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In der vorliegenden Studie wurden 121 Frauen mit Zustand nach einer Operation eines Mammakarzinoms und anschließender Brustrekonstruktion mittels des BreastQ – Fragebogens zu ihrer subjektiven Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation befragt. Anhand der Ergebnisse wurde untersucht ob sich bei den Patientinnen, abhängig von dem zur Rekonstruktion verwendeten Interponats, Unterschiede bezüglich der oben genannten Kriterien zeigen. Die in dieser Studie befragten Patientinnen wurden alle im Zeitraum von 2010 – 2018 im Universitätklinikum Greifswald behandelt. Nach SSM/NSM erfolgte bei jeder Patientin eine Interponat gestützte heterologe Brustrekonstruktion mittels Silikonimplantat. Die in dieser Studie untersuchen Interponate waren das titanisierten Polypropylennetz (TiLOOP®Bra), das teilresorbierbare Bikomponentennetz (SERAGYN®BR) und die azellulärer Dermis (StratticeTM). Die Erhebung der Daten erfolgte mittels des standardisierten Fragebogens BreastQ reconstruction Modul, welche die subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität nach der Operation eruierte. Hierfür wurde den Patientinnen der Fragebogen sowie ein frankierter Rücksendeumschlag der Post zugesandt. Die Patientinnen wurden gebeten, den Fragebogen retrospektiv zu beantworten und ihn danach an die Universitätsklinik Greifswald zurück zu senden. Die Auswertung der Fragebögen erfolgte mittels der extra hierfür entworfenen QScore Scoring Software. Diese Software generiert für die einzelnen Abschnitte des Fragebogens aus den erhobenen Daten die Summendaten. Die Summendaten werden in eine Skala von 0 bis 100 konvertiert. Null steht in diesem Fall für sehr unzufrieden und 100 für sehr zufrieden. In Bezug auf die damit erhobene subjektive Zufriedenheit und Lebensqualität ergaben sich in Abhängigkeit von dem verwendeten Interponat keine signifikanten Unterschiede.
Gemäß Patienten - Reported Outcome (BreastQ – Fragebogen) beeinflusst das verwendete Material die Lebensqualität und Zufriedenheit der Patientinnen nicht. Aus diesen Daten kann gefolgert werden, dass alle drei Interponate zur Unterstützung einer heterologen Brustrekonstruktion geeignet sind und zu einem, für die Patientinnen zufriedenstellendem Ergebnis führen. Es besteht kein Vorteil eines Interponats gegenüber den anderen. Alle Patientinnen fühlten sich über die Behandlung gut informiert und aufgeklärt. Während ihrer Behandlung fühlten sie sich zudem gut und professionell betreut. Die Auswahl des zu verwendenden Interponats muss individuell nach den Wünschen der Patientin, der Expertise des behandelnden Chirurgen und nach den anatomischen Gegebenheiten bzw. der Größe des Implantats getroffen werden.
Zusätzlich wurde in dieser Studie der Einfluss von zusätzlichen Parametern (Alter, Gewicht, OP – Technik, OP – Zeitraum, RTX und prophylaktisch oder therapeutisch) auf die postoperative Lebensqualität und Zufriedenheit untersucht. Bei Patientinnen nach prophylaktischer Mastektomie zeigte sich materialunabhängig eine signifikante Verbesserung des physischen Wohlbefindens (Brust) (p = .04). Eine postoperative Radiotherapie (RTX) führte zu einer signifikanten Verschlechterung der Zufriedenheit mit dem Ergebnis (p = .005). Außerdem gaben jüngere Patientinnen (<50 J.) postoperativ ein signifikant höheres sexuelles Wohlbefinden (p = .03) an. Die restlichen Berechnungen wurden mit einem p > 0,05 als nicht signifikant bewertet. Hervorzuheben ist jedoch, dass jüngere (< 50 Jahre) und normalgewichtige (BMI 24 kg/m2) Patientinnen, sowie Patientinnen, welche eine prophylaktische Mastektomie, NSM, eine primäre Brustrekonstruktion oder keine RTX im Mittel höhere postoperative Zufriedenheiten erzielten.
Um die Ergebnisse dieser Arbeit zu prüfen, sollten zukünftig prospektive, randomisiert und multizentrische Studien angefertigt werden.
Zusammenfassung
Hintergrund: Diese Arbeit hatte neben der rein deskriptiven Auswertung einer Tumordatenbank das Ziel, einen statistisch haltbaren Nachweis zu führen, ob gemeinhin angelegte Maßstäbe zur Prognose von Tumorerkrankungen auch auf die direkte Stichprobe der Universitätsfrauenklinik Greifswald übertragbar wären. Hierzu erfolgte die Betrachtung der am stärksten wirkenden Abhängigkeiten der einzelnen Variablen.
Ziel: Es wurde eine Follow-Up-Studie zu bereits bestehenden 3 Datenbanken (Endometriumkarzinom TEK, Ovarialkarzinom TOC und Zervixkarzinom ZEK) durchgeführt, mit Anschrift niedergelassener Fachärzte und darauffolgender Aktualisierung der bestehenden Datensätze. Gesucht werden sollten die statistisch größten Einflussfaktoren auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit oben genannten Malignomgruppen.
Methoden: Insgesamt umfasste die Datenbank der Universitätsfrauenmedizin für April 2004 bis Oktober 2018 516 Eintragungen mit ungleicher Aufteilung auf 3 Einzeldatenbanken. Zu maximal 15 Variablen wurden Daten erhoben: 1. Patientenanzahl, 2. Anzahl der einzelnen Entitäten, 3. Anzahl von Primarien, 4. Anzahl von Rezidiven, 5. Alter der Patientinnen bei Erstdiagnose, 6. histopathologischer Befund, 7. Grading, 8. Staging nach FIGO, 9. operatives Verfahren, 10. (nur bei ZEK) Unterscheidung zwischen laparoskopischem und offenem Verfahren über Zeit, 11. Lymphonodektomie, nonoperative Therapie mittels 12. Chemotherapie und/oder 13. Radiatio, 14. progressionsfreies Überleben und 15. Gesamtüberleben. Hauptvariablen der Arbeit waren die Punkte 14 und 15. Eine statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms SPSS Statistics von IBM in der Version 22 beziehungsweise Version 25. Neben einfacher Deskription wurden kaplan-meier-geschätzte Überlebenszeitkurven und Cox-Regressionsanalysen zur statistischen Auswertung der Daten genutzt.
Ergebnisse: Zu Beginn der Arbeit erfolgte eine deskriptive Auswertung der Datenbanken mit Aufschlüsselung der Kenngrößen jeder einzelnen Datenbank. Es konnten für alle 3 Datenbanken Ergebnisse im Kaplan-Meierschätzverfahren für das 60-Monate-Overall-Survival ermittelt werden. Es waren für TEK (primäres Endometriumkarzinom) = 78%, TOC (primäres Ovarialkarzinom) = 50%, ZEK (alle Histologien) = 82% der Frauen nach 5 Jahren noch am Leben (All-Cause-Mortality). Weiterhin wurden Berechnungen zum rezidivfreien Überleben und Auswertungen zu histologischen Subtypen genannter Karzinome angefertigt. Die Auswertung der Chancenverhältnisse für das Eintreten der Ereignisse in den 2 Hauptvariablen zeigt in der Cox-Regressionsanalyse für TEK ein 13,17 fach, für TOC ein 9,81 fach und für ZEK ein 11,04 fach erhöhtes Risiko im FIGO-Stadium IV, verglichen mit dem FIGO-Stadium I (TEK/TOC) oder hohe gegen niedrige FIGO-Stadiengruppen (ZEK) ein Ereignis (All-Cause-Mortality) zu erleiden. Ähnliche Berechnungen erfolgten auch für das rezidivfreie Überleben. Es konnte statistisch signifikant für alle 3 Datenbanken gezeigt werden, dass die Ereignisse der 2 Hauptvariablen mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit unter anderem von der FIGO-Klassifikation eines Tumors abhingen. Ebenso wurden für die anderen genannten Variablen Abhängigkeiten festgestellt und diese in Beziehung zueinander gesetzt.
Schlussfolgerung: Nur auf die oben genannten 15 Variablen reduziert zeigt sich ein Überleben (rezidivfrei oder gesamt) in starkem Maße von der FIGO-Klassifikation und somit von der Ausbreitungssituation des Tumors abhängig. Viele Faktoren zeigen in der Multivariatanalyse signifikante Ergebnisse. Einzelvariabel betrachtet sind die Ergebnisse teils noch valider. Keine Krankheitssituation lässt sich treffend mit nur 15 Variablen beschreiben, da jede individuell ist, wie der der Mensch der sie durchlebt. Diese Arbeit konnte somit die Datenbanken umfassend beschreiben und einen Einblick in die Verteilung der Risikoverteilung liefern, welche für Patientinnen der Frauenklinik Greifswald statistisch zutrafen, ein definiertes Endereignis zu erleiden. Weiterführende Aufarbeitungen müssen zeigen, ob sich die Odds-Ratios durch immer neue und bessere Behandlungen noch weiter zu Gunsten eines besseren Patientinnenoutcomes verschieben lassen.
Uterine Leiomyosarkome (LMS) sind eine Rarität und dementsprechend ist für eine CT- und MRT-Bildgebung kaum Datenmaterial verfügbar.
Gynäkologen haben als „radiologische Laien“ große Probleme, vorliegende Bilder selbst zu interpretieren bzw. die physikalischen Befundbeschreibungen einem morphologischen Befund oder einer Diagnose zuzuordnen. Das Ziel dieser Arbeit bestand daher darin, erstmals anhand eines größeren Patientinnenkollektivs zusätzlich aus den Daten zur Indikation einer CT/MRT beim LMS Informationen zu gewinnen, die es auch dem nichtradiologischen Anwender ermöglichen aufgrund von typischen Befunden uterine LMS selbst besser zu erkennen.
Ausgewertet wurden 235 LMS - Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore an der Universitätsmedizin Greifswald, bei denen eine CT- oder MRT- Untersuchung dokumentiert war, aus einem Zeitraum von August 2009 bis März 2017.
Eine präoperative CT (n = 69) bzw. MRT (n= 12) wurde nur selten angewendet. Die häufige klinische Fehldiagnose als LM (65,7 %) führte dazu, dass in 81,4 % bzw. 92,9 % der Fälle keine präoperative CT bzw. MRT und somit keine weiterführende bildgebende Diagnostik erfolgt ist. In der präoperativen CT bzw. MRT wurde in nur 14 % bzw. 18,2 % der Fälle der V. a. ein Sarkom gestellt. Diese Daten sind für den klinisch praktizierenden Arzt unbefriedigend. Die CT diente bei einem präoperativ bereits bekanntem LMS jedoch vorrangig der Ausbreitungsdiagnostik, mit der zu diesem Zeitpunkt in 17,6 % bereits Metastasen erkannt wurden.
Am häufigsten (17,5 %) wurde in der CT von den Radiologen eine nicht näher bezeichnete Raumforderung/tumoröse Läsion beschrieben. In 10,5 % der Fälle wurden ein auffälliges Myom bzw. ein „infizierter Uterus myomatosus“ oder ein „zentral nekrotisierendes Myom“ angeführt. Differentialdiagnosen zu einem in der CT-Untersuchung gesehenen Tumor lagen in 12,3 % der Fälle vor. Vermutet wurden dabei vom Ovar ausgehende Tumoren, wie Fibrome oder Granulosazelltumore. Aber auch ein Zervixkarzinom, ein Uterussarkom ohne nähere Bezeichnung, eine fokale Adenomyosis uteri, ein Endometriumkarzinom und ein Korpuskarzinom wurden als Differentialdiagnose in Betracht gezogen.
In den 12 Fällen der MRT lauteten die Befunde je einmal „V.a. Sarkom,“ „tumoröse Läsion bzw. Raumforderung“, „auffälliges Myom“ bzw. „unauffälliges Myom“. Der Verdacht auf ein anderes Malignom, in diesem Fall auf ein Ovarialkarzinom, ergab sich in einem Fall. Als Differentialdiagnose wurde in einem Fall ein Tumor, der vom Ovar ausgeht, wie z.B. ein Fibrom oder ein Granulosazelltumor, betrachtet.
Bei der Auswertung der Übereinstimmung der tatsächlichen Tumorgröße aus dem pathologisch-anatomischen Befund mit der Tumorgröße in der Bildgebung fällt auf, dass die Tumorgröße in der Hälfte der Fälle in der CT größer beschrieben wird, während sie in der MRT zu gleichen Anteilen (je 37,5 %) größer und kleiner als im pathologisch-anatomischen Befund angegeben wird. Eine Übereinstimmung hinsichtlich der zystischen Anteile im Tumor und dem pathologisch-anatomischen Befund lag nur in der CT vor. Hingegen zeigt sich in allen Fällen eine Übereinstimmung zwischen den in der Bildgebung beschriebenen zentralen Nekrosen und dem pathologisch-anatomischen Befund.
Aufgrund der postoperativen Zufallsdiagnose LMS und der konsekutiven Staging- bzw. Nachsorgeuntersuchungen wurde eine CT (136 Fälle) bzw. eine MRT (29 Fälle) postoperativ deutlich häufiger angewendet. Bei einer unmittelbar postoperativ durchgeführten CT lagen in nur 5,1 % der Fälle Metastasen vor, während bei einer CT, die über einen Monat nach der Operation stattgefunden hat, bereits bei 41,7 % der Patientinnen Metastasen mehrheitlich in der Lunge nachgewiesen werden konnten. In allen 34 (25 %) CT und 11 (37,9 %) MRT, die unter der Indikation „Rezidivdiagnostik“ durchgeführt wurden, zeigte sich in der Bildgebung tatsächlich ein Rezidiv. Pelvine Rezidive waren dabei in der CT mit 67,6 % und in der MRT mit 72,7 % die häufigste Lokalisation.
Zusammenfassend sprechen nach den eigenen Daten und der berücksichtigten Fachliteratur folgende Kriterien für ein LMS: MRT - irreguläre und schlecht definierte Tumorgrenzen, eine hohe Signalintensität in der T2W in Kombination mit hyperintensen Abschnitten in der T1W sowie Zeichen von Zysten und/oder Nekrosen. CT - große unregelmäßig begrenzte Tumoren mit unterschiedlichen Densitäten im Sinne von Nekrosen und/oder Zysten und/oder Einblutungen. Die Aussagekraft der CT hinsichtlich der Tumorentität ist sehr begrenzt.
Da die analysierten diagnostischen Aussagen zur CT- und MRT-Bildgebung für den Anwender unbefriedigend waren, sollte daher die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Radiologen und Gynäkologen verbessert werden. Voraussetzung dafür ist, dass dem Radiologen ausreichend anamnestisches und diagnostisches Material (einschließlich Laborwerte z.B.: LDH) mit gezielter Fragestellung zur Verfügung gestellt und ihm zusätzlich nach der Enddiagnose der genaue morphologische Befund übermittelt wird.
Der hohe Anteil an inadäquat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsächlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen präoperativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem größeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. Darüber hinaus wurden die zufällig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur präoperativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. Hierfür wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter ähnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis für die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur Verfügung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der präoperativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren.
Zunächst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynäkologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 Datensätze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMünster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden.
Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere Tumorgröße von 4,53 cm, während diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der Fälle ein solitärer Tumor, während die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitärer Tumor vorlagen. Die solitären, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) größer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitären Leiomyome waren ebenfalls größer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007).
Die Entität des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich häufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zuständigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert.
Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der Tumorgröße bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer Tumorgröße von < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die Tumorgröße bzw. das Alter.
Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden Entitäten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der Tumorgröße (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darüber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden.
Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der Tumorgröße festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≥ 35 Jahren (p=0,043).
In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, Tumorgröße, Solitärtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffällige Sonographie festgestellt werden.
Diese Variablen scheinen also zur präoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein.
Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung über eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≥ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≥ 2,1 bzw. ≥ 2,12 wurde also regelhaft überschritten. Eine NLR von ≥ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur Überprüfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur Überprüfung empfohlen.
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der Fertilität, stellen sie eine häufige Indikation für eine operative Intervention dar. Eine präoperative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadäquate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage für die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. Für die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollständige Datensätze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgeführt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome für diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten präoperativ eine gynäkologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder älter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren überwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das Verhältnis zwischen multipel und solitär vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annähernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am häufigsten angegeben, es folgten Druckgefühl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgeführt und die Myomgröße betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen ähneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jünger. Bei beiden Gruppen führte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am häufigsten zur Operation. Die durchschnittliche Größe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, größer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die führende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. Während der Untersuchungen war erkennbar, dass für eine präoperative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfüllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte präoperativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hätte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben.
Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben.
Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt.
Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre].
Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%].
Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein.
Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens.
70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse.
41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie.
Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert.
Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst:
- Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen.
- Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.
Zielsetzung: Entsprechend der vorliegenden Literatur ist das relative Risiko einer Patientin an einem Brustkrebs zu erkranken, bei Milchgangspapillomen erhöht. Das Risiko entspricht bei einfachen singulären Milchgangspapillomen dem Risiko von nicht-proliferativen fibrozystischen Erkrankungen und ist am höchsten, wenn mehrere Papillome mit Atypien vorliegen. Da zusätzlich eine häufige Unterschätzung von Milchgangspapillomen durch die minimalinvasiven Verfahren auftritt, erscheint die Entfernung durch offene Biopsie bei jedem Verdacht auf Milchgangspapillom sinnvoll. Anhand retrospektiv erhobener Daten von Patientinnen mit Milchgangspapillomen, sollte der Frage der geeigneten bildgebenden und minimalinvasiven Diagnostik dieser Erkrankung nachgegangen werden, da sie auch unter Berücksichtigung der Duktoskopie weiterhin eine Herausforderung darstellt. Material und Methoden: Die Datensätze von 98 Patientinnen aus den Jahren 2000 - 2006 mit der Diagnose Milchgangspapillom wurden retrospektiv hinsichtlich der Diagnostik analysiert und die Ergebnisse einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren unterworfen. Die Untergruppen Patientinnen mit und ohne Sekretion, die sich aus der klinischen Präsentation ergaben, wurden gesondert ausgewertet. Ergebnisse und Diskussion: Bei Betrachtung der möglichen bildgebenden Methoden zeigten sich in dieser Untersuchung für die Mammografie die schlechtesten Ergebnisse. Eine Mammografie allein ist mit einer Sensitivität von 12,5%/14,3%/6,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) nicht ausreichend sensitiv, um Papillome zu detektieren. Hingegen erbrachte die Mammasonografie mit 55,1%/65,1%/37,1% (Gesamtkollektiv/sezernierende Pat./nicht-sezernierende Pat.) eine gute Sensitivität. Dies unterstreicht das hohe Potential der Mammasonografie in der Diagnostik von Milchgangspapillomen. Die Galaktografie erreichte in unserer Untersuchung als Einzelverfahren mit 42,9% (Gesamtkollektiv und sezernierenden Patienten) eine mäßige Sensitivität. Dies widerspricht der Literatur. Dementsprechend sollte hinterfragt werden, ob es Fehler bei der Untersuchungstechnik oder der Indikationsstellung zur Galaktografie gibt. Das MRT zeigte mit 48,4% im Gesamtkollektiv als auch mit 51,7% in der Untergruppe der sezernierenden Patientinnen eine relativ gute Sensitivität. Hingegen war die Magnetresonanztomografie bei den nicht-sezernierenden Patientinnen nicht empfindlich. Diesbezüglich ist einschränkend zu bemerken, dass ein MRT in dieser Untersuchungsgruppe nur 2-mal durchgeführt wurde. Da das MRT allerdings eine kostenintensive Methode ist, sollte ihr Einsatz speziellen Fragestellungen dienen. Die Duktoskopie zeigte ein sehr gutes diagnostisches Potential bei Patienten mit Sekretion in Hinsicht auf Milchgangspapillome. Die Sensitivität als Einzelverfahren für das Gesamtkollektiv beträgt 55,9% und für die Patientinnen mit Sekretion 60,4%. Bei Patientinnen ohne Sekretion wurde noch eine Sensitivität von 16,7% erzielt, wenn die Duktoskopie bei Duktektasien ohne Sekretion durchgeführt wurde. Da die Duktoskopie eine relativ neue Methode in der Mammadiagnostik ist, sollten weitere prospektive Studien durchgeführt werden, um das Potential hinsichtlich anderer histologischer Entitäten zu überprüfen und die Indikationen zur Durchführung festzulegen. Zur präoperativen minimalinvasiven Sicherung wurden in unserem Untersuchungskollektiv der Mamillenabstrich, die FNAZ und die konventionelle Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie genutzt. Die minimalinvasiven Verfahren FNAZ (48,4%, 47,8%, 50,0%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) und Stanzbiopsie (56,7%, 54,6%, 57,9%; Gesamtkollektiv/sezernierende Patientinnen/nicht-sezernierende Patientinnen) zeigten im Gegensatz zur Literatur eine relativ geringe Sensitivität. Es sollte untersucht werden, inwiefern methodische Fehler in der Materialgewinnung oder pathohistologischen Begutachtung die Sensitivität beeinflussen. Auf einen Mamillenabstrich kann, obwohl als Einzelmethode eine geringe Sensitivität errechnet wurde (Gesamtkollektiv und sezernierende Patientinnen: 28,0%) in der Papillomdiagnostik nach unseren Ergebnissen nicht verzichtet werden, da die Sensitivität in der Kombination aufbauend durch den Mamillenabstrich ergänzt wurde. Die Methode der Abstrichzytologie könnte durch Lavage vor Duktoskopie oder Galaktografie oder als eigenständige Methode verbessert werden. Diese Untersuchungsergebnisse belegen, dass es in der Papillomdiagnostik kein bildgebendes Verfahren der Wahl gibt. Die Untersuchungsmethoden sind als Einzelverfahren mit Sensitivitäten von 12,5 – 55,9% (Gesamtkollektiv), bzw. 14,3-65,1% (sezernierende Pat.) und 0-37,1% (Patientinnen ohne Sekretion) mäßig empfindlich. Daher wurden sämtliche diagnostische Methoden in einem aufbauenden Sensitivitätsverfahren untersucht. Dieses ergab, dass sich die diagnostischen Methoden in der Kombination ergänzen, so dass Detektionsraten von 80,6 (Gesamtkollektiv), 92,1% (Patientinnen mit Sekretion) bzw. 60,0% (Patientinnen ohne Sekretion) erzielt wurden. Es wurde deutlich, dass bei Patientinnen mit Sekretion die Mammasonografie, die Duktoskopie und die Galaktografie als Bildgebung und die minimalinvasiven Verfahren Stanzbiopsie, FNAZ und Mamillenabstrich durchgeführt werden sollten. Für die nicht sezernierenden Patientinnen müsste die Diagnostik die Sonografie und die Stanzbiopsie beinhalten. Inwieweit die Duktoskopie oder ein MRT die Diagnostik ergänzen, muss weiter evaluiert werden.
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für thrombembolische Ereignisse und werden deshalb oft prophylaktisch mit Heparinen behandelt. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Heparine bei Tumorpatienten positive Effekte haben, die über die klassische antikoagulatorische Wirkung hinaus gehen und möglicherweise einen davon unabhängigen Überlebensvorteil bieten. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden günstige Einflüsse der Heparine auf die Tumorzellen selbst, auf das umgebende Tumormikromilieu oder auch auf die Metastasierung.
Diese Arbeit untersucht, ob Heparine allein oder in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) einen direkten Einfluss auf das Überleben und das Wachstum humaner Endometriumkarzinomzellen (ECa-Zellen) in vitro haben. Des Weiteren wird überprüft, inwieweit diese Substanzen Auswirkungen auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen haben.
Anhand von Vitalitäts- und Zytotoxizitätsmessungen zeigte sich, dass Heparine keine Veränderung der Wachstums- und Überlebensraten der untersuchten ECa-Zelllinien in vitro bewirken. Eine Modulation der antimitotischen Wirkung von PTX durch Heparine war nicht nachweisbar. Unter der Behandlung mit PTX kam es bei einigen der untersuchten Zelllinien zu einer signifikant stärkeren Expression und Sekretion der Zytokine RANTES, MCP-1 und IL-6, während der Einsatz von unfraktioniertem Heparin (UFH) keinen generalisierbaren Effekt auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen erbrachte. Die Kombinationsbehandlung aus PTX und UFH zeigte lediglich bei RL95-2-Zellen eine synergistische Wirkung bei der Zunahme der RANTES-Sekretion.
Um eine genauere Bewertung dieser in vitro beobachteten Effekte zu ermöglichen, sollten weitere Untersuchungen zur Rolle von RANTES, MCP-1 und IL-6 im Tumormikromilieu des Endometriumkarzinom angestrebt werden. Auch wenn sich kein verallgemeinbarer Effekt von Heparinen auf den Zytokinhaushalt der untersuchten ECa-Zellen zeigte, sind einzelne modulatorische Einflüsse denkbar, weil die individuellen Merkmale von Tumorzellen und deren Umgebungscharakteristika eine Vielzahl von Interaktionsmöglichkeiten bieten.
Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Tumorerkrankung bei Frauen. In verschiedenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Heparin einen Einfluss auf das Überleben von Tumorpatienten hat. Heparin ist ein stark negativ geladenes Molekül, dadurch kann es Komplexe mit basischen Proteinen bilden. Neben seiner Wirkung auf die Blutgerinnung wurden bei Heparin antikanzerogene Effekte beobachtet, wobei diese nicht in Zusammenhang mit den antikoagulatorischen Eigenschaften zu stehen scheinen.
Zytokine, kleine lösliche Proteine, können Einfluss auf die Interaktion und Kommunikation von Zellen nehmen. Des Weiteren sind sie an der Immunantwort unseres Körpers beteiligt.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von unfraktioniertem Heparin auf die Proliferation, Zytokinsekretion, Invasion und Migration von humanen Mammakarzinomzelllinien untersucht. Es wurden die humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 eingesetzt. Die Zellen wurden ohne bzw. mit unfraktioniertem Heparin in der Dosierung 5 µg/ml sowie mit den Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β in den Dosierungen 10 ng/ml und 100 ng/ml inkubiert. Im Anschluss erfolgte zunächst mittels Cell Titer Blue® eine Bestimmung der relativen Zellzahl, um Rückschlüsse auf die Spontanproliferation erhalten zu können. Des Weiteren wurden mittels ELISA die Zytokinsekretion von IL-8, IL-11, RANTES, MCP-1, IP-10 und MIG sowie mittels real-time RT-PCR die Zytokinexpression von IL-8 untersucht. Darüber hinaus wurden der Einfluss von Heparin auf das Invasionsverhalten ermittelt und, zur Echtzeit-Beobachtung der Zellen unter unterschiedlichen Bedingungen, ein Wound-Healing-Assay (Scratch-Assay) durchgeführt.
Weder die eingesetzten Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β noch Heparin hatten einen signifikanten Einfluss auf die Spontanproliferation der MDA-MB-231-Zellen. Bei den MCF-7-Zellen konnte sowohl durch HGF als auch durch Heparin die Zellzahl im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe innerhalb von 48 Stunden gesteigert werden.
Heparin konnte die Zytokinsekretion sowohl auf Protein- als auch auf Genebene beeinflussen, dieser Effekt war zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei den MDA-MB-231-Zellen konnte das eingesetzte Heparin die Zytokinsekretion von IL-8 signifikant und von IL-11 in der Tendenz herabregulieren. Für die MCF-7-Zellen konnte eine basale Sekretion von RANTES nachgewiesen werden, wobei diese nicht durch Heparin oder die Stimulationsfaktoren beeinflusst wurde.
Für IL-8 wurde diese Beobachtung zudem mittels real-time RT-PCR untersucht. Die größten Effekte konnten hier bei den MDA-MB-231-Zellen nach vier und acht Stunden festgestellt werden. Bei den MCF-7-Zellen zeigte sich dahingegen eine unzureichende IL-8-Expression auf Genebene.
Das eingesetzte Heparin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf das Invasionsverhalten der MDA-MB-231-Zellen. Auch der Einsatz der Stimulationsfaktoren konnte das Invasionsverhalten der Zellen nicht verstärken. Bei den MCF-7-Zellen konnte innerhalb von 72 Stunden kein Invasionsverhalten beobachtet werden.
Im Wound-Healing-Assay konnten für die MDA-MB-231-Zellen keine signifikanten Ergebnisse erreicht werden, wobei Heparin ohne weitere Zusätze in der Tendenz den größten Effekt auf das Migrationsverhalten der Zellen hatte und dieses steigerte. Bei den MCF-7-Zellen konnte dahingegen kein Migrationsverhalten, sondern lediglich Zellproliferation beobachtet werden.
Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion sowie das Migrationsverhalten der verwendeten humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 zelllinienspezifisch modulieren. Hiermit konnte gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, das Tumormikromilieu humaner Mammakarzinomzelllinien zu beeinflussen. Heparin kann somit wiederum sowohl in das Tumorwachstum selbst als auch in den Metastasierungsprozess eingreifen.
Zum weiteren Verständnis, wie Heparin auch weitere Prozesse der Karzinogenese beeinflussen kann, müssten weitere, an diese Arbeit anknüpfende Untersuchungen erfolgen. Es konnte aber gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, unabhängig von seinen antikoagulatorischen Eigenschaften, auf viele Schritte der Tumorentstehung, des Tumorwachstums und der Ausbreitung der Karzinomzellen Einfluss zu nehmen.