2 CH und 4 CH signifikante Einflüsse eines steigenden BMI beziehungsweise einer arteriellen Hypertonie auf die linksventrikulären Wandbewegungsparameter Strain, Strain Rate, Velocity und Displacement nachgewiesen werden.
Die linksventrikuläre Herzhypertrophie ist ein zentraler Vorhersageparameter für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse. Durch eine permanent gesteigerte Belastung des Herzens kommt es dabei auf zellulärer Ebene zu Umbauprozessen, die mit einer Hypertrophie der einzelnen Kardiomyozyten einhergehen. An der prohypertrophen Signaltransduktion sind zahlreiche Signalwege beteiligt, deren jeweilige Bedeutung und Interaktion untereinander noch nicht ausreichend untersucht ist. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass auch das Wnt-Signalling im adulten Herzen bei Schädigung reaktiviert werden kann. Auch wenn die Beteiligung vieler Mediatoren des Wnt-Signallings für die Hypertrophieentstehung bereits gezeigt werden konnte, ist es aufgrund der Interaktionen der verschiedenen Signalwege notwendig, den Effekt der Wnt-Proteine auf die Kardiomyozyten direkt nachzuweisen. Da sowohl eigene Voruntersuchungen als auch viele In-vivo-Studien an Mäusen des Stammes C57/BL6 durchgeführt wurden, sollten in dieser Arbeit die Wirkungen verschiedener Wnt-Proteine hinsichtlich Hypertrophie und Zellsignalling auf isolierte murine neonatale Kardiomyozyten untersucht werden. Dazu wurden zunächst der Isolationsprozess dieser Primärzellen etabliert und optimale Kultur- und Stimulationsprotokolle bestimmt. Anschließend wurde das Ausmaß der zellulären Hypertrophie immunfluoreszenzmikroskopisch mittels myozytenspezifischer Anfärbung von α-Actinin untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Isolation und Kultivierung der neonatalen Kardiomyozyten im Gewebeverband über eine längere Versuchsdauer von bis zu sieben Tagen möglich ist. Die Zellen waren reproduzierbar vital und wiesen stabil kontraktile Eigenschaften auf. Zusätzlich wurde nachgewiesen, dass diese Zellen bei Stimulation mit dem Wnt-Protein Wnt3A im Mangelmedium Panserin mit einer konzentrationsabhängigen Hypertrophie antworten, die dem bekannten prohypertrophen Stimulus Endothelin-1 sogar überlegen ist.
Ein zweiter Teil der Arbeit beschäftigte sich mit spezifischen Signalwegen, die von verschiedenen Wnt-Proteinen angesprochen werden können. Dabei wurden sowohl Veränderungen von Kinaseaktivitäten wie der AKT und der GSK-3β als auch Proteinakkumulationen wie die von β-Catenin untersucht. Auch Kerntranslokationen der Transkriptionsfaktoren β-Catenin und NFAT c1 – c4 wurden überprüft. Leider konnten an den neonatalen Mauskardiomyozyten keine Wnt-induzierten Veränderungen von Enzymaktivitäten bzw. veränderte Lokalisierungen einzelner Transkriptionsfaktoren nachgewiesen werden. Einzig ein detektierbarer Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentrationen, der aber gegenüber unstimulierten Zellen keine Signifikanz erreichte, könnte auf eine mögliche Beteiligung des Wnt/Ca2+-Weges hindeuten.
Bei erwachsenen, stammzelltransplantierten Patienten gibt es derzeit keine epidemiologischen Daten bezüglich der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis in Deutschland. Deren Assoziation mit anderen klinischen Umständen wie der GvHD wird in der aktuellen Literatur sehr kontrovers diskutiert. Aus diesem Grund wurde eine deutschlandweite Umfrage zur BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis unter Hämatologen und Urologen durchgeführt.
Hierfür wurden zwei Fragebögen entwickelt, einer für Hämatologen und ein Fragebogen für Urologen. Die Befragung befasste sich mit epidemiologischen Daten der Infektion im Allgemeinen, dem klinischem Management und Behandlungsmöglichkeiten. Außerdem wurde deren Verbindung zu anderen Erkrankungen, wie z. B. zu Infektionen im Zusammenhang mit der Stammzelltransplantation erfasst. In die Studie wurden 39 Zentren einbezogen, an denen mindestens fünf allogene Stammzelltransplantationen pro Jahr durchgeführt werden und welche als Mitglieder der EBMT registriert sind. Zwischen Januar und Juni 2016 wurden von den Vertretern der Hämatologie 76.9% und von den Urologen 74,7% der versandten Fragebögen beantwortet. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis zeigte eine geringere Inzidenz als in der aktuellen Literatur beschrieben wird. Im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden in den letzten fünf Jahren sechs Todesfälle gemeldet. Die meisten Hämatologen und Urologen halten die lokale Therapie für die am effektivsten wirksame Behandlungsmöglichkeit, während 50,0% angeben, dass es gar keine orale oder intravenöse Therapieoption gibt. Die Zusammenhänge zu anderen klinischen Umständen, wie z. B. dem Transplantationstyp, der Reaktivierung des CMV, der akuten GvHD, der Nephropathie oder schlechtem klinischen Ergebnis wurden sehr heterogen berichtet. Es zeigte sich eine Diskrepanz zwischen Hämatologen und Urologen in Bezug auf die Assoziation zur akuten GvHD (p=0.004).
Neben der Umfragestudie wurde eine retrospektive Datenanalyse von 64 erwachsenen, erstmalig allogen stammzelltransplantierten Patienten durchgeführt, welche ihre Transplantation zwischen März 2010 und Dezember 2014 an der Universitätsmedizin Greifswald erhielten. Der Beobachtungszeitraum belief sich bis zwei Jahre nach der Stammzelltransplantation. Die akuten Leukämien zeigten sich als häufigste Erkrankung (45.3%). Für die Konditionierung wurden bei 67,2% der Patienten myeloablative und bei 32,8% nicht-myeloablative Protokolle verwendet. Alle Patienten erhielten 10mg Alemtuzumab an Tag -2 (20mg bei HLA-mismatch) zur Prophylaxe einer GvHD. Bei 27 Patienten (41,5%) kam es zu einer Reaktivierung des CMV. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis wurde bei zehn Patienten (15,6%) diagnostiziert. Andere durch Viren oder Protozoen verursachte Infektionen traten nur selten auf (<10%). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen BKPyV oder JCPyV mit einer Reaktivierung von CMV, EBV, HHV6 oder dem Parvovirus B19, welche einer Behandlung bedurft hätten.
Es konnte eine Korrelation der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis mit der Toxoplasmose gefunden werden (p=0,013). Zusätzlich fand sich das gleichzeitige Auftreten einer Virurie mit BKPyV und JCPyV signifikant mit der Toxoplasmose assoziiert (p=0,047). Sowohl BKPyV als auch JCPyV sind in der retrospektiven Analyse nicht mit einer GvHD, einem Rezidiv oder dem Tod der Patienten assoziiert. Weiterführende prospektive Studien bzw. die Entwicklung klinischer Modellsysteme sind wichtig, um wirksame Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Von ebenso großer Bedeutung ist die weitere Untersuchung der Zusammenhänge zwischen BKPyV bzw. JCPyV mit anderen klinischen Umständen durch prospektive Studien mit exaktem Monitoring der Medikamente sowie des Immunsystems.
Ziel unserer Untersuchungen war es insbesondere, für die Patienten mit einer rheumatologischen Grunderkrankung Faktoren zu finden, welche prognostische Relevanz in Hinblick auf das weitere Überleben aufweisen, und diese für die Patienten mit und ohne PAH zu vergleichen.
Im Rahmen der deskriptiven Betrachtung ließ sich erkennen, dass die von uns erhobenen Daten der Patienten mit einer PAH auch im internationalen Vergleich mit ähnlichen Patientengruppen keine großen Abweichungen in den Untersuchungsergebnissen zeigten. Auch im Hinblick auf das Überleben reihten sich unsere Ergebnisse in die Vergleichsdaten ein.
Mit Blick auf den Vergleich der 3 Gruppen - mit PAH, mit grenzwertig erhöhtem mPAP und ohne PAH - stellten wir fest, dass zwar die Patienten mit PAH gegenüber den Patienten ohne diese Erkrankung in vielen Parametern schlechtere Werte aufwiesen, jedoch konnte diese Tendenz für die mittelständige Gruppe nicht durchweg bestätigt werden. Hier ist jedoch noch einmal darauf hinzuweisen, dass die Gruppe mit grenzwertig erhöhtem mPAP (21 bis 24 mmHg) in unserer Arbeit nur durch 7 Patienten vertreten war und damit in ihrer Aussagekraft stark eingeschränkt ist.
In der univariaten Analyse zeigte sich eine Vielzahl an signifikanten Prognoseparametern in der Gesamtgruppe. Insbesondere die spiroergometrische Untersuchung, aber auch die Untersuchung der Lungenfunktion und die Echokardiographie wiesen Werte auf, die für die Prognose der Patienten in der Gesamtgruppe eine signifikante Vorhersagekraft hatten.
In der spiroergometrischen Untersuchung konnten hier unter anderen Werten der VO2max-Wert und die Werte der ventilatorischen Effizienz (EqCO2 und PETCO2) sowie Belastungsdauer und RRsys/dia bestätigt werden, die schon in vorherigen Studien prognostische Relevanz zeigten.
Hämodynamisch zeigten sich außer PVR, TPG, ZVD, PAP und SAP auch die Blutgasanalysen mit venSO2, artSO2 und artpO2 bedeutsam. Lungenfunktionsuntersuchung und Echokardio-graphie zeigten Signifikanzen für die Parameter VC, FVC, FEV1, PEF, MEF 75/50, RV/TLC und die Diffusionskoeffizienten TLCO und KCO, sowie TAPSE, RVEDD, LVESD und sysΔPmax.
Die Laborparameter ließen keine Aussage über die weitere Prognose zu.
Aus der Vielzahl der Prognoseparametern in der univariaten Analyse konnte lediglich der mPAP als unabhängiger prognostischer Parameter auch in der multivariablen Analyse bestehen.
Im Rahmen der ROC-Analyse zeigte sich für unsere Patienten als optimaler Grenzwert für die weitere Differenzierung des Überlebens ein mPAP von 24 mmHg.
Auch wenn die Abweichung von dem bisher gültigen Grenzwert von 25 mmHg für die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie nur gering ist, so ist dies doch als Hinweis zu werten, dass gerade bei risikobelasteten Patientengruppen auch grenzwertige mPAP-Erhöhungen ernst genommen werden sollten.
Entsprechend der aktuellen Empfehlungen sehen wir darin einen weiteren Hinweis, dass gerade bei Patienten mit Kollagenosen/rheumatoider Arthritis engmaschige Kontrollen erfolgen sollten, um einen frühen Therapiebeginn zu ermöglichen und so die Mortalität zu senken.
Eine negative Energiebilanz über längere Zeit geht bei kritisch kranken Patienten mit einer erhöhten Komplikationsrate und einer verschlechterten Prognose einher. Durch eine fehlende Nutzung des Darms kommt es unter anderem zum Verlust der Darmintegrität, zu bakterieller Translokation und erhöhten Infektionsraten. Die Leitlinien empfehlen, eine enterale Ernährung im Falle von fehlenden Kontraindikationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme des Patienten auf Intensivstation zu beginnen. Jedoch werden die Leitlinien, wie auch auf der internistischen Intensivstation der Universitätsmedizin Greifswald, trotz vorliegendem Ernährungsprotokoll, oft nur unzureichend vom ärztlichen Personal in die Praxis umgesetzt. Hieraus resultieren ein verzögerter Start der enteralen Ernährung und ein mangelhafter enteraler Kostaufbau. Es konnte für verschiedene Bereiche gezeigt werden, dass Pflegepersonal ärztlich delegierbare Aufgaben erfolgreich übernehmen kann. Die vorliegende Dissertation untersuchte durch eine Vorher-/Nachher-Analyse den Effekt der Delegierung der initialen enteralen Ernährungstherapie auf das Pflegepersonal. Es wurde nach ausführlicher Schulung und Modifikation des bestehenden Ernährungsprotokolls die Verantwortlichkeit für den Start und den nachfolgenden Kostaufbau auf die Schwestern und Pfleger übertragen.
Es wurde die Kontrollgruppe (101 Patienten) vor der Intervention verglichen mit der Interventionsgruppe (97 Patienten) nach der Intervention. Es konnte eine signifikante Verbesserung des Ernährungsstarts erreicht werden. Nach Durchführung der Intervention wurden Patienten innerhalb von 21 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation enteral ernährt und es wurde bei nur einem Prozent der Patienten der Beginn der enteralen Ernährung versäumt. Zuvor wurden Patienten erst innerhalb der ersten 42 Stunden enteral ernährt und der Ernährungsstart wurde bei 27% der Patienten versäumt. Der plangemäße Kostaufbau wurde durch das Pflegepersonal nach Einführung der Intervention verbessert und es wurden signifikant mehr Kilokalorien verabreicht als vorher (kumulative durchschnittliche Kilokalorienmenge vorher 1298 ± 1542 und nachher 4002 ± 3240 Kilokalorien). Durch eine Befragung des Pflegepersonals konnte evaluiert werden, dass das enterale Ernährungsprotokoll im Stationsalltag eine anerkannte Richtlinie und Hilfe bei der Ernährungstherapie darstellt und es durch die neue zusätzliche Aufgabe zu keinem Mehraufwand auf Kosten anderer Pflegemaßnahmen kommt. Die Outcome-Parameter waren zwischen beiden Gruppen zumeist nicht signifikant unterschiedlich.
Zusammenfassend konnte durch die Delegierung der initialen enteralen Ernährung an das Pflegepersonal mittels eines Protokolls eine Qualitätsverbesserung der Ernährungstherapie auf der internistischen Intensivstation erreicht werden.
Körpergewichtsunterstützendes Training wird bereits routinemäßig in der orthopädischen Rehabilitation und für das Training von kompetitiven Läufern/Sportlern genutzt. Einige Studien haben den metabolischen Effekt bei diesen Personengruppen untersucht, jedoch existieren nur wenige Daten für untrainierte Personen.
Um den Einfluss der Körpergewichtsunterstützung (Body Weight Support: BWS) auf metabolische Parameter während eines kardiopulmonalen Ausbelastungsungstests zu untersuchen, absolvierten insgesamt 20 Probanden (Männer : Frauen = 1:1) einen Ausbelastungstest mit (40% BWS) und ohne BWS (0% BWS) auf einem Anti Gravitationslaufband (AGT). Die Probanden waren wenig bis gar nicht trainiert, normalgewichtig und gesund. Mit BWS war die Belastungsdauer bis zum Abbruch des Belastungstests signifikant länger. Keine signifikanten Unterschiede in der Belastungsdauer zeigten sich für Männern und Frauen, sowohl mit, als auch ohne BWS. Die gemessenen Laktatwerte (La) waren im Ausbelastungstest für BWS- höher, als bei BWS+. Obwohl La in beiden Gruppen mit der Länge der Testdauer stieg, war für BWS+ ein wesentlich geringerer Anstieg zu verzeichnen. Für BWS+ trat der Zeitpunkt für LTP1 und LTP2 zu einem wesentlich späteren Zeitpunkt auf, als bei BWS- (4 mmol/l Schwelle und individuelle anaerobe Schwelle nach Dickhuth). Der LTP2 konnte nach dem „4 mmol/l Schwellen Modell“ und nach Dickhuth für BWS+ nicht erreicht werden. Auch der Respiratorische Quotient (RQ) stieg mit der Testdauer an (BWS+ und BWS-), zeigte jedoch für BWS+ ein vermindertes Anstiegsverhalten. Daraus lässt sich schließen, dass eine vermehrte Fettverbrennung bei gleicher Belastung mit BWS länger aufrechterhalten werden kann. Das subjektiv empfundende Anstrengungsempfinden nach Borg (Rating of perceived exertion: RPE)wurde mit BWS bei gleicher Belastung als weniger anstrengend empfunden. Das verwendete Protokoll führte in der Mehrzahl der Fälle (BWS+ vs. BWS: 70% vs.95%) zu einer Ausbelastung anhand der RPE. Zudem zeigte sich eine hohe Korrelation der RPE mit der HF für BWS+, und BWS-. Laufen mit BWS bei gesunden, untrainierten Probanden zwischen 18 – 45 Jahren führte zu einem verminderten Anstieg von La, RQ und der RPE. Zudem zeigte sich eine Korrelation zwischen der RPE und dem Anstieg der HF unabhängig vom BWS. Weiterhin erlaubte das Laufen mit BWS einen einfacheren Wechsel vom Gehen zum Joggen.
Sézary Syndrom ist ein seltenes kutanes Lymphom, das durch eine Erythrodermie und leukämische Ausschwemmung von malignen T-Zellen gekennzeichnet ist. Die Pathogenese dieser Erkrankung bleibt trotz zahlreicher Studien unklar. Bis jetzt wurden keine spezifischen Mutationen beschrieben. Es wird vermutet, dass Genveränderungen von verschiedenen Mechanismen im Endeffekt zur malignen T-Zell-Transformation und damit Entwicklung der Erkrankung führen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Genome von 8 an Sézary Syndrom erkrankten Patienten auf Einzelnukleotid-Variationen (SNVs) bei 130 Genen, die vor allem an DNA-Reparaturmechanismen, des Weiteren Zellzyklus-Kontrolle und epigenetische Regulation beteiligt sind, untersucht. SNVs wurden bei 44 Genen (33,8%) gefunden. Die Mehrheit von diesen waren bekannte (62,8%), Missense- (97,7%) und a. e. heterozygote (86,3%) Variationen. Zwischen den Patienten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf bekannte/unbekannte sowie homozygote/heterozygote SNVs. Bei BRCA1, PRKDC, RTEL1 wurden jeweils 6 (maximale Anzahl) SNVs pro Gen festgestellt. Bei 6 von 8 (75%) Patienten wurden die Veränderungen bei BRCA1, CSB, EXO1, WRN und XRCC6BP1 gefunden. Am häufigsten waren Gene der homologen Rekombination (47%) betroffen. Ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit von betroffenen DNA-Reparaturwegen bestand allerdings nicht. Am häufigsten traten jedoch SNVs bei Genen, die in die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen involviert sind, auf. Dazu gehört außer der homologen Rekombination non-homologous und microhomology-mediated end joining (NHEJ, MMEJ). Diese Mechanismen spielen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, deren Störung das charakteristische molekulare Merkmal des Sézary Syndroms darstellt. Eine genaue Differenzierung der Patienten anhand der genetischen Veränderungen und somit betroffenen Signalwegen kann zukünftig bei der Wahl der besten Therapie hilfreich sein.
Die Detektion von Vorhofflimmern, zum Beispiel mittels Screening, ist wichtig, da eine frühzeitige Diagnosestellung und konsekutive Therapie Schlaganfälle effektiv vermeidet und die Prognose verbessert. Die Vielzahl der durch Vorhof-flimmern bedingten Hospitalisierungen stellt bei steigender Prävalenz eine zunehmend große (finanzielle) Herausforderung für das Gesundheitssystem dar.
Bisherige Detektionsmethoden sind teilweise limitiert durch fehlenden Komfort, niedrige Patientencompliance, hohe Kosten oder Invasivität und nicht bei jedem Menschen anwendbar.¬¬
Das Ziel der WATCH-AF-Studie war, eine in Bezug auf diese Nachteile interessante Alternative zu finden. Dafür wurde der neu entwickelte Nightwatch-Algorithmus auf seine Genauigkeit getestet, mittels photoplethysmographisch aufgezeichneten Pulskurven via Smartwatch zwi¬schen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern zu unterscheiden.
Im Rahmen der prospektiven, doppelt-verblindeten Fall-Kontroll-Studie wurden an zwei Studienzentren 650 Probanden eingeschlossen und eine Pulskurvenmessung mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch durchgeführt und mit dem Goldstandard, der Diagnose eines Kardiologen basierend auf einem Einkanal-Elektrokardiogramm, verglichen. Für die Hauptanalysen wurden die Daten von 508 Probanden ausgewertet (Durchschnittsalter 76,4 Jahre, 225 Frauen, 237 mit Vorhofflimmern). Es ergaben sich eine Sensitivität von 93,7% (95%-CI 89,8-96,4) und eine Spezifität von 98,3% (95%-CI 95,8-99,4).
Die Daten von 142 Patienten konnten bei schlechter Signalqualität nicht aus-gewertet werden. Die Hauptanalysen beruhten auf der Auswertung der Pulskurven über den Zeitraum von einer Minute. Eine Verlängerung der Analysezeit auf drei bzw. fünf Minuten führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Ergebnisse, erhöhte jedoch die Anzahl nicht auswertbarer Messungen.
Eine weitere Steigerung der Ergebniszuverlässigkeit könnte in der Zukunft durch die Implementierung von Qualitätsfiltern und Bewegungssensoren erreicht werden.
Die photoplethysmographische Aufzeichnung und Analyse von Pulskurven mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch differenziert bei guter Signalqualität zuverlässig zwischen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern.
Sie bietet die Möglichkeit eines Langzeitherzrhythmusmonitorings für ein weiträumiges, komfortables, nicht invasives und kosteneffektives Screening auf Vorhofflimmern.
Nach einer endothelialen Schädigung verliert die Intima sowohl ihre schützende Funktion gegenüber den biomechanischen Kräften des Blutflusses, als auch ihre regulierende Wirkung auf die angrenzenden Gefäßstrukturen. Aus einem gestörten Heilungsprozess resultieren pathologische Veränderungen mit teils schwerwiegenden Folgen für den Patienten, wie die In-Stent-Restenose nach einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) mit Stent-Implantation. Es sind vor allem die flussexponierten glatten Gefäßmuskelzellen, die durch ihre Fähigkeit des Phänotypwechsels nach Denudierung an der Pathogenese maßgeblich beteiligt sind. Dieser Phänotypwechsel wird unter anderem durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermittelt. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der muskulären scherstressabhängigen ROS-Produktion und deren Beeinflussung durch den G-Protein gekoppelten APJ-Rezeptor mitsamt seinem Liganden, dem Apelin.
Mit Hilfe zweier Perfusionssysteme konnten koronare arterielle glatte Muskelzellen (HCASMC) genau definierten Flussbedingungen, einem mit niedrigen physiologischen und einem mit erhöhten pathologischen Scherstress, ausgesetzt werden. In der anschließenden molekularbiologischen Aufarbeitung zeigt sich ein rascher Anstieg der muskulären ROS-Konzentration unter einem für die Muskelzellen pathologischem Scherstress. Die vermehrte ROS-Produktion ist auf die NADPH Oxidasen (NOX) zurückzuführen, insbesondere die Isoform NOX4. Darüber hinaus führt pathologisch erhöhter Scherstress zu einer temporär verstärkten muskulären Expression des APJ-Rezeptors. Im Vergleich zu Apelin-13 (ROS-Anstieg) führt die Rezeptorstimulation mittels Apelin-17 zu einer Hemmung der ROS-Produktion. Somit weist diese Arbeit erstmals einen unterschiedlichen Effekt der einzelnen Apelin-Isoformen auf glatte Muskelzellen nach, ähnlich der verschiedenen Reaktionen von Endothelzellen hinsichtlich der Produktion von Stickoxiden.
Das Apelin-/APJ-System besitzt demnach einen regulatorischen Effekt auf den oxidativen Zustand der HCASMC und folglich einen potentiell günstigen Einfluss auf die vaskuläre Heilung nach einer endothelialen Verletzung. Inwiefern Apelin-17 als vasoprotektiver Faktor in der Akutphase nach PTCA eingesetzt werden kann und welchen Einfluss das Apelin/APJ-System auf die Restenoserate besitzt, muss in weiteren Versuchen überprüft werden.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Relevanz des Intermediärfilamentes Zytokeratin 15 (K15) als potentiellen epithelialen Stammzellmarker im Darm und den Einfluss K15 positiver Zellreihen auf die Krypta Homöostase.
Zwei Hauptstammzellpools regulieren den schnellen Zellumsatz im Darmepithel. Dies sind einerseits schnell proliferierende Lgr5 positive Stammzellen, welche zwischen den Paneth-Zellen an der Krypta-Basis vorgefunden werden. Anderseits gibt es vermutlich langsamer wachsende Bmi1 positive Zellen, welche sich an der +4-Position oberhalb der Krypta-Basis befinden. Im Haarfollikel und im Ösophagusepithel stellt das Intermediärfilament K15 einen Marker für Stammzellen dar, die zur Gewebereparatur beitragen. In dieser Arbeit haben wir gezeigt, dass K15 im Darm langlebige Kryptazellen mit Multipotenz- und Selbsterneuerungspotenzial markiert. K15 positive Krypta-Zellen sind resistent gegen hochdosierte ionisierende Strahlung und tragen zur Kryptaexpansion bei. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen nun erstmals im Darm eine langlebige, multipotente K15 exprimierende Kryptazellpopulation, die eine Selbsterneuerungskapazität besitzt. Insbesondere führt der Verlust des Tumorsuppressor Gens Apc in K15 positiven Zellen zur Adenombildung, die potentiell zum Adenokarzinomen fortschreiten können. Wir erörtern die Hypothese, dass K15 eine Gruppe langlebiger, strahlenresistenter Stammzellen markiert, die die Homöostase der Krypta und die Regenerationsfähigkeit maßgeblich beeinflussen.
T-Zell Lymphome sind eine sehr seltene Erkrankung unter den NHL und sogar eine
einheitliche Klassifikation der unterschiedlichen Diversitäten stellt eine
Herausforderung dar. Die Prognosen sind meistens sehr schlecht und es gibt keine
allgemein gültige Therapieempfehlung. In dieser retrospektiven monozentrischen
Studie wurden n = 20 Patienten, die an einer T-Zell Lymphom Erkrankung leiden, in
den Jahren 1996- 2013 autolog oder allogen stammzelltransplantiert. Insgesamt
waren alle Patienten stark vorbehandelt und ein kurativer konventioneller
Therapieansatz lag nicht vor. Unter diesen Patienten unterzogen sich n = 6 Patienten
einer autologen Stammzelltransplantation und n = 14 einer allogenen
Stammzelltransplantation, hiervon erhielten n = 9 Patienten eine Fremdspende und n
= 5 Patienten eine Familienspende. Unter den autolog transplantierten Patienten sind
zwei Patienten am Leben (OS/DFS 2,7 und 3,9 Jahre). Die
Überlebenswahrscheinlichkeit der allogen Transplantierten liegt bei 42,9% nach
einem medianen Follow- up von 3,1 Jahren (Intervall 0,1-13,4 Jahre). Im letzten
Follow- up sind noch n = 6 Patienten am Leben und hiervon n = 5 Patienten in
kompletter Remission. Die besten Daten finden sich für Patienten, die eine
Familienspende erhalten hatten mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben von 80%.
Aufgrund der geringen Fallzahl kann keine statistische Signifikanz erreicht werden,
jedoch können Tendenzen dargelegt werden. Die Einzelfälle zeigen auf, dass durch
die allogene Stammzelltransplantation eine Langzeitkontrolle der Erkrankung erreicht
werden kann und selbst in einer konventionell palliativen Krankheitssituation eine
Kuration ermöglichen kann. Die aktuelle Studienlage favorisiert primär die autologe
Stammzelltransplantation in erster Remission. Jedoch bietet die allogene
Stammzelltransplantation den Vorteil eines Graft-versus-Leukemia Effektes. Im
Gegensatz zu anderen Studien kann hier kein eindeutiger Einfluss der GvHD auf das
Langzeitüberleben oder das krankheitsfreie Überleben dargestellt werden. Es fand
sich jedoch für Patienten, die weder an einer akuten oder chronischen GvHD litten,
ein besseres Outcome. Die Gründe hierfür bleiben bei kleiner Fallzahl unklar. In
Zusammenschau der schlechten Prognose der Erkrankung und der fehlenden
Langzeitkontrolle unter chemotherapeutischen Behandlungen, kann anhand dieser
Daten die allogene Stammzelltransplantation als ein möglicher kurativer
Therapieansatz in Betracht gezogen werden.
Die chronische Herzinsuffizienz ist aktuell eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland und verursacht jährlich Gesamtkosten von ca. 3,2 Millionen Euro (Stand: 2008, Quelle: Statistisches Bundesamt). Eine kausale Therapie existiert bisher nicht und viele Patienten lassen sich auf Grund mangelnder Compliance oder starker Progredienz der Erkrankung nur schwer therapieren. Adulte kardiale Progenitorzellen sind erstmals vor ca. 15 Jahren beschrieben worden und stehen seitdem im Mittelpunkt vieler Untersuchungen. Progenitorzellen, die durch das Vorhandensein des Oberflächenmarkers Sca-1+ charakterisiert sind, wird zugeschrieben, dass sie in der Lage sind, unter anderem zu Kardiomyozyten zu differenzieren. Sca-1+ Zellen sind zusätzlich zur Synthese parakriner Faktoren fähig, die u.a. mit der Hemmung von Apoptose, Fibrose, kardialem Remodeling und einer Stimulation der Angiogenese in Verbindung gebracht werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, wie sich die Gabe des Sekretoms von Sca-1+ und Sca-1- Zellen auf die Progression der HI auswirkt und welchen Einfluss das Herzinsuffizienz-milieu auf die parakrinen Effekte der Zellen hat.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde ein transgenes Herzinsuffizienzmodell der Maus, das Cyclin T1/Gαq Modell, genutzt. Das Herz der 5 Wochen alten Versuchstiere wurde an Tag 0 mit Hilfe eines Kleintier-MRTs untersucht. An Tag 1 erhielten die Mäuse das Sekretom unbehandelter oder aldosteronvorbehandelter Sca-1+ oder Sca-1- Zellen. Die abschließende MRT-Untersuchung fand am 14. Tag statt, um die Änderung der kardialen Parameter während des Untersuchungszeitraumes zu bestimmen. Zur Beurteilung wurden dabei die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), das endsystolische Volumen (ESV), das enddiastolische Volumen (EDV), die linksventrikuläre Masse (LVM) und das fractional shortening (FS) herangezogen. Anschließend wurden anhand der extrahierten Herzen und des gewonnenen Plasmas qRT-PCR-, ELISA- und Zytokinuntersuchungen durchgeführt.
Das Sekretom aldosteronvorbehandelter Sca-1+ Zellen wies während des untersuchten Zeitraumes eine signifikant geringere Verschlechterung der LVEF und des LVFS im Vergleich zu den unbehandelten Tieren auf. Die qRT-PCR Untersuchungen zeigten, dass sowohl die Tiere, die das Sekretom von Sca-1+ Zellen, als auch die Gruppe, die das Sekretom von Sca-1- Zellen erhalten hatte eine signifikant niedrigere Expression fibroseassoziierter Proteine im Vergleich zu unbehandelten Versuchstieren aufwiesen. Anhand der ELISA-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass die Sekretomtherapie, unabhängig von dem verwendeten Zelltyp, bei allen Therapiegruppen zu einer signifikanten Senkung des N-terminalen Propeptid BNP (NT-proBNP) und zur Steigerung der Galektin-1-Plasmakonzentration führt.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass das Sekretom von Sca-1+ und Sca-1- Zellen einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf herzinsuffizienter Mäuse hat. Die Steigerung der EF und FS, die Senkung der NT-proBNP Plasmakonzentration, die Steigerung der Galektin-1 Plasmakonzentration und die Senkung fibroseassoziierter Proteine deuten auf einen kardioprotektiven Effekt des Sekretoms beider Zellreihen hin. Somit sind möglicherweise verschiedene kardiale Zellpopulationen in der Lage, nach einer Schädigung des Herzens über parakrine Mechanismen protektiv wirksam zu sein. Welche langfristigen Effekte die Sekretomtherapie hat und ob sich dadurch eine Mortalitätsreduktion und ein verbesserter Outcome erreichen lässt, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
Die vorliegende Untersuchung legt nahe, dass für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf die Körperzellmasse anderen Normalisierungen vorzuziehen ist, weil die
Körperzellmasse die Summe aller aktiv am Stoffwechsel beteiligten Zellen definiert und daher ein körpermassenunabhängiges Maß darstellt. Nach unseren Analysen scheint die fettfreie Masse aufgrund der hohen Korrelation mit der maximalen Sauerstoffaufnahme bei gleichzeitig niedriger Regressionskonstante die zweitbeste Normalisierungsvariable
zu sein. Die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf
das Gesamtkörpergewicht geht mit starken Limitationen einher und kann zu Fehleinschätzungen der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit führen, da verschiedene Körperbestandteile wie die Körperzellmasse, fettfreie Masse und Körperfett im Gesamtkörpergewicht nicht berücksichtigt werden. Insbesondere bei Adipösen kann die kardiopulmonale
Leistungsfähigkeit durch diese Normalisierung systematisch unterschätzt werden. Demnach können körpergewichtsbasierte Indizes, wie zum Beispiel der gebräuchliche BMI, für die Einschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit nur bedingt genutzt werden. Weiterhin erwiesen sich die Fettmasse und die Körperhöhe
als ungeeignete Normalisierungsvariablen für die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit. Zusammenfassend sollte für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme mit der Körperzellmasse
oder fettfreien Masse erfolgen, anstatt das Gesamtkörpergewicht zu nutzen.
Ein notwendiger nächster Schritt wäre die Untersuchung der klinisch prognostischen Wertigkeit von verschiedenen Normalisierungen in longitudinalen Studien mit klinischen Endpunkten.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Prognoseparameter bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH)
(2019)
Bei der CTEPH handelt es sich um eine schwerwiegende chronisch verlaufende Erkrankung, die unbehandelt oftmals mit einer schlechten Prognose einhergeht. Da die pulmonale Thrombendarteriektomie eine potentiell kurative Therapiemethode darstellt, ist zum einen eine frühe Diagnosestellung der Erkrankung essentiell. Zum anderen ist es jedoch gerade aufgrund der oftmals schlechten Prognose wichtig, relevante Prognoseparameter zu eruieren, um den weiteren Krankheitsverlauf der Patienten besser abschätzen zu können.
In unserer Studie wurden insgesamt 66 CTEPH- und 95 Kontroll-Patienten untersucht. Hierbei werteten wir die klinischen, hämodynamischen, spiroergometrischen, echokardiographischen, lungenfunktionellen und laborchemischen Daten aus, welche im Zeitraum von 25.01.2002 bis 10.07.2015 erhoben wurden. Im ersten Teil unserer Studie erfolgte eine Deskription beider Gruppen mit vergleichender Analyse hinsichtlich signifikanter Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen. Im zweiten Teil wurden Prognoseparameter für die CTEPH Gruppe ermittelt. Neben einer univariaten Cox-Analyse wurden in drei multivariablen Modellen die Parameter VE/VCO2-Slope, KCO, VO2Peak% und die stattgehabte PEA auf ihre prognostische Wertigkeit überprüft. Für die prognostisch relevanten Parameter wurden ROC-Kurven und Überlebenszeitanalysen nach Kaplan-Meier erstellt.
Die vergleichende Betrachtung der beiden Patientengruppen zeigte zahlreiche statistisch signifikante Unterschiede bei den hämodynamischen Parametern (PVR, HZV, RAPm, PCWP, artPO2 sowie für die pulmonal arteriellen Druckwerte). Auch in den nicht invasiven Untersuchungen ließen sich signifikante Unterschiede abbilden. So wiesen die CTEPH Patienten in der Spiroergometrie Veränderungen auf, die in erster Linie auf eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit und verminderte Atemeffizienz hinweisen. Echokardiographisch zeigten die CTEPH Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe größere rechts- und geringere linksventrikuläre Durchmesser, eine reduzierte rechtsventrikuläre Funktion sowie eine eingeschränktere diastolische LV-Funktion. In der Lungenfunktionsuntersuchung ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen, wobei beide Gruppen Hinweise für eine Störung des Gasaustausches boten. Als für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten relevante Parameter erwiesen sich in der univariaten Analyse eine stattgehabte PEA, das Alter, die spiroergometrischen Parameter Belastungsdauer, AFRuhe, VO2Peak, VO2Peak%, VE/VCO2-Slope, der durch Diffusionsmessung bestimmte KCO sowie das echokardiographisch ermittelte E/A-Verhältnis. VO2Peak% erwies sich in allen drei multivariablen Modellen unter Einbezug von VE/VCO2-Slope, KCO und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. KCO erwies sich unter Einbezug von VE/VCO2-Slope und VO2Peak%, nicht jedoch unter Einbezug von VO2Peak% und PEA als unabhängiger Prognoseparameter. PEA zeigte seine prognostische Unabhängigkeit bei Mitbetrachtung von VO2Peak% und KCO. Der Cutoff-Wert zur Diskrimination des 12-Monatsüberlebens lag für VO2Peak% bei 47,72% und für KCO bei 0,97 mmol/min/kPa/l. In Hinblick auf die Überlebenszeitanalyse der CTEPH Patienten ergab sich für mittels PEA versorgte Patienten eine 3-Jahres-Überlebensrate von 92% und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 86%. Für nicht operativ versorgte Patienten zeigte sich hingegen eine 3-Jahres-Überlebensrate von 56% und 5-Jahres-Überlebensrate von 37%.
Neben der bereits etablierten RHK-Untersuchung stellen nicht-invasive Verfahren aufgrund ihrer potentiell komplikationsärmeren Natur eine wichtige Rolle bei der Detektion und Prognoseabschätzung der CTEPH dar. Im Rahmen der nicht invasiven Methoden zeigen sich zudem zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen CTEPH Patienten und Kontroll-Patienten. Weiterführende Untersuchungen sind notwendig, um eine genaue Detektion dieser „non-PH Patienten“ anhand nicht invasiver Diagnostikmethoden als Alternative zur invasiven RHK-Diagnostik zu ermöglichen. Für die Prognoseabschätzung der CTEPH Patienten eignet sich vor allem VO2Peak% als nicht invasiver Prognoseparameter.
In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Daten legen auch unsere Ergebnisse nahe, dass eine Therapie mittels PEA grundsätzlich für jeden Patienten geprüft werden sollte, da sich hierdurch die Prognose der CTEPH Patienten signifikant verbessert.
Zur Erfassung frühzeitiger Änderungen der linksventrikulären Herzfunktion eignen sich die Wandbewegungsparameter Strain, Strain Rate, Velocity und Displacement. Ziel dieser Studie war es, Referenzwerte für diese Parameter getrennt nach Geschlecht und Alter zu erstellen. Dafür wurden CINE-MRT-Bilder mithilfe der Analyse-Software 2D Cardiac Performance Analysis MR Software Version 1.0 der Firma TomTec ausgewertet. Die Studienpopulation bestand aus streng ausgewählten phänotypisch gesunden Probanden aus den populationsbasierten SHIP-2- und SHIP-Trend-Kohorten im Alter von 21-75 Jahren. Die Referenzwerte wurden jeweils in der longitudinalen und transversalen Herzachse im 2-Kammerblickwinkel (2-CH) und 4-Kammerblickwinkel (4-CH) sowie in der circumferentiellen und radialen Herzachse in der Kurzachse (SAX) gemessen.
Bei einigen Parametern konnten signifikante Geschlechtsunterschiede festgestellt werden (p≤0,05). So fanden sich für den circumferentiellen Strain in der SAX höhere Durchschnittswerte bei Frauen im Vergleich zu den Männern. Bei der longitudinalen und transversalen Velocity im 2-CH und 4-CH sowie der radialen Velocity in der SAX wurden jeweils höhere Durchschnittwerte für Männer als für Frauen festgestellt. Beim longitudinalen Displacement im 2-CH und 4-CH und beim transversalen Displacement im 4-CH wurden ebenfalls höhere Durchschnittswerte bei den Männern festgestellt. Für die Strain Rate konnten hingegen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern festgestellt werden.
Auch beim Vergleich der verschiedenen Altersgruppen konnten teilweise signifikante Unterschiede nachgewiesen werden (p≤0,05). So konnte bei den Männern ein Anstieg mit zunehmendem Alter des longitudinalen und transversalen Strain im 4-CH sowie des circumferentiellen Strain in der SAX festgestellt werden. Bei den Frauen konnte mit steigendem Alter eine Zunahme des transversalen Strain im 2-CH und 4-CH sowie des circumferentiellen und radialen Strain in der SAX nachgewiesen werden. Ein Anstieg der longitudinalen Strain Rate im 4-CH konnte bei den Männern mit steigendem Alter festgestellt werden. Bei den Frauen wurde eine Zunahme der transversalen Strain Rate im 4-CH mit zunehmendem Alter gesehen. Bei beiden Geschlechtern wurde eine altersabhängige Abnahme der transversalen Velocity im 2-CH festgestellt sowie zusätzlich bei den Frauen eine Abnahme der longitudinalen Velocity im 2-CH. Beim longitudinalen Displacement im 2-CH
konnte bei Männern ein altersabhängiger Anstieg festgestellt werden, bei den Frauen wurde ein Anstieg des radialen Displacements in der SAX mit zunehmendem Alter gesehen.
Im Vergleich zu anderen Studien zur FT-Referenzwerterstellung haben wir erstmalig Referenzwerte an einem bevölkerungsbasierten Probandenkollektiv erhoben mit der größten Probandenanzahl und einer sehr genauen Phänotypisierung. Zudem wurden erstmalig Referenzwerte in der transversalen Herzachse im 2-CH und 4-CH erhoben und erstmalig die Veränderung der Velocity und des Displacement mit steigendem Alter untersucht.
Das Endothel ist eine multifunktionale Struktur, die sich an die lokalen Strömungseigenschaften anpassen muss. Dieser komplexe Prozess führt zu verschiedenen Veränderungen der Gestalt und Funktion von Endothelzellen. Neben zahlreichen anderen Strukturen konnte auch von G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) gezeigt werden, dass sie in diesen Prozess involviert sind. Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass der G-Protein-gekoppelte Apelin-Rezeptor (APJ) in seiner Expression von endothelialem Scherstress reguliert wird und es wurde postuliert, dass der APJ im Konzept der endothelialen Mechanotransduktion eine Rolle spielt. Dieses Konzept beschreibt die Übersetzung von endothelialem Scherstress in intrazelluläre biochemische Signale. Die vorliegende Arbeit versucht, die bisherigen Erkenntnisse durch die weitere Beleuchtung der APJ-Funktionen in humanen umbilikalen venösen Endothelzelle (HUVEC) zu ergänzen. Es konnte gezeigt werden, dass der APJ in konfluenten Endothelzell-Monolayern in vitro auf der junktionalen Membran lokalisiert ist und mit dem wichtigen endothelialen Mechanotransducer Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1) ko-assoziiert zu sein scheint. Weiterhin zeigen APJ-defiziente im Vergleich zu Wildtyp-APJ HUVEC geringere Elastizitätsmodule auf, was Hinweise auf veränderte biomechanische Eigenschaften gibt. Die short-interfering RNA (siRNA)-vermittelte „Stummschaltung“ des APJ beeinflusst weiterhin die Zytoskelettstruktur, Anheftung und Reorganisation von Zelladhäsionskomplexen. Zusammenfassend verdeutlicht die vorliegende Arbeit, dass die APJ-Expression sowohl die biomechanischen als auch die morphologischen Eigenschaften von Endothelzellen in Anpassung an die lokalen Flussbedingungen zu beeinflussen scheint.
Die arterielle Hypertonie (aHT) stellt einen wichtigen kardio- und zerebrovaskulären Risikofaktor dar. Durch eine nicht diagnostizierte, unbehandelte aHT kommt es zu einer Reihe von Endorganschäden und damit verbunden zu einem Anstieg der Morbidität und Mortalität. In früher durchgeführten Studien ergab sich der Anhalt dafür, dass eine überschießende Blutdruckregulation während eines Belastungstests als Prädiktor für eine sich in Zukunft entwickelnde aHT darstellen könnte. Jedoch existiert für den Belastungshypertonus aktuell weder eine einheitliche Definition noch ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig zwölf unterschiedliche, in der Literatur häufig verwendete, Definitionen für einen Belastungshypertonus auf eine 662 Probanden (388 Frauen, 274 Männer) umfassende Stichprobe einer bevölkerungs-basierten Kohorte angewendet, der Study of Health in Pomerania (SHIP). Es wurden die Prävalenzen sowie assoziierte Risikofaktoren und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker der unterschiedlichen Definitionen miteinander verglichen. Zusätzlich konnten mögliche Determinanten eines Belastungshypertonus identifiziert werden.
Durch diese Arbeit konnte ein Beitrag zum weiteren Verständnis der Belastungshypertonie erbracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass sich die mit einem Belastungshochdruck assoziierten Risikofaktorenprofile und subklinische kardiovaskuläre Risikomarker abhängig von der angewandten Definition stark voneinander unterschieden. Bei der in dieser Arbeit untersuchten Kohorte wiesen insbesondere das Alter, der BMI und eine vergrößerte IMT signifikante Unterschiede bei den Definitionen auf, die sich auf die Entwicklung des systolischen Blutdrucks bezogen. Die nachgewiesene, vom Geschlecht abhängige, ungleiche Blutdruckentwicklung unter Belastung, insbesondere unter einer submaximalen, unterstützt die These der Wichtigkeit von geschlechtsspezifischen Referenzwerten und Belastungsstufen.
Damit der Belastungshypertonus einen möglichen Einzug in den praktischen Klinikalltag halten kann, sollte weiter an einer Standardisierung eines Untersuchungsprotokolls und an geschlechtsspezifischen und nach dem Alter abgestuften Referenzwerten gearbeitet werden.
Auf der Grundlage der populationsbezogenen Daten der Study of Health in Pomerania wurden in dieser Studie a) die Häufigkeit einer dynamischen Überblähung und b) prädiktive Faktoren für das Auftreten dieses Phänomens analysiert.
Es wurden Daten von 6753 Probanden (3510 weiblich) aus 2 Kohorten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-TREND) untersucht.
Eine dynamische Überblähung wurde mit Hilfe der IC-Manöver, welche im Rahmen der Spiroergometrie durchgeführt wurden, als Konstanz oder Anstieg des EELV unter Belastung definiert.
Analysiert wurden die Ergebnisse anhand von 2148 Probanden (1052 weiblich) mit einem vollständigen kardiopulmonalen Untersuchungskomplexes ohne gröbere Fehler, mindestens 3 IC-Manövern der Spiroergometrie und einer Variabilität des EELV von weniger als 200 ml.
Aus dieser Gesamtgruppe wurde durch Ausschluss von aktiven Rauchern und Probanden mit kardiopulmonalen Vorerkrankungen und Vormedikation eine gesunde Studienpopulation extrahiert. Mit Hilfe einer detaillierten Qualitätsanalyse ergab sich aus der Gesamtpopulation zusätzlich eine Studienpopulation mit fehlerfreien dynamischen Fluss-Volumen-Kurven.
Alle Ergebnisse wurden als Absolut- und Relativwerte angegeben. Die Relativwerte wurden anhand der vorgestellten Normwertformeln berechnet.
Bei einem mittleren Alter von 54 und 52 Jahren und einem mittleren BMI von 27 kg/m2 wiesen die untersuchten Studienpopulationen lungenfunktionelle Werte im Normbereich auf. Zudem war eine normale Belastbarkeit bei normwertiger peakVO2 und VO2@AT gegeben.
Die Datenlage zu Häufigkeiten und Prädiktoren der dynamischen Überblähung war bisher noch gering. So konnten wir mit Hilfe unserer Studie zeigen, dass eine dynamische Überblähung bei Probanden einer epidemiologischen Studie mit einer Häufigkeit von bis zu 23 % vorkommt. Zusätzlich war es möglich, die Prävalenz der dynamischen Überblähung über alle Altersgruppen getrennt für Männer und Frauen anzugeben.
Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen der Probanden mit und ohne dynamische Überblähung zeigten sich in allen drei Studienpopulationen hinsichtlich Alter (Jahren), BMI (kg/m2) und Größe (cm) sowie bezüglich der spirometrischen Parameter FEV (l), PEF (l/s) und MEF 75 (l/s) und der bodyplethysmografischen Parameter Rtot (kPa*s/l und %pred) und ITGV (l).
Weitere signifikante Unterschiede waren in den spiroergometrischen Parametern peakVO2 (ml/min), Vtin_max (l) und peakVt (l und %pred) zu verzeichnen.
Als bester Prädiktor einer dynamischen Überblähung erwies sich in unserer Studie der Atemwegswiderstand Rtot in %pred, gefolgt von Alter, Größe und Gewicht.
Unsere Studie stellt die Bedeutung der dynamischen Fluss-Volumen-Kurven als ein wichtiges diagnostisches Verfahren im Rahmen der Spiroergometrie heraus und zeigt Möglichkeiten einer qualitativen Bewertung dieser Untersuchungsmethode auf. Sie ist zudem eine der ersten Studien, welche die lungenfunktionellen und spiroergometrischen Parameter hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz zur Feststellung einer dynamischen Überblähung untersuchte.
Um die Bedeutung für den klinischen Alltag herauszuarbeiten, werden weitere Studien notwendig sein.
Sowohl bei einer Auswertung der Patienten mit den Thrombusgraden TIMI I –V als auch jener mit der Graduierung TIMI II –V ist eine deutliche Signifikanz in Bezug auf das
geringere Vorhandensein einer proximalen Stenose in Infarktgefäßen zu verzeichnen. In beiden Patientengruppen zeigte die durchgeführte Analyse ein häufigeres Auftreten von proximalen Stenosen in den Kontrollgefäßen als in den Infarktgefäßen. Auch die zweite angewandte Methode – die Vermessung der Abstände zwischen den Stenosen – bestätigte
diese Ergebnisse. Die Resultate deuten darauf hin, dass eine Verengung des Gefäßdurchmessers in proximal
gelegenen Gefäßabschnitten sich auf die Entstehung von Plaquerupturen und die damit verbundene Entstehung von Gefäßverschlüssen auswirkt.
In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Verbesserungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit, z.B. durch Ausdauertraining, zu einer Verbesserung der Endothelfunktion führen. Unklarheit besteht allerdings bei der Frage, ob Änderungen der Endothelfunktion auch umgekehrt zu Veränderungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit führen. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob es eine Assoziation zwischen beiden Parametern im Zeitverlauf von 5 Jahren bei gesunden Probanden gibt.
Eine standardisierte symptomlimitierte Spiroergometrie (cardio pulmonary exercise testing, CPET) sowie die Messung der Endothelfunktion mittels Ultraschall (flow mediated vasodilatation, FMD) wurden bei 1427 Probanden in der Study of Health in Pommerania (SHIP-1) durchgeführt. Nach 5±1 Jahren wurden beide Messungen an 1349 Probanden wiederholt (SHIP-2). Ausschlusskriterien waren: nicht auswertbare Ultraschallbilder, Anämie, Herz oder Lungenerkrankungen, Krebs, neuromuskuläre Erkrankungen, Diabetes sowie Medikation mit Antihypertensiva, Bronchodillatatoren oder inhalativen Steroiden. Die finale Studienpopulation umfasste 298 Probanden (145 Männer, Alter 37 -54 bei SHIP-1).
Für die Analyse wurden die Differenzen der interessierenden Zielparameter aus beiden Untersuchungen (Δ=SHIP-2 - SHIP-1) berechnet, um eine Aussage über die zeitlichen Veränderungen treffen zu können. Mittels multipler linearer Regression wurde der Zusammenhang zwischen ΔFMD (prozentual und absolut) und Δ CPET berechnet. Beim CPET wurden folgende Parameter zugrunde gelegt: max. Leistung [Watt], maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2) [ml/min], Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2@AT) [ml/min], Sauerstoffpuls (O2-Puls) [ml/Herzschlag] und die Atemeffizienz (VE/VCO2) sowie Atemeffizienz an der anaeroben Schwelle (VE/VCO2@at). Es wurde für den Ausgangsgefäßdurchmesser, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und körperliche Aktivität adjustiert. Zusätzlich wurden stratifizierte Analysen für Raucher, Ex-Raucher, Nichtraucher sowie für Männer und Frauen durchgeführt.
Es konnten signifikante positive Assoziationen zwischen Δ FMD und Δ CPET-Parametern bei Nichtrauchern gefunden werden. So ist eine Verschlechterung der Δ FMD% assoziiert mit einer Verschlechterung von Δ Leistung (β=0,85 95%-KI 0,01; 1,70). Der Zusammenhang von Δ FMD mit Δ Leistung zeigt ebenfalls eine signifikante positive Assoziation mit β = 26,80 (95%-KI 3,44; 50,16) adjustiert für den Ausgangsdurchmesser (Baseline) und eine sogar noch stärkere Assoziation (β = 33,11) im volladjustierten Modell.
Für die Assoziation von ΔFMD% mit Δ peak VO2 ergibt sich eine signifikante positive Assoziation (β = 13,12, 95%-KI 0,86; 25,37), welche nach Adjustierung jedoch ihre Signifikanz verliert.
Ebenfalls positiv signifikant ist der β-Koeffizient für den Zusammenhang von ΔFMD und der maximalen Sauerstoffaufnahme unabhängig von der Adjustierung.
Veränderungen der Endothelfunkion sind für Nichtraucher also vergesellschaftet mit Alterationen der Kardiopulmonalen Belastbarkeit bei gesunden Probanden. Dies bedeutet, dass eine Abnahme der FMD in etwa fünf Jahren um 1mm assoziiert ist mit einer Abnahme der Leistung auf dem Fahrradergometer um 33,11 Watt und einer Abnahme der peak VO2 um 379,23 ml/min. Unsere Arbeit stützt damit für Nichtraucher den bidirektionalen Zusammenhang zwischen Endothelfunktion und kardiopulmonaler Belastbarkeit.
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase Inhibitoren (Statine) bewirken hauptsächlich die Beeinflussung des Lipidstoffwechsels. Sie besitzen aber auch lipidunabhängige (pleiotrope) Effekte, wie z.B. die Verbesserung der Endothelfunktion. Aufgrund ihrer molekularen Struktur kann man zwischen hydrophilen (z.B. Pravastatin) und lipophilen (z.B. Atorvastatin) Statinen unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war zu untersuchen, ob eine unterschiedliche Lipophilie die pleiotropen Effekte von Statinen beeinflussen kann. Hierzu wurden Statine mit unterschiedlicher Lipophilie hinsichtlich der endothelialen Proliferation und flussinduzierten Migration charakterisiert sowie deren unterschiedliches Verhalten mit möglichen Signaltransduktionswegen assoziiert.
Über Bioimpedanzmessungen (xCelligence) und BrdU-Assays wurde die Proliferation von HUVEC unter Statinen oder in Kombination mit Mevalonat über 48 h untersucht. Zur Quantifizierung der flussinduzierten Migration wurden mit einem Flusskammersystem Live Cell Imaging Versuche über 15 h durchgeführt. In den Versuchen wurden Atorvastatin (ATOR) und Pravastatin (PRA) in den Konzentrationen 0,1 und 1 µM verwendet. Nach Beendigung der Versuche wurden über RT-qPCR und Microarray (Migrationsversuche) Genexpressionsanalysen durchgeführt.
ATOR und PRA hatten keinen negativen Einfluss auf die Vitalität der EC. ATOR zeigte einen positiven Effekt auf die endotheliale Proliferation und führte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion unter statischen Bedingungen. Beide Statine zeigten unter Scherstress eine gerichtetere Migration. Allerdings erhöhte nur ATOR die Migration unter pathologischem Scherstress. Weiterhin wurden auch auf Transkriptionsebene Unterschiede festgestellt. Über den Microarray konnte mit XBP1 möglicherweise ein neuer Regulator der pleiotropen Statineffekte identifiziert werden.
Zur Vermeidung von In-Stent-Restenosen nach Perkutaner Koronarangioplastie mit Stent-Implantation ist eine optimale Reendothealisierung von großer Bedeutung für die weitere Prognose des Patienten. Basierend auf den Daten dieser Arbeit scheinen lipophile Statine, wie ATOR, insgesamt besser geeignet zu sein, da sie Proliferation, Migration und Endothelzellfunktion positiv beeinflussen. Diese Erkenntnis könnte u.a. für die zukünftige Entwicklung von Statin-freisetzenden Stents von hoher Bedeutung sein.
Eine erhöhte arterielle Gefäßsteifigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen sowie für eine erhöhte kardiovaskuläre und Gesamtmortalität. Die arterielle Pulswellengeschwindigkeit (PWV) ist der beste Parameter zur Beschreibung der arteriellen Gefäßsteifigkeit. Der Vascular Explorer (VE) ist ein einfach zu bedienendes Messgerät zur nicht-invasiven oszillometrischen Bestimmung der aortalen PWV (aoPWV) und anderer Parameter der arteriellen Gefäßsteifigkeit. In vorliegenden Studie konnte gemäß den Empfehlungen der ARTERY Society von 2010 erstmalig für die mit dem VE gemessene aoPWV eine akzeptable Übereinstimmung mit der invasiv gemessenen aoPWV sowohl für gleichzeitig als auch zeitversetzt durchgeführte Messungen gezeigt werden (n = 24, MW der Differenzen -0,57 m/s, SD = 0,92 m/s, bzw. n = 49, MW der Differenzen = -0,03 m/s, SD = 1,37m/s). Die kurzfristige Reproduzierbarkeit wiederholter aoPWV-Messungen mit dem VE war exzellent (n = 91, MW der Differenzen = -0,15 m/s, SD = 0,61 m/s). Bei wiederholten aoPWV-Messungen mit dem VE an zwei aufeinander folgenden Tagen war die Übereinstimmung akzeptabel (n =34, MW der Differenzen -0,62 m/s, SD = 0,83 m/s). Als signifikanter Einflussfaktor auf die aoPWV konnte der systolische Blutdruck identifiziert werden (p = 0,008). Der in dieser Studie benutzte Computeralgorithmus zur Berechnung der Pulstransitzeit (PTT) nach der Intersecting-Tangent-Methode und somit der aoPWV zeigte zur manuellen Standardmethode eine hohe Korrelation und akzeptable Übereinstimmung nach Bland-Altman-Analyse (r = 0,91, R2 = 0,82, MW der Differenzen 0,91 m/s, SD 1,47 m/s). Bei aoPWV > 12 m/s zeigte sich jedoch ein systematischer Bias mit Überschätzung der aoPWV durch den Computeralgorithmus. In der praktischen Anwendung offenbarte sich die Artefaktanfälligkeit des im VE benutzen Algorithmus. Diesbezüglich wurden in vorliegenden Studie Qualitätskriterien entwickelt, die die Anwendung und die Interpretation der vom VE gemessenen aoPWV-Werte erleichtern sollen. Dies gilt insbesondere in Hinblick auf die weitere Verwendung des VE für klinische und wissenschaftliche Zwecke. Abschließend bleibt festzuhalten, dass es noch zusätzlicher wissenschaftlicher Studien bedarf, um die Frage zu klären, ob die mit dem VE gemessene aoPWV ein prognostischer Faktor für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen oder Mortalität ist. Diese Erkenntnis könnte dann einen weiteren Schritt auf dem Weg zum Ziel darstellen, Risikogruppen für kardiovaskuläre Erkrankungen anhand der mit dem VE gemessenen aoPWV identifizieren und gezielt therapieren zu können.
Cathepsin C (syn. Dipeptidyl-Peptidase I, CTSC) ist eine lysosomale Cysteinprotease, die in zahlreichen Geweben verschiedener Spezies exprimiert wird und der eine wichtige Role bei entzündlichen Erkrankungen zugeschrieben wird. Bislang ist nicht bekannt, ob und inwieweit dies auch Bedeutung in der akuten Pankreatitis hat. Von anderen lysosomalen Enzymen wie Cathepsin B und L ist bekannt, dass sie die Aktivierung von Trypsinogen regulieren. So spaltet Cathepsin B Trypsinogen zu aktivem Trypsin, während mit Cathepsin L ein enzymatisch inaktives trunkiertes Trypsin resultiert. Das Vorhandensein von aktivem Trypsin ist eine entscheidende Voraussetzung für die kaskadenartige Aktivierung weiterer Proteasen, welche den pankreatischen Schaden bei der akuten Pankreatitis bedingen. Anhand von immunhistochemischen Färbungen, enzymatischer Messungen und Western Blot-Analysen konnte gezeigt werden, dass Cathepsin C in Azinuszellen exprimiert und ähnlich wie Cathepsin B in der Frühphase der akuten Pankreatitis intrazellulär in die Zymogenfraktion umverteilt wird. In isolierten und mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin (1 µM) stimulierten Azinuszellen fand sich eine Zunahme der intrazellulären Aktivierung von Cathepsin C, die vergleichbar mit der Aktivität von Cathepsin B und Trypsin war. In vorbereitenden Versuchen konnten für ex-vivo Versuche in pankreatischen Azinuszellen optimale Konzentrationen eines für Cathepsin C spezifischen Substrates (Gly-Arg-AMC) und Inhibitors (Gly-Phe-CHN2) etabliert werden. Durch den Inhibitor konnte eine intrazelluläre Cathepsin C Reduktion um ca. 25% erreicht werden. Diese war begleitet mit einer Verminderung der intrazellulären Cathepsin B-Aktivität, jedoch nicht mit einer Verminderung von Trypsin oder Elastase. Auch blieb die azinäre Nekrose unverändert. Ebenso konnte ein direkter Effekt von Cathepsin C auf die Trypsinogenaktivierung in-vitro ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Cathepsin C an der Aktivierung von Pro-Cathepsin B beteiligt ist. Die unveränderte Aktivierung der Zymogene sowie die nicht veränderte Nekrose der Azinuszellen deuten darauf hin, dass der pankreatische Schaden unabhängig vom in Azinuszellen exprimierten Cathepsin C sein muss. Die Ergebnisse lassen ferner vermuten, dass diese lysosomale Protease zusätzliche Effekte auf weitere Proteasen haben muss, da trotz Reduktion von Cathepsin B eine unveränderte Trypsinogenaktivierung beobachtet wurde. Diese Analysen sollen Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Prognostische Parameter bei Patienten mit Pulmonal Arterieller Hypertonie im Krankheitsverlauf
(2016)
Einleitung: Die Pulmonal Arterielle Hypertonie ist eine schwerwiegende, häufig tödliche Erkrankung, welche die Lebensqualität der Patienten progredient einschränkt. Sowohl um Betroffene über ihre Prognose zu informieren, als auch um mögliche Zielparameter für die Therapie zu identifizieren, sind prognostisch relevante Befunde essentiell. Diese Arbeit hat daher das Ziel, für die Prognose signifikante Parameter zu ermitteln. Methoden: Wir untersuchten retrospektiv 102 Patienten mit IPAH sowie CTD assoziierter PAH, welche in einem Zeitraum von 1996–2013 monozentrisch an der Universitätsmedizin Greifswald diagnostiziert sowie therapiert wurden. Hierbei erhoben wir patientenbezogene Parameter wie Alter, Geschlecht, initiale Therapie und Krankheitsklassifikation. Anhand dieser teilten wir die Population in Gruppen und verglichen sie mittels Log-Rank-Test. Außerdem erfassten wir Parameter verschiedener diagnostischer Verfahren sowohl vor Beginn einer PAH spezifischen Therapie, als auch 3–15 Monate nach Einleitung. Wir untersuchten die Bedeutung dieser Parameter für das Überleben mittels Cox-Regression für den Zeitpunkt vor Therapiebeginn und im Verlauf. Ergebnisse: Nach Ausschluss aufgrund eines PAPm <25 mmHg blieben 87 Patienten unter Betrachtung. Die 1-,2-,3- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen in der IPAH Gruppe 79 %, 65 %, 55 % und 42 %, in der CTD Gruppe 88 %, 83 %, 59 % sowie 39 %. Insgesamt waren 27 der untersuchten Patienten männlich, 60 weiblich. In der IPAH Gruppe befanden sich 62 Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 39 % zu 61 %, in der CTD Gruppe mit 25 Patienten lag das Verhältnis bei 12 % zu 88 %. Es zeigte sich kein signifikanter Einfluss der PAH-Subklasse auf die Prognose. Auch für das Geschlecht, die initiale Therapie sowie die Zeitlänge der Dyspnoe-Symptomatik vor Diagnosestellung konnte kein signifikanter Effekt ermittelt werden. Vor Therapiebeginn zeigten sich bei den spiroergometrischen Parametern die maximale Leistung, die Belastungsdauer, der VE/VCO2-Slope, die HFRuhe, die VO2peak, der PETCO2max, die VO2AT, der O2-Puls, das EQCO2AT und der PETCO2AT univariat als signifikant für das Überleben. Multivariat blieben die Belastungsdauer und die HFRuhe signifikant. Univariat signifikant vor Therapie waren des Weiteren das Alter, das HZV und der CI, die PVR sowie der RAPm und die SvO2, die TLCO, der Hb-Wert, der RVEDD, die TAPSE und die S´. Im Verlauf zeigten sich das Alter, die Belastungsdauer und die maximale Leistung,die VO2peak, der VE/VCO2-Slope, der PETCO2max, der O2-Puls, die TLCO und KCO sowie die TAPSE und der LVEDD als univariat signifikante Prognoseparameter.
Das Lungenkarzinom ist in Deutschland die dritthäufigste Krebserkrankung und bei Männern die am häufigsten zum Tode führende Tumorentität. Zur Therapieplanung und prognostischen Einschätzung sind insbesondere das Tumorstadium und der Performance-Status des Patienten entscheidend. Derzeit beruht die Beurteilung der funktionellen Kapazitäten von Patienten noch zum großen Teil auf subjektiver Einschätzung seiner Aktivität und Leistungsfähigkeit unter Anwendung des ECOG oder des Karnofsky-Index. Diese Arbeit umfasst die Deskription und Überlebenszeitanalyse einer Patientenpopulation der Universitätsmedizin Greifswald und prüft die Frage einer prognostischen Relevanz von objektiv ermittelbaren funktionellen Werten aus Lungenfunktion und Spiroergometrie für das Gesamtüberleben der Patienten mit Bronchialkarzinom. Die Arbeit erfasst und analysiert die Daten aller Patienten mit neudiagnostiziertem Bronchialkarzinom, welche vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 im Universitätsklinikum Greifswald zur Diagnostik und Therapie stationär aufgenommen wurden. Die Datenbank setzt sich aus den Daten der Dokumentation des klinischen Krebsregisters Tumorzentrum Vorpommern e.V. und den funktionellen Daten aus dem Krankenhausinformationssystem des Klinikums zusammen. Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit von Tumorstadium und Histologie sind nach der Kaplan-Meyer-Methode erstellt worden. Zur Ermittlung der prognostischen Wertigkeit der Funktionsparameter ist eine Cox-Regressions-Analyse univariat und multivariat unter Adjustierung für die etablierten Prognosefaktoren Alter, Geschlecht, Gewicht, Tumorstadium, Histologie und ECOG-Grad durchgeführt worden. Im Zeitraum vom 01.01.2005 bis zum 31.12.2009 wurden im Universitätsklinikum Greifswald 515 Patienten (391 Männer) zur Diagnostik und Therapie aufgenommen. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 65 ± 10 Jahren und die mediane Überlebenszeit bei 8,12 Monaten. Die histologische Untersuchung ergab bei 81,2% ein NSCLC. Bei der Majorität der Patienten (68,6%) wurde ein UICC-Stadium IIIB oder IV diagnostiziert, der Anteil von Patienten mit Stadium I, II und IIIA entsprach 12,2%, 6,4% und 18,5%. Die Überlebenszeitanalyse ergab eine absolute 5-Jahres- Überlebensrate der gesamten Patientenpopulation von 11% und einen signifikanten Einfluss von Tumorstadium und Histologie. Eine Lungenfunktionsprüfung lag bei 79,6% und eine zusätzliche Spiroergometrie bei 42,2% der Patienten vor, es zeigten 84 sich mehrheitlich größere Normwertabweichungen. Die univariate Analyse ergab einen prognostischen Einfluss von 10 der 13 überprüften Funktionswerte. Differenzen von einer Standardabweichung gingen mit Senkungen des Mortalitätsrisikos von 18% (VEmax) bis 41% (VE/VCO2_AT) einher. Unabhängig von den etablierten Faktoren erwiesen sich die Funktionsparameter FEV1, TLC, VEmax und VE/VCO2_AT in der multivariaten Analyse als signifikante Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben. Eine Limitierung dieser Studie ergibt sich aus dem niedrigen Anteil an Patienten mit frühen Tumorstadien als auch aus der fehlenden Durchführung von Spiroergometrien bei allen Patienten. Wünschenswert sind die Weiterführung der Datensammlung und die Wiederholung der prognostischen Analyse für eine größere Patientengruppe. Damit wären eine Steigerung der statistischen Power, die Bestimmung soliderer Cut- Off-Werte und eventuell auch die Identifizierung weiterer signifikanter Faktoren in der multivariaten Analyse anzunehmen. Bis zum jetzigen Zeitpunkt existieren nur wenige Studien, welche die Hypothese zur prognostischen Relevanz von Parametern aus Lungenfunktion oder Spiroergometrie für alle Patienten mit Bronchialkarzinom überprüft haben. Diese Untersuchung zeichnet sich durch die Einbeziehung aller UICC-Stadien, eine verhältnismäßig große Patientengruppe und die Auswertung relativer Funktionswerte aus. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Bevölkerungs- struktur des Flächenlandes Mecklenburg-Vorpommern. Bei der im bundesweiten Vergleich geringsten Bevölkerungsdichte behandeln die Universitätskliniken als Maximalversorger Patienten eines großen Einzugsgebietes, sodass die Patientenpopulation dieser Studie eine repräsentative Grundgesamtheit darstellt. Diese Arbeit belegt bei Patienten mit Bronchialkarzinom die prognostische Bedeutung von Lungenfunktion und Spiroergometrie, welche die Leistungsfähigkeit und Funktionalität von Patienten objektiv darstellen können. Eine differenzierte Bewertung der Funktionalität von Patienten mit adäquatem ECOG-Grad oder Karnofsky-Index wird ermöglicht. Die Werte von FEV1, TLC, VEmax sowie VE/VCO2_AT haben dabei offenkundig eine besondere Relevanz. Die Ergänzung des konventionellen Patientenmanagements um die Beurteilung der funktionellen und spiroergometrischen Werte kann die Therapieplanung und die prognostische Einschätzung der Patienten optimieren.
Wichtige Signaltransduktionswege der Zelle sind bei malignen Erkrankungen häufig gestört. Ein Beispiel hierfür ist der NFkappaB-Signalweg. NFkappaB-Aktivierung kann zur Expression immunmodulatorischer Moleküle, sowie zu Entzündung und Proliferation von Zellen führen. Das Protein A20 wurde bereits als ein bedeutender Inhibitor im NFkappaB-Weg identifiziert. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass bei dem kutanen T-Zell-Lymphom, Sézary-Syndrom, genetische Veränderungen von A20 häufig sind und A20 eine mögliche tumorsuppressive Wirkung bei diesem Teil der kutanen T-Zell-Lymphome hat. Um die biologische Bedeutung eines A20-Verlustes in T-Zellen zu prüfen, wurden die Effekte von A20-Herunterregulation (Knockdown) in gereinigten peripheren T-Zellen gesunder Blutspender untersucht. Zunächst wurde die A20-Expression in nicht stimulierten und stimulierten T-Zellen verglichen. Es zeigte sich im Vergleich auf mRNA-Ebene eine verminderte A20-Expression und ein Anstieg der IL2-Expression nach Stimulation über den T-Zell-Rezeptor. Weiterhin wurde untersucht, welche biologischen Veränderungen sich in T-Zellen gesunder Blutspender nach A20-Herunterregulation durch transiente Transfektion mit siRNA nachweisen lassen. In nicht stimulierten T-Zellen zeigte sich keine messbare biologische Auswirkung des A20-Knockdowns bezüglich Zellvitalität, Zellzahl und Zellzyklus-Status. Stimulierte T-Zellen hingegen zeigten eine verminderte A20-Expression auf mRNA- und Proteinebene, aber einen deutlichen Anstieg ihrer Replikationsaktivität nach A20-Knockdown. Dies manifestierte sich in einer Akkumulation von Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Der Verlust der A20-Expression in T-Zellen gesunder Probanden führte zu einer erhöhten NFkappaB-Aktivität und einem Ansteigen der Proliferation. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass der Verlust von A20 an einer malignen Transformation von T-Zellen beteiligt sein kann.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, die unabhängig von ihrer Ätiologie durch eine Funktionsreduktion des linken und/oder rechten Ventrikels gekennzeichnet ist. Unabhängig von der Genese ist sie trotz medikamentöser und apparativer Therapiemaßnahmen mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Neben Vasopressoren ist vor allem die Gabe von Vasodilatatoren (Nitraten und NO-Donatoren) zur Vor- und Nachlastsenkung die Therapie der Wahl bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz ohne schwerwiegende Hypotension. Die letztgenannten weisen zwar eine gute Wirksamkeit auf, jedoch kann es bei langer Therapiedauer zu einer Toleranzentwicklung kommen. Daher wurden neue Moleküle mit ähnlichem Wirkungsprofil entwickelt, sogenannte Stimulatoren (z.B. Riociguat) und Aktivatoren (z.B. Cinaciguat) der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Sie aktivieren bzw. stimulieren die sGC unabhängig von NO. In klinischen und tierexperimentellen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass die hämodynamischen Auswirkungen mit denen von NO-Donatoren vergleichbar sind, da die Substanzen keine Toleranzentwicklung induzieren. Cinaciguat weist zudem, gerade bei kardiovaskulären Erkrankungen, eine bessere Wirksamkeit auf. Unbekannt ist bisher, ob diese NO-unabhängigen sGC Stimulatoren und Aktivatoren direkte inotrope und lusitrope Effekte auf isolierte Kardiomyozyten ausüben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der sGC-Stimulatoren BAY 41-2772 (10^-11-10^-5M) und Riociguat (10^-10-10^-5M), sowie der sGC-Aktivatoren BAY 63-2770 (10^-12-10^-6M) und Cinaciguat (10^-10-10^-5M) in-vitro auf die Kontraktion und Relaxation, sowie auf die intrazellulären cAMP- und cGMP-Spiegel von isolierten Rattenkardiomyozyten zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden mit Hilfe einer Langendorff-Anlage ventrikuläre Kardiomyozyten aus frisch entnommenen Rattenherzen isoliert und anschließend mit den obengenannten sGC-Stimulatoren und Aktivatoren stimuliert. Mit Hilfe eines „Video-Edge-Detection-Systems“, das an ein Fluoreszenzmikroskop gekoppelt ist, konnten die maximale Kontraktilität, die Kontraktionsgeschwindigkeit, die Relaxationsgeschwindigkeit und der Calcium-Transient ermittelt werden. Die inotropen und lusitropen Veränderungen wurden mit den Effekten von Isoproterenol, Verapamil und den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid), verglichen. Mittels Radioimmunoassay wurde die durch Stimulation mit Riociguat, Cinaciguat, Isoproterenol und DEA/NO induzierte cAMP- und cGMP-Konzentration in den isolierten Rattenkardiomyozyten gemessen. Für Isoproterenol konnte eine konzentrationsabhängige (10^-8-10^-5M) Zunahme der Inotropie und Lusitropie beobachtet werden, wohingegen für Verapamil eine konzentrationsabhängige Abnahme der Zellverkürzung (10^-7 und 10^-5M), der Kontraktionsgeschwindigkeit (10^-6-10^-5M) sowie der Relaxationsgeschwindigkeit (10^-7M) nachgewiesen werden konnte. Die Vorläufersubstanz von Riociguat BAY 41-2272 induzierte in hohen Konzentrationen (10^-6 und 10^-5M) eine Zunahme sowohl der Kontraktilität wie auch der Relaxation. Nach Gabe der eigentlichen Prüfsubstanz Riociguat, sowie BAY 60-2770 und Cinaciguat konnte im Vergleich zu den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid) keine Veränderung der Kontraktilität, Relaxation und des Calcium-Transienten der Herzmuskelzellen festgestellt werden. Ausschließlich in der höchsten Konzentration von DEA/NO konnte eine transiente Abnahme der Kontraktilität nach 2 Minuten beobachtet werden. Aufgrund bereits gewonnener Daten an Tiermodellen, wie z.B. Hunden, aber auch an gesunden Probanden, wurde die Induktion eines positiv lusitropen Effekt nach Gabe der Stimulatoren und Aktivatoren angenommen. Diese Annahme konnte jedoch durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden, obwohl die Behandlung der Rattenkardiomyozyten mit DEA/NO und den Aktivatoren und Stimulatoren der sGC zu einem cGMP-Anstieg führten. Die verbesserte Relaxation in den vorangegangenen Studien ist eher eine Folge der Vor- und Nachlastsenkung aufgrund des vasodilatatierenden Effektes unter den Stimulatoren und Aktivatoren der sGC, und weniger eine Folge eines direkt positiv lusitropen Effektes auf die Kardiomyozyten. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Substanzen in den gewählten Konzentrationen keine nennenswerten Effekte auf isolierte Kardiomyozyten gesunder Ratten ausüben, weder hinsichtlich der Kontraktion noch der Relaxation. Ob Effekte an isolierten Kardiomyozyten von herzinsuffizienten Herzen oder in Kombination mit NO-Donatoren erreicht werden können, müssen zukünftige Untersuchungen erst noch zeigen.
Neben dem Langzeitparameter HbA1c steht mit der Glukosevariabilität ein Beurteilungsparameter für die kurzfristige Stoffwechseleinstellung des Patienten zur Verfügung. Mit DIABETIVA bot die ehemalige TAUNUS BKK im Rahmen eines IV-Vertrages einen Beitrag zur Diabetestherapieoptimierung an. Unter Nutzung von Selbstkontrolldaten und kontinuierlichem 72-Stunden-Glukosemonitoring (CGM) konnten mit dem Entscheidungsunterstützungssystem KADIS®Therapieoptionen in-silico entsprechend den DDG-Leitlinien personalisiert simuliert und die abgeleiteten, individuellen Empfehlungen dem behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt werden. Ziel der Anwendungsbeobachtung war es, den Einfluss der KADIS®-Anwendung auf die Glukosevariabilität von CGM-Profilen zu prüfen. Zur Quantifizierung der Glukosevariabilität in CGM-Profilen wurden die Parameter mittlere Sensorglukose (MSG), MAGE, Standardabweichung (SD), IQR, Range der Sensorglukose und MODD (MeanOf Daily Differences) sowie die Zeit ober- und unterhalb des Zielbereiches von 3,9–8,9 mmol/l bestimmt. Die über die jeweils drei gemessenen CGM-Einzelprofiltage gemittelten Parameter wurden als Mittelwert±SD bzw. Median (Interquartilbereich) dargestellt. 869 Patienten waren im DIABETIVA-Programm eingeschrieben. Bei 250 Patienten lagen drei auswertbare CGM (Untersuchungsbeginn, nach zwölf und 24 Monaten) und jeweilige KADIS®-Therapieempfehlungen vor. Bei durchgängiger Umsetzung der KADIS®-Empfehlung verminderten sich die MSG nach zwei Jahren von 7,7±1,7 auf 7,3±1,2 mmol/l (p<0,01) und der Range von 7,5±2,9 auf 6,6±2,4 mmol/l (p<0,05), ebenfalls SD (p<0,05), MAGE (p<0,01) und MODD (p<0,05). Daneben verringerten sich die Zeiten im hyperglykämischen (p<0,001) und hypoglykämischen Bereich (p<0,001). Die Vergleichsgruppe, welche die KADIS®-Vorschläge nicht umsetzte, wies in allen Parametern Tendenzen zur Verschlechterung auf, die aber nicht signifikant waren. Bei Umsetzung der KADIS®-basierten Empfehlungen verringerten sich die Glukosevariabilität und die Zeit im hyperglykämischen Bereich bei den Teilnehmern des DIABETIVA-Programms signifikant.
Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF führt zu einer Reduktion des aortalen AIx in Ruhe. Wie sich die zentralen Parameter bei diesen Patienten unter Belastung verändern, ist bisher wenig untersucht. Probanden mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≤ 40 % und NYHA ≥ 2 und ohne Vorhofflimmern (CHF) wurden mit Kontrollprobanden ohne Herzinsuffizienz (Con) verglichen, die für Alter, Geschlecht und Nierenfunktion individuell gematcht wurden. Eine oszillometrische Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®) wurde im Liegen, im Sitzen und über die Dauer von zehn Minuten nach einer spiroergometrischen Ausbelastung durchgeführt. In Einklang mit der Studienlage sahen wir einen niedrigeren AIx bei der CHF-Gruppe vs. der Con-Gruppe im Liegen in Ruhe (28,4 ± 3,4 % vs. 19,9 % ± 2,8; p < 0,05). In sitzender Position ließ sich dies jedoch nicht reproduzieren. Unmittelbar nach der Belastung war die Pulswellengeschwindigkeit in der Con-Gruppe signifikant höher als in der CHF-Gruppe (9,09 ± 0,25 m/s vs. 8,45 ± 0,29 m/s, p < 0,05). Der AIx stieg gegenüber dem Ruhewert bei der CHF-Gruppe signifikant an und war im Vergleich zur Con-Gruppe höher. Ursächlich waren Unterschiede in der Amplitude der reflektierten Welle, welche in der Kontrollgruppe nach der Belastung im Vergleich zur Ruhemessung abnahmen, in der CHF-Gruppe jedoch nicht. Die Belastungsintoleranz bei herzinsuffizienten Patienten konnte möglicherweise durch den erhöhten AIx erklärt werden. Ursächlich hierfür war ein Anstieg der Amplitude der reflektierten Welle. Die vorliegende Arbeit liefert eine Einsicht in die komplexen hämodynamischen Auswirkungen von körperlicher Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Die Hämophagozytose ist ein Phänomen, bei dem Makrophagen Blutzellen oder deren Bestandteile aufnehmen. Diese Hämomakrophagen sind insbesondere im Knochenmark lokalisiert, können aber auch in lymphatischem Gewebe vorkommen. Diese Beobachtung ist bereits als Teil von primären, also angeborenen, und erworbenen sekundären Hämophagozytose-Syndromen (HPS) bekannt. Jedoch kommen Hämomakrophagen auch in Knochenmarkausstrichen vor, ohne dass ein komplexes Krankheitsbild eines HPS vorliegt. Die Bedeutung dieses Phänomens ist noch unklar, findet aber in der Literatur zunehmend Erwähnung. So wird eine begleitende Hämophagozytose bei viralen, bakteriellen, parasitären, systemischen und malignen Erkrankungen beschrieben. In dieser Arbeit wurden Knochenmarkausstriche von Patienten aus der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsklinik Greifswald auf das Vorkommen von Hämomakrophagen, mögliche Zusammenhänge mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen und deren Bedeutung hin untersucht.
Die meisten malignen Erkrankungen treten mit zunehmendem Alter jenseits des 50. Lebensjahres auf. Die Genese für jede einzelne maligne Erkrankung ist in der Regel nicht zu klären. Man kennt mittlerweile viele ursächliche Faktoren, die eine maligne Erkrankung selbst bedingen oder zumindest mit beeinflussen. Im Rahmen der Study of Health in Pomerania war es uns möglich, Blutproben vor inzidenter maligner Erkrankung auf die TREC-Konzentration hin zu untersuchen. Diese Daten erlaubten einen Rückschluss auf die naive T-Zell-Homöostase der Probanden mit im Beobachtungszeitraum inzidenter maligner Erkrankung. Für diese Untersuchung konnten von 212 potentiellen Probanden 208 auf ihren naiven T-Zell-Gehalt hin untersucht werden. Das mediane Alter der Probanden lag bei 66 Jahren. Von den ursprünglichen 212 Probanden waren bereits 50% (106 Probanden) im Beobachtungszeitraum verstorben. Bei den malignen Erkrankungen zeigte sich eine heterogene Verteilung. Zur weiteren Analyse war es zweckmäßig die gesammelten Entitäten der malignen Erkrankung in Subgruppen zusammen zu fassen, um eine sinnvolle statistische Analyse durchzuführen. Im Rahmen der statistischen Auswertung erfolgte zuerst die Analyse des gesamten Probandenkollektivs. Hierbei zeigte sich kein signifikanter Unterschied zur TREC-Konzentration beim Kontrollkollektiv. In einem nächsten Schritt wurde aus einer begrenzten Anzahl des Kollektivs 8 Subgruppen gebildet. Bei diesen Subgruppen wurden entsprechende maligne Erkrankungen hinsichtlich des Ortes ihres Auftretens zusammengefasst. Ein weiteres Kriterium bei Bildung der Subgruppen war eine Fallzahl von mindestens 10 Probanden. Bei der Analyse der Subgruppen zeigt sich, wie bereits bei der Untersuchung des gesamten Kollektivs, kein signifikanter Unterschied bei den TREC-Konzentrationen zwischen den Fällen und dem Kontrollkollektiv. Die Daten stellen somit keinen Zusammenhang zwischen einer erniedrigten TREC-Konzentration im peripheren Blut und der Entwicklung einer malignen Erkrankung her. Abzuwarten bleibt ob andere Untersuchungen, die als Grundlage eine histo-pathologische Sicherung der malignen Grunderkrankung erbringen, andere Ergebnisse zeigen würden. Dies dürfte jedoch dahingehend schwierig erscheinen, da eine kontrollierte Blutentnahme vor gesicherter maligner Erkrankung mit einem überschaubaren Zeitraum nur im Rahmen von Längsschnittstudien zu etablieren ist.
Die erhobenen Daten der retrospektiven matched-pair-Analyse sprechen dafür, dass die Verwendung von niedrig dosiertem Alemtuzumab (10/20 mg) eine mögliche Alternative zum Einsatz von ATG vor unverwandter Transplantation bzw. zur antikörperfreien Konditionierung vor familiärer Transplantation ist. Es zeigte sich keine Unterlegenheit bei der Manifestation einer chronischen GvHD, Alemtuzumab hatte weniger akute Toxizität als ATG, die Gruppe der mit Alemtuzumab behandelten Patienten im Vergleich zur ATG-Gruppe hatten einen verminderten Bedarf an Blutprodukten (sowohl für Erythrozyten- als auch besonders ausgeprägt für Thrombozytenkonzentrate).
Hintergrund und Ziel Während der vergangenen Jahrzehnte hat die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen dramatisch zugenommen. Parallel konnten deutliche epidemiologische und pathophysiologische Zusammenhänge belegt werden zu Dyslipidämie, Insulinresistenz, arterieller Hypertonie und kardiovaskulären Risikofaktoren. Es war deshalb das Ziel des Projektes TeleAdi eine effektive Behandlungsstrategie zu entwickeln, durch die nicht nur eine Gewichtsreduktion erreicht wird, sondern insbesondere die langfristige Stabilisierung des Gewichtes und somit Minimierung des Risikos für metabolische und kardiovaskuläre Folgekomplikationen erzielt werden kann. Patienten und Methoden Insgesamt wurden in Phase 1 des Projektes 228, in Phase 3 140 Patienten (Kinder und Jugendliche mit Übergewicht und Adipositas) eingeschlossen, die sukzessive in die Inselklinik Heringsdorf GmbH, Fachklinik für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten, Haus Gothensee, Seeheilbad Heringsdorf, eingewiesen worden waren. Alle Patienten nahmen an einem strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm (SBSP) zur Gewichtsreduktion teil. Zu Beginn und am Ende des SBSP wurde bei allen Patienten eine umfangreiche klinische und psychologische Diagnostik durchgeführt. Diese umfasste die Messung des Gelegenheitsblutdruckes, eine 24-Stunden-Langzeitblutdruckmessung, die Bestimmung der Carotis-Intima-Media-Dicke sowie eine Laboruntersuchung (TSH, CRP, Lipidstatus, Harnsäure, 6 Nüchternblutglukose, oraler Glukosetoleranztest), Messung des Wohlbefindens und der Behandlungszufriedenheit (WHO-5), der Depressivität und Motivation. Nach Teilnahme am SBSP und Entlassung aus der stationären Behandlung nach 4 bis 6 Wochen, wurden die Patienten telemedizinisch weiterbetreut. Die telemedizinische Betreuung umfasste die Datensammlung, ihre Auswertung und Darstellung, sowie via Internet und telefonisch, Handlungsanweisungen bei Problemen und Fehlentwicklungen (z.B. Gewichtszunahme, negative Veränderungen psychischer Parameter, Abnahme der körperlichen Aktivität). Eine direkte Rückkopplung zwischen Arzt und Patient wurde somit dauerhaft gewährleistet. Ergebnisse Zu Beginn der Untersuchung ergaben sich bei mehr als einem Drittel der untersuchten Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas kardiovaskuläre Risikomarker und/oder Auffälligkeiten hinsichtlich der Laborwerte. Während der Teilnahme am SBSP (Phase 1) nahmen die Kinder und Jugendlichen im Mittel um mehr als 7 kg an Gewicht ab (-7,4±3,1 kg, p<0,001). Parallel ergab sich eine Reduktion des BMI (30,6±5,2 vs 27,9±4,7 kg/m2, p<0,001) und des BMI-SDS (2,45±0,53 vs 2,14±0,61, p<0,001). Danach, in Phase 3 des Projektes, nahmen mehr als 80% an der telemedizinischen Weiterbetreuung teil. Während dieser Periode ergab sich eine Stabilisierung des Körpergewichtes, des BMI, des BMI-SDS, aber auch psychologischer Parameter (Wohlbefinden und Behandlungszufriedenheit, Depressivität, Motivation). Weiterhin zeigte sich im Hinblick auf die Ernährungsgewohnheiten und die körperliche Aktivität nach der initialen Steigerungsphase eine Stabilisierung. Eine erneute Intervention wurde telemedizinisch bei bis zu 2/3 der Patienten während der folgenden 12 Monate durchgeführt.Zusammenfassung In den westlichen Industrienationen sind derzeit 10 bis 20% der Kinder und Jugendlichen übergewichtig oder adipös. Ein hoher Prozentsatz dieser Kinder und Jugendlichen weist bereits erhebliche Risikofaktoren auf für Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine frühzeitige Intervention ist dringend notwendig. Das telemedizinische Behandlungsprogramm TeleAdi erscheint hier in höchstem Maße effektiv: Es garantiert nicht nur eine effektive initiale Gewichtsreduktion, sondern auch eine langfristige Stabilisierung. Durch die regelmäßige Rückkopplung zwischen Arzt und Patient können Probleme identifiziert werden und es kann eine gezielte Intervention eingeleitet werden. TeleAdi wird von Ärzten, Patienten, Kindern und Jugendlichen, und ihren Eltern in hohem Maße akzeptiert.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive malignancy and projected to be the third leading cause of cancer related death by 2030. Despite extensive knowledge and insights into biological properties and genetic aberrations of pancreatic ductal adenocarcinoma cells, therapeutic options remain temporary and ineffective. One plausible explanation for the futile response to therapy is an insufficient and nonspecific delivery of anticancer drugs to the tumor site. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) coupled with siRNA targeted against the cell cycle specific serine-threonine-kinase, Polo-like kinase-1 (siPLK1-StAv-SPIONs) could serve a dual purpose for delivery of siPLK1 to tumor and noninvasive assessment of delivery in vivo. siPLK1-StAv-SPIONs were designed as theranostics to function via a membrane translocation peptide (MPAP-) as well as a tumor selective peptide (EPPT-1) to increase intracellular delivery and tumor specificity, respectively. In vitro and in vivo experiments using a syngenic orthotopic PDAC model as well as the endogenous LSL-KrasG12D,LSL-Trp53R172H,Pdx-1-Cre model revealed significant accumulation of siPLK1-StAv-SPIONs in PDAC resulting in efficient PLK1 silencing. Tumor specific silencing of PLK1 halts tumor growth, marked by decrease in tumor cell proliferation and increase in apoptosis. siPLK1-StAv-SPIONs are well tolerated with no observed systemic side effects. Our data suggests, siPLK1-StAv-SPIONs with dual specificity residues for tumor targeting and membrane translocation, represent an exciting opportunity for targeted therapy in PDAC.
Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch eine Einschränkung der kardialen Funktion bei gleichzeitiger Erweiterung eines (zumeist des linken) oder beider Ventrikel charakterisiert ist. Der Krankheit können verschiedene Ursachen zugrunde liegen. Störungen in der humoralen Immunität, mit der Bildung von Autoantikörpern, stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung der DCM. Es konnten bereits verschiedenste kardiale Autoantikörper im Plasma von DCM Patienten nachgewiesen werden. Diese Autoantikörper können mit ihrem Fab-Teil an das Antigen binden und gleichzeitig, so wird angenommen, mit ihrem Fc-Teil den FcγRII, dessen Expression auf Rattenkardiomyozyten gezeigt wurde, quervernetzen, wodurch es zur Induktion eines negativ inotropen Effektes kommt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Interaktion von FcγRII-Antikörpern mit Rattenkardiomyozyten untersucht und wie sich diese auf die mechano-dynamischen Eigenschaften der Zellen auswirkt. Im ersten Schritt wurde mit Hilfe der Quarz-Kristall-Mikrowaage mit Dissipationsaufzeichnung (QCM-D) untersucht, ob anti-FcγRII-Antikörper an isolierte Kardiomyozyten von Ratten binden. Zunächst wurden Bindungsstudien mit dem zu untersuchenden anti-FcγRII-Antikörper und transfizierten humanen embryonalen Nierenzellen durchgeführt, die den FcγRII in hoher Zelldichte auf der Zelloberfläche exprimieren. Nach erfolgreicher Etablierung des Assays konnte im Anschluss gezeigt werden, dass die anti-FcγRII-Antikörper auch an Rattenkardiomyozyten binden. Dies weist darauf hin, dass Kardiomyozyten möglicherweise den FcγRII auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, wie bereits 2007 von Staudt et al. beschrieben wurde. In einem zweiten Ansatz, wurde die Mechanodynamik (Steifheit und Schlagfrequenz) von Kardiomyozyten in Gegenwart von anti-FcγRII-Antikörpern mittels des Rasterkraftmikroskops (AFM) untersucht. Die Inkubation von Rattenkardiomyozyten mit anti-FcγRII-Antikörpern führte zu einer signifikanten Versteifung der Zellen. Zudem zeigte sich, dass die anti-FcγRII-Antikörper nach der Blockierung der spezifischen Bindung an Kardiomyozyten durch Kontroll-IgG keinen Einfluss mehr auf die Zellversteifung haben. Eine biologisch relevante Änderung in der Schlagfrequenz konnte jedoch nach Inkubation der Kardiomyozyten mit den anti-FcγRII-Antikörpern nicht nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals mittels QCM-D nachgewiesen werden, dass anti-FcγRII-Antikörper möglicherweise über eigenständige Rezeptoren an Kardiomyozyten binden. Die Bindung dieser Antikörper führt zu einer Zunahme der Zellsteifigkeit isolierter Kardiomyozyten. Dieser Befund könnte auf einen neuen pathophysiologisch relevanten Wirkungsmechanismus kardialer Autoantikörper hinweisen, der für die Pathogenese der DCM von Bedeutung ist.
In der vorliegenden Arbeit wurden MRD-Verlaufskontrollen bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach allogener Stammzelltransplantation durchgeführt. Die Patienten waren in die Studien OSHO #60 (Patienten mit Rezidiv) oder OSHO #74 (Patienten mit neu diagnostiziertem Lymphom) eingeschlossen. Als Probenmaterial diente peripheres Blut oder Knochenmark, welches zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation entnommen wurde. Die MRD-Diagnostik erfolgte mittels PCR, wobei die t(11;14) Translokation oder die tumorspezifische CDR3-Region des IgH-Lokus als molekulare Marker dienten. Für letztere war die Etablierung eines klonspezifischen Primers erforderlich. Eine MRD-Messung war bei 11 von 33 der oben genannten Patienten möglich. Ziel dieser Arbeit war es, erste Anhaltspunkte für die Relevanz der MRD-Diagnostik für Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach allogener Stammzelltransplantation zu finden. Bei neun von 11 Patienten wurde direkt nach der Stammzelltransplantation eine molekulare Remission nachgewiesen. Nur bei zwei dieser Patienten trat im Verlauf ein molekulares- und klinisches Rezidiv auf. Das Erreichen einer molekularen Remission geht demnach mit einer guten Prognose einher. Klinische- und molekulare Rezidive können jedoch auch bei einem negativen MRD-Status nach erfolgter Transplantation auftreten. Es sollten deshalb regelmäßige MRD-Messungen zur Verlaufskontrolle erfolgen. Die Rolle einer MRD-Kinetik für die Vorhersage von klinischen Rezidiven konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht ausreichend geklärt werden. Es ist jedoch nach der aktuellen Datenlage bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen anzunehmen, dass einem klinischen Rückfall in den meisten Fällen ein Anstieg der residualen Tumorzellen vorausgeht. Im Rahmen dieser Untersuchung fiel jedoch auf, dass ein molekulares Rezidiv erst nahezu zeitgleich mit einem klinischen Rezidiv auftreten kann. Ob dieses eventuell beim Mantelzell-Lymphom gehäuft der Fall ist, muss in weiteren Studien geklärt werden. Bei fast allen Patienten der vorliegenden Arbeit korrelieren die Ergebnisse der MRD-Messung gut mit dem klinischen Verlauf. Wahrscheinlich kann eine Therapie mit Rituximab jedoch zu einer Differenz des klinischen- und des molekularen Befundes führen, da die Behandlung mit dem Antikörper zu einer Klärung des Blutes und des Knochenmarks von Tumorzellen bei weiterhin bestehendem Lymphom führen kann. Bei molekularen Rezidiven wie auch bei klinischen Rückfällen können erneute Remissionen durch die Behandlung mit Donor-Lymphozyten-Infusionen und/oder Rituximab erreicht werden. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob auch eine Heilung erzielt werden kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste positive Anhaltspunkte für die Bedeutung der MRD-Diagnostik nach allogener Stammzelltransplantation beim Mantelzell-Lymphom. Es sind jedoch unbedingt weitere Studien mit einer höheren Zahl von Patienten notwendig, um dieser Fragestellung weiter nachzugehen.
Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit, war die Evaluierung und Validierung eines neuen, flussbasierten Parameters zur Beschreibung des koronaren Kollateralblutflusses. Heutzutage basieren viele Methoden zur Bestimmung des koronaren Kollateralblutflusses auf intrakoronaren Druckmessungen, distal eines insufflierten Interventionsballons. Hierbei wird jedoch nicht berücksichtigt, welche dynamischen Aspekte sich aus Perfusionsdruck, dem Widerstand der Kollateralgefäße, dem myokardialen Widerstand und dem zentralen Venendruck ergeben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein experimenteller Versuchsaufbau zur Simulation des intrakoronaren Blutfluss und der Temperaturmessungen in einem stenosierten Gefäß entwickelt. Des Weiteren wurde eine klinische Patientenstudie durchgeführt. In 26 Patienten mit hochgradigen Koronarstenosen wurde die intrakoronare Hämodynamik mit einem intrakoronaren Druck- und Temperatursensor ermittelt. Dies umfasste die fraktionelle Flussreserve (FFR), den Index des mikrozirkulatorischen Widerstandes (IMR) und den druckbasierten kollateralen Flussindex (CFI), jeweils während Ballonokklusion und Hyperämie, die durch intravenöse Infusion von Adenosin induziert wurde. Zusätzlich wurde ein intrakoronarer Bolus einer zimmertemperierten Kochsalzlösung gegeben und der Temperaturverlauf hinter dem okkludierten Ballon gemessen. Der Anstieg des Temperaturausgleiches wurde nach logarithmischer Annäherung als Index für den kollateralen Blutfluss (CBFI) kalkuliert. Die einfach und komplikationslos durchzuführenden Messungen von CBFI korrelierten unter identischen Bedingungen signifikant miteinander. Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen CFI und CBFI. Diese Korrelation wurde stärker bei höhergradigeren Stenose und niedrigerer FFR. Interessanterweise war die Steigung der linearen Regression zwischen CBFI und CFI steiler in der Untergruppe mit einem IMR unterhalb des Median, als in der Gruppe mit höherem IMR. Dies würde einen effektiveren Kollateralblutfluss anzeigen, unabhängig von den bestehenden Druckverhältnissen. Zusammenfassend zeigte sich ein enger Zusammenhang zwischen CBFI und dem Kollateralblutfluss. Dies zeigt, dass der Parameter nützlich sein könnte als flussbasierter Index zur Beschreibung des Kollateralblutflusses und im Rahmen weiterer Studien untersucht werden sollte.
Die COPD ist einer Erkrankung mit variablen Erscheinungsbild. Es bestehen multiple Faktoren, welche auf die Prognose der Erkrankung Einfluß haben. Ein wichtigen Prognosefaktor stellt die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit dar. Diese lässt sich mit kontrollierten Belastungstests eruieren. Ein Standardverfahren stellt die Spiroergometrie mit Erhebung der Spitzensauerstoffaufnahme dar. Mittels der Spiroergometrie steht ein zuverlässiges Diagnostikum zur Evaluation von COPD-Patienten zu Verfügung.
Die maligne Entartung von Zellen wird durch Aberrationen auf genetischer oder molekularbiologischer Ebene verursacht, die zum Entgleisen wichtiger Signalwege fuehren und ungehindertes Zellwachstum bei gehemmter Apoptose zur Folge haben. In den kutanen T-Zell-Lymphomen Mycosis fungoides und Sezary-Syndrom wird haeufig die Deletion des Tumorsuppressorgens TNFAIP3 festgestellt, welches mit seinem Protein A20 hemmend auf den NF-kB-Weg einwirken kann. Signalwege wie der NF-kB-Weg unterliegen jedoch einer Vielzahl von Einflussfaktoren, daher wurden in dieser Arbeit die biologischen Konsequenzen einer A20-Expression im Vergleich zu einem A20-Knockdown untersucht. In den kutanen T-Zell-Lymphom-Zelllinien MyLa und Hut78 sowie in den T-Zellen gesunder Blutspender konnte nachgewiesen werden, dass die Expression von bis zu 10/10 NF-kB-Zielgenen nach dem Knockdown von A20 erhoeht ist. Nach einer Reexpression von A20 in der A20-defizienten Sezary-Syndrom- Zelllinie SeAx dagegen war die Expression von 8/10 Zielgenen ruecklaeufig. Die direkte Inhibition des NF-kB-Wegs mittels JSH-23 oder MG132 führte in MyLa und SeAx zu einem Arrest der Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus, wobei der Prozentsatz der Zellen in der G1-Phase in den A20-haltigen MyLa-Zellen staerker stieg als in den A20-defizienten SeAx-Zellen. Die Apoptose wurde von der Inhibition kaum beeinflusst. Mittels eines NF-kB-Signal-Assays konnte außerdem gezeigt werden, dass die Auspraegung des NF-kB-Wegs nach Inhibitorzugabe in MyLa staerker abnimmt als in SeAx, was sich auch in der Expression der Zielgene nach Inhibition zeigt. Ein A20-Knockdown in MyLa mit anschließender Inhibition des NF-kB-Wegs fuehrte ebenfalls zu einem staerkeren Rückgang der Expression der Zielgene in den Kontrollproben im Vergleich zu den Knockdown-Proben. Zusammenfassend laesst sich sagen, dass der Tumorsuppressor A20 einen messbaren Einfluss auf den NF-kB-Weg ausuebt. Durch seinen Wegfall zeigt sich der Signalweg aktiviert und kann Einflüsse von außen, wie etwa die NF-kB-Inhibitoren, besser tolerieren. Der alleinige Verlust von A20 fuehrt allerdings nicht automatisch zur malignen Transformation, es bedarf also mehrerer korrespondierender genetischer Veraenderungen der Zelle, um zu entarten. Diese weiteren Veraenderungen zu finden und in einen Kontext zum A20-Verlust zu stellen, fuehrt zur weiteren Verbesserung des Verstaendnisses der Pathogenese des kutanen T-Zell-Lymphoms und moeglicherweise zur Entwicklung neuer Therapiestrategien.
Bis vor einigen Jahren galt die chronisch myeloische Leukämie (CML) als eine Erkrankung mit schlechter Prognose. Nach Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib stieg jedoch die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 50-70% unter früher üblicher Interferon alpha basierter Standardtherapie auf etwa 90%. (Saussele 2012) So zeigt sich klar die therapeutische Überlegenheit von Imatinib – zumindest bei Studienpatienten mit einer neu¬diagnostizierten CML in chronischer Phase. Jedoch bleibt offen, wie vergleichbar diese Studienergebnisse gegenüber neuerkrankten CML-Patienten außerhalb von Studienbedingungen sind. Ebenso stellt sich die Frage nach dem Ansprechen auf die Imatinibtherapie bei CML-Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Interferon alpha/ und Hydroxyurea vorbehandelt wurden. Zur Klärung dieser Fragestellungen betrachtete ich das molekulare Ansprechen auf die Therapie mit Imatinib bei Patienten mit einer Imatinibtherapie als Erstlinientherapie und bei Patienten, die Imatinib nach einer Vortherapie mit INF α/ und Hydroxyurea erhielten. Dabei zeigte sich, dass das major molekulare Ansprechen (MMR) bei den Pa¬tienten im Firstline-Imatinibtherapiearm unserer Studie genauso gut ist wie in der International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS). Im Gegensatz dazu zeigt sich bei unseren Patien¬ten des Secondline-Imatinibtherapiearms ein deutlich schlechteres molekulares An¬sprechen als in der Gruppe der Firstline-IM-Therapie. Aber auch im Vergleich zu Secondline-IM-Patienten aus Studien schneiden unsere Secondline–IM-Patienten schlechter ab. Hierfür kommen als Ursache einige Unterschiede zwischen unseren Patienten zu denen aus der GIMEMA-Studie/ IRIS-Studie in Frage. So waren unsere Patienten im Secondline-Imatinib¬therapiearm älter und hatten eine längere Vortherapie erfahren als die Vergleichs¬gruppe in der GIMEMA-Studie. Zumal es in unserer Patientenpopulation keine Ausschlusskriterien hinsichtlich Nebenerkrankungen und Lebensalter über 70 Jahre gab. Der Vergleich des Langzeitüberlebens zeigte keine Unterschiede zwischen unseren Patienten und denen aus IRIS und der GIMEMA-Studie, dies gilt für den Firstline- und Secondline-Imatinibtherapiearm. Hierbei muss aber beachtet werden, dass unsere Imatinibtherapiearme wesentlich kleinere Patienten-zahlen aufweisen als in den Vergleichsstudien und uns nur eingeschränkte Infor¬mationen über das hämatologische und zytogenetische Ansprechen vorliegen. Insgesamt besteht ein deutlich niedrigeres und verspätetes major molekulares Ansprechen bei unseren Patienten im Secondline-Imatinibtherapiearm gegenüber dem Firstline-Imatinibthera¬piearm unserer Studie. Wir konnten in den vorliegenden Untersuchungen keine klare Ursache identifizieren. Als Möglichkeiten kommt eine längere Therapie vor Imatinibbeginn, vermehrt Begleiterkran¬kungen die eine effektive Therapie erschweren und eine größere Zurückhaltung der behandelnden Ärzte in Frage. Bei der Bewertung dieser Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass unsere Daten außerhalb von Studienbedingungen erhoben wurden. Daher erfolgten die mole¬kularen Kontrollen nicht in eng gefassten Zeitintervallen und der Einschluss der Patienten in unsere Untersuchung unterlag keiner Selektion. Somit sind unsere Ergebnisse vor allem für die tägliche Praxis interessant, da sie die Reaktion auf die Imatinibtherapie in einer allgemeinen Erkrankungspopulation widerspiegeln.
Trotz stetig aktualisierter Empfehlungen und Kursangebote internationaler kardiologischer Kompetenzausschüsse bleibt die Strahlenexposition in der invasiven Kardiologie unverändert beträchtlich und birgt deterministische wie stochastische Risiken: das mediane Dosisflächenprodukt (DFP) diagnostischer Koronarangiographien (KA) und isolierter perkutaner Koronarinterventionen (PCI) beträgt in Deutschland derzeit 19,8 bzw. 35,4 Gy × cm2, entsprechend einer effektiven Dosis (ED) von 4,0 bzw. 7,1 mSv. Ziel dieser Arbeit war – nach Rohdaten-Standardisierung auf Medianwerte und interquartilen Bereich – die Analyse dosisreduzierender Optimierungen der Arbeitstechnik eines Untersuchers von 1997–2011 im Verlauf einer KA. Zudem untersuchten wir in einer Pilotstudie an 200 Patienten (in Analogie zur prospektiv EKG-getriggerten Mehrschicht-Computertomographie) die neue Methode EKG-getriggerter invasiver KA hinsichtlich Durchführbarkeit, Strahlenexposition und Kontrastmittelverbrauch: bei 77% des RR-Intervalls, unmittelbar vor Vorhofkontraktion, erfolgte die diastolische Akquisition nur eines radiographischen Bildes/Herzzyklus. Methodisch dokumentiert wurden vielfältige Einflussparameter der Strahlenexposition: DFP, radiographischer (DFPR) und fluoroskopischer (DFPF) Anteil, Pulsung, Empfängereingangsdosis (EED), Durchleuchtungszeit und Bilder-/Serienanzahl. DFPR/Bild und DFPF/Sekunde gaben Hinweise auf Einblendung und Dosisintensität. Die iterative Optimierung wesentlicher interventioneller und technischer Parameter – Radiographie-/Fluoroskopiezeit, Einblendung, EED, herzfrequenzadaptierte Pulsung, strahlenreduzierende Angulationen – erlaubten einem erfahrenen Untersucher an einer modernen Herzkatheteranlage eine Reduktion des medianen Patienten-DFP einer KA auf 2,4 Gy × cm2. Aufgrund einer DFPR-Fraktion ≥ 70 % erwies sich jegliche Optimierung eines Einflussparameters unter Radiographie deutlich dosiseffizienter als unter Fluoroskopie. In einem nach Gewicht und Herzfrequenz nicht selektionierten Patientengut war die modifizierte Technik der prospektiv EKG-getriggerten KA im klinischen Alltag sicher durchführbar, benötigte bei vergleichbarer Kontrastmittelmenge, Durchleuchtungszeit und Einzelbildauflösung nur 25 Bilder, und ermöglichte mediane Werte für das DFP von 0.64 Gy × cm2, für die ED von 0.13 mSv und für die Hauteingangsdosis von 17 mGy. Zusammenfassend erlaubt das vorgestellte Datenmaterial Interventionalisten einen Einblick in die Effizienz unterschiedlicher dosisreduzierender Strategien und mittels Dokumentation relevanter Parameter eine individuelle Standortbestimmung sowie Autonomie in Kontrolle und Training strahlenreduzierender Arbeitsweise. Zum Zweck stochastischer Risikominimierung bietet sich insbesondere bei jungen Patienten die prospektiv EKG-getriggerte KA als verantwortbare Alternative an.
Einleitung: Es gibt derzeit zwei anerkannte Therapieoptionen des Typ-1-Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen. Diese sind die konventionelle Injektionstherapie und die subkutane Insulinpumpentherapie. Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich dieser beiden Therapieformen hinsichtlich der Therapiesicherheit und der Effektivität der metabolischen Einstellung bei Kindern und Jugendlichen in stationärer Rehabilitationsbehandlung. Patienten und Methoden: Eingeschlossen in diese Untersuchung wurden alle Kinder und Jugendlichen (n = 901, 52 % Mädchen, Alter 11,5 ± 4,0 Jahre, Diabetesdauer 4,0 ± 3,6 Jahre, HbA1c 8,61 ± 2,12 %), die im Zeitraum zwischen dem 01.04.2004 und dem 31.10.2010 in Rehabilitationsbehandlung im Inselklinikum Heringsdorf aufgenommen waren. Ergebnisse: Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden 707 Patienten mit intensivierter Injektionstherapie und 194 mittels Insulinpumpe behandelt. 10 % der Kinder (n = 92) waren im Vorschulalter (< 6 Jahre), 26 % (n = 232) im Grundschulalter (≥ 6 < 11 Jahre), 49 % (n = 443) im Pubertätsalter (≥ 11 < 16 Jahre) und 15 % (n = 134) waren postpubertär (≥ 16 Jahre). Kinder und Jugendliche mit CSII hatten eine längere Diabetesdauer (5,3 ± 3,7 vs. 3,6 ± 3,5 Jahre, p < 0,01) bei vergleichbarem HbA1c (8,35 ± 1,71 vs. 8,72 ± 2,26 %, p = 0,09), niedrigeren postprandialen Blutglukosewerten (10,0 ± 3,0 vs. 12,2 ± 3,3 mmol/l, p = 0,03), einer vergleichbaren mittleren Blutglukoseschwankungsamplitude (9,8 ± 3,2 vs. 9,4 ± 3,4 mmol/l, p = 0,22) und einer höheren Zahl von Blutglukoseselbstkontrollen (45,4 ± 13,3 ± 38,2 ± 11,5 Selbstkontrollen/Woche, p < 0,01). In der multivariaten Analyse ergab sich die Blutglukoseschwankungsamplitude als wichtigster mit dem HbA1c assoziierter Parameter (ICT-Gruppe R-square = 0,372, ß = 0,184, p < 0,01, CSII-Gruppe: R-square = 0,313, ß = 0,241, p < 0,01). Das Auftreten an Hypoglykämien in der ICT-Gruppe (R-square = 0,09) ist assoziiert mit der Anzahl an Blutglukoseselbstkontrollen (β=0,17, p<0,01), dem HbA1c (β= - 0,12, p<0,01), der Blutglukoseschwankungsamplitude (β=0,08, p=0,04) sowie der Diabetesdauer (β= -0,1, p<0,01). Dementgegen besteht in der CSII-Gruppe (R-square = 0,06) eine negative Assoziation mit der Diabetesdauer (β= - 0,251, p<0,01). Schlussfolgerungen: Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes mellitus werden besonders häufig im Pubertätsalter zur stationären Rehabilitation eingewiesen. Gerade hier benötigen viele Jugendliche zur optimalen Stoffwechseleinstellung und psychosozialen Teilhabe besondere Unterstützung (Empowerment, strukturierte Behandlung und Schulung). In Zusammenschau aller Altersgruppen zeigen die untersuchten metabolischen Parameter zwischen beiden Therapiegruppen einen vergleichbaren Therapieerfolg (HbA1c und Blutglukoseschwankungsamplitude) und keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Therapiesicherheit (Anzahl an Hypoglykämien). Hinsichtlich zukünftiger Ansatzpunkte für eine weitere Verbesserung der metabolischen Kontrolle wäre eine Verringerung der Blutglukoseschwankungsamplitude ein lohnenswertes Ziel.
Das Krankheitsbild der pulmonalen Hypertonie (PH) wurde in den letzten beiden Jahrzehnten intensiv erforscht. Durch die wachsenden wissenschaftlichen Erkenntnisse, Behandlungsmöglichkeiten und Informationsverteilung gelingt es im klinischen Alltag zunehmend, dass Patienten mit einer unklaren Dyspnoe einer entsprechenden Diagnostik zugeführt werden. Aufgrund der Vielfältigkeit des Krankheitsbildes „Pulmonale Hypertonie“ führt der Verdacht zu einer komplexen Diagnostik. Diese sowie möglicherweise eine Therapie und notwendige Verlaufskontrollen verursachen im klinischen Alltag hohe Kosten. Zudem entstehen durch invasive diagnostische Maßnahmen auch Gefährdungen für den Patienten. Die Notwendigkeit für kostengünstige und risikoarme Untersuchungsoptionen steigt. Die Spiroergometrie nimmt hierbei als kardiopulmonale Belastungsuntersuchung seit vielen Jahren eine zentrale Rolle ein. Sie bietet als nicht-invasive Methode die Möglichkeit zur Objektivierung einer Leistungslimitierung. In dieser Arbeit wurden 340 Patienten untersucht, welche innerhalb von 30 Tagen einer Rechtsherzkatheteruntersuchung in Ruhe sowie einer Spiroergometrie unterzogen wurden. Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob man im klinischen Alltag mithilfe der Spiroergometrie Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und ohne PH voneinander unterscheiden kann. Nach Eingruppierung der Patienten anhand der leitliniengerechten hämodynamischen Kriterien wurden diese mittels der Anamnese sowie der demographischen, spiroergometrischen und hämodynamischen Parameter weiter charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit postkapillärer PH älter sowie übergewichtiger sind und zudem an mehr kardiovaskulären Begleiterkrankungen leiden als Patienten mit präkapillärer PH. Patienten mit jedweder PH sind wesentlich schlechter belastbar als Patienten ohne PH. Sie weisen eine schlechtere Sauerstoffaufnahme und eine schlechtere Atemeffizienz auf. Zudem haben Patienten mit präkapillärer PH eine signifikant schlechtere Atemeffizienz als Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH. Mittels ROC-Analyse konnten eine VO2AT von 11,8 ml/min/kg und eine VO2peak von 15,9 ml/min/kg als geeignete Cut-Off Werte ermittelt werden, um das Vorliegen einer PH wahrscheinlich zu machen. Es konnten keine klinisch validen Werte ermittelt werden, um Patienten mit prä- und postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander zu unterscheiden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Korrelation von hämodynamischen Ruheparametern und spiroergometrischen Parametern untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass hämodynamische und spiroergometrische Parameter in unserem Patientenkollektiv nur schlecht miteinander korrelieren. Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Hämodynamik können somit allein anhand einer Spiroergometrie nicht gezogen werden. Durch die Anamnese, demographische Daten, laborchemische, bildgebende und lungenfunktionelle Diagnostik können zusätzlich zu einer Spiroergometrie wichtige Hinweise zur Genese einer pulmonalen Vaskulopathie gegeben werden. Die invasive Untersuchung zur sicheren Diagnosestellung bei der primären Abklärung einer PH bleibt unverzichtbar. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung wird auch in der Zukunft weiterhin als Goldstandard in der Diagnostik einer PH zu werten sein.
Eine möglichst kurze maschinelle Beatmungszeit und -entwöhnung sind relevant für die Vermeidung von Komplikationen und das Überleben des Patienten. Patienten, die sich nur schwer von der maschinellen Beatmung entwöhnen lassen, sind häufig multimorbide und benötigen einen längeren Entwöhnungszeitraum. Von großem Interesse ist daher, inwiefern sich der Weaningverlauf durch prognostische Parameter vorhersagen lässt. Bislang existieren kaum Untersuchungen für das Weaning-Outcome bzw. die Mortalität an einer Studienpopulation speziell mit komplikationsreichen Verläufen. Um die Multimorbidität der Patienten mit dieser Studie adäquat zu reflektieren, wurde eine breit angelegte Anzahl möglicher Prädiktoren aus den Bereichen Medikation, Vorerkrankungen, Funktionsfähigkeit überlebenswichtiger Organsysteme und Beatmungsparameter ausgewählt und auf statistisch signifikante Zusammenhänge mit dem Weaning-Outcome und erhöhter Mortalität untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Gabe von Katecholaminen als auch die Dialysepflicht eines Patienten einen unabhängigen Risikofaktor für ein Weaning-Versagen darstellt. Zudem stellt die Gabe von Katecholaminen einen unabhängigen Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität während der Weaning-Behandlung dar. Die Untersuchung trägt damit dazu bei, Prädiktoren zu finden, die sich auch mit multimorbiden Patientengruppen verwenden lassen, die typischerweise schwierig zu entwöhnende Patienten sind.
Am Tiermodell führt eine ischämischer Prä- bzw. Postkonditionierung zum Schutz des Myokards vor dem Ischämie /Reperfusionsschaden. Auch mittels zahlreicher pharmakologisch wirksamer Substanzen kann eine der Konditionierung ähnliche Schutzwirkung erreicht werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppe an ischämischen Kaninchenherzen haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Adenosinrezeptoragonisten NECA während der Reperfusion kardioprotektiv wirkt und zur Phosphorylierung von GSK-3β führt. Auch eine direkte Inhibition, der in ruhenden Zellen aktiven Kinase, GSK-3β mittels SB216763 wirkt kardioprotektiv und dieser Schutz scheint abhängig von PI3K und Src zu sein. Ziel dieser Arbeit war es, die am ganzen Herzen erhobenen Daten an einem Modell isolierter adulter Rattenkardiomyozyten zu überprüfen und insbesondere die Stellung der GSK-3β , PI3K und Src im NECA-vermittelten Signalweg genauer zu charakterisieren. Hierfür sollten genetisch veränderte Varianten von GSK-3β (Wildtyp, dominant negativ, konstitutiv aktiv) in Kardiomyozyten überexprimiert werden und die Zellen anschließend einem der Reperfusion entsprechenden oxidativen Stress unterzogen werden. Die Messung des mitochondrialen Membranpotentials nach 40 Minuten Peroxidstress diente dabei als Marker einer irreversiblen Zellschädigung. Die Behandlung der gestressten Kardiomyozyten mit NECA zeigte zwar eine protektive Wirkung. Diese war jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant, sodass dieser Wirkstoff bei den weiteren geplanten Versuchen leider nicht genutzt werden konnte. Dem hingegen konnte für die Inaktivierung von GSK-3β mittels der Inhibitoren SB216763 und SB415286 die protektive Wirkung im Zellmodell bestätigt werden. Da der PI3K-Inhibitor Wortmannin bereits alleine einen gewissen Schutz vor Peroxidstress bewirkte, konnte diese Substanz nicht dazu beitragen, die Stellung der PI3K im SB216763-vermittelten Schutz zu lokalisieren. Eine Inaktivierung von Src mittels PP2 hatte entgegen unseren Vorversuchen keinen Effekt auf den SB216763-vermittelten Schutz. In diesem Modell scheint Src dementsprechend nicht unterhalb der GSK-3β lokalisiert zu sein. Im zweiten Teil der Arbeit wurden die Kardiomyozyten mittels adenoviraler Transfektion zur Expression einer Wildtyp (wt), einer dominant negativen (dn, Lys85Arg) und einer konstitutiv aktiven (ca, Ser9Ala) Variante von GSK-3β gebracht. Da wt-GSK-3β -transfizierte Zellen unter Peroxidstress eine den untransfizierten Zellen ähnliche Reaktion zeigten, war das Zellmodell geeignet, die Reaktion der Zellen nach dn- und ca-GSK-3β Expression genauer zu untersuchen. Dn GSK-3β transfizierte Kardiomyozyten wurden den SB216763-behandelten Zellen vergleichbar vor Peroxidstress geschützt und auch hier konnte die Schutzwirkung nicht durch Src Inhibition blockiert werden. Entgegen der Erwartungen war ca-GSK-3β nicht in der Lage, den SB216763-vermittelten Schutz zu unterbinden, obwohl Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe bereits eine ca GSK-3β -vermittelte Blockade des Opioidrezeptor induzierten Schutzes demonstrieren konnten. Somit konnte in dieser Arbeit die protektive Wirkung einer Inaktivierung von GSK-3β bestätigt werden. Aussagen zur Lokalisation der Kinasen PI3K und Src konnten jedoch leider nicht getroffen werden. Für weitergehende Untersuchungen besteht aber die Möglichkeit, mittels adenoviraler Transfektion die GSK-3β -Aktivität hochspezifisch zu beeinflussen.
Die Bedeutung der endothelialen Mechanotransduktion für vaskuläre Implantate: Das Apelin/APJ-System.
(2014)
Bei der Behandlung atherosklerotischer Gefäße mit vaskulären Implantaten spielt nicht nur die endotheliale Dysfunktion eine wichtige Rolle. Auch die Fähigkeit des Implantatmaterials, sich an die Gefäßwand anzupassen und dessen Biokompatibilität, sind von großer Bedeutung. Die Entwicklung von wirkstofffreisetzenden Stents (DES) konnte die Risiken nach Stentimplantation signifikant reduzieren. Jedoch gibt es Hinweise darauf, dass diese polymerbeschichteten DES Ursache für die Entstehung von Stent Thrombosen (ST) sein können - eine potentiell tödliche Komplikation. Die mechanischen Eigenschaften eines Materials, das in ein Gefäß eingebracht wird, können einen großen Einfluss auf die umliegenden Zellen haben. Die Bedeutung einer solchen Veränderung in der Umgebung einer Zelle und der Einfluss auf deren mechanische Eigenschaften und biologische Funktionen wird immer häufiger als Ursache für die Entstehung von In-Stent-Restenose (ISR) und ST diskutiert. Das Endothel dient als einzigartige Barriere zwischen dem fließenden Blut und der Gefäßwand, wodurch es permanent mechanischen Reizen ausgesetzt ist. Mechanosensitive Strukturen auf der Zelloberfläche übersetzen diese Stimuli in biochemische Signale. Die anschließende Translation in downstream Effekte moduliert die Zellfunktion. Zu dem mechanosensorischen Komplex um PECAM-1 gehören auch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), welche an der flussabhängigen Regulation der NO-Freisetzung beteiligt sind. Im kardiovaskulären System werden der GPCR APJ und sein spezifischer Ligand Apelin vor allem von Endothelzellen und endokardialen Zellen exprimiert. Die Apelin-Isoformen Apelin-12 und Apelin-13 wurden in diesem Zusammenhang bisher als bioaktiv beschrieben. Obwohl das apelinerge System in vielen vaskulären Endothelzellen exprimiert wird, wurde es bisher nicht als Überträger mechanischer Reize in Betracht gezogen. In diesem Kontext ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, zunächst die physiologische Rolle des Apelin/APJ-Systems als Mechanotransducer in humanen Endothelzellen in einem in vitro Zellperfusionsystem zu charakterisieren. Weiterhin soll der Einfluss von Stentpolymeren auf die Zellfunktion und die endotheliale Mechanotransduktion untersucht werden.
Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität weltweit. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Herztransplantation im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung der einzige kurative Therapieansatz. Durch den Einsatz von Stammzellen als Therapieoption der Herzinsuffizienz konnten in den letzten Jahren im Rahmen von tierexperimentellen und klinischen Studien zahlreiche vielversprechende Daten gewonnen werden. Ziel der Stammzelltransplantationen ist es, das geschädigte Gewebe zu ersetzen, die Gefäßneubildung zu induzieren und somit die kardiale Funktion aufrechtzuerhalten. Kardialen Stammzellen wird durch die Fähigkeit der Selbsterneuerung, Proliferation und der Differenzierung in spezialisierte Zelltypen ein großes Regenerationspotential zugeschrieben. Weiterhin wurde ein positiver Einfluss von kardialen Stammzellen auf die Gefäßneubildung mittels parakriner Effekte beschrieben. Obwohl durch die Transplantation von kardialen Stammzellen eine Regeneration des geschädigten Gewebes, z.B. nach einem Myokardinfarkt, beobachtet wurde, ist noch wenig über die genauen Wirkungsweisen der eingesetzten Stammzellen bekannt. Zudem bleibt unklar, welchen Einfluss eine Schädigung des Herzens auf die Stammzellen und ihre Funktion hat und welche Faktoren dabei eine Rolle spielen. Die Existenz von residenten kardialen Stammzellen konnte sowohl im tierischen als auch im humanen Herzen nachgewiesen werden. Jedoch ist bis heute nicht geklärt, warum der Pool an residenten kardialen Progenitorzellen nicht merklich zur Regeneration nach einer Schädigung beitragen kann. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit der Untersuchung der Funktion muriner residenter kardialer Progenitorzellen, die positiv für das Stammzellantigen-1 (Sca-1) sind, unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Hierfür wurde der Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS), welches entscheidend an der Entwicklung einer Herzinsuffizienz beteiligt ist, auf die Funktion Sca-1 positiver Zellen in vitro untersucht. Anschließend wurde der Einfluss pathophysiologischer Aldosteronkonzentrationen, wie sie im Rahmen einer Herzinsuffizienz nachweisbar sind, auf die sekretorische Aktivität der Sca-1 positiven Zellen bestimmt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Komponenten des RAAS die Migrationsrate Sca-1 positiver Zellen dosis- und zeitabhängig beeinflussen, wobei vor allem pathophysiologische Konzentrationen von Aldosteron eine signifikante Steigerung der Migrationsrate der Sca-1 positiven Zellen bewirkten. Des Weiteren konnte eine Mineralokortikoidrezeptor-vermittelte Wirkungsweise des Aldosterons auf die Funktion der Sca-1 positiven Zellen festgestellt werden, welche durch den Einsatz der Aldosteron-Antagonisten Spironolakton und Eplerenon inhibiert wurde. Anhand der an Sca-1 positiven Zellen durchgeführten Sekretomanalysen konnte gezeigt werden, dass sich die sekretorische Aktivität kardialer Progenitorzellen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen unterscheidet. Pathophysiologische Stimuli führen zu einer erhöhten sekretorischen Aktivität kardialer Progenitorzellen. Die Analyse der sekretierten löslichen Faktoren deutet auf eine Beteiligung Sca-1 positiver Zellen an Reparatur- und Regenerationsprozessen mittels parakriner Mechanismen nach einer Schädigung hin. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass mit dem Mineralokortikoid Aldosteron ein Faktor identifiziert wurde, welcher zur Optimierung der Stammzelltherapie, z.B. im Rahmen einer Herzinsuffizienz, dienen kann. Weiterhin konnte in dieser Arbeit das Verhalten und die Funktion kardialer Progenitorzellen unter pathophysiologischen Bedingungen näher charakterisiert werden und mögliche Mechanismen aufgezeigt werden, über welche kardiale Stammzellen an Regenerationsprozessen beteiligt sein können.
Ziel unserer Studie war die Evaluation verschiedener lungenfunktioneller und spiroergometrischer Parameter, welche hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz einer PH bei IPF sowie ihrer Prognostizität analysiert werden sollten. Dazu wurden Daten von 135 IPF-Patienten (82 männlich) mit einem mittleren Alter von 64 Jahren aus 3 deutschen PH-Zentren (Greifswald, Dresden, Berlin) analysiert. Ausgewertet wurden jeweils die Ergebnisse, die im Rahmen der Erstdiagnostik erhoben wurden. Die Patienten erhielten ein Lungenfunktionstest, eine Spiroergometrie sowie eine TTE und einen RHK. Patienten mit Verdacht auf eine Linksherzerkrankung im TTE oder RHK wurden ausgeschlossen. Eine PH wurde mittels RHK und Echokardiografie diagnostiziert bzw. ausgeschlossen. Bei 73 unserer Patienten konnte eine PH festgestellt werden. Alle Ergebnisse wurden als Absolut- und Relativwerte angegeben. Die Relativwerte wurden anhand der vorgestellten Normwertformeln berechnet. Die Gesamtpopulation der Patienten wies eine restriktive Ventilationsstörung sowie eine reduzierte Belastbarkeit und eine gestörte Atemeffizienz in der Spiroergometrie auf. Signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe der PH und Nicht-PH-Patienten zeigten sich in der KCO (mmol/min/kPa/l und %pred), FEV1 (%pred), peakVO2 (ml/min und %pred), VO2@AT (ml/min und %pred) und dem VE vs. VCO2 slope. Als bester Prädiktor einer PH zeigte sich die Atemeffizienz, ausgedrückt im VE vs. VCO2 slope gefolgt von der peakVO2 (%pred), der KCO (%pred) sowie der VO2@AT (%pred). Eine begleitend vorliegende PH erwies sich in unserer Studie als stärkster Prognosefaktor der IPF. Neben einer PH waren die peakVO2 (%pred), die VO2@AT (%pred) sowie die KCO (%pred) ebenfalls gute Prognosefaktoren. Die Relativwerte waren sowohl hinsichtlich der Prädiktoren als auch hinsichtlich der Prognosefaktoren den Absolutwerten überlegen. Die Gesamtpopulation hatte eine 1-Jahresüberlebensrate von 87,5 % und eine 2-Jahresüberlebensrate von 79,3 %. Patienten mit PH hatten eine 1-Jahresüberlebensrate von 83,3 % und eine 2-Jahresüberlebensrate von 71,2 %. Im Vergleich dazu wiesen Patienten ohne PH eine bessere 1-Jahresüberlebensrate mit 93,1 % und eine bessere 2-Jahresüberlebensrate mit 91 % auf. Die Datenlage zu Prädiktoren einer PH mittels Belastungstests ist derzeit noch gering. Unsere Ergebnisse decken sich teils mit bereits vorhandenen Studien, können jedoch zahlreiche neue Erkenntnisse beisteuern. So konnten wir als einer der ersten zeigen, dass der VE vs. VCO2 slope ein verlässlicher Prädiktor der PH bei IPF-Patienten ist. Aufgrund der starken prognostischen Konsequenzen einer PH bei Patienten mit IPF ist es unerlässlich, diese frühstmöglich zu diagnostizieren. So stellt unsere Studie die Bedeutung der Spiroergometrie und des Lungenfunktionstest als sinnvolle Ergänzung der Diagnostik einer PH neben dem RHK und der TTE heraus. Die vorliegende Studie ist nach unserem Wissen eine der ersten, welche lungenfunktionelle als auch spiroergometrische Parameter sowohl hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz zur Feststellung einer PH als auch hinsichtlich ihrer Prognostizität der IPF untersucht hat. Zukünftig sind weitere Arbeiten nötig um diese Ergebnisse zu bestätigen und die Bedeutung im klinischen Alltag herauszustellen.
Der Herzinfarkt stellt weiterhin in den Industrienationen eine der häufigsten Todesursachen dar. In der Akutsituation wird schnellst möglich versucht entweder mechanisch oder medikamentös eine Wiederherstellung des Koronarflusses im betroffenen Ischämiegebiet zu erreichen. Dennoch gibt es verschiedene Ansatzpunkte und Mechanismen, die zum Myokardschutz nach einer Ischämie/Reperfusion führen können. In der hier vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche Wege des Myokardschutzes am ex vivo perfundierten Rattenherz im Ischämie/Reperfusionsmodell untersucht. Die notwendige Reperfusion nach einer Ischämie führt meist zu einer zusätzlichen Schädigung des Myokardgewebes. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass kurze Intervalle von Ischämie und Reperfusion nach Wiedereröffnung eines Koronargefäßes die Infarktgröße drastisch senken. Dieses als IPost bezeichnete Verfahren zeigt ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einer Ischämie und es konnte demonstriert werden, dass es sich sowohl mechanisch als auch durch exogen zugeführte pharmakologische Substanzen auslösen lässt. Daher wurde im ersten Teil dieser Arbeit im Rahmen der IPost das kardioprotektive Potenzial des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 und deren Signalwege untersucht. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte eine deutliche Reduktion der Infarktgröße in der Bay 60-6583-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden. Des Weiteren konnte eine Beteiligung der PKG und der eNOS am schützenden Signalweg demonstriert werden, denn sowohl bei Inhibition von PKG als auch von eNOS, wurde der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz aufgehoben. Bei Inhibition der PKC konnte gezeigt werden, dass der Bay 60-6583 vermittelte Myokardschutz weiterhin existiert. Der zweite Teil der Arbeit beschäftigt sich mit transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren. Eine Ischämie am Herzen führt zum Zelluntergang der als Nekrose bezeichnet wird. Mögliche Folgen sind Fibrose, Remodelling und Herzinsuffizienz. Das RAS induziert sowohl Hypertrophie als auch Fibrose am Herzen. Renin ist das Schlüsselenzym des RAS, welches ein sekretorisches Glykoprotein darstellt und von der Niere hergestellt, gespeichert und sezerniert wird. Es konnte vor kurzem ein alternatives Renintranskript vom selben Reningen identifiziert werden, das Exon(2-9)Renin. Dieses Transkript kodiert für ein intrazelluläres, zytosolisches Renin, welches ausschließlich im Rattenherz exprimiert wird und zur Steigerung der Expression nach einen Myokardinfarkt führt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es in H9c2 Kardiomyozyten vor Nekrose schützt und Apoptose fördert. Daher wurde im zweiten Teil dieser Arbeit das kardioprotektive Potenzial von transgenen Ratten die Exon(2-9)Renin überexprimieren und mögliche Signalwege der zellschützenden Kinasen, die der IPost identisch sind, geprüft. Im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens konnte gezeigt werden, dass kürzlich neu entdecktes zytosolisches Renin in den beiden verwendeten Exon(2-9)Renin überexprimierten Linien zu einer deutlichen Reduktion in der Infarktgröße im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen geführt hat. Dies zeigt einen deutlichen Unterschied zum sekretorischen Renin, welches über eine Angiotensin II Synthese zu Entzündungen und Fibrose am Herzen führt [108, 109]. Des Weiteren konnte über Western Blot Analysen eine Beteiligung, der bei der IPost mitwirkenden zellschützenden Kinasen Akt und Erk 1/2, ausgeschlossen werden. Es muss daher eine andere schützende Signalkaskade aktiviert werden. In dieser Arbeit konnte im Ischämie/Reperfusionsmodell des ex vivo perfundierten Rattenherzens der Myokardschutz sowohl medikamentös unter Verwendung des A2bAR Agonisten Bay 60-6583 als auch in transgenen Ratten, die Exon(2-9)Renin überexprimieren gezeigt werden.
Die Prävalenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 % der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bezüglich der Überlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein schädigendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivität. Er dient über die damit einhergehenden erhöhten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zunächst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsfähigkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses führt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivität der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und über die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardschädigung führen können. Dementsprechend könnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdrückung der MAO-induzierten Bildung schädlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden häufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein häufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter Mäuse zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zunächst nötig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschließend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschließend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bezüglich Narkose und Körperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden können. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilitäten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass für nachfolgende Untersuchungen ein verlässliches und stabiles System zur Verfügung stand. In den weiterführenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte Mäuse nach einer Woche eine ausgeprägte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikulären Volumina, einer Reduktion der linksventrikulären Masse sowie einer Verminderung des Körpergewichtes. Mäuse, die zusätzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte Überlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalität von 30 % wies die Gruppe, die zusätzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalität von nur 10 % auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zusätzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Unter den 3- bis 17-Jährigen in Deutschland sind derzeit ca. 15% übergewichtig und 6% adipös. Die Ursachen sind multifaktoriell und liegen neben einer genetischen Prädisposition insbesondere an einer reduzierten körperlichen Betätigung und dem Konsum von Lebensmitteln mit einem hohen Energiegehalt. Aufgrund des deutlich erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos der Betroffenen, besteht ein erheblicher Bedarf für effektive und nachhaltige therapeutische Interventionen. Viele der bisher publizierten Untersuchungen zu Gewichtsreduktionsmaßnahmen bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas belegen allerdings sehr heterogene Ergebnisse. Die therapeutischen Effekte sind oft nur marginal und nicht nachhaltig. Für die vorliegende Arbeit leiten sich aus diesen Ansätzen die Fragen ab, ob sich schon bei Beginn einer Therapie zur Gewichtsreduktion Determinanten und Prädiktoren identifizieren lassen, die Aussagen zum Behandlungsergebnis ermöglichen. Es wurde untersucht, welche medizinischen, psychologischen und psychosozialen Parameter das unterschiedliche Ansprechen der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auf die therapeutische Intervention und den weiteren Gewichtsverlauf determinieren. Patienten und Methoden Die vorliegende Studie beinhaltet eine Untersuchung und katamnestische Nachbefragung einer Interventionsgruppe. In der ersten Phase der Studie wurde ein geeignetes Untersuchungsprogramm entwickelt, welches die Identifikation von medizinischen, psychologischen und psychosozialen Faktoren, die in Verbindung mit einer nachhaltigen Gewichtsveränderung stehen könnten, ermöglicht. Die Entwicklung des Untersuchungsprogramms erfolgte schrittweise, strukturiert und standardisiert. Anhand kleiner Kohorten wurde das Programm empirisch hinsichtlich der Anwendbarkeit sowie der testsstatistischen Kriterien, wie Reliabilität, Validität und Objektivität überprüft. In der zweiten Phase erfolgte die multizentrische Anwendung des Untersuchungsprogramms an vier Untersuchungseinrichtungen bei 143 Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas. 80% aller Probanden wurden in einem Zeitraum von 24 Monaten sukzessive und in definierten Abständen nachuntersucht, um den weiteren Gewichtsverlauf zu analysieren. Ergebnisse Durch die Teilnahme am strukturierten Behandlungs- und Schulungsprogramm kann bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas auch bis zu zwei Jahren nach der Teilnahme eine signifikante Reduktion von Gewicht, BMI und BMI-SDS erzielt werden. Der BMI-SDS blieb bei 52/101 Patienten (47,3%) ein Jahr nach der Entlassung aus dem stationären Setting konstant oder sank weiter ab. Zwei Jahre nach der Entlassung war bei 42/88 Patienten (38,2%) eine signifikante BMI-SDS Reduktion zu verzeichnen. Bei ca. 2/3 der Kinder und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas zeigten sich pathologische Veränderungen von medizinischen und/oder laborchemischen Parametern und Risikofaktoren für kardiovaskuläre und metabolische Störungen. Signifikante Assoziationen zur Veränderung und Stabilisierung des Körpergewichts im langfristigen Verlauf nach der stationären Behandlung zeigten die Variablen: „Berufstätigkeit der Eltern“, „die tägliche Zeit am PC“, „Ernährungsverhalten“, „Schulkonflikte“, „Allgemeines Wohlbefinden“, „Resilienz“, „Stressbewältigung – Suche nach sozialer Unterstützung“, „Strukturierter Tagesablauf“, und „Familienklima (Zusammenhalt)“ prognostisch die größte Relevanz für eine langfristig erfolgreiche Gewichtsreduktion. Ein tendenzieller Zusammenhang ließ sich bei den Variablen „Herkunftsort“, „Schulbildung des Vaters“ sowie bei der „Hyperaktivität“ feststellen. Eine individuelle Ausrichtung der Adipositastherapie bezüglich dieser Determinanten, könnte dazu beitragen das langfristige Outcome deutlich zu verbessern.
Hintergrund: LOX-1, ein Rezeptor für oxidiertes Low-Density Lipoprotein, wird von Endothelzellen, Makrophagen, vaskulären glatten Muskelzellen und anderen Zellen exprimiert. Seine Expression kann durch oxidiertes LDL (oxLDL), Angiotensin II, inflammatorische Zytokine (zum Beispiel Tumornekrose-Faktor alpha), Scherkräfte am Endothel und andere Faktoren induziert werden. LOX-1 ist bei der Entstehung von oxidativem Stress und der endothelialen Dysfunktion beteiligt und trägt vermutlich zur Instabilität von atherosklerotischen Plaques bei, was bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit zum akuten Koronarsyndrom führen kann. Material und Methoden: Untersucht wurden Atherektomieproben von 37 Patienten (Alter 62,5 ± 9,7 Jahre, Body-Mass-Index 28,6 ± 5,3 kg/m2), die sich zwischen Juli 2001 und April 2005 wegen Brustschmerzen/Angina pectoris einer medizinisch indizierten Koronarangiographie mit in gleicher Sitzung durchgeführter Direktionaler koronarer Atherektomie (DCA) in der Klinik für Innere Medizin B der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen hatten. Die in der DCA gewonnenen Atherektomieproben wurden sofort in flüssigem Stickstoff schockgefroren, am Kryotom (Leica C19) ohne aufzutauen geschnitten (Schnittdicke 5 Mikrometer) und mit Hämatoxylin/Eosin (H.E.), Ölrot O (für Lipide), Elastica-van Gieson (für Kollagen) und von-Kossa (für Verkalkungen) gefärbt. Die LOX-1 Expression wurde durch ein Immunfluoreszenz-Verfahren mit einem polyklonalen Kaninchenantikörper, der gegen die Aminosäuren 143 bis 273 des humanen LOX-1 Proteins gerichtet war, und einem FITC-markierten Sekundärantikörper nach dem ELISA-Prinzip (Enzyme-linked immunosorbent Assay) nachgewiesen. Die digitalen Aufnahmen wurden mit Corel PHOTO-PAINT 12, Scion Image und SigmaPlot 11 analysiert. Die LOX-1 Signalintensitäten wurden mit dem in der Koronarangiographie ermittelten Stenosegrad der betreffenden Plaques, dem Lipidgehalt in der Plaque und anderen Patientenparametern (z.B. Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms) verglichen. Zur statistischen Analyse wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt und der Mann-Whitney-Rank-Test durchgeführt. Ergebnisse: Die LOX-1 Expression korrelierte mit dem Lipidgehalt der humanen koronaren Atherektomieproben, jedoch im Mittel statistisch nicht signifikant (p=0,056). Im Trend war die LOX-1 Expression in den Proben von Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (n=11), bei Männern (n=26) und Rauchern (n=15) höher und in Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einnahmen (zum Beispiel Simvastatin), niedriger (n=16). Keine Korrelationen fanden sich zwischen LOX-1 Expression und Stenosegrad, Plaquelokalisation, Alter, Body-Mass-Index, Arterieller Hypertonie (n=31), Diabetes mellitus Typ II (n=9) und Dyslipoproteinämie (n=32). Schlussfolgerungen: Die LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques ist positiv mit dem Lipidgehalt der Plaques assoziiert und ist im Trend höher in Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom. Eine hohe LOX-1 Expression in atherosklerotischen Plaques könnte zu deren Instabilität somit zum Auftreten eines akuten Koronarsyndroms beitragen. Die Senkung des LDL-Angebots in der Arterienwand und Wege zur Plaquestabilisierung bei manifester Atherosklerose bleiben wichtigste Therapieziele.
Bei der DCM führt eine ausgeprägte Dilatation einer oder beider Herzkammern zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, wobei oft nur eine Herztransplantation die einzige Heilungsoption darstellt. Die Immunadsorption bietet bei der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie eine Therapieoption, welche neben der konventionellen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie in der Pathophysiologie dieser Erkrankung angreift. Kardiotrope Autoantikörper als Folge eines inflammatorischen Autoimmunprozesses können hierbei effektiv ausgewaschen werden. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Immunadsorption auf die klinische Entwicklung bei DCM-Patienten über ein Jahr, in Abhängigkeit von verschiedenen Charakteristika untersucht werden. Ausserdem wurde experimentell die Wirkung von IgG-Fraktionen dieser Patienten auf isolierte Rattenkardiomyozyten vor der Immunadsorption und im Verlauf untersucht. Es sollte eine Aussage über den Effekt der Immunadsorption nach einem Jahr, besonders profitierende Patientenkollektive sowie die Korrelation von klinischer Entwicklung und messbarem Kontraktions- und Kalziumtransientverhalten an isolierten Rattenkardiomyozyten getroffen werden. Es wurden dafür jeweils die IgG-Fraktionen des Plasmas der DCM-Patienten vor der Immunadsorption, am 5.Tag nach der Intervention sowie im Verlauf nach 3, 6 und 12 Monaten unter einem Fluoreszenzmikroskop über isolierte Rattenkardiomyozyten geleitet. Nach einer Inkubationszeit von 5 Minuten wurde der kardiotrope Effekt evaluiert und ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass einige Patientenproben einen negativ-inotropen, andere hingegen keinen Effekt auf das Kontraktionsverhalten der Zellen hatten. Es konnte gezeigt werden, dass vor und nach Immunadsorption eine Korrelation zwischen der klinischen Entwicklung der Patienten und experimentellen Ergebnissen besteht. Die negative-inotrope Gruppe zeigte im Verlauf deutlichere Verbesserungen hinsichtlich der linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF) und Verminderung der linksventrikulären Dilatation. Beide Gruppen profitieren von der Immunadsorption, betrachtet man die klinische Einschätzung der Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien) und Spiroergometriedaten. Ältere Patienten konnten nach Immunadsorption einen stärkeren Anstieg der LVEF verzeichnen als Jüngere. Es wurden Hinweise gefunden, dass eine kurze Krankheitsdauer eine schlechtere LVEF und einen höheren kardiodepressiven Effekt mit sich bringt. Außerdem scheint ein initial hoher Inflammationsgrad (MHC-II-Grad) einen nur geringen LVEF-Anstieg im Verlauf zu bewirken. Es wurden kein Einfluss des Geschlechtes oder einer Virusinfektion auf den Verlauf klinischer und experimenteller Parameter nachgewiesen. Es konnte gezeigt werden, dass eine erneut zunehmende negative Inotropie nach 12 Monaten beobachtet werden konnte.
Die Immunadsorption stellt eine zusätzliche Therapieform zur Stabilisierung und Verbesserung der Herzfunktion bei einem Teil der Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie dar. Die Untersuchungen der Mechanismen für die möglichen Veränderungen der Hämodynamik unter der Immunadsorption in Bezug auf die dabei eliminierten Antikörper ist Thema dieser Arbeit, die sich dabei eines in vitro-Screenings der Antikörper bediente, das teilweise der Immunadsorption nachempfunden wurde.Von 29 Patienten mit DCM wurde vor der Immunadsorption Plasma gewonnen, um damit eine in-vitro-Adsorption, die der Immunadsorption gleichkommt, durchzuführen. Die dabei gewonnen in vitro-Eluate (IgG-Konzentration: 300 mg/l) wurden mittels Fluoreszenzmikroskop auf die Beeinflussung der intrazellulären Kalziumkonzentration und der Kontraktilität untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in-vitro-Eluate von 19 Patienten dieser Studie (kardiodepressive Gruppe) den Kalziumtransienten und die Kontraktilität von isolierten, feldstimulierten Rattenkardiomyozyten reduzierten, während der andere Teil der DCM-Patienten-in-vitro-Eluate (10) keine oder kaum Effekte aufwiesen(nicht-depressive Gruppe). Daraufhin wurde bei allen Patienten eine Immunadsorptionstherapie durchgeführt mit dem Ergebnis, dass die im Fluoreszenzmikroskop beobachteten Effekte der Antikörper in enger Beziehung zu den hämodynamischen Veränderungen bei der Immunadsorption standen, d. h. die Patienten, die durch die Beeinträchtigung der isolierten Rattenkardiomyozyten durch ihre in-vitro-Eluate zur kardiodepressiven Gruppe geordnet wurden, profitierten vom Entzug dieser durch die Immunadsorption, während die Patienten der nicht depressiven Gruppe kaum Verbesserung in der Hämodynamik erfuhren. So kann vermutet werden, dass die kardiodepressiven Antikörper an der Funktionseinschränkung des Herzmuskels bei einem Teil der Patienten mit DCM beteiligt sind, während sie bei anderen Patienten mit DCM nicht auf diese Weise wirken bzw. ihre Elimination keine Vorteile bringt. Daraufhin folgende Untersuchungen, die die Funktionswege dieser Autoantikörper an den Myozyten weiter definieren bzw. eingrenzen sollten z.B. über den muscarinergen Rezeptor, über das ADP/ATP-Translokatorprotein oder die SR-Ca2+-ATPase konnten keine eindeutige Zuordnung erbringen, deshalb sind weitere Untersuchungen erforderlich, die die Funktionsweise bzw. die Rezeptorstrukturen der Antikörper klären, die zu der Beeinträchtigung der Funktion der Kardiomyozyten führen.
Das initiale Symptom der pulmonalen Hypertonie (PH), Dyspnoe, tritt häufig nur unter Belastung auf und wird daher verkannt. Es vergehen ein bis vier Jahre bis zur Diagnosestellung. Der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf PH umfasst sowohl nichtinvasive als auch invasive Funktionsuntersuchungen. In der Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) wird die Ruhehämodynamik im Liegen erfasst, die maßgebend für Diagnose, Klassifikation, Therapie und Prognose der PH ist. Die RHK mit spiroergometrischer Belastung (RHK-CPET) zählt nicht zur Basisdiagnostik der PH, liefert aber zusätzliche Informationen über den Schweregrad der Erkrankung, sowie deren limitierender Kofaktoren. Bisher existieren weder internationale noch nationale Leitlinien zum Ablauf einer RHK-CPET. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 80 Belast-RHK retrospektiv ausgewertet, die im Rahmen der PH-Erstdiagnostik an der Klinik für Innere Medizin B von Juni 2006 bis Juni 2010 durchgeführt worden sind. Neben der Deskription des untersuchten Patientenkollektivs sollte die Ruhe- und Belastungshämodynamik bei Patienten mit PH näher betrachtet werden. Es konnten keine signifikanten Unterschiede des mittleren Pulmonalarteriendrucks (PAPm), präkapillären Verschlussdrucks (PCWP), rechtsatrialen Drucks (RAP) und transpulmonalen Gradienten (TPG) zwischen liegender und halbliegender Position festgestellt werden. In allen anderen Belastungsabschnitten waren die oben genannten Parameter, sowie das Herzminutenvolumen (HZV) in der PH-Gruppe statistisch signifikant ansteigend. Lediglich der pulmonal vaskuläre Widerstand (PVR) wies keine statistisch signifikante Erhöhung auf. Der mittlere PAPm/HZV-Slope der PH-Gruppe betrug 9,4 mmHg pro L/min (1,6 mmHg pro L/min bis 42,6 mmHg pro L/min). Innerhalb der PH-Gruppe war eine statistisch signifikante Korrelation von PAPm/HZV-Slope und HZV, Herzindex (CI) und PVR nachweisbar. Individuelle Aussagen bezüglich der Höhe des PAPm/HZV-Slopes und der prognostischen Ruheparameter lassen sich allerdings anhand des untersuchten Patientenkollektivs nicht treffen. Der Vergleich der HZV-Messmethoden, Thermodilutionsmethode und Fick´sches Prinzip, zeigte eine moderate bis hohe Korrelation bei PH-Patienten ohne PFO. Sowohl die Spitzensauerstoffaufnahme als auch die Leistungsfähigkeit waren in der CPET höher als in der RHK-CPET. Die RHK-CPET ermöglicht die Beurteilung der hämodynamischen Veränderung unter Belastung durch simultane Erfassung sowohl invasiver als auch nichtinvasiver Parameter. Daher besitzt die RHK-CPET als diagnostisches Untersuchungsverfahren einen besonderen Stellenwert in der Aufdeckung individueller belastungslimitierender Faktoren. Zukünftige Studien sind notwendig, um die physiologische als auch pathologische pulmonale Belastungsantwort zu untersuchen und zu verstehen. Voraussetzung hierfür ist die Etablierung evidenzbasierter Leitlinien zur Durchführung, um eine Vergleichbarkeit der RHK-CPET zu erreichen.
Die Dilatative Kardiomyopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, bei der unter anderem immunologische Prozesse und Autoantikörper eine wichtige Rolle spielen. Für die Steuerung und Aktivierung von Immunreaktionen ist der FcγRezeptor IIa von wesentlicher Bedeutung. Sein auf einer Punktmutation an Position 131 der Aminosäurekette beruhender H/R131 - Polymorphismus bestimmt dabei maßgeblich die Rezeptoraffinität zu Immunglobulin G. Für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen konnte bereits der Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf Manifestation und Krankheitsverlauf gezeigt werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden 262 Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie hinsichtlich ihrer klinischen Krankheitsmanifestation in Abhängigkeit vom FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus untersucht. Für Patienten des Rezeptortyps RR131 konnten signifikant niedrigere Werte für NtproBNP, signifikant bessere echokardiographische Funktionsparameter sowie eine höhere Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der aerob-anaeroben Schwelle in der Spiroergometrie gefunden werden. Patienten des Rezeptortyps HH131 dagegen wiesen höhere NtproBNP-Werte, eine schlechteres echokardiographisches Outcome sowie schlechtere spiroergometrische Parameter auf. Die Rezeptorgruppe RH131 nahm jeweils die intermediäre Position ein. Somit konnte ein relevanter Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf die klinische Manifestation der Dilatativen Kardiomyopathie gezeigt werden. Zudem unterstreicht die vorliegende Untersuchung die Bedeutung antikörpervermittelter Prozesse bei der Genese der Erkrankung.
Zusammenfassung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine komplexe und sehr heterogene Erkrankung mit vielfältigen klinischen Phänotypen. Die Belastungsintoleranz als ein Kardinalsymptom der COPD resultiert aus individuell unterschiedlichen Störungen der Ventilation, des Gasaustausches, der Zirkulation und der Muskelfunktion. Die Komplexität der COPD kann mit den spirometrischen Ruhemessungen nicht adäquat abgebildet werden. Die Spiroergometrie gilt als Goldstandard für die Evaluation der körperlichen Belastbarkeit und der Ursachen von Belastungslimitierungen. Das Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es zu beurteilen, ob die Spiroergometrie relevante funktionelle und prognostische Informationen bei Patienten mit mittelschwerer, schwerer und sehr schwerer COPD liefern kann. 64 COPD-Patienten der Stadien II, III und IV der GOLD-Klassifikation wurden mittels Spirometrie, Bodyplethysmographie, Messung der Diffusionskapazität mit der single breath-Methode, Blutgasanalyse, MMRC-Dyspnoeskala, Echokardiographie, 6-Minuten-Gehtest und Spiroergometrie (symptomlimitierte Fahrradbelastung) mit dem Rampenprotokoll der SHIP-Studie (Koch et al. 2009) untersucht. Alle Untersuchungen wurden auf der Grundlage gültiger nationaler und internationaler Leitlinien durchgeführt. Die Spiroergometrie erlaubte bei allen Patienten eine valide Erfassung der Belastbarkeit und der belastungslimitierenden Mechanismen. Es wurden keine Kriterien registriert, die einen Belastungsabbruch vor Eintreten einer Ausbelastungssituation erforderlich machten. Bei jedem Patienten wurden ein oder mehrere definierte Ausbelastungskriterien objektiviert: Sehr starke Luftnot/muskuläre Erschöpfung (CR10-Borg-Skala ≥ 8) bei 96,9 %, erschöpfte Atemreserve (BR < 20 % MVV35) bei 84,4 %, CO2-Atemäquivalent > 38 bei 35,9 %, Sauerstoffpulsplateau bei 23,4 %, erschöpfte Herzfrequenzreserve bei 18,8 % und Gas-austauschquotient ≥ 1,11 bei 12,5 %. Die Spitzensauerstoffaufnahme in Bezug zum Sollwert (peak VO2 % Soll) nahm signifikant mit zunehmendem Schweregrad der COPD ab (p < 0,001). Daneben war eine ausgeprägte Variabilität der peak VO2 % Soll-Werte bei gegebenem Grad der Atemwegsobstruktion zu beobachten. Mit Hilfe des „Ludwigshafen-Schemas“ (Löllgen et al. 2010) und des mBODE-Index (Cote et al. 2008) konnten klinisch und prognostisch bedeutsame Unterschiede der Spitzensauerstoffaufnahme innerhalb aller GOLD-Stadien nachgewiesen werden. Die gleiche prognostische Variabilität fand sich bei GOLD III- und IV-Patienten bei Verwendung des klassischen BODE-Index (Celli et al. 2004). Darüber hinaus erlaubte die Spiroergometrie eine subtile funktionelle Charakterisierung aller COPD-Patienten. Es konnte eine ganze Reihe verschiedener atemfunktioneller Muster verifiziert werden: - Exspiratorische Flusslimitation mit oder ohne ventilatorische Limitation (Atem-reserve < 20 % MVV35) - Exspiratorische Flusslimitierung mit oder ohne dynamische Lungenüberblähung - Nachweis oder Ausschluss einer Gasaustauschstörung - Sauerstoffaufnahmestörung mit oder ohne arterielle Hypoxämie - Kombinierte Sauerstoffaufnahme- und Kohlendioxidabgabestörung - Nachweis einer Atemeffizienzstörung - Ventilations-/Perfusionsstörung in PH-Konstellation (VE/VCO2 an AT > 40 und PETCO2 an AT < 30 mmHg) - Erniedrigter Sauerstoffpuls mit oder ohne frühzeitiges Sauerstoffpulsplateau Schlussfolgerungen: In einer pneumologischen Praxis können COPD-Patienten der GOLD-Stadien II, III und IV sicher und effektiv mittels Spiroergometrie untersucht werden. Die Spiroergometrie ermöglicht die Bestimmung der körperlichen Belastbarkeit als Marker des Schweregrades und der mortalitätsbezogenen Prognose des COPD-Patienten sowie die Charakterisierung individueller atemfunktioneller Muster unter Belastung. Diese Informationen können dazu beitragen, die Patienten verschiedenen klinischen und prognostischen Subgruppen zuzuordnen und damit das Management der COPD individueller und effektiver zu gestalten.
Das Verständnis der zellulären Funktion und der Beteiligung der Phosphatasen an der malignen Transformation hat in den letzten Jahren stark zugenommen. So konnte die regulatorische Untereinheit B56γ der PP2A als Interaktionspartner von p53 und potentieller Tumorsuppressor identifiziert werden. Weitere Studien haben den Nachweis von Mutationen der Gene PPP2R1A und PPP2R1B, die für die Untereinheit A der PP2A codieren, in verschiedenen malignen Erkrankungen erbracht. In dieser Arbeit wurde zunächst das PPP2R5C-Gen auf Mutationen in malignen T-Zell Erkrankungen untersucht. Weiter wurde der Einfluss der Expression des PPP2R5C-Wildtyps im Vergleich mit einer Fusions-mRNA aus PPP2R5C und der konstanten Region des T-Zell Rezeptors α in Jurkat- und huT-78 – Zellen auf die Apoptoserate bestimmt. Entgegen der Annahme wurde keine Mutation des Gens PPP2R5C festgestellt. Es gelang jedoch im Rahmen der Mutationsanalyse die Beschreibung einer neuen PPP2R5C-Isoform. Die Expression dieser Isoform korreliert jedoch nicht mit einem malignen Phänotyp. Die Transfektion des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts ergab im Vergleich mit dem Wildtyp eine höhere Apoptoserate, die auch in einem retroviralem Überexpressionssystem bestätigt werden konnte. Eine direkte Beteiligung des PPP2R5C-TRAC-Fusionstranskripts an der malignen Transformation wurde damit nicht gezeigt. Wahrscheinlicher ist das Entstehen eines Selektionsdrucks, wodurch apoptoseresistente Zellen einen Wachstumsvorteil erhielten. Diese Arbeit belegt, dass direkte Mutationen des PPP2R5C-Gens in malignen T-Zell- Erkrankungen nicht in hoher Frequenz vorkommen. Die tumorsuppressive Funktion der PP2A-B56γ vermittelt über p53 bedarf noch weiterer Forschung.
Viele hämatologische Neoplasien treten vornehmlich in einem Lebensalter deutlich jenseits des 50. Lebensjahres auf. Gleichzeitig sind viele dieser Erkrankungen derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation mit kurativem Ansatz behandelbar. Durch die Einführung von intensitätsreduzierten Konditionierungen und der Verbesserung der supportiven Therapie, besonders der antibiotischen und immunsuppressiven Behandlung, wird diese Behandlungsoption für ältere Patienten zunehmend eingesetzt. Im Zeitraum von 1999 und 2011 wurden an der Klinik für Innere Medizin C der Universitätsmedizin Greifswald 91 allogene Stammzelltransplantationen an 86 Patienten durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Transplantation 55 Jahre oder älter waren. 85 Patienten bzw. 90 Transplantationen konnten in die Auswertung eingehen. Das mediane Alter lag bei 61 Lebensjahren. Die nach Sorror et al eingestufte Komorbidität erbrachte einen medianen Wert von 3, wobei 50,6% einen Wert von 3 oder höher aufwiesen und damit in die Hochrisikogruppe einzuordnen waren. Das Spektrum der Grunderkrankungen war, einem unselektierten Patientengut entsprechend, heterogen. In 91,1% wurden im Rahmen des Engraftments Leukozyten über 1 Gpt/l und Thrombozyten über 20 Gpt/l erreicht. Eine akute GvHD wurde in einem Drittel der Fälle beobachtet, und zwar in 27,8% nach der Transplantation und 5,6% nach einer DLI-Gabe. Eine chronische GvHD ließ sich in 21,1% der Fälle diagnostizieren, wobei mehr als die Hälfte im Stadium der Limited Disease blieben. Im Beobachtungszeitraum sind 58 Patienten [68,2%] verstorben. 26 dieser Patienten [44,8% der Todesfälle] verstarben aufgrund der Wiederkehr oder Progression der malignen Grunderkrankung. 32 Todesfälle [55,2% der Todesfälle] ereigneten sich in einem erkrankungsfreien Intervall [NRM]. Die Analyse der erhobenen Daten zeigte, dass eine genaue Erhebung des Sorror-Scores über einen Wert von 3 hinaus sinnvoll ist, da auch in diesen Bereichen statistisch signifikante Unterschiede bei Gesamtüberleben und erkrankungs- bzw. progressionsfreiem Überleben zu erhalten sind. Auch bei einem Punktewert von über 3 hinaus sank das Gesamtüberleben und das erkrankungs- bzw. progressionsfreie Überleben statistisch signifikant mit ansteigendem Komorbiditäts-Score. Darüber hinaus konnte ein signifikant längeres Gesamt- und erkrankungs- bzw. progressionsfreies Überleben in Verbindung mit einer chronischen GvHD gezeigt werden. Dies belegt eindrucksvoll die Rolle eines Graft-versus-tumor-Effektes in der Kontrolle der Grunderkrankung. Die Daten zeigen, dass die allogene Stammzelltransplantation für ältere Patienten einsetzbar ist.
Die konventionelle Koronarangiografie ist bislang der Goldstandard in der Diagnostik der KHK. Neben ihrer methodisch bedingten Invasivität ist sie jedoch mit einer nicht unerheblichen Strahlen- und Kontrastmittelexposition für den Patienten verbunden. Eine potenzielle interventionelle Alternative zur konventionellen Koronarangiografie stellt die Rotationsangiografie dar. Hierbei erfolgt unter laufender Kontrastmittelinjektion (,,preload“) die herzbezogen isozentrische Rotation der Röntgenröhre mit einer Winkelgeschwindigkeit von 40°/Sek. transversal um den Patienten herum: für die linke Herzkranzarterie von LAO 50° bis RAO 30° in 20° kranialer Auslenkung und von RAO 30° bis LAO 90° in 20° kaudaler Auslenkung, sodann für die rechte Herzkranzarterie einmalig von RAO 30° bis LAO 90° ohne kraniokaudale Auslenkung. Das Ziel unserer Arbeit war primär zu untersuchen, ob in einem statistisch aussagefähigen, verbundenen Patientenkollektiv in klinischer Routine die Rotationsangiografie der konventionellen Koronarangiografie in der kardiologischen Diagnostik der KHK unterlegen sei und sekundär in welcher Weise sich Kontrastmittelvolumen und Strahlenexposition beider Untersuchungsmethoden im Vergleich zueinander verhalten. Von ursprünglich 235 Patienten konnten 16 Patienten aus medizinischen Sicherheitsgründen und 12 weitere Patienten aufgrund technisch-inadäquater Bildqualität der erhobenen Rotationsangiografien nicht in die vergleichende Analyse eingeschlossen werden. Die verbleibenden 207 Patientendatensätze, einschließlich ihrer konventionellen und Rotationsangiogramme, wurden pseudonymisiert und von 3 unabhängigen, erfahrenen Kardiologen beurteilt. Es zeigte sich eine hohe intraindividuelle diagnostische Übereinstimmung für beide Untersuchungsverfahren (Kappa-Werte von > 0.75 für jeden Kardiologen und jedes Koronarsegment). Darüber hinaus sah man eine signifikante Reduktion des Kontrastmittelverbrauchs während Rotationsangiografie im Vergleich zur konventionellen Koronarangiografie von 31.9 ± 4.5 zu 52.2 ± 8.0 ml (p<0.001) und ein signifikant geringeres Dosisflächenprodukt als Maß der Strahlenexposition von 5.0 ± 2.6 zu 11.5 ± 5.5 Gy  cm2 (p<0.001) zugunsten der Rotationsangiografie. Zusammenfassend stellt die Rotationsangiografie eine sichere und gut durchführbare Untersuchungsmethode in der Diagnostik einer KHK im klinischen Alltag dar. Sie ist der konventionellen Koronarangiografie in der diagnostischen Treffsicherheit nicht unterlegen und zeichnet sich durch eine wesentlich geringere Kontrastmittel- und Strahlenexposition während der Untersuchung aus.
In Ergänzung der Erfassung und Auswertung von Krebserkrankungen unter dem Aspekt der Vorsorge- und Gesundheitsplanung durch die epidemiologischen Krebsregister bieten klinische Krebsregister (KKR) durch patientenbezogene Analysen kompletter Behandlungsverläufe die Möglichkeit der Darstellung einer regionalen Versorgungsstruktur und Behandlungsqualität. Im Rahmen dieser Dissertation erfolgte eine Deskription der neudiagnostizierten Lungenkarzinom-Patienten des universitären Thoraxzentrums im Zeitraum 2005-2009 anhand der Daten des klinischen Krebsregisters des Tumorzentrums Vorpommern e.V., ergänzt durch die Daten des Klinikinformationssystems der Universitätsmedizin Greifswald. Bei den insgesamt 511 Patienten mit neudiagnostiziertem Lungenkarzinom zeigten sich hinsichtlich der Alters-, Stadien- und Histologieverteilungen ähnliche Ergebnisse wir in epidemiologischen Studien und den bundesdeutschen und landesweiten Registerdaten. Hinsichtlich der Therapieformen zeigte sich für die SCLC in allen Tumorstadien ein hoher Anteil an Chemotherapien. Bei den NSCLC überwog im Stadium I die primäre Operation. In den Stadien II und IIIA wurden bevorzugt multimodale Therapiekonzepte mit Operation und Chemotherapie durchgeführt. Im Stadium IIIB/IV nahm die palliative Chemotherapie den größten Stellenwert ein. Zudem gab es mit 25% einen hohen Anteil an best-supportive-care Konzepten. Die Prognose und Überlebensraten zeigten bei insgesamt schlechter Prognose stadienabhängige Unterschiede mit 1- und 5-JÜR von 80% bzw. 51% für das UICC-Stadium I bis zu 31% bzw. 7% für das Stadium IIIB/IV. Die Aufschlüsselung patientenbezogener Therapien ermöglicht eine stadien- und therapiebezogene Betrachtung der Krankheitsverläufe. Aufgrund geringer Fallzahlen in den Therapiegruppen ist kein Vergleich der Überlebenszeiten erfolgt. Hierzu bieten zukünftig Datenauswertungen des zentralen klinischen Krebsregisters in Mecklenburg-Vorpommern mit der Erfassung aller in diesem Bundesland therapierten Patienten Gelegenheit.
Weiterentwicklung eines Zellmodells zur Untersuchung der ischämischen Prä- und Postkonditionierung
(2012)
In der westlichen Welt zählen der Myokardinfarkt, bzw. die kardiovaskulären Erkrankungen, zu den häufigsten Todesursachen. Dies ist einer der Gründe, warum in den vergangenen Jahrzehnten intensiv nach Möglichkeiten gesucht wurde, die Folgen von Herzinfarkten zu minimieren. Grundlage für viele neuere Versuche war die Entdeckung, dass die Wiederdurchblutung des ischämischen Gewebes eine weitere Zellschädigung verursacht, genannt Reperfusionsschaden. Diese Zellen sterben nicht durch die Ischämie, sondern durch ein intrazelluläres Ungleichgewicht der Elektrolytkonzentrationen und einem ATP-Mangel. Es wurde gezeigt, dass man mit Hilfe von Präkonditionierung, später auch Postkonditionierung, diese Gruppe von Zellen vor dem Untergang schützen und somit das verbleibende Infarktareal verkleinern kann. Im Rahmen dieser experimentellen Arbeit wurde ein zellbasiertes Modell zur Erforschung der Postkonditionierung an Herzzellen so weiterentwickelt, dass Bestandteile der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung auch auf zellulärer Ebene erforscht werden können. Darüber hinaus ist es möglich, verschiedene Substanzen in ihrer Fähigkeit diesen Schutz auszulösen, zu untersuchen. Mit Hilfe einer immortalen Tumorzelllinie der Maus (HL-1-Zellen), die herzzellähnliche Eigenschaften besitzt, konnten Zellen so kultiviert werden, dass eine Vielzahl von Experimenten möglich wurde. Durch den Farbstoff TMRE, ein Marker für das mitochondriale Membranpotential, konnte bei Messungen mit der FACS-Technik eine gute Diskriminierung zwischen den toten und vitalen Zellen erreicht werden. Der Austausch des Nährmediums mit einem speziellen Puffer während der Experimente bewirkte, dass die Konzentration von Calcimycin, bei gleicher Wirkung, herabgesetzt werden konnte. Calcimycin ist ein Kalziumionophor, der den tödlichen Reperfusionsschaden auf der Basis einer Kalziumüberladung auslöst. So konnte anhand dieses Zellmodels die schützende Wirkung von BAY 58-2667 und Eplerenon auf ischämiegeschädigte Zellen bestätigt werden. Es konnte gezeigt werden, dass es ein Modell auf dieser Basis ermöglicht, Bestandteile der Signalkaskade zu identifizieren und Pharmaka auf ihren infarktgrößenreduzierenden Effekt zu testen. Die Methode stellt allerdings keinen Ersatz zu Tierexperimenten und klinischen Forschungen dar, dennoch ist sie eine gute Möglichkeit die Substanzen vorab auf ihre Tauglichkeit zu testen und somit gezielter Tierversuche durchzuführen.
Multizentrische Untersuchung von Patienten mit Pulmonaler Hypertonie bei Gruppen außerhalb der Pulmonal Arteriellen Hypertonie Zusammenfassung Hintergrund: Die Pulmonale Hypertonie ist eine schwerwiegende und potentiell tödliche Erkrankung, die unbehandelt mit einer schlechten Prognose behaftet ist. Derzeit stellt das Gebiet der PH in jeder Hinsicht ein dynamisches Feld dar. Neue pathophysiologische Erkenntnisse und kontrollierte Studien führten in den letzten 15 Jahren zu mehr Fortschritten. Dies gilt für diagnostische Maßnahmen, die frühzeitige Diagnosestellung und neue Therapieoptionen sowie auch für die grundlagenwissenschaftliche Forschung. Auch wenn sich die Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten mit PH deutlich gebessert haben, ist diese Krankheit bis heute nicht heilbar. Material und Methoden: In dieser Arbeit befassten wir uns bei der Auswertung der Daten von insgesamt 200 Patienten mit PH mit verschieden assoziierten Erkrankungen, welche über einen Zeitraum von 17 Jahren beobachtet wurden. Ergebnisse: Über die Auswertung hämodynamischer und funktioneller Untersuchungen versuchten wir, Parameter für die einzelnen Gruppen herauszufiltern, welche Hinweise auf das Überleben der Patienten zuließen. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass für die einzelnen Kollektive jeweils verschiedene Parameter signifikant waren. Für die COPD-Patienten waren die aus den spiroergometrischen Daten die maximale Sauerstoffaufnahme, die Belastungsdauer, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck unter Belastung pathognomonisch. In der Gruppe der ILD-Patienten ließen die Parameter: Herzfrequenz, pulmonalvaskulärer Widerstand, Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie und der systolische Blutdruck in Ruhe Hinweise auf den Verlauf zu. Die CTEPH-Patienten zeigten prognostische Relevanz für den pulmonalvaskulären Widerstand, die Sauerstoffsättigung in der Pulmonalarterie, die Sauerstoffsättigung in der Aorta, die maximale Sauerstoffaufnahme, das maximale Atemminutenvolumen, das maximal mögliche Atemminutenvolumen, die forcierte Vitalkapazität und den linksventrikulären diastolischen Durchmesser . Vergleicht man den Vitalstatus über die Jahre zeigt sich, dass nach einem Jahr von den ILD-Patienten 75,4%, von den COPD-Patienten 87,3% und von den CTEPH-Patienten noch 95,5% lebten. Nach einem 3-jährigen Beobachtungszeitraum betrug die Überlebensrate von den ILD- Patienten 64,1 %, von den COPD-Patienten 76,4 % und von den CTEPH-Patienten 91,4 %. Der Vitalstatus nach 5 Jahren verringerte sich bei den ILD-Patienten auf 36,7%, bei den COPD-Patienten auf 56,6% und bei den CTEPH-Patienten auf 87,7%. Zusammenfassung: Die Daten zeigen, dass es trotz der Betreuung in spezialisierten Zentren Unterschiede in der Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten innerhalb der drei untersuchten Gruppen gibt (p<0,001). Werden jedoch jeweils zwei der drei Patientengruppen auf die Signifikanz in Hinblick auf das Überleben geprüft, wird zwischen der Gruppe der ILD- und CTEPH-Patienten sowie zwischen den Gruppen COPD- und CTEPH-Patienten ein signifikanter Unterschied, bezogen auf das Gesamtüberleben, ersichtlich. Zwischen den Gruppen COPD- vs. ILD-Patienten konnte kein signifikanter Unterschied bezüglich des Überlebens aufgezeigt werden. Weiterhin konnten wir herausarbeiten, dass bei allen drei Patientengruppen der mittlere Pulmonalarteriendruck stark mit der Mortalität korreliert. Je höher der Druck ist, desto höher ist auch die Mortalität. Aufgrund der geringen Fallzahlen ist lediglich eine univariate Analyse der Parameter möglich gewesen. Deren Beständigkeit sollte daher in einem größeren Patientenkollektiv überprüft werden.