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Zusammenfassung
Hintergrund: Diese Arbeit hatte neben der rein deskriptiven Auswertung einer Tumordatenbank das Ziel, einen statistisch haltbaren Nachweis zu führen, ob gemeinhin angelegte Maßstäbe zur Prognose von Tumorerkrankungen auch auf die direkte Stichprobe der Universitätsfrauenklinik Greifswald übertragbar wären. Hierzu erfolgte die Betrachtung der am stärksten wirkenden Abhängigkeiten der einzelnen Variablen.
Ziel: Es wurde eine Follow-Up-Studie zu bereits bestehenden 3 Datenbanken (Endometriumkarzinom TEK, Ovarialkarzinom TOC und Zervixkarzinom ZEK) durchgeführt, mit Anschrift niedergelassener Fachärzte und darauffolgender Aktualisierung der bestehenden Datensätze. Gesucht werden sollten die statistisch größten Einflussfaktoren auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit oben genannten Malignomgruppen.
Methoden: Insgesamt umfasste die Datenbank der Universitätsfrauenmedizin für April 2004 bis Oktober 2018 516 Eintragungen mit ungleicher Aufteilung auf 3 Einzeldatenbanken. Zu maximal 15 Variablen wurden Daten erhoben: 1. Patientenanzahl, 2. Anzahl der einzelnen Entitäten, 3. Anzahl von Primarien, 4. Anzahl von Rezidiven, 5. Alter der Patientinnen bei Erstdiagnose, 6. histopathologischer Befund, 7. Grading, 8. Staging nach FIGO, 9. operatives Verfahren, 10. (nur bei ZEK) Unterscheidung zwischen laparoskopischem und offenem Verfahren über Zeit, 11. Lymphonodektomie, nonoperative Therapie mittels 12. Chemotherapie und/oder 13. Radiatio, 14. progressionsfreies Überleben und 15. Gesamtüberleben. Hauptvariablen der Arbeit waren die Punkte 14 und 15. Eine statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms SPSS Statistics von IBM in der Version 22 beziehungsweise Version 25. Neben einfacher Deskription wurden kaplan-meier-geschätzte Überlebenszeitkurven und Cox-Regressionsanalysen zur statistischen Auswertung der Daten genutzt.
Ergebnisse: Zu Beginn der Arbeit erfolgte eine deskriptive Auswertung der Datenbanken mit Aufschlüsselung der Kenngrößen jeder einzelnen Datenbank. Es konnten für alle 3 Datenbanken Ergebnisse im Kaplan-Meierschätzverfahren für das 60-Monate-Overall-Survival ermittelt werden. Es waren für TEK (primäres Endometriumkarzinom) = 78%, TOC (primäres Ovarialkarzinom) = 50%, ZEK (alle Histologien) = 82% der Frauen nach 5 Jahren noch am Leben (All-Cause-Mortality). Weiterhin wurden Berechnungen zum rezidivfreien Überleben und Auswertungen zu histologischen Subtypen genannter Karzinome angefertigt. Die Auswertung der Chancenverhältnisse für das Eintreten der Ereignisse in den 2 Hauptvariablen zeigt in der Cox-Regressionsanalyse für TEK ein 13,17 fach, für TOC ein 9,81 fach und für ZEK ein 11,04 fach erhöhtes Risiko im FIGO-Stadium IV, verglichen mit dem FIGO-Stadium I (TEK/TOC) oder hohe gegen niedrige FIGO-Stadiengruppen (ZEK) ein Ereignis (All-Cause-Mortality) zu erleiden. Ähnliche Berechnungen erfolgten auch für das rezidivfreie Überleben. Es konnte statistisch signifikant für alle 3 Datenbanken gezeigt werden, dass die Ereignisse der 2 Hauptvariablen mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit unter anderem von der FIGO-Klassifikation eines Tumors abhingen. Ebenso wurden für die anderen genannten Variablen Abhängigkeiten festgestellt und diese in Beziehung zueinander gesetzt.
Schlussfolgerung: Nur auf die oben genannten 15 Variablen reduziert zeigt sich ein Überleben (rezidivfrei oder gesamt) in starkem Maße von der FIGO-Klassifikation und somit von der Ausbreitungssituation des Tumors abhängig. Viele Faktoren zeigen in der Multivariatanalyse signifikante Ergebnisse. Einzelvariabel betrachtet sind die Ergebnisse teils noch valider. Keine Krankheitssituation lässt sich treffend mit nur 15 Variablen beschreiben, da jede individuell ist, wie der der Mensch der sie durchlebt. Diese Arbeit konnte somit die Datenbanken umfassend beschreiben und einen Einblick in die Verteilung der Risikoverteilung liefern, welche für Patientinnen der Frauenklinik Greifswald statistisch zutrafen, ein definiertes Endereignis zu erleiden. Weiterführende Aufarbeitungen müssen zeigen, ob sich die Odds-Ratios durch immer neue und bessere Behandlungen noch weiter zu Gunsten eines besseren Patientinnenoutcomes verschieben lassen.
PARP-Hemmung sensibilisiert humane endometriale Karzinomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose
(2023)
PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase)-Inhibitoren sind bereits für die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen und für andere Tumorentitäten in Phase II- und III-Studien. Sie erlangen beim Endometriumkarzinom zunehmend an Bedeutung. Hierbei spielte bisher die Therapie mit Taxol und Platin-haltigen Substanzen die alleinige Rolle. Während Taxol den Abbau der Mikrotubuli verhindert, bewirkt Carboplatin Doppelstrangbrüche. Die BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die typischerweise beim Mamma- und Ovarialkarzinom auftritt, ist beispielgebend für weitere medikamentöse Angriffspunkte, die basierend auf der Hypothese von synthetischer Letalität, in Kombination mit Chemotherapie das Tumorwachstum bekämpfen können. Unter der Vermutung, dass die Mutation von PTEN beim Endometriumkarzinom hierfür eine wichtige Rolle spielt, wurden in dieser Arbeit unter Berücksichtigung der Proliferations- und Apoptoseraten die fünf unterschiedlich differen-zierten Endometriumkarzinomzelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A, KLE und RL95-2 untersucht. Sie wurden dosis- und zeitabhängig mit Paclitaxel bzw. Carboplatin und dem PARP-Inhibitor PJ34 inkubiert. Mittels Durchflusszytometrie und eines Vitalitätsassays wurden Apoptoserate, Zellzyklusverteilung und Proliferation der Zellen bestimmt. Mittels Western Blot wurde die Existenz von PARP in allen 5 Zelllinien nachgewiesen, mit einem PARP-Aktivitätsassay die Enzymaktivität gezeigt, bzw. die Wirkung von PJ34 dargestellt. Im Vitalitätsassay zeigte sich unter der Behandlung von PJ34 und Paclitaxel eine deutliche Verminderung der Vitalität bei den Zelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A. Mittels Durchflusszytometrie ließ sich teilweise ein Anstieg der Apoptoserate zeigen. Die Kombi-nation von Carboplatin und PJ34 zeigte indifferente Effekte. In Vorbereitung wurden durch Dosistitrationen subtoxische Dosen für die Chemotherapeutika ermittelt, die im Zellkultur-versuch zusammen mit PJ34 eingesetzt wurden. Es konnten wesentlich geringere Dosen Taxol zusammen mit PJ34 eine ähnliche Wirkung erzielen wie die entsprechend toxische Monotherapie. Die klassische dosisabhängige apoptotische Wirkung der Chemotherapie, vor allem die des Taxols, kann somit mittels PARP-Inhibition unterstützt werden. Die angeregte apoptotische Wirkung könnte durch die Hemmung von PARP, welches eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der Apoptose hat, unterstützt werden. Defekte in DNA-Reparatur-mechanismen der Tumorzellen wirken synergistisch mit der Hemmung von PARP als Schlüsselenzym zur Reparatur von Einzelstrangbrüchen, wobei eine PTEN-Mutation hier nicht eindeutig als ursächlicher Defekt ermittelt werden konnte. Es zeigen sich allerdings weitere klinische Ansatzpunkte der Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei der Therapie des Endometriumkarzioms.
Mit dieser Arbeit sollten die Auswirkungen von kommensalen Bakterien auf die frühe
Schwangerschaft untersucht werden. In der Plazenta wird ein physiologisches
Mikrobiom beschrieben, zu welchem auch das gram-negative anaerobe Bakterium
Fusobacterium nucleatum gehört. Getestet wurde mit in vitro Experimenten ob eine
niedrige Bakterienkonzentration F. nucleatum toleriert wird, ohne eine schädliche
Immunantwort auszulösen oder den Trophoblasten in seiner Funktion einzuschränken.
Als Modell wurden die virustransfizierte Trophoblastzelllinie HTR8/SVneo sowie die
Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 und BeWo genutzt, die mit F. nucleatum und E. coli
behandelt wurden. Die Bakterien wurden inaktiviert um nicht-infektiöse Bedingungen zu
imitieren. Invasion assay, scratch assay, cell viability assay, apoptosis detection, cell
cycle analysis, ELISA, in-cell western assay, multiplex assay und Immunfluoreszenz
wurden genutzt.
Die Invasivität von HTR8/SVneo konnte durch Stimulation mit geringen Mengen F.
nucleatum gesteigert werden. Die Migration von HTR8/SVneo und BeWo wurde durch
kleine Mengen F. nucleatum nicht beeinträchtigt. Eine hohe Konzentration reduzierte die
Migration von HTR8/SVneo, nicht jedoch von BeWo. Hohe Konzentrationen F.
nucleatum reduzierten die Viabilität in HTR8/SVneo, BeWo und JEG-3. Sie erhöhten
auch die Apoptoserate in HTR8/SVneo und BeWo. F. nucleatum induzierte in
HTR8/SVneo die Sekretion invasionsfördernder Faktoren. In BeWo dagegen sank die
Produktion durch F. nucleatum-Stimulation. BeWo und JEG-3 exprimieren E-Cadherin
sehr viel stärker als HTR8/SVneo.
Aus den Experimenten ergibt sich, dass eine niedrige Konzentration von Bakterien oder
bakteriellen Bestandteilen in der fetomaternalen Einheit vorhanden sein könnte, ohne
eine schädliche Immunantwort auszulösen. Sie könnten die Funktion des Trophoblasten
sogar positiv beeinflussen indem pro-inflammatorische Zytokine induziert werden und
die Invasivität positiv beeinflusst wird.
Die weltweit zunehmende gesellschaftliche Mobilität, Globalisierungsbewegungen, Flüchtlingsströme und der Fernreisetourismus führen verstärkt zur Einreise von Migrant*innen mit genitalen, dentalen und weiteren Mutilationen ihres Körpers nach Europa. Dieses hat neben der gesellschaftlichen eine außerordentliche medizinische Relevanz. Eine patientenorientierte, erfolgreiche medizinische Behandlung ohne negative psychische und physische Folgen ist nur auf der Grundlage profunder Kenntnisse der kulturellen und ethnienspezifischen Besonderheiten möglich. Die Doktorarbeit wendet sich daher zunächst der Analyse von Zahndeformierungen mit ihren Ursachen, Folgen und den assoziierten Mutilationen zu und beschreibt bekannte Formen. Diese sind innerhalb des subsaharischen Raums Afrikas die einfache Zuspitzung der Zähne, die Zacken- und Lückenfeilung der Zähne, das Ausbrechen von Zähnen und das Verdrängen der Zähne aus ihrer ursprünglich anatomisch korrekten Stellung. In einem folgenden Schritt werden die genitalen Mutilationen wie u.a. die Klitorektomie, Labienexzision und Infibulation dargestellt und dazu die Ursachen, Folgen, juristische Dimension sowie Handlungsmöglichkeiten erläutert. Weiterhin werden Mutilationsformen aufgeführt, die im europäischen Raum kaum populär sind. Zu diesen zählen das sog. „Brustbügeln“, die Brustinzisionen, die Verlängerung der Genitalien sowie die Mutilationen der Skopzen. Die Prozedur des Brustbügelns ist in der Arbeit hinsichtlich ihres protektiven Motivs und ihrer mutilationsspezifischen Eigenheiten eingehend beschrieben. Die Brustinzisionen erfolgen bei der gezielten Anlegung von Narben (Skarifikationen) innerhalb eines Abhärtungsprozesses. Die Elongation der Labien richtet sich durch exzessives Dehnen der Genitalien auf eine rein ästhetische Komponente. In der Sekte der Skopzen wird die weibliche Brust mit dem Ziel eines Askesezustandes entfernt.
Weiter zählen zu den Mutilationspraktiken die im Kindesalter angebrachten „Infant Mutilation“. Mit der Enukleation, dem Ausreißen von Zahnkeimen und dem „Tea-Tea, der Zufügung von Schnitten auf der Brust, soll im Fall einer kindlichen Krankheit eine vermeintliche Kuration erreicht werden.
Mutilationspraktiken des subsaharischen Raums sind nach Literatur, allgemeinen Berichten und Berichten von Augenzeugen und Augenzeuginnen nicht auf einen Körperteil begrenzt und werden nicht auf lediglich eine Art ausgeführt. Es gibt einzelne Hinweise darauf, dass sie in Kombination auftreten. Dieses mögliche Auftreten von Kombinationen begründet in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der elementaren These, dass bei dem Vorhandensein offensichtlich erkennbarer Mutilationen im Sinne einer Korrelation auf weitere vorhandene Mutilationen zu schließen ist.
Für den Beleg dieser These wird auf der Grundlage einer systematischen Literaturrecherche aus einer tabellarischen Erfassung, einer kartographischen und einer inhaltlichen Betrachtung das zentrale Fazit dieser Arbeit gewonnen.
Die genannte tabellarische Auflistung erfasst in einer Dreigliederung einerseits Ethnien mit Zahndeformierungen, kategorisiert gemäß der Einteilung von Schröder, andererseits gleichzeitig auftretende Genitalmutilationen, kategorisiert gemäß der Einteilung der WHO und letztlich weitere Mutilationen. Die quantitativ am stärksten mit Korrelationen vertretene Zahnmutilationsart ist das Ausbrechen von Zähnen (Typ III), gefolgt von der einfachen Zuspitzung der Zähne (Typ I). Hinsichtlich der genitalen Verstümmelungen zeigt die Kliterektomie (WHO-Typ I), gefolgt von der Labienexzision (WHO-Typ II) die meisten Korrelationen.
Die genannte Auswertung kartographischen Materials lässt den Schluss zu, dass sich ein räumlich geographisches Vorkommen dentaler und genitaler Mutilationen wie ein Gürtel über den afrikanischen Kontinent zieht und mit geringen Ausbreitungs-unterschieden im subsaharischen Raum beträchtliche Korrespondenzen aufweist. Der genannte Überschneidungsbereich verläuft gleichermaßen gürtelartig. Dieser ist in einer eigenhändig erstellten Karte dargestellt und ermöglicht Ärzt*innen schnell eine Risikoeinschätzung ihrer Patientinnen bei Wissen um deren Herkunft.
Die letzte und inhaltliche Korrelationsebene ergibt sich aus ethnienspezifischen Grundlagen. Bei vielen afrikanischen Völkern ist das Leben in Abschnitte mit unterschiedlichen gesellschaftsinternen Rechten und Verpflichtungen gegliedert. Die jeweilige Stufe findet ihren Ausdruck in entsprechend angebrachten Mutilationen. Die sog. „Initiationsstufen“ werden im Lebenszyklus durchlaufen. Es werden sukzessive Mutilationen an unterschiedlichen Körperstellen vorgenommen. Sofern eine Ethnie dem Initiationsritus folgt, ist das Vorliegen mehrerer Mutilationsarten wahrscheinlich und künftige Deformierungen sind nicht auszuschließen. Entsprechend ist dieses exemplarisch für den Lebenszyklus der Massai dargelegt.
Die vorliegende Arbeit soll einen wichtigen Beitrag zur medizinischen Aufklärung über subsaharische Mutilationspraktiken leisten. Sie gibt Hilfestellung für ein interdisziplinäres Vorgehen in Diagnostik und Therapie. Die Dissertation soll als Ausgangspunkt für weitere interdisziplinäre Forschung verstanden werden.
Zur Indikation, Häufigkeit, den Ergebnissen und der Sensitivität einer Abrasio/endometrialen Biopsie bei uterinen Sarkomen gibt es nur wenig und über die Auswirkung auf die definitive Operationsindikation, den Einfluss auf inadäquate Operationsmethoden und das Überleben gar keine Literatur. Ähnlich ist die Situation betreffs der Anwendung von prädiktiven Laborwerten, wie z. B. der LDH und der NLR.
Für die Analyse Abrasio bei uterinen Sarkomen wurden aus dem Datenmaterial des DKSM insgesamt 640 uterine Sarkome (179 LGESS, 336 LMS und 125 HGESS/UUS) extrahiert. Neben einer Patientinnen-Charakterisierung wurde die Abrasio hinsichtlich der Indikation, der Häufigkeit ihrer Anwendung, des pathologisch-anatomischen Ergebnisses, der prädiktiven Sensitivität, der Auswirkungen auf die definitive Operationsindikation bzw. den Anteil inadäquater Operationen und des Gesamtüberleben untersucht. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi²-Test, t-Test und Kaplan-Meyer-Überlebenskurven unter Verwendung von SPSS 27™.
Das Durchschnittsalter aller Patientinnen betrug 52,8 (18 - 90) Jahre. Das mediane Alter lag mit 47,2 Jahren bei den LGESS am niedrigsten (LMS 52, HGESS/UUS 52,8). Dem entsprechend ist der Anteil der postmenopausalen Frauen bei den HGESS/USS mit 70,4 % auch am höchsten (LGESS 20,7 %, LMS 51,1 %). Wie beim Alter sind die Unterschiede statistisch signifikant. Auch die indikationsbestimmenden AUB und PMB kommen bei den HGESS/UUS am häufigsten vor und unterscheiden sich signifikant von den LMS/LGESS.
Konsekutiv ist die Hauptindikation für eine Abrasio zu 69,7 % eine alleinige AUB/PMB oder letztere in Kombination mit einem anderen Befund. (LGESS 55,8 %, LMS 73,4 %, HGESS/UUS 79 %). Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Höhe des LMS-Risiko-Scores und der Durchführung einer Abrasio.
In der Gesamtgruppe erfolgte eine Abrasio in 45,6 % aller Fälle (LGESS 48,0 %, LMS 37 %, HGESS/UUS 63,3 %).
Die spezifische postoperative Enddiagnose wurde bei den LGESS in 29,1 %, bei den LMS in 34,1 % und bei den HGESS/UUS in 34,2 % korrekt gestellt. In 52,9 % der Fälle (LGESS
37,2 %, LMS 48,8 %, HGESS/UUS 75,6 %) ergab der histologische Befund die spezifische Diagnose der Entität oder ein nnbz. uterines Sarkom bzw. einen malignen mesenchymalen Tumor. In den meisten Fällen führt die Indikation AUB oder PMB mit und ohne zusätzliche klinische Befunde zu einer richtig positiven Diagnose. Es besteht somit ein Zusammenhang zwischen der Indikation zur Abrasio und der Sensitivität der richtigen positiven Enddiagnose.
Die definitive OP-Indikation Sarkom/Malignom liegt bei nicht durchgeführter Abrasio nur bei 15,6 %. Die dominierende Indikation ist in diesem Fall das LM (LGESS 84,9 %,
LMS 72,4 %, HGESS/UUS 62,8 %). Nach einer Abrasio steigt der Anteil der Indikation Sarkom/Malignom dramatisch auf 61 % an. Infolgedessen sinkt der Anteil der OP-Indikation LM bei allen Entitäten insbesondere aber den HGESS/UUS um über 50 % ab. Dennoch bleibt das LM mit 32,3 % der Fälle eine sehr häufige OP-Indikation.
Nach einer durchgeführten Abrasio werden bei den LGESS und LMS signifikant weniger inadäquate OP durchgeführt als bei Frauen ohne eine Abrasio. Bei den HGESS steigt dagegen der Anteil der inadäquaten OP. Der Unterschied ist statistisch signifikant. Ein Morcellement erfolgt nach einer Abrasio deutlicher seltener als bei einer OP ohne Abrasio. Ein statistisch gesicherter Unterschied wird jedoch nicht erreicht.
Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Indikationsstellung zur Abrasio und dem Alter bei einer inadäquaten OP bzw. bei einem Morcellement.
Eine Abrasio hat in der Gesamtgruppe der LGESS, LMS und HGESS/UUS in der univariaten Analyse keinen Einfluss auf das OS.
Frauen mit einem uterinen Sarkom weisen bis auf das LGESS eine pathologisch erhöhte LDH (LMS 392,1 U/l, HGESS/UUS 259,9 U/l) auf. Bei der NLR konnte bei allen Sarkomen ein Wert oberhalb der Norm (LGESS 3,52, LMS 4,67, HGESS/UUS 4,45) gemessen werden.
Die Sensitivität einer Abrasio hinsichtlich der Erkennung eines uterinen Sarkoms beträgt nur 52,9 %. Sie steht in engem Zusammenhang mit den Indikationen zur Abrasio. Diese sind im Wesentlichen: eine AUB bzw. PMB oder ein im Zervikalkanal sichtbarer Tumor oder ein auffälliger intrakavitärer sonographischer Befund mit und ohne eine AUB/PMB. Ein richtig positiver histologischer Befund der Abrasio hat einen wesentlichen Einfluss auf die Indikationsstellung für die definitive Operation. Obgleich durch eine Abrasio inadäquate Operationen drastisch reduziert werden, kann sie eine falsche Indikationsstellungen nicht verhindern. Aufgrund der primären Ausbreitung der HGESS/UUS innerhalb des Endometriums und des Cavums ist die Indikationsstellung eindeutiger und konsekutiv das Resultat der Abrasio sensitiver als bei den primär vorrangig im Myometrium lokalisierten LGESS und LMS.
Insgesamt stellt eine Abrasio einen wesentlichen Baustein bei der Diskriminierung der uterinen Sarkome von den LM dar. Sie kann als indizierte Maßnahme vor oder nach Bestimmung des Sarkomrisiko-Scores die Diagnose deutlich einengen.
Für Frauen, die im Score „unter Risiko“ stehen, können zur weiteren Einengung der Diagnose die LDH und die NLR als prädiktive Marker bestimmt werden. Wegen der begrenzten Spezifität sollten entzündliche und degenerative Erkrankungen sowie andere Tumoren vor ihrer Verwendung ausgeschlossen werden.
Die vorliegende Promotion wurde im Rahmen eines Forschungsauftrags des Deutschen
klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) als
Bestandteil der Forschungsarbeiten an genitalen Sarkomen und Mischtumoren der
Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome (PFGS) des DKSM an der
Universitätsmedizin Greifswald verfasst.
Uterine Myome stellen ein sehr häufiges Krankheitsbild der Frauen in Deutschland dar.
Zwischen den sicher gutartigen Leiomyomen (LM) und den malignen Leiomyosarkomen
(LMS) stehen die Varianten der LM - zellreiches Leiomyom (ZLM), mitotisch aktives
Leiomyom (MALM), Leiomyom mit bizarren Kernen (LMBK) - und die STUMP (Leiomyom
mit unsicherem malignem Potenzial). Letztgenannte können zum Teil maligne Eigenschaften
aufweisen ohne die Kriterien eines malignen Tumors vollständig zu erfüllen. So können sich
insbesondere nach inadäquater operativer Therapie Rezidiven und/oder Metastasen
entwickeln. Im Rahmen dieser Promotion wurden die Varianten der LM und die STUMP in
einer Gruppe als „Leiomyome mit fraglicher Dignität” (LMFD) zusammengefasst.
LM und die LMFD sind durch ähnliche Eigenschaften präoperativ nur schwer voneinander zu
unterscheiden. Die für LM gegenwärtig vorrangig angewendete laparoskopische operative
Therapie mit Morcellement ist regelhaft mit einer Tumorzellverschleppung in das Abdomen
verbunden. Diese führt bei den LMFD nicht selten zu einer konsekutiven lokoregionären
Rezidivierung oder Metastasierung mit deutlicher Prognoseverschlechterung. Die Anzahl der
unter der Diagnose eines regelhaften LM inadäquat operierten LMFD ist sehr hoch. Eine
präoperative Diskriminierung der LMFD von den regelhaften LM ist daher klinisch relevant
und wurde im Rahmen dieser Promotion überprüft.
Als Mittel zur präoperativen Diskriminierung wurde der 2019 veröffentlichte
Leiomyosarkom-Score (LMS-Score) herangezogen. Er wurde ebenfalls im Rahmen der
Forschungsarbeiten des DKSM entwickelt und dient der präoperativen Diskriminierung von
regelhaften LM und LMS. Im Rahmen dieser Promotion wurde geprüft, ob der LMS-Score
ebenfalls eine statistisch signifikante Diskriminierung zu den LMFD zulässt. Der LMS-Score
umfasst 12 Variablen und wird schließlich anhand eines individuellen Punktewertes
angegeben. Insgesamt wurden 118 LMFD mit 830 regelhaften LM verglichen. Die
nachfolgenden Variablen wurden anhand einer Excel Tabelle erhoben, kodiert und mittels
SPSS statistisch analysiert.
-Alter
-Postmenopausestatus
-Tumor Diameter
-Schnelles Wachstum
-Intermenstruelle Blutungen
-Hypermenorrhö
-Dysmenorrhö
-Postmenopausale Blutungen
-Symptome (Unterbauchschmerzen, Druckgefühl, Pollakisurie)
-Solitärtumor
-Auffällige Sonografie
-Versagen vorangegangener Therapien
Die statistischen Untersuchungen erfolgten mittels t-Test für unabhängige Mittelwerte sowie
mittels Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Die Unterschiede wurden als signifikant
bewertet, wenn p <0,05 war. Neben den 12 Variablen wurden zusätzlich der Mitoseindex, der
Ki-67-Wert, der MIB-1, die Hormonrezeptoren und das Rezidiv- und
Metastasierungsverhalten zur weiteren Charakterisierung ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem SarkomScore-Wert der LMFD (-1,49) und der regelhaften LM (-3,68).
Variablen mit signifikanten Unterschieden waren: auffällige Sonografie (LM 9,8 %; LMFD
40,2 %), schnelles Wachstum (LM 19,9 %; LMFD 57,3 %), Tumordurchmesser (LM bei 5,4
cm; LMFD 8,0 cm), IMB (LM 10,9 %; LMFD 21,9 %), Postmenopause (LM 4,1 %; LMFD
10,2 %), HMB (LM 60,2 %; LMFD 41 %), Dysmenorrhö (LM 37,8 %; LMFD 19,2 %) und
andere Symptome ohne Blutungsbeschwerden (LM 49,3 %; LMFD 34,9 %).
Variablen ohne signifikante Unterschiede waren: mittleres Alter (LM 43,4 Jahre; LMFD 43,7
Jahre), PMB (LM 17,1 %; LMFD 8,3 %), Versagen vorangegangener Therapien (LM 4,1 %;
LMFD 3,4 %) und Solitärtumor (LM 40,4 %; LMFD 48,3 %).
Insgesamt wurde deutlich, dass LMFD häufiger als identischer Tumor aber auch öfter als
LMS rezidivieren, als bislang in der Literatur beschrieben. Insgesamt kam es bei 33 der 118
LMFD Patientinnen zu Rezidiven. Davon erhielten 28 primär eine inadäquate Operation. In 5
Fällen kam es auch nach adäquater Therapie zu Rezidiven.
Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass es sich bei den LMFD, wie schon länger vermutet,
um Vorläufer eines LMS handelt. Die Daten zum Mitoseindex, Ki-67, MIB-1 und zum
Hormonrezeptorstatus unterstreichen diese Annahme.
Tatsächlich stehen LMFD auch klinisch und prognostisch zwischen den typischen LM und
den LMS. Da die Übergänge zwischen den Entitäten jedoch fließend sind und sich dies auch
in Überschneidungen der LMS-Score-Werte widerspielgelt, ist eine alleinige präoperative
Diskriminierung anhand von Einzelsymptomen und des LMS-Scores nicht eindeutig möglich.
Dennoch kann der LMS-Score den Verdacht auf ein LMFD lenken und sollte bei Bedarf
durch entsprechende weiterführende Diagnostik ergänzt werden. Die Therapie der Wahl, bei
Verdacht auf eine Variante des LM oder eines STUMP, ist daher analog zum LMS die totale
Hysterektomie ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung.
Die Notwendigkeit einer plastisch chirurgischen Rekonstruktion der weiblichen Brust ist in fast allen Fällen auf eine zuvor diagnostizierte Brustkrebserkrankung oder prämaligne Erkrankung, die eine Mastektomie erforderte, zurückzuführen. Hierbei wird die natürliche Form der Brust zusammen mit dem Mammillen-Areola-Komplex nachgebildet. Da eine haut- oder nippelsparende Mastektomie durch den amputierenden Eingriff nur einen dünnen Brusthautmantel zurücklässt, ist die Einlage einer subpectoralen Prothese sinnvoll. Der Musculus pectoralis major ist durch die Implantateinlage in seiner Dimension verkürzt und vermag den unteren Brustpol nicht hinreichend abzudecken. Somit kann eine komplette und sichere Prothesenbedeckung nicht mehr gewährleistet werden. Die Nachteile einer subpectoralen Implantateinlage können durch die Einlage abdeckender und gleichzeitig stützender Fremdmaterialien, wie die hier verwendeten Alloplasten TiLOOP® Bra und SERAGYN® BR sowie durch die porcine azelluläre Dermis Strattice™ revidiert werden.
Trotz dessen sich bislang kaum vergleichbare publizierte Studien in der Literatur zum Thema Alloplasten- und Dermisvergleich finden, ist die Vergleichbarkeit der Ergebnisse durch gesonderte Untersuchungen der einzelnen Interponate in anderen Publikationen gesichert.
Der Behandlungserfolg und das ästhetisch zufriedenstellende sowie onkologisch sichere Ergebnis wurde in dieser Arbeit anhand der dokumentierten Komplikationsraten gemessen. Hierbei wurde wie in der Literatur beschrieben zwischen „major und minor complications“ unterschieden.41
Beim Vergleich der jeweiligen Komplikationsarten besteht Komparabilität zwischen der herrschenden Literatur und den Ergebnissen bei den SERAGYN® BR- und TiLOOP® Bra-Populationen in der Universitätsmedizin Greifswald. Mit einer „major complications“–Rate von 11,1 % bei den mit SERAGYN® BR rekonstruierten Mammae und 14,9 % in der TiLOOP® Bra-Population ist ein akzeptables Ergebnis erzielt worden. Auch bei den „minor complications“ stellt die Rate von 13 % in der SERAGYN® BR-Population und 9,6 % bei den mit dem TiLOOP® Bra rekonstruierten Brüsten einen guten Schnitt im Behandlungserfolg dar. Die azelluläre Dermis Strattice™ erzielte mit jeweils 27,5 % „major“ und „minor complications“ die schlechteren Ergebnisse zum einen im Vergleich mit dem Therapieerfolg der anderen Populationen und zum anderen in Äquivalenz zur herrschenden Literatur.
Es konnte demonstriert werden, dass sich der Einsatz der azellulären Dermis nicht für die vorgeschädigte Brust im Sinne von zweizeitigen Operationsverfahren, sowie in Verbindung mit spezifischen Risikofaktoren eignet und besonders unter dem Einfluss einer Strahlentherapie eine erhöhte Komplikationsrate zu verzeichnen ist.
Auch im Zusammenhang mit plastisch rekonstruierenden Operationen gemeinsam mit dem TiLOOP® Bra oder dem Alloplasten SERAGYN® BR musste ein Anstieg von postoperativen Komplikationen dokumentiert werden, wenn eine Bestrahlung des Operationsgebietes vorgenommen wurde.
Um eine optimale und möglichst komplikationsarme operative Nachbildung der weiblichen Brust nach Ablatio erzielen zu können, bedarf es einer engen Indikationsstellung sowie Risiko-Nutzen-Abwägungen, die jedwede patientinneneigenen und iatrogenen Risikofaktoren berücksichtigt und handhaben kann. Ziel ist es dabei, trotz Risikofaktoren eine optimierte Versorgung der Patientinnen zu gewährleisten und so sichere sowie ästhetisch einwandfreie Ergebnisse erzielen zu können. Dazu gehören prüfende Überlegungen welches der Interponate die bestmögliche Kompatibilität zur geplanten Rekonstruktionsart aufweist und zudem die individuellen Patientinnenmerkmale berücksichtigen kann.
Ist aufgrund des Tumorstadiums eine Bestrahlung der Thoraxwand notwendig, sollte der Patientin eine Rekonstruktion mit Eigengewebe (z.B. TRAM- oder DIEP-Lappen) empfohlen werden.28 Bei Erfordernis einer Radiatio muss von einer implantatgestützten Brustrekonstruktion in Verbindung mit Netzen oder einer azellulären Dermis abgeraten werden. Sollte die Patientin dennoch ausdrücklich einen Wiederaufbau mittels Implantaten und Netzen bzw. ADM wünschen, besteht die Notwendigkeit auf das erhöhte postoperative Risiko hinzuweisen und ausführlich aufzuklären.
Obwohl diese retrospektive Studie keinen vollen Eingriff in die Indikationsstellung bieten kann, so werden bereits Anhaltspunkte für eine ideale Interponatauswahl offeriert, um eine optimale Rekonstruktion mit einem niedrigen Risikoprofil für postoperative Komplikationen und ein hohes Maß an Patientinnenzufriedenheit zu gewährleisten.
IL-21 gehört zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine und ermöglicht als lös-licher Botenstoff eine Interaktion zwischen verschiedenen Zellen innerhalb des Im-munsystems. Unlängst wurde die Rolle von IL-21 bei der Entstehung von Autoim-munerkrankungen beschrieben. Dabei kommt es zur Fehlregulation des Immunsys-tems, so dass infolge körpereigene Strukturen bekämpft werden. Während einer Schwangerschaft kommt es zu umfassenden Anpassungsvorgängen innerhalb des Immunsystems, wobei mögliche Fehlregulationen sowohl für die Mutter als auch für den Fötus verschiedene Komplikationen mit sich bringen kann. Inwieweit IL-21 in-nerhalb dieser Vorgänge und letzten Endes für den erfolgreichen Ausgang einer Schwangerschaft von Bedeutung ist, ist bislang unbekannt und ist Gegenstand der in dieser Arbeit dargestellten Untersuchungsergebnisse.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass B-Zellen der verschiedenen Mausgruppen (NPM=nicht schwanger, GPOM=normale Schwangerschaften und PPOM=komplizierte Schwangerschaften) unterschiedlich sensibel auf IL-21 reagie-ren. Diese Beobachtung fußt auf unterschiedlicher Verteilung des IL-21R. Demnach exprimieren B-Zellen der GPOM-Gruppe niedrigere Level an IL-21R, deren Beein-flussung durch das Zytokin IL-21 als gering zu beurteilen ist und deshalb nachfol-gend relativ seltener in die Apoptose eintreten. Die größten Differenzen bezüglich der Rezeptorexpression konnten innerhalb der MZ B-Zellen beobachtet werden. MZ B-Zellen wird bereits in früheren Arbeiten eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Schwangerschaft zugeschrieben.
Mittels immunologischer Methoden wurde weiterhin die Produktion von IL-10 unter-sucht, die bei GPOM am höchsten war. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass in dieser Situation B-Zellen sich durch eine Herunterregulierung ihrer IL-21R dem Ein-fluss des Zytokins entziehen und nachfolgend für eine vermehrte Produktion von IL-10 zur Verfügung stehen. Auch IL-10 konnte bereits als ein für eine erfolgreiche Schwangerschaft förderlicher Faktor identifiziert werden.
Als mögliche Quelle von IL-21 und aufgrund der räumlichen Nähe zu den MZ B-Zellen wurden Tfh-Zellen mittels Durchflusszytometer analysiert. Hierbei wurde festgestellt, dass diese Zellen gehäuft in der PPOM-Gruppe vorkommen, wodurch auch diese T-Zell Subpopulation für den Ausgang einer Schwangerschaft mit ver-antwortlich sein kann. Alle Ergebnisse dieser Arbeit sprechen in der Zusammen-schau dafür, dass es zu einer Reduktion des IL-21/IL-21R-Systems kommen muss, um einen erfolgreichen Ausgang der Schwangerschaft zu gewährleisten. Aus die-sem Grund sollte auf der einen Seite das IL-21/IL-21R-System verstärkt in den Fo-kus künftiger Forschung rücken und auf der anderen Seite ist gleichzeitig eine Er-weiterung des für eine Schwangerschaft bestehenden Th1/Th2/Th17/Treg Para-digmas um Tfh-Zellen angezeigt.
Das Mammakarzinom ist die häufigste maligne Tumorerkrankung bei Frauen. In verschiedenen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass Heparin einen Einfluss auf das Überleben von Tumorpatienten hat. Heparin ist ein stark negativ geladenes Molekül, dadurch kann es Komplexe mit basischen Proteinen bilden. Neben seiner Wirkung auf die Blutgerinnung wurden bei Heparin antikanzerogene Effekte beobachtet, wobei diese nicht in Zusammenhang mit den antikoagulatorischen Eigenschaften zu stehen scheinen.
Zytokine, kleine lösliche Proteine, können Einfluss auf die Interaktion und Kommunikation von Zellen nehmen. Des Weiteren sind sie an der Immunantwort unseres Körpers beteiligt.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von unfraktioniertem Heparin auf die Proliferation, Zytokinsekretion, Invasion und Migration von humanen Mammakarzinomzelllinien untersucht. Es wurden die humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 eingesetzt. Die Zellen wurden ohne bzw. mit unfraktioniertem Heparin in der Dosierung 5 µg/ml sowie mit den Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β in den Dosierungen 10 ng/ml und 100 ng/ml inkubiert. Im Anschluss erfolgte zunächst mittels Cell Titer Blue® eine Bestimmung der relativen Zellzahl, um Rückschlüsse auf die Spontanproliferation erhalten zu können. Des Weiteren wurden mittels ELISA die Zytokinsekretion von IL-8, IL-11, RANTES, MCP-1, IP-10 und MIG sowie mittels real-time RT-PCR die Zytokinexpression von IL-8 untersucht. Darüber hinaus wurden der Einfluss von Heparin auf das Invasionsverhalten ermittelt und, zur Echtzeit-Beobachtung der Zellen unter unterschiedlichen Bedingungen, ein Wound-Healing-Assay (Scratch-Assay) durchgeführt.
Weder die eingesetzten Stimulationsfaktoren HGF, EGF, SDF-1α und TGF-β noch Heparin hatten einen signifikanten Einfluss auf die Spontanproliferation der MDA-MB-231-Zellen. Bei den MCF-7-Zellen konnte sowohl durch HGF als auch durch Heparin die Zellzahl im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe innerhalb von 48 Stunden gesteigert werden.
Heparin konnte die Zytokinsekretion sowohl auf Protein- als auch auf Genebene beeinflussen, dieser Effekt war zelllinien- sowie zytokinspezifisch. Bei den MDA-MB-231-Zellen konnte das eingesetzte Heparin die Zytokinsekretion von IL-8 signifikant und von IL-11 in der Tendenz herabregulieren. Für die MCF-7-Zellen konnte eine basale Sekretion von RANTES nachgewiesen werden, wobei diese nicht durch Heparin oder die Stimulationsfaktoren beeinflusst wurde.
Für IL-8 wurde diese Beobachtung zudem mittels real-time RT-PCR untersucht. Die größten Effekte konnten hier bei den MDA-MB-231-Zellen nach vier und acht Stunden festgestellt werden. Bei den MCF-7-Zellen zeigte sich dahingegen eine unzureichende IL-8-Expression auf Genebene.
Das eingesetzte Heparin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf das Invasionsverhalten der MDA-MB-231-Zellen. Auch der Einsatz der Stimulationsfaktoren konnte das Invasionsverhalten der Zellen nicht verstärken. Bei den MCF-7-Zellen konnte innerhalb von 72 Stunden kein Invasionsverhalten beobachtet werden.
Im Wound-Healing-Assay konnten für die MDA-MB-231-Zellen keine signifikanten Ergebnisse erreicht werden, wobei Heparin ohne weitere Zusätze in der Tendenz den größten Effekt auf das Migrationsverhalten der Zellen hatte und dieses steigerte. Bei den MCF-7-Zellen konnte dahingegen kein Migrationsverhalten, sondern lediglich Zellproliferation beobachtet werden.
Heparin konnte sowohl die Spontanproliferation, die Zytokinsekretion sowie das Migrationsverhalten der verwendeten humanen Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231 und MCF-7 zelllinienspezifisch modulieren. Hiermit konnte gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, das Tumormikromilieu humaner Mammakarzinomzelllinien zu beeinflussen. Heparin kann somit wiederum sowohl in das Tumorwachstum selbst als auch in den Metastasierungsprozess eingreifen.
Zum weiteren Verständnis, wie Heparin auch weitere Prozesse der Karzinogenese beeinflussen kann, müssten weitere, an diese Arbeit anknüpfende Untersuchungen erfolgen. Es konnte aber gezeigt werden, dass Heparin in der Lage ist, unabhängig von seinen antikoagulatorischen Eigenschaften, auf viele Schritte der Tumorentstehung, des Tumorwachstums und der Ausbreitung der Karzinomzellen Einfluss zu nehmen.
Die vorliegende Dissertation ist im Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome“ des „Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren“ (DKSM) entstanden. Insgesamt wurden 103 Beratungsfälle des DKSM der Universitätsmedizin Greifswald retro- und prospektiv aus einem Zeitraum zwischen 2002 bis 2016 analysiert. Erfasst wurden extrauterine genitale Leiomyosarkome (LMS), Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS), Fibrosarkome (FS), Adenosarkome (AS) und Karzinosarkome (KS), sowie einige extrem seltene Entitäten. Bei den befallenen Strukturen war das Ovar (51,4 %, n=55) am häufigsten betroffen, gefolgt von dem Retroperitoneum (20,6 %, n=22), dem Peritoneum (12,1 %, n=13), der Vulva (10,3 %, n=11), der Vagina und der Tube (je 2,8 %, n=3). Die extrauterinen genitalen FS, ESS und AS werden aufgrund der extremen Seltenheit und praktisch fehlender Literatur bzw. Relevanz an dieser Stelle nicht weiter berücksichtigt.
Extrauterine Leiomyosarkome
Das mediane Alter der Frauen (n=30) betrug 54 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die meisten LMS waren retroperitoneal lokalisiert (43,8 %, n=14). Das ovarielle LMS (OLMS) war unter allen ovariellen Sarkomen nach dem ovariellen KS (OKS) die zweithäufigste Entität. In der Literatur steht das OLMS, nach dem OKS und dem LG-ESS, an dritter Stelle. Die Symptome extrauteriner LMS sind, falls vorhanden, unspezifisch und größen- bzw. lokalisationsbedingt und lassen generell an einen malignen Prozess denken. Meist liegt bei Symptomatik schon ein höheres Stadium vor. Palpatorisch stellt sich das LMS derb und glatt dar. Eine präoperative Sonografie wurde in 50 % der Fälle (n=15) dokumentiert, wobei das LMS in 86,7 % (n=13) als Raumforderung (RF) sichtbar war und vorrangig als solide beschrieben wurde. Bei überwiegend soliden Anteilen eines Tumors in der Sonografie sollte daher auch immer an ein LMS gedacht werden. Bei anamnestisch vorangegangener Hysterektomie (HE) oder Adnexektomie sollte immer ausgeschlossen werden, dass es sich seinerzeit bereits um ein nicht erkanntes uterines LMS oder einen Vorläufer der LMS (zellreiches Leiomyom, glattmuskulären Tumor mit unsicherem malignem Potential, mitotisch aktives Leiomyom, Leiomyom mit bizarren Zellkernen) gehandelt hat. Der Durchmesser der Tumore betrug im Mittel 9,9 cm und gleicht den Angaben in der Literatur. Intraoperativ wird das LMS als derb (59,3 %, n=16) und mit der Umgebung verwachsen (44,4 %, n=12) beschrieben. Dies könnte erklären, weshalb ein maximales Debulking selten erreicht wird. Die Therapie der Wahl ist eine R0-Resektion, welche in 39 % (n=9) erzielt werden konnte. Eine intraoperative Tumorverletzung erfolgte in 56 %. Alle LMS der Vulva befanden sich bei Diagnosestellung im Stadium T1. Bei den anderen Lokalisationen waren die Stadien zwischen T1 bis T4 relativ gleichmäßig verteilt. Die Hormonrezeptoren (HR) waren in den meisten Fällen positiv nachweisbar. Dies widerspricht z. T. den in der Literatur gemachten Angaben. Dort waren die HR der LMS der Vulva alle positiv, die HR OLMS in nur 30-50 % der Fälle. Eine Schnellschnitt-Untersuchung (40 %, n=12) ergab die allgemeine Diagnose „Sarkom“ in fünf und die eines LMS in zwei Fällen. Primäre Fernmetastasen befanden sich in zwei Fällen (6,7 %) in der Lunge. Eine primäre lokoregionale Ausbreitung in die Bauchhöhle kam in 13,3 % vor (n=4). Eine Konsultation eines referenzpathologischen Instituts ist bei der Seltenheit der LMS in jedem Fall zu empfehlen. In 60 % konnte die Diagnose eines LMS bestätigt werden, und in 20 % wurde sie von einem Sarkom zu einem LMS spezifiziert.
Extrauterine Karzinosarkome
Das mediane Alter der Frauen betrug 68 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die häufigste Lokalisation war mit 80 % das Ovar (n=36). Entsprechend der Literatur war das OKS unter allen ovariellen Sarkomen mit Abstand die häufigste Entität. Die Symptomatik ist unspezifisch und gleicht der eines Ovarialkarzinoms (OK). In Analogie zum OK wurden entsprechend den Literaturangaben die Sarkome erst in späten Stadien entdeckt (79 % FIGO Stadium 3 oder 4). In der Sonografie konnte das KS zu 89,5 % als solide bis solide-zystische RF dargestellt werden und ähnelte dem Befund des LMS. Sonografisch gibt es keine Merkmale, die explizit auf ein KS hindeuten. Eine Biopsie wurde in 9,1 % (n=4) präoperativ durchgeführt und ergab zu 100 % einen malignen Befund, davon in 50 % (n=2) die definitive Diagnose. Der in der Literatur vermutete Zusammenhang mit dem Vorliegen eines anamnestischen Mammakarzinoms konnte in den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Der Durchmesser der OKS betrug im Mittel 14,6 cm und liegt über den Angaben der Literatur. In 72,1 % fand intraoperativ eine zusätzliche HE statt und bei 18,6 % war anamnestisch eine HE bekannt. Generell sollte beim KS immer geprüft werden, ob es sich aktuell um ein Rezidiv bzw. eine Metastase eines primär nicht erkannten uterinen KS handelt. Gleiches gilt für eine anamnestisch vorangegangene Adnexektomie, die in der vorliegenden Arbeit in fünf Fällen dokumentiert wurde. Die KS waren in über der Hälfte der Fälle (59,4 %) mit der Umgebung verwachsen und wurden intraoperativ sowohl als zerfallen und weich, als auch prallelastisch/derb mit und ohne Einblutungen beschrieben. In 53,3 % (n=8) konnte ein optimales und lediglich in 26,7 % (n=4) ein maximales Debulking erreicht werden. Die erhobenen Daten spiegeln die Angaben in der Literatur zum optimalen Debulking wider, jedoch wird das Erreichen eines maximalen Debulkings dort mit ca. 50 % angegeben. In 91 % der Fälle (n=29) ließen die vorliegenden Daten auf eine intraoperative Tumorverletzung schließen. Eine R0-Resektion wurde in 32 % (n=13) erreicht. Die Literaturangaben zur HR-Bestimmung decken sich nicht mit den eigenen Ergebnissen, nach denen der PGR und der ER in über 50 % positiv gemessen wurde. Von den Fällen, die einem Referenzinstitut vorgestellt worden sind, wurde in der Hälfte der Fälle die Diagnose erst durch das referenzpathologische Institut gestellt. In 33 % (n=8) waren die LN tumorös befallen. In über der Hälfte der Fälle einer (Teil-) Netzresektion konnte Tumorgewebe im Omentum nachgewiesen werden (51 %, n=19). Eine primäre Absiedlung des KS in die Bauchhöhle wurde bei 65,9 % der Patientinnen beschrieben (n=29). Diese Angaben spiegeln auch die Aussagen der Literatur wider. In 9,1 % der Fälle (n=4) wurden bereits bei Diagnosestellung Fernmetastasen (Leber, Lunge) entdeckt.
Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass primäre v. a. retroperitoneale LMS und wohl auch retroperitoneale LG-ESS deutlich seltener sind, als zunächst angenommen. Tatsächlich handelt es sich in zahlreichen Fällen um lokoregionäre Rezidive nicht erkannter LMS/LG-ESS bzw. ihrer Vorläufer. Hinzu kommen primäre Fehldiagnosen, die bei diesen Entitäten nicht selten sind. Dies gilt generell auch für die extrauterinen KS und alle anderen EUGS. Daher sollte bei EUGS explizit nach gynäkologischen Voroperationen gefragt und der damalige histologische Befund noch einmal kontrolliert bzw. nachbeurteilt werden. Liegt keine Voroperation vor, sollte ein uterines Sarkom bzw. KS dennoch ausgeschlossen werden.