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Publisher
- IOP Publishing (7)
- S. Karger AG (1)
Das Hauptziel dieser Arbeit war die Ermittlung eines neuartigen Verfahrens zur Vorhersage des Langzeitklebverhaltens von Transdermalen Pflastern (TTS) auf Humanhaut. In einer In-vivo-Studie wurden zwölf verschiedene Polyacrylat-Haftkleber im Hinblick auf Klebkraft und Größe des dunklen Randes untersucht. In einer zweiten In-vivo-Studie wurde der Einfluss der Elastizität der Deckfolie sowie der Pflastergröße überprüft. Für die Entwicklung einer neuartigen In-vitro-Methode zur Charakterisierung von Haftklebern wurde der Probe-Tack-Test verwendet. Zur Auswertung wurden zwei neuartige Kurvenkennwerte definiert. Es ergab sich ein Zusammenhang zwischen den In-vitro-Ergebnissen und dem realen Langzeitklebverhalten der Pflaster. In einem zweiten Teil der Arbeit wurde die Wiederanheftbarkeit von TTS untersucht. Dafür sind rasterelektronische und lichtmikroskopische Aufnahmen von Pflastern eines viskosen, unvernetzten und eines hochkohäsiven, vernetzten Klebertyps nach wiederholtem Abstrippen vom Unterarm eines Probanden verglichen worden. Die Pflaster beider Klebertypen weisen eine generell schlechte Wiederanheftbarkeit auf. Die Vermutung, dass die Wiederanheftung eines TTS von der Viskosität der Klebermatrix abhängt, konnte nicht bestätigt werden.
With the development of new functional genomics methods that can access the whole genome, transcriptome, proteome and metabolome more comprehensive insights in cellular processes are possible. Largely based on these advances, our knowledge about molecular constituents for many organisms is increasing at a tremendous rate. Until today, the genomes of several organisms including pathogenic bacteria are already sequenced and pave the way for metabolic network constructions. Interest in metabolomics, the global profiling of metabolites in a cell, tissue or organism, has been rapidly increased. A range of analytical techniques, including nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy, gas chromatography–mass spectrometry (GC–MS), liquid chromatography–mass spectrometry (LC–MS), Fourier Transform mass spectrometry (FT–MS), high performance liquid chromatography (HPLC) are required in order to maximize the number of metabolites that can be identified in a matrix. With the help of microbial metabolomics (qualification and quantification of a huge variety of metabolites from a bacterium) deciphering of the bacterial metabolism is feasible. The metabolome pipeline or workflow encompasses the processes of (i) sample generation and preparation, (ii) establishment of analytical techniques (iii) collection of analytical data, raw data pre-processing, (iv) data analysis and (v) data integration into biological questions. The present work contributes to the above mentioned steps in a metabolomics workflow. A specific focus was set to the exo- and endometabolome analysis of Gram-positive bacteria
Pneumokokken haben verschiedene Virulenzfaktoren, die nicht nur den Kolonisierungsprozess unterstützen, sondern auch das Vordringen des Pathogens in tiefere Gewebsschichten ermöglichen oder einen Schutz vor den Komponenten des Immunsystems vermitteln. Diese Virulenzfaktoren stehen im Mittelpunkt der Untersuchungen für die aktuelle Impfstoffentwicklung. Die genomische Analyse verschiedener Streptococcus pneumoniae Stämme identifizierte den Pneumococcal adherence and virulence factor B (PavB) als LPXTG-verankertes Oberflächenprotein. PavB enthält repetitive SSURE-Sequenzen (Streptococcal Surface Repeats), die mit humanem Fibronektin interagieren. Das Molekulargewicht des hochkonservierten Proteins wird von der Anzahl der SSURE-Domänen bestimmt und variiert zwischen den unterschiedlichen Pneumokokkenstämmen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PavB ein Adhäsin auf der Oberfläche von Pneumokokken darstellt und am Kolonisierungsprozess der Pneumokokken unter in vivo Bedingungen beteiligt ist. Mäuse, die intranasal mit pavB-Deletions-Mutanten infiziert wurden, überlebten signifikant länger als die mit den Wildtypbakterien infizierten Tiere. Der PavB-defiziente Stamm zeigte im Vergleich zum parentalen Wildtyp eine verringerte Kolonisierung des Nasopharynx sowie eine verzögerte Ausbreitung in die Lunge. Dies konnte in Echtzeit unter Verwendung von biolumineszierenden Pneumokokken gezeigt werden. In Koinfektionsexperimenten mit gleichen Infektionsdosen von Wildtyp-Pneumokokken und isogenen pavB-Mutanten war die Mutante in ihrer Fähigkeit, sich in den Organen der oberen und unteren Atemwege auszubreiten, eingeschränkt. Im Gegensatz dazu war die Pathogenese einer Meningitis nach intrazerebraler Injektion der Pneumokokken, sowie die Erkennung und Phagozytose durch phagozytierende Zellen des angeborenen Immunsystems, unabhängig von der Produktion des PavB Proteins. Die Immunogenität des Oberflächenproteins unter relevanten Bedingungen wurde durch den Nachweis von PavB-spezifischen Antikörpern in Patientenseren gezeigt. Auf eine Rolle des Oberflächenproteins PavB während der bakteriellen Adhäsion an eukaryotische Zellen deuteten die Infektionsexperimente mit humanen Epithelzelllinien. Es wurden verschiede His6-getaggte PavB-Derivate (SSURE2, SSURE2+3, SSURE1-5) für die weitere funktionelle Charakterisierung von PavB gereinigt und in Bindungsstudien eingesetzt. Die Funktion von PavB als Adhäsin konnte in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung eines PavB-Derivats als Inhibitor bestätigt werden. Ebenso konnte die direkte Bindung des Proteins an eukaryotische Zellen nachgewiesen werden, wobei der eukaryotische Rezeptor noch nicht identifiziert wurde. In Protein-Protein-Interaktionsstudien wurden zusätzlich zu Fibronektin weitere humane Proteine des Plasmas und der extrazellulären Matrix (EZM), die im Laufe einer Infektion mit Pneumokokken einen Vorteil für das bakterielle Überleben im Wirt vermitteln könnten, als Bindungspartner für die drei gereinigten SSURE-Proteine identifiziert. Als neues Fibronektin-Bindungsprotein (FnBP) von S. pneumoniae diente PavB desweiteren für die Bestimmung der Bindungsregion von FnBPs von Pneumokokken im Fibronektinmolekül. Die Verwendung rekombinanter Fibronektinfragmente (His6-FnIII-Fragmente) ermöglichte den Nachweis der Beteiligung der Typ III-Domänen des C-terminalen Bereichs von Plasmafibronektin an der Interaktion zwischen PavB-Derivaten und Fibronektin. Die Bedeutung von Plasmafibronektin (pFn) für die Pathogenese einer Pneumonie wurde in einem induzierbaren knockout-Mausmodell für Plasmafibronektin untersucht. Nach intranasaler Infektion der Mäuse mit S. pneumoniae hatte der Verlust des Plasmaproteins unter den verwendeten Bedingungen keine signifikante Auswirkung auf die Entstehung einer Lungenentzündung oder die Überlebensaussicht der pFn-knockout-Mäuse. Unter in vitro Bedingungen bewirkte die Bindung von pFn an phagozytierende Zellen eine erhöhte Bindung der Pneumokokken an die Phagozyten. Dagegen beeinflusste die Rekrutierung von pFn an die Pneumokokkenoberfläche nicht die Phagozytose. Bisher konnte nicht eindeutig geklärt werden, welche Funktion Fibronektin während der Infektion mit Pneumokokken ausübt. Neben seinen multifunktionellen Bindungseigenschaften stellt das hochkonservierte Protein PavB einen interessanten Bestandteil für ein neues, Protein-basiertes Pneumokokkenvakzin dar.
Staphylococcus aureus is a commensal colonizing 20-30% of the population as well as a pathogen causing diverse diseases ranging from skin infections via toxin mediated diseases to life threatening conditions. In its interplay with the human host, this microorganism resorts to an extensive repertoire of both membrane-bound and secreted virulence factors facilitating adhesion to, invasion of, and spreading into various host tissues. Among the numerous virulence factors produced by S. aureus are the staphylococcal superantigens (SAgs). They directly cross-link conserved regions of the T cell-receptor with MHC class II molecules (outside the peptide-binding cleft) on antigen presenting cells. This results in a strong stimulation of up to 20% of all T cells which respond with proliferation and massive cytokine release. Recently, the enterotoxin gene cluster (egc) located on a pathogenicity island was described. The egc-genes are the most prevalent SAg genes in commensal and invasive S. aureus isolates. However, they appear to cause toxic shock only very rarely and their presence is negatively correlated with severity of S. aureus sepsis. Therefore it was suggested that SAgs might differ in their pro-inflammatory potential. In addition to their superantigenicity, SAgs also act as conventional antigens and induce a specific antibody response. In contrast to non-egc SAgs, despite the high prevalence of egc SAgs, neutralizing antibodies against egc SAgs are very rare, even among carriers of egc-positive S. aureus strains. In order to find an explanation for this “egc-gap”, we have tested two non-exclusive hypotheses: (i) egc and non-egc SAgs have unique intrinsic properties and drive the immune response into different directions and (ii) egc and non-egc SAgs are released by S. aureus under different conditions, which shape the immune response to them. To test these hypotheses, we compared the effects of egc and non-egc SAgs on human blood cells. Their T cell-mitogenic potencies, the elicited cytokine profiles as well as their impact on gene expression were highly similar. Both egc and non-egc SAgs induced a very strong pro-inflammatory response. In contrast, the regulation of SAg release by S. aureus differed markedly between egc and non-egc SAgs. Egc-encoded proteins were secreted by S. aureus during exponential growth, while non-egc SAgs were released in the stationary phase. We conclude that the distinct biological behavior of egc and non-egc SAgs is not due to their intrinsic properties, which are very similar, but is caused by their differential release by S. aureus. Traditionally, S. aureus has not been considered as an intracellular pathogen but strong evidence emerged indicating that staphylococci can invade and persist in various cell types. Internalization might constitute a bacterial strategy to evade the host’s defense reactions and the action of antibiotics. The intracellular niche might thus constitute a reservoir for chronic or relapsing infections. Contrary to their potential importance, genome-wide functional genomics analyses of the adaptation reactions of S. aureus to the host cell environment are rare and so far confined to gene expression profiling. Investigations addressing the proteome of internalized S. aureus are still lacking due to the challenge of obtaining a sufficient number of infecting bacteria. The proteome of other pathogens such as Francisella tularensis has been characterized by classical 2-DE approaches. However, the number of bacteria required for such a 2-DE based approach is often exceeding the numbers available from in vivo infection models. Furthermore, this approach does not allow monitoring of time-dependent quantitative changes in protein levels. Here, a workflow allowing time-resolved analysis of internalized S. aureus by combining pulse-chase stable isotope labeling by amino acids in cell culture with high capacity cell sorting, on-membrane digestion, and high-sensitivity mass spectrometry is presented. This workflow permits detection and quantitative monitoring of several hundred staphylococcal proteins from as little as a few million internalized S. aureus cells. This approach has been used to reveal time-resolved changes in levels of proteins in S. aureus RN1HG upon internalization by human bronchial epithelial cells. Proteins involved in stress adaptation as well as protein folding and some components of the phosphotransferase system were upregulated in internalized staphylococci, whereas proteins of the purine biosynthesis pathway and tRNA aminoacylation were downregulated. Furthermore, regulatory adaptive responses of internalized S. aureus to the intracellular milieu were shown as global regulators displayed increased protein abundance levels compared to non-internalized bacteria. Taken together, we observed changes in levels of proteins with functions in protection against oxidative damage and adaptation of cell wall synthesis in internalized S. aureus.
Die Magen-Darm-Passage von Arzneiformen ist ein komplexer Vorgang, der durch starke Variabilität gekennzeichnet ist. Die Inhomogenität der Passagebedingungen betrifft sowohl die physiko-chemischen Eigenschaften des Milieus der einzelnen Abschnitte des Magen-Darm-Traktes als auch deren spezifische Motorik und kann das Wirkstoffabgabeverhalten fester peroraler Arzneiformen beeinflussen. Die Komplexität der Gegebenheiten in vivo macht es notwendig, die peroralen Arzneiformen hinsichtlich der Applikationsbedingungen zu optimieren, um ein gezieltes Wirkstoffabgabeverhalten und somit die therapeutische Wirkung bei Patienten zu erzielen. Dies gilt besonders für Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, die gewöhnlich hohe Dosen von Arzneistoffen enthalten. Die Wirkstoffabgabe und somit die Anflutung in die systemische Zirkulation werden bei solchen Präparaten von der Arzneiform determiniert. Deswegen erscheint die zuverlässige Funktion der Arzneiform von essentieller Bedeutung für die Sicherheit und Optimierung der Therapie. Die Untersuchung des Wirkstoffabgabeverhaltens einer Zubereitung wird vor Anwendung am Menschen laut Arzneibüchern in so genannten Freisetzungstests überprüft. Basierend auf den physiologischen Erkenntnissen wurde versucht die Freisetzungstests an die physiologischen Verhältnisse stärker anzupassen. In zahlreichen Studien wurde der Einfluss der Freisetzungsmedien auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen erforscht. Diese Adaptation der Freisetzungsuntersuchung an die physiologischen Verhältnisse wurde bereits im Arzneibuch in Form von „biorelevanten Freisetzungsmedien“ berücksichtigt. Die Relevanz des Einflusses der Hydrodynamik und der Mechanik des Magen-Darm-Traktes auf das Freisetzungsverhalten der Arzneiformen ist zwar akzeptiert aber unzureichend untersucht. Zum Anfang dieser Arbeit wurde eine Hypothese formuliert die besagt, dass vor allem die mechanischen Aspekte der Magen-Darm Passage, aber auch der unterbrochene Medienkontakt das Freisetzungsverhalten fester peroralen Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung beeinflussen können. Die Stressfaktoren konnten in den bisher entworfenen Testverfahren und Arzneibuchmethoden nicht auf biorelevante Weise simuliert werden. Deswegen wurde in dieser Arbeit ein Freisetzungstestgerät entwickelt, das vermag, die mechanischen Aspekte der GI-Passage monolithischer Arzneiformen realistisch nachzubilden. Die Konstruktion ermöglicht eine parallele Simulation von GI-spezifischen Druckverhältnissen, Diskontinuität und Intensität der physiologischen Transportvorgänge und des unterbrochenen Kontaktes der Arzneiformen zu den Freisetzungsmedien. Das Gerät ist geeignet, vor allem die monolithischen Arzneiformen wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln mit modifizierter Wirkstofffreisetzung zu testen. Im Laufe der Arbeit wurden entsprechende Testprogramme etabliert, die die kritischen Momente der GI-Passage von Arzneiformen simulieren. Die Programme sind Kombinationen aus Ruhephasen, die durch kurze Stressereignisse unterbrochen werden. Die zeitliche Abfolge der Stressphasen wurde so programmiert, dass die physiologischen Passagezeiten der Arzneiformen realistisch imitiert werden. Die Intensität der Stressereignisse wurde dabei so definiert, dass die Maxima der physiologisch relevanten Belastungswerte nachgebildet werden können. Gezeigt wurde, dass die Simulation des biorelevanten Stresses der Magen-Darm-Passage sowohl in Form von Transportvorgängen als auch variablen Druckverhältnissen die Freisetzungscharakteristika der getesteten Retardarzneiformen bedeutend beeinflusste. Die Ergebnisse belegen, dass die mechanische Beständigkeit der hydrophilen Matrixtabletten von entscheidender Bedeutung für deren Freisetzungsverhalten in vitro und in vivo ist. Ferner wurde gezeigt, dass durch Simulation nüchterner Passagebedingungen das In vivo-Freisetzungsverhalten einer Modellarzneiform nachgebildet werden kann. Die Testergebnisse weisen darauf hin, dass die starken Fluktuationen der Plasmaspiegel durch die Anfälligkeit der Arzneiform auf den biorelevanten Stress hervorgerufen werden. Diese Anfälligkeit scheint eine der wichtigsten Ursachen für arzneiformbedingte Interaktionen darzustellen, besonders für dose dumping in vivo, und kann unter Anwendung der offiziellen Methoden nicht erfasst werden. Gezeigt wurde, dass durch den Einsatz des biorelevanten Freisetzungs-Testgerätes die risikobehafteten Formulierungen mit unerwünschter Wirkstoffsfreisetzungscharakteristik in einem einfachen Testverfahren identifiziert werden können. Nachgewiesen wurde, dass die Veränderungen der Freisetzungscharakteristika der Arzneiformen, die durch die Stressereignisse biorelevanter Intensität ausgelöst werden, eine klinische Relevanz aufweisen. Nunmehr wurde die Einsetzbarkeit des Gerätes in den Screeninganalysen von bioäquivalenten Produkten bestätigt.
Genome-wide association studies (GWAS) are used to identify genetic markers linked with at least partially heritable diseases or phenotypes without prior knowledge of any disease-associated genetic loci. In summer 2008, all individuals of the population based cohort Study of Health in Pomerania (SHIP) were individually genotyped using the Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 microarray. The aim of this work was to establish an efficient workflow for GWAS using the more than 4000 individually genotyped samples of the SHIP cohort as well as pooled samples, focusing exclusively on analyzing genetic variations based on single nucleotide polymorphisms (SNPs). Firstly, an optimal array platform for the genotyping analysis had to be chosen that detected most of the available genetic variants at a high level of accuracy. Secondly, extensive quality controls had to be performed starting from DNA extraction and including tests of the generated array data by the analysis software to obtain the most reliable data for the subsequent association studies. For the identification of loci with smaller genetic influences, individual cohorts were meta-analyzed in large nationally and internationally organized consortia (e.g. CHARGE, BPGen, HaemGen, GIANT, CKD Gen). To participate in those meta-analyses, a comparable common set of genetic data had to be generated. This was done by imputation of the data generated by individual array-based genotyping on the basis of a reference panel using chromosomal linkage information. Due to the extensive phenotype information in the SHIP study, it was possible to perform many genome-wide discovery analyses and replication studies of possible susceptibility loci in a short time once the genetic data was available and processed. This resulted in the necessity to set up an efficient workflow for storing the huge amount of genetic data, converting it into different formats readable for specific analysis software, performing the association analyses and processing the results into a human-readable and clear format. This included replications, GWAS and meta-analyses of several cohorts. Many susceptibility loci were newly identified in different association studies with the SHIP data included and were subsequently published. In this work, genetic association studies with the SHIP data included were performed and published on blood pressure, uric acid concentrations, cardiac structure and function, lipid metabolism, hematological parameters, kidney functions, smoking quantity, circulating IGF-I and IGFBP-3 concentrations and thyroid volume including the risk of goiter development. Besides the SHIP cohort, there was a need to use other, especially patient cohorts for GWAS. Since no genotype information from these patient cohorts was available and the individual genotyping of many probands is still expensive and therefore often not affordable, we established the cost-effective allelotyping method that relied on pooling of DNA samples prior to the hybridization with microarrays. After estimating the pooling-specific error of a case-control allelotyping study, the allelotyping approach was used for identifying genetic susceptibility loci associated with aggressive periodontitis. If not referring to work of collaborators, all statistical analyses, data handling and in silico work concerning the SHIP data described in this context was performed by the author of this dissertation.
Regulatorische CD4+Foxp3+ T-Zellen (Tregs) beeinflussen die Immunabwehr gegen verschiedene Mikroorganismen. Jedoch ist ihre Rolle in der bakteriellen Sepsis kritisch zu sehen. Deshalb wurden in dieser Arbeit DEREG-Mäuse benutzt um die Rolle von CD4+Foxp3+ Tregs in der Colon Ascendens Stent Peritonitis, einem Modell der postoperativen abdominellen Sepsis, zu beleuchten. DEREG-Mäuse exprimieren einen Diphtherie-Toxinrezeptor und eGFP unter der Kontrolle des Foxp3-Lokus, so dass natürliche Tregs visualisiert und selektiv depletiert werden konnten. Sepsis führte zu einer raschen Aktivierung von Tregs und zu einer Verschiebung des Treg/Effektor-T-Zellen (Teff) Verhältnisses in der Milz. Unter nicht-septischen Bedingungen führte die Treg-Depletion zu einer verstärkten Aktivierung von Teff und zu erhöhten Zytokinkonzentrationen. Dies verstärkte die Krankheitsschwere nach Sepsisinduktion. 20 Stunden nach Sepsis zeigten jedoch depletierte und nicht-depletierte Mäuse eine gleich starke inflammatorische Reaktion. Auch der Influx von Immunzellen ins Peritoneum, die Begrenzung der bakteriellen Dissemination, sowie die Letalitätsraten waren durch die Abwesenheit von regulatorischen T-Zellen unverändert.
Histondeacetylase-Inhibitoren (HDIs) bilden eine Gruppe relativ neuer vielversprechender anti-neoplastischer Wirkstoffe. Sie hemmen die Funktion der Histondeacetylasen und greifen somit in die Regulation der genomweiten Transkription ein. HDIs besitzen direkte tumortoxische Wirkung, lassen nicht transformierte Zellen jedoch weitgehend unbeeinflußt. Darüber hinaus verstärken sie die zytotoxischen Aktivitäten einer Vielzahl anderer Tumortherapeutika und sensibilisieren Tumorzellen für die zytolytischen Effekte aktivierter NK-Zellen. Die Einbindung des Immunsystems in die Tumortherapie wirft jedoch die Frage nach einer direkten, möglicherweise hemmenden Wirkung der HDIs auf Immunzellen auf. In dieser Arbeit wurde untersucht, welcher Mechanismus dem Synergismus von HDIs und aktivierten NK-Zellen zugrunde liegt, ob HDIs Tumorzellen auch für die zytolytischen Effekte tumorspezifischer T-Zellen sensibilisieren und welche direkte Wirkung HDIs auf Immunzellen ausüben. Alle Arbeiten wurden in vitro mit humanen Zellen/Zellinien durchgeführt. Als HDIs kamen Suberoylanilid-Hydroxamsäure (SAHA) und Natriumbutyrat (NaB) zum Einsatz. Aufbauend auf ein bereits etabliertes in-vitro-Testsystem, wurde gezeigt, daß nach IL-2-Aktivierung von PBMCs im wesentlichen NK-Zellen Tumorzelltod induzierten. Dabei war die Funktionsfähigkeit der aktivierenden NK-Rezeptoren NKG2D, DNAM-1 und der NCRs kritisch für Erkennung und Lyse der Tumorzellen, wie der Einsatz blockierender Antikörper deutlich machte. Sowohl bei unbehandelten als auch bei HDI-behandelten Tumorzellen führte die Maskierung all dieser Rezeptoren zu einer vollständigen Inhibition der Tumorzellyse, d.h. die Induktion alternativer aktivierender NK-Liganden durch HDIs wurde ausgeschlossen. Wurden nur ein oder zwei aktivierende Rezeptoren maskiert, ergab sich hingegen ein Unterschied zwischen unbehandelten und HDI-behandelten Tumorzellen: Der protektive Effekt der Maskierung fiel bei HDI-behandelten Tumorzellen deutlich geringer aus. HDIs erhöhen also die Redundanz der schon zuvor involvierten aktivierenden NK-Rezeptoren. Oberflächenfärbungen legten nahe, daß diese Redundanzerhöhung – und somit die Sensibilisierung der Tumorzellen – auf die HDI-induzierte Heraufregulation aktivierender NK-Liganden auf Tumorzellen zurückzuführen ist. Ein Einfluß der HDIs auf die Expression der Todesrezeptoren Fas, DR4 und DR5 wurde ausgeschlossen. Um die Untersuchungen auf das Zusammenwirken von HDIs und zytotoxischen T-Zellen auszuweiten, wurde ein Primingsystem zur Generation tumorspezifischer T-Effektorzellen etabliert. Allogene Spender-T-Zellen wurden mit Hilfe CD86-transfizierter Zellen der Melanomzellinie SkMel63 geprimt, d.h. in diesem System dienten Alloantigene als Ersatz für Tumorantigene. Starke T-Zellproliferation und die Sekretion T-Zell-spezifischer Zytokine zeigten ein erfolgreiches Primen der T-Zellen an. Geprimte tumorspezifische T Zellen lysierten Wildtyp-SkMel63-Zellen effektiv ohne die Notwendigkeit eines Ko-Stimulus. Die Vorbehandlung mit SAHA sensibilisierte die SkMel63-Zellen für die Zelltodinduktion durch T-Zellen. Eine mögliche Ursache für den Synergismus könnte auch hier die verstärkte Expression der NKG2D-Liganden sein, da NKG2D auf T-Zellen als ko-stimulierender Rezeptor fungiert. Da funktionsfähige Immunzellen eine Voraussetzung für die beschriebenen sensibilisierenden HDI-Effekte sind, wurde auch die direkte Wirkung der HDIs auf NK- und T-Zellen untersucht. Tumortoxische Konzentrationen von SAHA verhinderten ihre aktivierungsinduzierte Proliferation und Zytokinsekretion, beeinträchtigten die CD107a-Mobilisierung und hemmten die zytolytische Aktivität der Immunzellen. Diese Beobachtungen spiegeln zwei Phänomene wider: Erstens übt SAHA eine zytotoxische Wirkung auf die Immunzellen aus, und zweitens inhibiert SAHA die IL-2-Aktivierung von NK-Zellen sowie das Primen tumorspezifischer T-Zellen. In starkem Gegensatz dazu wurden NK- und T-Zellen, die in Abwesenheit von HDIs aktiviert wurden, resistent gegen deren zytotoxische und immunsuppressive Wirkung und zeigten später – auch in Anwesenheit hoher HDI-Konzentrationen – normale zytolytische Aktivität. Die Sensibilität von NK- und T-Zellen für suppressive HDI-Effekte hängt also von ihrem Aktivierungszustand ab, und nur vollständig aktivierte Immunzellen sind resistent gegen HDIs. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen ein großes therapeutisches Potential der Kombination von HDIs und immunstimulierender Behandlung auf. Als eine vielversprechende therapeutische Strategie erscheint daher ein sequentieller Ansatz, bestehend aus der Immunstimulation der Tumorpatienten gefolgt von der HDI-vermittelten Sensibilisierung der Tumorzellen für die Angriffe des patienteneigenen Immunsystems.
Because of some disadvantages of chemical disinfection in dental practice (especially denture cleaning), we investigated the effects of physical methods on Candida albicans biofilms. For this purpose, the antifungal efficacy of three different low-temperature plasma devices (an atmospheric pressure plasma jet and two different dielectric barrier discharges (DBDs)) on Candida albicans biofilms grown on titanium discs in vitro was investigated. As positive treatment controls, we used 0.1% chlorhexidine digluconate (CHX) and 0.6% sodium hypochlorite (NaOCl). The corresponding gas streams without plasma ignition served as negative treatment controls. The efficacy of the plasma treatment was determined evaluating the number of colony-forming units (CFU) recovered from titanium discs. The plasma treatment reduced the CFU significantly compared to chemical disinfectants. While 10 min CHX or NaOCl exposure led to a CFU log10 reduction factor of 1.5, the log10 reduction factor of DBD plasma was up to 5. In conclusion, the use of low-temperature plasma is a promising physical alternative to chemical antiseptics for dental practice.
Behavior of a porous particle in a radiofrequency plasma under pulsed argon ion beam bombardment
(2010)
The behavior of a single porous particle with a diameter of 250 μm levitating in a radiofrequency (RF) plasma under pulsed argon ion beam bombardment was investigated. The motion of the particle under the action of the ion beam was observed to be an oscillatory motion. The Fourier-analyzed motion is dominated by the excitation frequency of the pulsed ion beam and odd higher harmonics, which peak near the resonance frequency. The appearance of even harmonics is explained by a variation of the particles's charge depending on its position in the plasma sheath. The Fourier analysis also allows a discussion of neutral and ion forces. The particle's charge was derived and compared with theoretical estimates based on the orbital motion-limited (OML) model using also a numerical simulation of the RF discharge. The derived particle's charge is about 7–15 times larger than predicted by the theoretical models. This difference is attributed to the porous structure of the particle.