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Teil 1: Pathogeninaktivierung: Es wurde ein neues Verfahren zur Pathogeninaktivierung mittels Proteomanalysen untersucht. Bei diesem wurden Proben von Kaninchenthrombozyten mit Riboflavin bzw. Psoralen inkubiert und mit UV-A Licht bestrahlt. Dadurch werden die in Pathogenen enthaltenen Nukleinsäuren unbrauchbar gemacht, wohingegen gezeigt werden konnte, dass die Plättchen kaum in ihrem Proteom und damit vermutlich in ihrer Funktionalität beeinflusst wurden. Teil 2: Thrombozytenalterung: Durch Apherese wurde an drei auf einander folgenden Tagen die in einem humanen Spender zirkulierenden Plättchen auf 80000/µl depletiert und anschließend Plättchen aus dem Vollblut mittels differentieller Zentrifugation gewonnen. Während der einsetzenden Nachbildung von Thrombozyten wurde das Proteom der Zellen mit den Ausgangswerten verglichen und so versucht, Alterungsmarker im Thrombozytenproteom zu finden.
Age is the single biggest risk factor for most major human diseases. As such, understanding the intricate molecular changes that drive biological aging holds great promise in attempting to slow
the onset of systemic diseases and thereby increase the effective health-span in modern societies.
This thesis explores several computational approaches to capture and analyze the molecular biological alterations triggered by intrinsic and extrinsic aging using skin as a model tissue to deliver genes and pathways as potential targets for intervention strategies.
Publication 1 demonstrates the utility of multi-omics data integration strategies for aging research, leading to the identification of four latent aging phases in skin tissue through an integrated cluster analysis of gene expression and DNA methylation data. The four phases improved the detection of molecular aging signals and were shown to be associated with sunbathing habits of the test subjects. Deeper analysis revealed extensive non-linear alterations in various biological pathways particularly at the transition into the fourth aging phase, coinciding with menopause, with potentially wide-reaching functional implications. Publication 2 describes the development of a novel type of age clock, that provides a new level of interpretability by embedding biological pathway information in the architecture of an artificial neural network. The clock not only generates meaningful biological age estimates from gene expression data, but further allows simultaneous monitoring of the aging states of various biological processes through the activations of intermediate neurons. Analyses of the inner workings of the clock revealed a wide-spread impact of aging on the global pathway landscape. Simulation experiments using the transcriptomic clock recapitulated known functional aging gene associations and allowed deciphering of the pathways by which accelerated aging conditions such as chronic sun exposure and Hutchinson-Gilford progeria syndrome exert their effects. Publication 3 further explores the molecular alterations caused by the pro-aging effector UV irradiation in the skin. The multi-omics data analysis of repetitively irradiated skin revealed signs of the immediate acquisition of aging- and cancer-related epigenetic signatures and concurrent wide-spread transcriptional changes across various biological processes. Investigations into the varying resilience to irradiation between subjects revealed prognostic biomarker signatures capable of predicting individual UV tolerances, with accuracies far surpassing the traditional Fitzpatrick classification scheme. Further analysis of the transcripts and pathways associated with UV tolerance identified a form of melanin-independent DNA damage protection in individuals with higher innate UV resilience.
Together, the approaches and findings described in this thesis explore several new angles to advance our understanding of aging processes and external drivers of aging such as UV irradiation in the human skin and deliver new insight on target genes and pathways involved.
Hintergrund: In dieser Arbeit wurde die Altersabhängigkeit der Gefäßreaktion bei der dynamischen Gefäßuntersuchung (DVA) retinaler Arterien und Venen in einem gesunden Probandenkollektiv untersucht. Die bereits erprobte statische Gefäßuntersuchung (SVA) diente dabei als Vergleichsmethode. Zukünftig sollen die in dieser Studie gewonnenen Daten als Referenz-Normal-Werte für die Bewertung hinsichtlich pathologischer Veränderungen der DVA-Reaktionsmuster gelten. Methode: Die dynamischen und statischen Gefäßanalysen wurden mit dem "Retinal vessel analyzer" (RVA) der Firma IMEDOS (Jena/ Germany) an insgesamt 52 gesunden Probanden zwischen 20-78 Jahren (44,28 ± 16,42) durchgeführt. Die Stimulation bei der DVA-Messung erfolgte durch dreimaliges Flickerlicht (12,5 Hz) über je 20 Sekunden. Ergebnis: Für die statische Gefäßuntersuchung ergab sich für alle drei Messgrößen eine signifikante Altersabhängigkeit mit "Central retinal arterial equivalent" (CRAE) (227,98 ±16,77) (p=0,017), "Central retinal venous equivalent" (CRVE) (265,41 ±16,034) (p=0,049) und einem unkorrigierten AV-Quotient (AVR) (0,90 ±0,05) (p=0,005). Für die DVA Untersuchung zeigte sich eine statistisch signifikante Altersabhängigkeit für die arterielle Konstriktion (-2,63 ±1,66) (p<0,001), die arterielle Gesamtreaktionsstrecke (6,17 ±2,49) (p=0,002), die arterielle Konstriktionsgeschwindigkeit (0,17 ±0,12) (p<0,001) und die venöse Dilatationsgeschwindigkeit (0,24 ±0,09) (p=0,046). Bei der arteriellen Dilatationsgeschwindigkeit (p=0,104) und der venösen Dilatationsstrecke (p=0,199) war nur eine tendenzielle Einflussnahme des Alters zu erkennen. Bedingt durch die repetitiv durchgeführten Blutdruckmessungen konnte als Nebeneffekt ein signifikanter Blutdruckabfall im Sinne einer Normalisierung hin zum Ruhewert über die ca. zweistündige Voruntersuchung von Ankunft (94,23 ±10,46) bis zum Beginn der DVA Messungen (89,03 ±7,40) (p<0,001) gezeigt werden. Schlussfolgerung: Sowohl bei der statischen als auch bei der dynamischen Gefäßanalyse muß die Altersabhängigkeit der gewonnenen Ergebnisse berücksichtigt werden. Die Einflussnahme aktueller kardiovaskulärer Stellgrößen wie z.B. dem Blutdruck auf die Ergebnisse der Messung ist anerkannte Tatsache. Die signifikante Veränderung der gemessenen Blutdruckwerte während der Probandenuntersuchung belegt somit die Notwendigkeit einer Miterfassung dieser Werte. Die in dieser Arbeit gewonnen Daten können nun für weitere Studien bezüglich pathologischer Veränderung als Referenzwerte dienen.
Für die vorliegende Arbeit wurde eine Querschnitterhebung zu möglichen Einflussfaktoren auf die ambulante Inanspruchnahme medizinischer Leistungen durchgeführt. Die Erhebung erfolgte von August 2009 bis Februar 2010. Es nahmen 800 Männer und Frauen (Response von 68,4%) im Alter von 60 Jahren oder älter mit Wohnsitz in Vorpommern teil. Als theoretischer Hintergrund diente das “Health Behavior Model“ von Andersen (1995). Zusätzlich zu den im Verhaltensmodell benannten Faktoren wurden weitere mögliche Einflussfaktoren auf die Inanspruchnahme berücksichtigt, wie die Mobilität der Bevölkerung, die subjektiv eingeschätzte Erreichbarkeit von niedergelassenen Ärzten und der wahrgenommene Zeitaufwand der Inanspruchnahme (Wartezeiten). Zwischen ländlichen und städtischen Regionen in Vorpommern wurden Unterschiede in den Einschätzungen der Erreichbarkeit, v.a. der Wegzeiten zu Haus- und Fachärzten, aufgezeigt. Die Assoziationen der von den Probanden eingeschätzten Erreichbarkeitsaspekte mit den Indikatoren der ambulanten Inanspruchnahme in multivariaten Modellen verdeutlichen die Wichtigkeit der Sicherstellung einer flächendeckenden, wohnortnahen medizinischen Versorgung.