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Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF führt zu einer Reduktion des aortalen AIx in Ruhe. Wie sich die zentralen Parameter bei diesen Patienten unter Belastung verändern, ist bisher wenig untersucht. Probanden mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≤ 40 % und NYHA ≥ 2 und ohne Vorhofflimmern (CHF) wurden mit Kontrollprobanden ohne Herzinsuffizienz (Con) verglichen, die für Alter, Geschlecht und Nierenfunktion individuell gematcht wurden. Eine oszillometrische Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®) wurde im Liegen, im Sitzen und über die Dauer von zehn Minuten nach einer spiroergometrischen Ausbelastung durchgeführt. In Einklang mit der Studienlage sahen wir einen niedrigeren AIx bei der CHF-Gruppe vs. der Con-Gruppe im Liegen in Ruhe (28,4 ± 3,4 % vs. 19,9 % ± 2,8; p < 0,05). In sitzender Position ließ sich dies jedoch nicht reproduzieren. Unmittelbar nach der Belastung war die Pulswellengeschwindigkeit in der Con-Gruppe signifikant höher als in der CHF-Gruppe (9,09 ± 0,25 m/s vs. 8,45 ± 0,29 m/s, p < 0,05). Der AIx stieg gegenüber dem Ruhewert bei der CHF-Gruppe signifikant an und war im Vergleich zur Con-Gruppe höher. Ursächlich waren Unterschiede in der Amplitude der reflektierten Welle, welche in der Kontrollgruppe nach der Belastung im Vergleich zur Ruhemessung abnahmen, in der CHF-Gruppe jedoch nicht. Die Belastungsintoleranz bei herzinsuffizienten Patienten konnte möglicherweise durch den erhöhten AIx erklärt werden. Ursächlich hierfür war ein Anstieg der Amplitude der reflektierten Welle. Die vorliegende Arbeit liefert eine Einsicht in die komplexen hämodynamischen Auswirkungen von körperlicher Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Die Prävalenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 % der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von fünf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bezüglich der Überlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein schädigendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der Sympathikusaktivität. Er dient über die damit einhergehenden erhöhten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zunächst der Aufrechterhaltung der kardialen Leistungsfähigkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses führt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten Aktivität der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und über die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren Myokardschädigung führen können. Dementsprechend könnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die Unterdrückung der MAO-induzierten Bildung schädlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden häufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein häufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter Mäuse zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zunächst nötig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. Anschließend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschließend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bezüglich Narkose und Körperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden können. Weiterhin wurde demonstriert, dass die Variabilitäten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass für nachfolgende Untersuchungen ein verlässliches und stabiles System zur Verfügung stand. In den weiterführenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte Mäuse nach einer Woche eine ausgeprägte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikulären Volumina, einer Reduktion der linksventrikulären Masse sowie einer Verminderung des Körpergewichtes. Mäuse, die zusätzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte Überlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer Gesamtletalität von 30 % wies die Gruppe, die zusätzlich Pargylin erhalten hatte, eine Mortalität von nur 10 % auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zusätzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
Im Rahmen der vorliegenden Analyse wird das Interventionsprogramm Cordiva der AOK Nordost für Menschen mit Herzinsuffizienz auf der Basis von Abrechnungsdaten evaluiert. Die Intention-to-treat Analyse zeigt positive Effekte der telemedizinischen Intervention für die teilnehmenden Versicherten. Das adjustierte OR für Überleben nach einem Jahr beträgt 1,47 gegenüber der gemachten Kontrollgruppe (95%-CI: 1,21 - 1,80, p < 0,001) und ist auch nach zwei Jahren ähnlich groß (adjustiertes OR = 1,51, 95%-CI: 1,28 - 1,77, p < 0,001). Bei den Gesundheitskosten unterscheiden sich die Ergebnisse in städtischen (-18 Euro pro Quartal und Versicherten) und ländlichen Regionen (-276 Euro pro Quartal und Versicherten). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Intervention insgesamt wirksam und für große Patientengruppen auch gesundheitsökonomisch effizient ist.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Einfluss der Interleukin-6 Inhibition auf die kardiale Funktion transgener herzinsuffizienter Mäuse
(2022)
Die chronische HI ist eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Aufgrund der hohen Behandlungskosten stellt sie ein wachsendes sozio-ökonomisches Problem unserer Gesellschaft dar. Trotz einer etablierten und prognostisch wirksamen Standardtherapie, bleibt die HI eine progrediente Erkrankung. Dies suggeriert, dass zentrale pathogenetische Mechanismen durch die aktuelle konventionelle Therapie nicht berücksichtigt werden. Hierzu gehört ein dysreguliertes, chronisch aktives Inflammationsgeschehen. Pro-inflammatorischen Zytokinen im Allgemeinen und IL-6 im Speziellen werden eine zentrale Rolle in der Induktion von kardiomyozytärer Apoptose, kardiodepressivem Remodeling und ventrikulärer Dysfunktion zugeschrieben. Seit Formulierung der Zytokinhypothese im Jahr 1994 stehen anti-inflammatorische Therapieansätze daher im Mittelpunkt vieler Untersuchungen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde analysiert, wie sich die Gabe des IL-6 Rezeptorblockers MR16-1 auf die Progression der HI bei transgenen herzinsuffizienten Mäusen auswirkt. Da IL-6 als pleiotropes Zytokin Funktionen im Gesamtorganismus ausübt und ihm darüber hinaus auch kardioprotektive Effekte zugeschrieben werden, wurden in einem zweiten Versuchsansatz die Effekte einer indirekten IL-6 Inhibition mittels neutralisierender anti-IL-17A Antikörper untersucht. Basierend auf den erhobenen Daten sollte evaluiert werden, welcher Ansatz bessere Ergebnisse erzielt.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde das transgene Herzinsuffizienzmodell Cyclin T1/Gαq genutzt. Im Alter von 6 Wochen wurde die Herzfunktion der Mäuse mit Hilfe eines Kleintier-MRT in vivo evaluiert (Baseline-Messung). Im Anschluss an die Untersuchung erhielten die Mäuse entsprechend ihrer Gruppenzugehörigkeit eine intraperitoneale Injektion der Antikörper bzw. Kontrollsubstanzen. Die abschließende MRT-gestützte Verlaufsuntersuchung fand am 7. Tag nach der Baseline-Messung statt. Sie sollte Funktions- und Struktur-bezogene Änderungen des Herzens über den Untersuchungszeitraum aufzeigen. Nach Beendigung der Abschlussmessung wurden das Herz und Blut entnommen, um laborchemische Analysen durchzuführen. In diesen wurden mittels PCR, ELISA, LUMINEX, Western Blot sowie immunhistochemischer und histologischer Verfahren inflammatorische Zytokine, Remodeling-Prozesse, Herzinsuffizienzmarker und IL-6-assoziierte Signaltransduktionswege im Blutplasma und Herzgewebe untersucht.
Die MRT-gestützten in vivo Untersuchungen ergaben, dass die Behandlung mit MR16-1 zu einer signifikant geringeren Verschlechterung der LVEF und des LVFS über die Zeit sowie einer deutlichen Zunahme des LVSV im Vergleich zur NaCl-Gabe führt. Die PCR-Analysen demonstrierten darüber hinaus eine signifikant niedrigere Kollagenexpression. Anhand der ELISA- und LUMINEX-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass es durch die Behandlung mit dem IL-6 Rezeptorblocker zu einer signifikanten Senkung von NT-proBNP und einer Steigerung der Gal-1-Plasmakonzentration verglichen mit einer NaCl-Injektion kommt. Darüber hinaus konnten die mRNA-Expression und Konzentration einer Vielzahl pro-inflammatorischer Zytokine gesenkt werden. Kardioprotektive IL-6-assoziierte Signalwege wurden dabei nicht negativ beeinflusst. Da auch die IgG-Isotypkontrollen einige Parameter signifikant beeinflussten, ist die Spezifität dieser Effekte jedoch nicht sicher belegt. Um den Einfluss der neutralisierenden anti-IL-17A Antikörper und der Immunglobuline besser einordnen zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die direkte IL-6 Rezeptorblockade einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf transgener herzinsuffizienter Mäuse hat. Inwiefern andere Mitglieder der IL-6-Typ Zytokinfamilie und unspezifische IgG-Effekte dabei eine Rolle spielen und ob sich diese Effekte auch langfristig bestätigen lassen, sodass sich eine Mortalitätsreduktion erzielen lässt, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
Die Dilatative Kardiomyopathie ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung, bei der unter anderem immunologische Prozesse und Autoantikörper eine wichtige Rolle spielen. Für die Steuerung und Aktivierung von Immunreaktionen ist der FcγRezeptor IIa von wesentlicher Bedeutung. Sein auf einer Punktmutation an Position 131 der Aminosäurekette beruhender H/R131 - Polymorphismus bestimmt dabei maßgeblich die Rezeptoraffinität zu Immunglobulin G. Für eine Vielzahl von Autoimmunerkrankungen konnte bereits der Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf Manifestation und Krankheitsverlauf gezeigt werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden 262 Patienten mit Dilatativer Kardiomyopathie hinsichtlich ihrer klinischen Krankheitsmanifestation in Abhängigkeit vom FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus untersucht. Für Patienten des Rezeptortyps RR131 konnten signifikant niedrigere Werte für NtproBNP, signifikant bessere echokardiographische Funktionsparameter sowie eine höhere Sauerstoffaufnahme zum Zeitpunkt der aerob-anaeroben Schwelle in der Spiroergometrie gefunden werden. Patienten des Rezeptortyps HH131 dagegen wiesen höhere NtproBNP-Werte, eine schlechteres echokardiographisches Outcome sowie schlechtere spiroergometrische Parameter auf. Die Rezeptorgruppe RH131 nahm jeweils die intermediäre Position ein. Somit konnte ein relevanter Einfluss des FcγRezeptor IIa - H/R131 - Polymorphismus auf die klinische Manifestation der Dilatativen Kardiomyopathie gezeigt werden. Zudem unterstreicht die vorliegende Untersuchung die Bedeutung antikörpervermittelter Prozesse bei der Genese der Erkrankung.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören trotz zahlreicher medikamentöser und apparativer Therapiemaßnahmen noch immer zu den häufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Herzinsuffizienz (HI) stellt dabei das Endstadium vieler Herzerkrankungen dar und beschreibt das Unvermögen des Herzens, die Blutzirkulation im Organismus bei normalem Ventrikeldruck konstant zu halten. Unabhängig von ihrer Ätiologie, wie Koronarerkrankungen, langjähriger Hypertonie oder auch Kardiomyopathien ist die HI neben der Funktionsreduktion des linken und/oder rechten Ventrikels gleichzeitig durch strukturelle Veränderungen (Remodeling) mit Gefäßverengung (Vasokonstriktion), endotheliale Dysfunktion mit Vasokonstriktion, sowie eine generalisierte neurohumorale Aktivierung gekennzeichnet. Die Suche nach neuen und alternativen Therapieverfahren zur Verbesserung der Symptomatik und Prognose der betroffenen Patienten ist daher notwendig. Einer der wichtigsten Mediatoren für die Regulation des Gefäßwiderstandes ist Stickstoffmonoxid (NO, nitric oxide), welches durch NO-Synthasen synthetisiert wird. NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase (sGC, soluble guanylate cyclase), wodurch es zu einer erhöhten Produktion des second messengers cGMP (cyclic guanosine monophosphate) kommt. Eine Beeinträchtigung des NO-sGC-cGMP-Signalweges und der dadurch bedingte Mangel an cGMP trägt zu den Prozessen der myokardialen und endothelialen Dysfunktion bei der Entwicklung und Progression einer HI bei. Die Entwicklung pharmakologisch aktiver Moleküle, die die sGC direkt stimulieren können, ist dabei von besonderem Interesse, da z.B. keine Toleranzentwicklung bei längerer Medikation oder andere negative Nebenwirkungen wie bei der Gabe von NO-Donatoren als Vasodilatatoren entstehen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte der Einfluss einer sGC-Stimulation mittels Riociguat (RIO), einem bereits für die Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) und der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) zugelassenen Medikament, auf die experimentelle HI untersucht werden. Neben Echokardiographie und histologischen Analysen zur Charakterisierung des Krankheitsphänotyps und der Auswirkung einer Behandlung darauf wurde ebenfalls auf Multi-Omics-Ansätze wie Proteomics und Transcriptomics zurückgegriffen, um detaillierte Einblicke in die molekularen Veränderungen auf Genexpressionsebene, Proteinebene und microRNA-Expressionsebene zu erlangen. Als Modell wurde die transverse Aortenkonstriktion (TAC) an C57BL/6N Mäusen verwendet, welche einen permanenten hämodynamischen Stressreiz auf das Herz ausübt, der schließlich zum Herzversagen führt. Im Hinblick auf die Pathogenese der HI simuliert TAC dabei auf elegante Weise eine arterielle Hypertonie, die unter anderem zu einer progressiven linksventrikulären Hypertrophie und einer reduzierten Herzfunktion unter chronischen Bedingungen führt. Für die medikamentöse Behandlung mit RIO wurde eine experimentelle Strategie gewählt, die der klinischen Situation entspricht. Dementsprechend wurde mit der Medikation zu einem Zeitpunkt begonnen, als die Herzfunktion bereits verschlechtert war und eine pathologische Hypertrophie und interstitielle Fibrose ausgebildet bzw. nachweisbar war.
TAC führte zu einer kontinuierlichen Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktionsfraktion (LVEF) und einer kontinuierlichen Zunahme der linksventrikulären Masse (LVM). Eine fünfwöchige Behandlung mit RIO (3 mg/kg/d) ab der vierten postoperativen Woche führte zu einer Verbesserung der LVEF und zu einer Verringerung des Verhältnisses von LVM zu Gesamtkörpergewicht (LVM/BW), myokardialer Fibrose und Myozytenquerschnittsflächen. RNA-Sequenzierungsanalysen der linken Ventrikel ergaben, dass RIO die Expression von myokardialen Stress- und Remodeling-Genen, wie z.B. Nppa, Nppb, Myh7 und Kollagen, verringerte und die Aktivierung biologischer Signalwege abschwächte, die mit kardialer Hypertrophie und HI in Verbindung stehen. Diese protektiven Effekte einer RIO-Behandlung konnten auch auf Proteinebene beobachtet werden und spiegelten sich in einer deutlichen Reduktion der TAC-induzierten Veränderungen des linksventrikulären Proteoms wider. Durch die Aortenkonstriktion betroffene Signalwege, die mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert sind, wie gewebe- und zellstrukturspezifische Signalwege, besonders aber Signalwege des Energiemetabolismus, zeigten eine Verbesserung nach einer RIO-Behandlung. Zudem schwächte RIO auch die TAC-induzierten Veränderungen auf microRNA-Ebene in den linken Ventrikeln ab.
Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit RIO positive Auswirkungen auf die kardiale Struktur bzw. das pathologische kardiale Remodeling und die Funktion in einem murinen Modell der chronischen Nachlasterhöhung/Drucküberlastung hat, was mit einer Umkehrung bzw. Abschwächung der TAC-induzierten Veränderungen des kardialen linksventrikulären Genexpressions-, Proteom- und microRNA-Profils einhergeht. Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen die bisherigen Vermutungen und Erkenntnisse zum Potential von RIO als neuartigem HI-Therapeutikum. Des Weiteren wurden große Omics-Datensätze generiert, die als Informationsquelle zukünftigen Untersuchungen helfen können, die molekularen Mechanismen der chronischen HI und möglicher therapeutischer, medikamentöser Interventionen besser zu verstehen und weiter zu entschlüsseln.
Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität weltweit. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Herztransplantation im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung der einzige kurative Therapieansatz. Durch den Einsatz von Stammzellen als Therapieoption der Herzinsuffizienz konnten in den letzten Jahren im Rahmen von tierexperimentellen und klinischen Studien zahlreiche vielversprechende Daten gewonnen werden. Ziel der Stammzelltransplantationen ist es, das geschädigte Gewebe zu ersetzen, die Gefäßneubildung zu induzieren und somit die kardiale Funktion aufrechtzuerhalten. Kardialen Stammzellen wird durch die Fähigkeit der Selbsterneuerung, Proliferation und der Differenzierung in spezialisierte Zelltypen ein großes Regenerationspotential zugeschrieben. Weiterhin wurde ein positiver Einfluss von kardialen Stammzellen auf die Gefäßneubildung mittels parakriner Effekte beschrieben. Obwohl durch die Transplantation von kardialen Stammzellen eine Regeneration des geschädigten Gewebes, z.B. nach einem Myokardinfarkt, beobachtet wurde, ist noch wenig über die genauen Wirkungsweisen der eingesetzten Stammzellen bekannt. Zudem bleibt unklar, welchen Einfluss eine Schädigung des Herzens auf die Stammzellen und ihre Funktion hat und welche Faktoren dabei eine Rolle spielen. Die Existenz von residenten kardialen Stammzellen konnte sowohl im tierischen als auch im humanen Herzen nachgewiesen werden. Jedoch ist bis heute nicht geklärt, warum der Pool an residenten kardialen Progenitorzellen nicht merklich zur Regeneration nach einer Schädigung beitragen kann. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit der Untersuchung der Funktion muriner residenter kardialer Progenitorzellen, die positiv für das Stammzellantigen-1 (Sca-1) sind, unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Hierfür wurde der Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS), welches entscheidend an der Entwicklung einer Herzinsuffizienz beteiligt ist, auf die Funktion Sca-1 positiver Zellen in vitro untersucht. Anschließend wurde der Einfluss pathophysiologischer Aldosteronkonzentrationen, wie sie im Rahmen einer Herzinsuffizienz nachweisbar sind, auf die sekretorische Aktivität der Sca-1 positiven Zellen bestimmt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Komponenten des RAAS die Migrationsrate Sca-1 positiver Zellen dosis- und zeitabhängig beeinflussen, wobei vor allem pathophysiologische Konzentrationen von Aldosteron eine signifikante Steigerung der Migrationsrate der Sca-1 positiven Zellen bewirkten. Des Weiteren konnte eine Mineralokortikoidrezeptor-vermittelte Wirkungsweise des Aldosterons auf die Funktion der Sca-1 positiven Zellen festgestellt werden, welche durch den Einsatz der Aldosteron-Antagonisten Spironolakton und Eplerenon inhibiert wurde. Anhand der an Sca-1 positiven Zellen durchgeführten Sekretomanalysen konnte gezeigt werden, dass sich die sekretorische Aktivität kardialer Progenitorzellen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen unterscheidet. Pathophysiologische Stimuli führen zu einer erhöhten sekretorischen Aktivität kardialer Progenitorzellen. Die Analyse der sekretierten löslichen Faktoren deutet auf eine Beteiligung Sca-1 positiver Zellen an Reparatur- und Regenerationsprozessen mittels parakriner Mechanismen nach einer Schädigung hin. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass mit dem Mineralokortikoid Aldosteron ein Faktor identifiziert wurde, welcher zur Optimierung der Stammzelltherapie, z.B. im Rahmen einer Herzinsuffizienz, dienen kann. Weiterhin konnte in dieser Arbeit das Verhalten und die Funktion kardialer Progenitorzellen unter pathophysiologischen Bedingungen näher charakterisiert werden und mögliche Mechanismen aufgezeigt werden, über welche kardiale Stammzellen an Regenerationsprozessen beteiligt sein können.