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Die EPOS-Leitlinien empfehlen bei chronischer Sinusitis mit poyposis nasi die prĂ€operative Gabe von Doxycyclin. Ein einheitlicher Standard fĂŒr die postoperative Therapie fehlt. Es wurde daher der Frage nachgegangen, wie Doxycyclin und Kamillosan sich in einem in-vitro Wundmodell auf die Wundheilung auswirken. Drei Wundmodelle wurden verglichen und anschlieĂend eine in-vitro Medikamententestung durchgefĂŒhrt. Es handelt sich hierbei um die erste in-vitro Studie zur Wundheilung unter Einfluss von Doxycyclin und Kamillosan bei Epithelzellen und Fibroblasten. Es zeigte sich eine konzentrationsabhĂ€ngige wachstumshemmende Wirkung auf Epithelzellen und Fibroblasten durch Kamillosan und ein wachstumsfördernder Trend auf Fibroblasten durch Doxycyclin. Das Wachstum von Epithelzellen blieb unter Einfluss von Dxycyclin unbeeinflusst.
In dieser Arbeit gilt es die âBeeinflussung der Trommelfellwundheilung der Ratte durch Blockade des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorsâ (nach akuter traumatischer Trommelfellperforation) genauer zu betrachten. Die Arbeitshypothese dieser Ausarbeitung lautet, ob Erlotinib (ein kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor), systemisch in unterschiedlich hohen Dosierungen appliziert, in der Lage ist, eine chronische Trommelfellperforation zu generieren. Erlotinib ist ein sehr potenter und spezifischer Inhibitor des EGFR, wobei langfristiges oder repetitives Einwirken jedoch eine Grundvoraussetzung fĂŒr die Wirkungsentfaltung ist. Eine chronische Trommelfellperforation lieĂ sich in dieser Versuchsreihe nicht erwirken. Es kam zu einer Verzögerung des Wundheilungsprozesses bei Verabreichung von Erlotinib, ohne dass der Wundheilungsprozess jedoch vollstĂ€ndig gestoppt werden konnte. Die hervorgerufene Verzögerung ist jedoch mit hohen Nebenwirkungen behaftet (Diarrhoe, Gewichtsverlust sowie vorzeitiger Exitus). Die Arbeitshypothese ist damit als nicht erfĂŒllt anzusehen. Im Rahmen dieser Versuchsreihe wurde hingegen erneut die Tatsache bestĂ€tigt, dass der Tyrosinkinase-Inhibitor an sich keine histologischen VerĂ€nderungen an EGF-haltigen Geweben bewirkt. VerĂ€nderungen histologischer Art fanden erst wĂ€hrend des Wundheilungsprozesses nach akuter traumatischer Trommelfellperforation statt. Die Studie wirft neue Fragen bezĂŒglich der VertrĂ€glichkeit von Erlotinib im Rahmen systemischer Applikation auf. In frĂŒheren Studien bestand an der guten VertrĂ€glichkeit dieses Medikamentes nahezu kein Zweifel. Eine nĂ€here Erforschung diesbezĂŒglich und eventuell die Entwicklung geeigneter Freisetzungssysteme, durch welche eine lokale Therapieform ermöglicht wĂŒrde, gelten daher als entscheidende, noch zu lösende Problemstellung bei der Anwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren.
In der vorliegenden Arbeit wurde zum ersten Mal in der aktuellen Literatur das Proteom von einer humanen und einer bakteriellen Zellreihe nach Behandlung mit sogenanntem tissue-tolerable Plasma hypothesenfrei analysiert. Mit diesem neuartigen Ansatz konnten die vorliegenden aktuellen Literaturdaten gröĂtenteils bestĂ€tigt und erheblich erweitert werden. So konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit TTP dosisabhĂ€ngig zu einer signifikant vermehrten Proliferation der humanen respiratorischen S9-Zellen fĂŒhrt. Als therapeutisch vielversprechendste Dosis wurde dabei, wie auch schon in der Literatur vermutet, die 120s-Behandlung identifiziert, wobei auch kleinere Dosen eine vorteilhafte Tendenz aufzeigten. Nichtsdestotrotz sind weitere Studien dringend erforderlich, um insbesondere die Langzeit- und Nebenwirkungen von TTP aufzuzeigen. Dass die Behandlung auch Risiken bergen könnte, zeigen die auf Proteinebene erhaltenen Ergebnisse, wo mit steigenden TTP-Dosen auch die VerĂ€nderungen der Expression von Proteinen der Funktionskomplexe DNA-SchĂ€den und Apoptosefaktoren zunehmen. Unklar ist bislang, wie sich der Verlauf ĂŒber den 120h-Zeitraum hinaus darstellt und mit welcher HĂ€ufig- und RegelmĂ€Ăigkeit die Behandlung in der Klinik erfolgen mĂŒsste, um einen nachhaltigen, therapeutisch relevanten Effekt zu erzielen. Zum Nachweis der Praxistauglichkeit der Plasmatherapie sind weitere Studien erforderlich, um eben diese Fragen zu beantworten und auszuschlieĂen, dass die negativen Auswirkungen bedingt bspw. durch verstĂ€rkte Apoptoseinduktion eventuell zu einem spĂ€teren Zeitpunkt die positiven Effekte der TTP-Behandlung ĂŒberlagern oder antagonisieren. Notwendig sind auch klinische Studien in der Hals-Nasen-Ohrenkunde, die das Wachstumsverhalten der Zellen im Allgemeinen, aber auch im Speziellen der respiratorischen Zellen in vivo zeigen. Die in vitro gefundenen Resultate geben maximal einen kleinen Fingerzeig auf das, was in einem komplexen, wechselwirkenden Organismus zu erwarten ist. Bislang sind in diesem Bereich noch keine gröĂeren Studien erfolgt.
Gezeigt werden konnte in der Arbeit auch, dass die Staphylokokken deutlich anfĂ€lliger fĂŒr TTP sind als die humanen Zellen. Hier konnte das in vitro Wachstum eingeschrĂ€nkt werden, was den Ergebnissen der aktuellen Literatur entspricht. Allerdings gilt hier ebenfalls, das in vitro erzielte Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf die Klinik ĂŒbertragen werden können. Auch wenn es bereits einige klinische Studien zur antimikrobiellen Wirkung von Plasma gibt, steht die Forschung noch am An-fang. Gezeigt werden muss im Verlauf noch, dass TTP auch im Biosystem Mensch die in-vitro gezeigten Effekte auslöst. Bekannt ist auĂerdem wie oben beschrieben, dass Staphylokokkus aureus ohnehin zu den sensibleren Keimen gehört. Eine Analyse des Verhaltens von möglicherweise resistenteren Bakterien ist nötig. Auch zu klĂ€ren bleibt, wie sich Pilze unter der Behandlung verhalten und ob nicht nach Ausschalten der bakteriellen Flora möglicherweise ein Selektionsvorteil entsteht, der zu vermehrten Pilzwundinfektionen fĂŒhrt.
Die Ergebnisse der Arbeit konnten die Entstehung von oxidativen Stress als wichtigsten Mediator der TTP-Wirkung aufzeigen. Diese Erkenntnis deckt sich mit der aktuellen Studienlage und konnte aufgrund der umfassenden Proteomanalyse beider Zellreihen gewonnen werden. Nichtsdestotrotz mĂŒssen weitere genaue Auswertungen erfolgen. Aufgrund der sehr groĂen Datenmenge erfolgte im Verlauf der Analyse eine ausgiebige Ordnungs- und Filterarbeit. Trotz groĂer Sorgfalt ist es kaum möglich gewesen, alle Informationen zu berĂŒcksichtigen und in einer ĂŒbersichtlichen Form zu erhalten. Daher sind die in der Arbeit dargestellten Ergebnissen lediglich ein kleiner Ausschnitt der offensichtlichsten Erkenntnisse. Es ist auĂerdem zu bedenken, dass aufgrund der technischen Limitation lediglich 1220 Proteine identifiziert werden konnten, bei aktuell 30.057 bekannten menschli-chen Proteinen [99]. Betrachtet wurden letztlich also lediglich 4% des Proteoms. Weitere globale Analysen sind im Verlauf sinnvoll und nötig, um die gewonnenen Resultate zu stĂ€rken oder zu hinterfragen .
Insgesamt prĂ€sentiert sich TTP als ambitionierte Therapiealternative, die groĂe Möglichkeiten in der Medizin der Zukunft verspricht. Insbesondere in der HNO birgt es vielversprechende Möglichkeiten bei bislang problematischen Erkrankungen. Die Forschung ist allerdings gefordert, weitere umfassende Studien durchzufĂŒhren um die Sicherheit und PraktikabilitĂ€t zu gewĂ€hrleisten.