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Objective: In acute pancreatitis (AP), bacterial translocation and subsequent infection of pancreatic necrosis are the main risk factors for severe disease and late death. Understanding how immunological host defence mechanisms fail to protect the intestinal barrier is of great importance in reducing the mortality risk of the disease. Here, we studied the role of the Treg/Th17 balance for maintaining the intestinal barrier function in a mouse model of severe AP.
Design: AP was induced by partial duct ligation in C57Bl/6 or DEREG mice, in which regulatory T-cells (Treg) were depleted by intraperitoneal injection of diphtheria toxin. By flow cytometry, functional suppression assays and transcriptional profiling we analysed Treg activation and characterised T-cells of the lamina propria as well as intraepithelial lymphocytes (IELs) regarding their activation and differentiation. Microbiota composition was examined in intestinal samples as well as in murine and human pancreatic necrosis by 16S rRNA gene sequencing.
Results: The prophylactic Treg-depletion enhanced the proinflammatory response in an experimental mouse model of AP but stabilised the intestinal immunological barrier function of Th17 cells and CD8+/γδTCR+ IELs. Treg depleted animals developed less bacterial translocation to the pancreas. Duodenal overgrowth of the facultative pathogenic taxa Escherichia/Shigella which associates with severe disease and infected necrosis was diminished in Treg depleted animals.
Conclusion: Tregs play a crucial role in the counterbalance against systemic inflammatory response syndrome. In AP, Treg-activation disturbs the duodenal barrier function and permits translocation of commensal bacteria into pancreatic necrosis. Targeting Tregs in AP may help to ameliorate the disease course.
APOE ε4 in Depression-Associated Memory Impairment—Evidence from Genetic and MicroRNA Analyses
(2022)
(1) Background: The aim of this study was to replicate a reported interaction between APOE ε4 status and depression on memory function in two independent, nondemented samples from the general population and to examine the potential role of circulating plasma miRNAs. (2) Methods: The impact of the APOE ε4 allele on verbal memory and the interaction with depression is investigated in two large general-population cohorts from the Study of Health in Pomerania (SHIP, total n = 6286). Additionally, biological insights are gained by examining the potential role of circulating plasma miRNAs as potential epigenetic regulators. Analyses are performed using linear regression models adjusted for relevant biological and environmental covariates. (3) Results: Current depression as well as carrying the APOE ε4 allele were associated with impaired memory performance, with increasing effect for subjects with both risk factors. In a subcohort with available miRNA data subjects with current depressive symptoms and carrying APOE e4 revealed reduced levels of hsa-miR-107, a prominent risk marker for early Alzheimer’s Disease. (4) Conclusions: Our results confirm the effect of depressive symptoms and APOE ε4 status on memory performance. Additionally, miRNA analysis identified hsa-miR-107 as a possible biological link between APOE ε4, depressive symptoms, and cognitive impairment.
The classical secretory renin-a is known to be involved in angiotensin generation, thereby regulating not only blood pressure, but also promoting oxidative stress as well as apoptotic and necrotic cell death. In contrast, another cytosolic renin isoform named renin-b has been described, exerting protective effects under ischemia-related conditions in H9c2 cardiomyoblasts. Using microarray-based transcriptome analyses, we aimed to identify the signaling pathways involved in mediating cardioprotection in H9c2 cells overexpressing renin-b. By transcriptome profiling, we identified increased gene expression of several genes encoding glycolytic enzymes and glucose transporters, while the transcript levels of TCA-cycle enzymes were decreased. Complementing data from metabolic analyses revealed enhanced glucose consumption and lactate accumulation due to renin-b overexpression. Renin-b overexpression further stimulated AKT/mTOR signaling, where numerous genes involved in this pathway showed altered transcript levels. For AKT, we also detected enhanced phosphorylation levels by means of Western blotting, suggesting an activation of this kinase. Moreover, analysis of the ROS levels identified an increase in ROS accumulation in renin-b-overexpressing cells. Altogether, our data demonstrate that renin-b overexpression induces the metabolic remodeling of H9c2 cells similar to that seen under oxygen deprivation. This metabolic phenotype exerting so-called aerobic glycolysis is also known as the Warburg effect.
Myokardiale Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Das Verständnis der molekularen, patho-physiologischen Ereignisse ist somit entscheidend für die Suche nach geeigneten Therapien. Um einen Einblick in zelluläre Ereignisse der kardialen Erkrankungen zu erhalten, sollten in der hier vorgelegten Arbeit Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt werden. Den Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die Charakterisierung der Immunadsorptionstherapie (IA/IgG-Therapie), die eine Therapieoption der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) darstellt. Anhand von Genexpressionsanalysen immunadsorbierter Patienten sollte der Therapieeffekt analysiert werden. Dafür wurde zunächst die Etablierung eines Protokolls zur Isolation von Protein und RNA aus humanen endomyokardialen Biopsien von DCM-Patienten nötig. Um die mit der Therapie verbundenen Genexpressionsänderungen einordnen zu können, sollte zunächst das Genexpressionsmuster von 47 DCM-Patienten mit Patienten ohne Einschränkung der Pumpfunktion (Kontrollen) verglichen und mittels Real-time PCR validiert werden. Die Betrachtung dieser DCM-Patienten und Patienten, die eine normale Pumpfunktion aufwiesen, ergab 649 Gene mit krankheitsbedingt veränderter Expression. Zu diesen gehören neben bekannten Herzinsuffizienz-Markern (BNP, ANP, MYH6) Gene, die Proteine des Protein-Ubiquitinylierungssystem kodieren oder an der Ausprägung von Hypoxie und Fibrose (Connective tissue growth factor) beteiligt sind und auf eine Dysregulation des Proteinabbaus, erhöhten oxidativen Stress und Matrix-Remodeling hinweisen. Darüber hinaus ist aufgrund der geringeren Expression von Genen, die der oxidativen Phosphorylierung und Glykolyse zuzuordnen sind, von einer Energielimitation in DCM-Patienten auszugehen. Unter Berücksichtigung von verschiedenen klinischen Parametern bestand weiterhin die Aufgabe, den Einfluss dieser Parameter auf die Genexpression zu klären. Während wenig Korrelationen zu Body-Mass-Index (BMI), Alter und Krankheitszeitraum auftrat, wurde eine Häufung von Genen festgestellt, deren Expression zur LVEF und LVIDd korreliert. Gene, die Regulatoren mit myokardialer Funktion kodieren (ADRA1A, ADRB2, PLN, RYR2), zeigten gleichzeitig Korrelationen zur LVEF und dem LVIDd (p<0,05). Darüber hinaus sollte das Genexpressionsprofil von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren (Responder) mit den Patienten ohne Therapieerfolg (Nonresponder) vor und 6 Monate nach der IA/IgG-Therapie verglichen werden. In der Subgruppe der Responder wurde für 171 Gene eine signifikant unterschiedliche Expression bestimmt, während die Zahl der durch die Therapie in ihrer Expressionshöhe betroffenen Gene in Nonrespondern mit 72 wesentlich geringer ausfiel. Gene, die sowohl in Respondern nach Therapie als auch krankheitsbedingt verändert waren, konnten kaum beobachtet werden, so dass andere Mechanismen für den Therapieeffekt verantwortlich sein müssen. Neben einer geringeren Expression des ACE2 wurde auch eine Abnahme Fibrose-assoziierter Gene wie CTGF, Fibronectin und Collagen 1A2 in Respondern nach IA/IgG-Therapie beobachtet. Zudem war eine signifikante LVIDd-Abnahme in Respondern zu verzeichnen, die in Nonrespondern nicht zu erkennen war. In Nonrespondern wurde nach IA/IgG-Therapie dagegen die verminderte Expression einiger Komplementfaktoren beobachtet. Zudem bestand die Aufgabe in der Suche nach Genexpressionsänderungen immunadsorbierter DCM-Patienten, die mit der Änderung klinischer Parameter korrelieren. Weiterhin sollte im Rahmen dieser Arbeit eine beschreibende Signatur definiert werden, die eine Vorhersage des Therapieerfolges für den individuellen DCM-Patienten vor Durchführung der IA/IgG-Therapie ermöglicht. Unter Verwendung des Resamplings (Crossvalidierung) wurde mit Hilfe einer Support Vector Machine eine Signatur von 25 Genen definiert, die eine Klassifizierung der Subgruppen mit einer Fehlerrate von 3,7% erlaubt. Die in Abhängigkeit verschiedener, myokardialer Parameter gezeigten Genexpressionsunterschiede in DCM-Patienten spiegeln die Dynamik der Erkrankung wider. Der Einfluss der IA/IgG-Therapie auf die Genexpression von Patienten, die an der DCM erkrankt sind, betrifft eine Vielzahl von Genen verschiedener Kategorien. Korrelationsanalysen zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Genexpressionsänderung und den Änderungen der Parameter LVEF, LVIDd und Inflammation bestehen. Mit der Definition von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren, wurden auch Unterschiede bezüglich klinischer Parameter (LVIDd, Zeitraum der Erkrankung) deutlich, die zum Verständnis der hier dargestellten Genexpressionsunterschiede beitragen. Die generierten Daten bieten neben dem besseren Verständnis der im Myokard ablaufenden Prozesse eine Reihe von Ansatzpunkten für weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel zur Rolle des IGF-1-Signalweges oder des Protein-Ubiquitinylierungssystems bei der Ausprägung der DCM, die auch zu neuen Therapieansätzen beitragen können.