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The thesis investigates the occurrence of the Early Modern European witch-hunt within the distinctively diverse society of the Grand Duchy of Lithuania. Positioned at the intersection of Latin and post-Byzantine cultures, along with Western and Eastern Christianity, this region lay on the frontlines of the Reformation and Counter-Reformation. The research aims to analyze the specific characteristics of the witch-hunt in this area, considering it a case study of social and cultural interaction within a borderland. It focuses particularly on identifying the distinctive aspects of the Lithuanian witch-hunt, examining the social and cultural roots of the witch trials, and exploring their relationship to the broader social and cultural developments of the period.
Central to this study is a detailed examination of the witch trials and an analysis of court materials. The thesis posits a socio-cultural interpretation of witch persecutions, arguing that they were culturally influenced manifestations of social tensions, enacted through legal mechanisms. The emergence of new Early Modern challenges, such as the social consequences of agrarian reform, the expansion of manorialism, and serfdom, led to novel tensions, conflicts, and responses, including accusations of witchcraft. The importation of authoritative foreign ideas about witchcraft reinvigorated, facilitated, and shaped pre-existing moderate indigenous beliefs, a process facilitated by religious struggles and Catholic post-Tridentine confessionalization. The Lithuanian legal system provided an environment conducive to an intensive witch-hunt, with witchcraft being a secular grave felony tried in highly decentralized and poorly supervised courts. However, this potential was largely unrealized. The study argues that the cultural diversity of the society played a major role in inhibiting the spread of Western witchcraft discourse, thereby limiting the extent of the witch-hunt in the Grand Duchy of Lithuania.
Das Ziel der vorliegenden Studie war zum einen die retrospektive Abbildung der qPCR-Werte von BCR-ABL und der Medikamentenadhärenz und zum anderen die Identifikation von Einflussfaktoren und Prädiktoren für die Medikamentenadhärenz von Patientinnen und Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie. Als Parameter des molekularen Therapieansprechens wurden Ergebnisse der routinemäßig durchgeführten Bestimmungen der BCR-ABL-Werte erfasst. Zur Bestimmung der Adhärenz dienten standardisierte psychometrische Instrumente, welche zu einer Fragebogenbatterie zusammengefasst wurden.
Von 13 onkologischen Praxen und Kliniken in Mecklenburg-Vorpommern, welche sich initial bereit erklärt hatten, nahmen sieben Einrichtungen an der Studie teil. Aus diesen sieben onkologischen Behandlungseinrichtungen konnten die Fragebögen von 44 Patienten in die Untersuchung mit einbezogen werden. Insgesamt wurden drei Befragungen durchgeführt in einem Abstand von jeweils einem Jahr. Der Großteil der Patientinnen und Patienten befand sich im Untersuchungszeitraum in First-line TKI-Therapie. Als biologische Validation für die Medikamentenadhärenz wurde das molekulare Ansprechen auf den TKI benutzt. Gemäß der ELN-Leitlinien zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit CML stellt das Erreichen einer „Major Molecular Response“ (MMR=BCR-ABL / ABL-Ratio ≤ 0,1 %) ein optimales Therapieansprechen dar. Bei 34 Patientinnen und Patienten (77,3 %) konnte ein optimales Therapieansprechen in den 12 Monaten vor der Datenerhebung nachgewiesen werden. Das molekulare Ansprechen von 6 Patientinnen und Patienten (13,6 %) schwankte ohne Verlust der MMR. Bei 4 Patientinnen und Patienten (9,1 %) wurde ein Therapieversagen (nach ELN-Empfehlungen) deutlich. Das molekulare Ansprechen in den vergangenen 12 Monaten vor Beginn der Untersuchung korrelierte signifikant mit dem initialen molekularen Ansprechen. Die Auswertung ergab laut Patienten-Selbsteinschätzung eine fast durchgängig gute Medikamentenadhärenz. Ein Zusammenhang zwischen Adhärenz-Selbst-einschätzung und dem molekularen Ansprechen konnte nicht nachgewiesen werden.
Untersucht wurde auch das Patientenwissen über die CML. Insgesamt zeigte ein Viertel der Patientinnen und Patienten gute bis befriedigende Kenntnisse. Das vorhandene Wissen geht zumeist auf die Informationen der behandelnden Onkologen zurück. Mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten wünscht sich mehr Informationen zur CML und deren Behandlung. Entgegen der aktuellen Studienlage scheint das individuelle Wissen die Medikamentenadhärenz in unserer Studie kaum zu beeinflussen. In unserer Studie konnten wir allerdings feststellen, dass höheres Wissen über die CML signifikant mit geringerer wahrgenommener Bedrohlichkeit durch die CML korrelierte. Hinsichtlich des Geschlechts und des Patientenalters konnte kein signifikanter Zusammenhang mit dem Wissen über die CML detektiert werden. Patientinnen und Patienten mit geringerer Erkrankungsdauer zeigten ein höheres Wissen über das Krankheitsbild der CML. Wichtig ist es, Komorbiditäten wie depressive Symptome durch enge Anbindung an psychologische Zentren mit zu betreuen. Ein stabiles soziales Umfeld, ein gutes Arzt-Patienten- Verhältnis sowie eine starke subjektive Motivation einer jeden Patientin bzw. eines jeden Patienten sind sicherlich zentrale Säulen einer guten Adhärenz. Diese Faktoren bieten gleichzeitig Ansatzpunkte für Interventionen zur Steigerung der Therapietreue.
Neben Hygge, Krimis, Sauna und Lakritz gehört wohl nichts so eindeutig zum deutschen Stereotyp von den nordischen Gesellschaften wie der Wohlfahrtsstaat. Dabei wird er im Norden seit seiner Einführung zwiespältig diskutiert: Entmündigt er seine Bürger und Bürgerinnen? Und wie geht es dem Sozialstaat nach über 20 Jahren Neoliberalismus? Auch die Belletristik verhandelt den Wohlfahrtsstaat seit seinen Anfängen, und die Wissenschaft hat sich dem Thema in den letzten Jahren intensiv angenommen. Wie ubiquitär der Wohlfahrtsstaat als Vorstellungsrahmen für die Imagination eines gelungenen Lebens tatsächlich ist, möchte ich einleitend zu dieser Rubrik an einem eher untypischen literarischen Beispiel belegen:
Variability of Thyroid Measurements from Ultrasound and Laboratory in a Repeated Measurements Study
(2020)
Background: Variability of measurements in medical research can be due to different sources. Quantification of measurement errors facilitates probabilistic sensitivity analyses in future research to minimize potential bias in epidemiological studies. We aimed to investigate the variation of thyroid-related outcomes derived from ultrasound (US) and laboratory analyses in a repeated measurements study. Subjects and Methods: Twenty-five volunteers (13 females, 12 males) aged 22–70 years were examined once a month over 1 year. US measurements included thyroid volume, goiter, and thyroid nodules. Laboratory measurements included urinary iodine concentrations and serum levels of thyroid-stimulating hormone (TSH), free triiodothyronine (fT3), free thyroxine (fT4), and thyroglobulin. Variations in continuous thyroid markers were assessed as coefficient of variation (CV) defined as mean of the individual CVs with bootstrapped confidence intervals and as intraclass correlation coefficients (ICCs). Variations in dichotomous thyroid markers were assessed by Cohen’s kappa. Results: CV was highest for urinary iodine concentrations (56.9%), followed by TSH (27.2%), thyroglobulin (18.2%), thyroid volume (10.5%), fT3 (8.1%), and fT4 (6.3%). The ICC was lowest for urinary iodine concentrations (0.42), followed by fT3 (0.55), TSH (0.64), fT4 (0.72), thyroid volume (0.87), and thyroglobulin (0.90). Cohen’s kappa values for the presence of goiter or thyroid nodules were 0.64 and 0.70, respectively. Conclusion: Our study provides measures of variation for thyroid outcomes, which can be used for probabilistic sensitivity analyses of epidemiological data. The low intraindividual variation of serum thyroglobulin in comparison to urinary iodine concentrations emphasizes the potential of thyroglobulin as marker for the iodine status of populations.
TOPORAZ
(2020)
ZusammenfassungTOPORAZ ist eine virtuelle Forschungsumgebung, die ein wissenschaftlich fundiertes 3D-Modell des Hauptmarktes der Stadt Nürnberg in vier Zeitstufen mit einer Datenbank verknüpft. Diese Plattform für die objekt- und raumbezogene geisteswissenschaftliche Forschung verbindet vielfältige Quellen und Literatur mit den Gebäuden des 3D-Modells über Verknüpfungspunkte (Hotspots). TOPORAZ unterstützt übergreifende Forschungsansätze und vernetztes, transdisziplinäres Arbeiten.
Coastal sand dunes near the Baltic Sea are a dynamic environment marking the boundary between land and sea and oftentimes covered by Scots pine (Pinus sylvestris L.) forests. Complex climate-environmental interactions characterize these ecosystems and largely determine the productivity and state of these coastal forests. In the face of future climate change, understanding interactions between coastal tree growth and climate variability is important to promote sustainable coastal forests. In this study, we assessed the effect of microsite conditions on tree growth and the temporal and spatial variability of the relationship between climate and Scots pine growth at nine coastal sand dune sites located around the south Baltic Sea. At each site, we studied the growth of Scots pine growing at microsites located at the ridge and bottom of a dune and built a network of 18 ring-width and 18 latewood blue intensity chronologies. Across this network, we found that microsite has a minor influence on ring-width variability, basal area increment, latewood blue intensity, and climate sensitivity. However, at the local scale, microsite effects turned out to be important for growth and climate sensitivity at some sites. Correlation analysis indicated that the strength and direction of climate-growth responses for the ring-width and blue intensity chronologies were similar for climate variables over the 1903–2016 period. A strong and positive relationship between ring-width and latewood blue intensity chronologies with winter-spring temperature was detected at local and regional scales. We identified a relatively strong, positive influence of winter-spring/summer moisture availability on both tree-ring proxies. When climate-growth responses between two intervals (1903–1959, 1960–2016) were compared, the strength of growth responses to temperature and moisture availability for both proxies varied. More specifically, for the ring-width network, we identified decreasing temperature-growth responses, which is in contrast to the latewood blue intensity network, where we documented decreasing and increasing temperature-growth relationships in the north and south respectively. We conclude that coastal Scots pine forests are primarily limited by winter-spring temperature and winter-spring/summer drought despite differing microsite conditions. We detected some spatial and temporal variability in climate-growth relationships that warrant further investigation.
Chondrosarcoma is the second most common malign bone tumor in adults. Surgical
resection of the tumor is recommended because of its resistance to clinical treatment such as
chemotherapy and radiation therapy. Thus, the prognosis for patients mainly depends on sufficient
surgical resection. Due to this, research on alternative therapies is needed. Cold atmospheric plasma
(CAP) is an ionized gas that contains various reactive species. Previous studies have shown an
anti-oncogenic potential of CAP on different cancer cell types. The current study examined the effects
of treatment with CAP on two chondrosarcoma cell lines (CAL-78, SW1353). Through proliferation
assay, the cell growth after CAP-treatment was determined. A strong antiproliferative effect for
both cell lines was detected. By fluorescein diacetate (FDA) assay and ATP release assay, alterations
in the cell membrane and associated translocation of low molecular weight particles through the
cytoplasmic membrane were observed. In supernatant, the non-membrane-permeable FDA and
endogenously synthesized ATP detected suggest an increased membrane permeability after CAP
treatment. Similar results were shown by the dextran-uptake assay. Furthermore, fluorescence
microscopic G-/F-actin assay was performed. G- and F-actin were selectively dyed, and the ratio
was measured. The presented results indicate CAP-induced changes in cell membrane function and
possible alterations in actin-cytoskeleton, which may contribute to the antiproliferative effects of CAP.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is gaining in importance and is linked to obesity.
Especially, the development of fibrosis and portal hypertension in NAFLD patients requires treatment.
Transgenic TGR(mREN2)27 rats overexpressing mouse renin spontaneously develop NAFLD with
portal hypertension but without obesity. This study investigated the additional role of obesity in this
model on the development of portal hypertension and fibrosis. Obesity was induced in twelve-week
old TGR(mREN2)27 rats after receiving Western diet (WD) for two or four weeks. Liver fibrosis
was assessed using standard techniques. Hepatic expression of transforming growth factor-β1
(TGF-β1), collagen type Iα1, α-smooth muscle actin, and the macrophage markers Emr1, as well as
the chemoattractant Ccl2, interleukin-1β (IL1β) and tumor necrosis factor-α (TNFα) were analyzed.
Assessment of portal and systemic hemodynamics was performed using the colored microsphere
technique. As expected, WD induced obesity and liver fibrosis as confirmed by Sirius Red and Oil Red
O staining. The expression of the monocyte-macrophage markers, Emr1, Ccl2, IL1β and TNFα were
increased during feeding of WD, indicating infiltration of macrophages into the liver, even though this
increase was statistically not significant for the EGF module-containing mucin-like receptor (Emr1)
mRNA expression levels. Of note, portal pressure increased with the duration of WD compared
to animals that received a normal chow. Besides obesity, WD feeding increased systemic vascular
resistance reflecting systemic endothelial and splanchnic vascular dysfunction. We conclude that
transgenic TGR(mREN2)27 rats are a suitable model to investigate NAFLD development with liver
fibrosis and portal hypertension. Tendency towards elevated expression of Emr1 is associated with
macrophage activity point to a significant role of macrophages in NAFLD pathogenesis, probably
due to a shift of the renin–angiotensin system towards a higher activation of the classical pathway.The hepatic injury induced by WD in TGR(mREN2)27 rats is suitable to evaluate different stages of
fibrosis and portal hypertension in NAFLD with obesity
Previous studies have reported the fundamental role of immunoregulatory
proteins in the clinical phenotype and outcome of sepsis. This study investigated two functional single
nucleotide polymorphisms (SNPs) of T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3
(TIM-3), which has a negative stimulatory function in the T cell immune response. Methods: Patients
with sepsis (n = 712) were prospectively enrolled from three intensive care units (ICUs) at the University
Medical Center Goettingen since 2012. All patients were genotyped for the TIM-3 SNPs rs1036199 and
rs10515746. The primary outcome was 28-day mortality. Disease severity and microbiological findings
were secondary endpoints. Results: Kaplan–Meier survival analysis demonstrated a significantly
lower 28-day mortality for TIM-3 rs1036199 AA homozygous patients compared to C-allele carriers
(18% vs. 27%, p = 0.0099) and TIM-3 rs10515746 CC homozygous patients compared to A-allele
carriers (18% vs. 26%, p = 0.0202). The TIM-3 rs1036199 AA genotype and rs10515746 CC genotype
remained significant predictors for 28-day mortality in the multivariate Cox regression analysis after
adjustment for relevant confounders (adjusted hazard ratios: 0.67 and 0.70). Additionally, patients
carrying the rs1036199 AA genotype presented more Gram-positive and Staphylococcus epidermidis
infections, and rs10515746 CC homozygotes presented more Staphylococcus epidermidis infections.
Conclusion: The studied TIM-3 genetic variants are associated with altered 28-day mortality and
susceptibility to Gram-positive infections in sepsis.
The local anesthetic lidocaine, which has been used extensively during liposuction, has been
reported to have cytotoxic effects and therefore would be unsuitable for use in autologous lipotransfer.
We evaluated the effect of lidocaine on the distribution, number, and viability of adipose-derived stem
cells (ASCs), preadipocytes, mature adipocytes, and leukocytes in the fatty and fluid portion of the
lipoaspirate using antibody staining and flow cytometry analyses. Adipose tissue was harvested from
11 female patients who underwent liposuction. Abdominal subcutaneous fat tissue was infiltrated
with tumescent local anesthesia, containing lidocaine on the left and lacking lidocaine on the right
side of the abdomen, and harvested subsequently. Lidocaine had no influence on the relative
distribution, cell number, or viability of ASCs, preadipocytes, mature adipocytes, or leukocytes in the
stromal-vascular fraction. Assessing the fatty and fluid portions of the lipoaspirate, the fatty portions
contained significantly more ASCs (p < 0.05), stem cells expressing the preadipocyte marker Pref-1
(p < 0.01 w/lidocaine, p < 0.05 w/o lidocaine), and mature adipocytes (p < 0.05 w/lidocaine, p < 0.01
w/o lidocaine) than the fluid portions. Only the fatty portion should be used for transplantation. This
study found no evidence that would contraindicate the use of lidocaine in lipotransfer. Limitations of
the study include the small sample size and the inclusion of only female patients.
Natural products comprise a rich reservoir for innovative drug leads and are a constant
source of bioactive compounds. To find pharmacological targets for new or already known
natural products using modern computer-aided methods is a current endeavor in drug discovery.
Nature’s treasures, however, could be used more effectively. Yet, reliable pipelines for the
large-scale target prediction of natural products are still rare. We developed an in silico workflow
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7102; doi:10.3390/ijms21197102 www.mdpi.com/journal/ijms
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7102 2 of 18
consisting of four independent, stand-alone target prediction tools and evaluated its performance
on dihydrochalcones (DHCs)—a well-known class of natural products. Thereby, we revealed
four previously unreported protein targets for DHCs, namely 5-lipoxygenase, cyclooxygenase-1,
17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3, and aldo-keto reductase 1C3. Moreover, we provide a
thorough strategy on how to perform computational target predictions and guidance on using the
respective tools.
Membrane monocarboxylate transporter 1 (SLC16A1/MCT1) plays an important role in
hepatocyte homeostasis, as well as drug handling. However, there is no available information
about the impact of liver pathology on the transporter levels and function. The study was aimed to
quantify SLC16A1 mRNA (qRT-PCR) and MCT1 protein abundance (liquid chromatography–tandem
mass spectrometry (LC¬¬–MS/MS)) in the livers of patients diagnosed, according to the standard
clinical criteria, with hepatitis C, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing hepatitis, alcoholic liver
disease (ALD), and autoimmune hepatitis. The stage of liver dysfunction was classified according to
Child–Pugh score. Downregulation of SLC16A1/MCT1 levels was observed in all liver pathology
states, significantly for ALD. The progression of liver dysfunction, from Child–Pugh class A to C,
involved the gradual decline in SLC16A1 mRNA and MCT1 protein abundance, reaching a clinically
significant decrease in class C livers. Reduced levels of MCT1 were associated with significant
intracellular lactate accumulation. The MCT1 transcript and protein did not demonstrate significant
correlations regardless of the liver pathology analyzed, as well as the disease stage, suggesting
posttranscriptional regulation, and several microRNAs were found as potential regulators of MCT1
abundance. MCT1 membrane immunolocalization without cytoplasmic retention was observed in all
studied liver pathologies. Overall, the study demonstrates that SLC16A1/MCT1 is involved in liver
pathology, especially in ALD
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is a rare disease which is often
caused by recurrent emboli. These are also frequently found in patients with myeloproliferative
diseases. While myeloproliferative diseases can be caused by gene defects, the genetic predisposition
to CTEPH is largely unexplored. Therefore, the objective of this study was to analyse these genes
and further genes involved in pulmonary hypertension in CTEPH patients. A systematic screening
was conducted for pathogenic variants using a gene panel based on next generation sequencing.
CTEPH was diagnosed according to current guidelines. In this study, out of 40 CTEPH patients
4 (10%) carried pathogenic variants. One patient had a nonsense variant (c.2071A>T p.Lys691*)
in the BMPR2 gene and three further patients carried the same pathogenic variant (missense variant,
c.1849G>T p.Val617Phe) in the Janus kinase 2 (JAK2) gene. The latter led to a myeloproliferative
disease in each patient. The prevalence of this JAK2 variant was significantly higher than expected
(p < 0.0001). CTEPH patients may have a genetic predisposition more often than previously thought.
The predisposition for myeloproliferative diseases could be an additional risk factor for CTEPH
development. Thus, clinical screening for myeloproliferative diseases and genetic testing may be
considered also for CTEPH patients.
Liver diseases are important causes of morbidity and mortality worldwide. The aim of
this study was to identify differentially expressed microRNAs (miRNAs), target genes, and key
pathways as innovative diagnostic biomarkers in liver patients with different pathology and functional
state. We determined, using RT-qPCR, the expression of 472 miRNAs in 125 explanted livers from
subjects with six different liver pathologies and from control livers. ANOVA was employed to
obtain differentially expressed miRNAs (DEMs), and miRDB (MicroRNA target prediction database)
was used to predict target genes. A miRNA–gene differential regulatory (MGDR) network was
constructed for each condition. Key miRNAs were detected using topological analysis. Enrichment
analysis for DEMs was performed using the Database for Annotation, Visualization, and Integrated
Discovery (DAVID). We identified important DEMs common and specific to the different patient
groups and disease progression stages. hsa-miR-1275 was universally downregulated regardless
the disease etiology and stage, while hsa-let-7a*, hsa-miR-195, hsa-miR-374, and hsa-miR-378 were
deregulated. The most significantly enriched pathways of target genes controlled by these miRNAs
comprise p53 tumor suppressor protein (TP53)-regulated metabolic genes, and those involved in
regulation of methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) expression, phosphatase and tensin homolog
(PTEN) messenger RNA (mRNA) translation and copper homeostasis. Our findings show a novel
panel of deregulated miRNAs in the liver tissue from patients with different liver pathologies. These
miRNAs hold potential as biomarkers for diagnosis and staging of liver diseases.
Hepatocellular carcinoma (HCC) is a deadly form of liver malignancy with limited treatment
options. Amplification and/or overexpression of c-MYC is one of the most frequent genetic events
in human HCC. The mammalian target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is a major functional
axis regulating various aspects of cellular growth and metabolism. Recently, we demonstrated that
mTORC1 is necessary for c-Myc driven hepatocarcinogenesis as well as for HCC cell growth in vitro.
Among the pivotal downstream effectors of mTORC1, upregulation of Fatty Acid Synthase (FASN) and
its mediated de novo lipogenesis is a hallmark of human HCC. Here, we investigated the importance
of FASN on c-Myc-dependent hepatocarcinogenesis using in vitro and in vivo approaches. In mouse
and human HCC cells, we found that FASN suppression by either gene silencing or soluble inhibitors
more effectively suppressed proliferation and induced apoptosis in the presence of high c-MYC
expression. In c-Myc/Myeloid cell leukemia 1 (MCL1) mouse liver tumor lesions, FASN expression
was markedly upregulated. Most importantly, genetic ablation of Fasn profoundly delayed (without
abolishing) c-Myc/MCL1 induced HCC formation. Liver tumors developing in c-Myc/MCL1 mice
depleted of Fasn showed a reduction in proliferation and an increase in apoptosis when compared
with corresponding lesions from c-Myc/MCL1 mice with an intact Fasn gene. In human HCC samples,
a significant correlation between the levels of c-MYC transcriptional activity and the expression
of FASN mRNA was detected. Altogether, our study indicates that FASN is an important effector
downstream of mTORC1 in c-MYC induced HCC. Targeting FASN may be helpful for the treatment
of human HCC, at least in the tumor subset displaying c-MYC amplification or activation.
Despite continuous advances in therapy, malignant melanoma is still among the deadliest
types of cancer. At the same time, owing to its high plasticity and immunogenicity, melanoma is
regarded as a model tumor entity when testing new treatment approaches. Cold physical plasma is a
novel anticancer tool that utilizes a plethora of reactive oxygen species (ROS) being deposited on the
target cells and tissues. To test whether plasma treatment would enhance the toxicity of an established
antitumor therapy, ionizing radiation, we combined both physical treatment modalities targeting
B16F10 murine melanoma cell in vitro. Repeated rather than single radiotherapy, in combination
with gas plasma-introduced ROS, induced apoptosis and cell cycle arrest in an additive fashion. In
tendency, gas plasma treatment sensitized the cells to subsequent radiotherapy rather than the other
way around. This was concomitant with increased levels of TNFα, IL6, and GM-CSF in supernatants.
Murine JAWS dendritic cells cultured in these supernatants showed an increased expression of cell
surface activation markers, such as MHCII and CD83. For PD-L1 and PD-L2, increased expression
was observed. Our results are the first to suggest an additive therapeutic effect of gas plasma and
radiotherapy, and translational tumor models are needed to develop this concept further.
Background: Cold atmospheric plasma (CAP) is increasingly used in the field of oncology.
Many of the mechanisms of action of CAP, such as inhibiting proliferation, DNA breakage, or the
destruction of cell membrane integrity, have been investigated in many different types of tumors.
In this regard, data are available from both in vivo and in vitro studies. Not only the direct treatment
of a tumor but also the influence on its blood supply play a decisive role in the success of the therapy
and the patient’s further prognosis. Whether the CAP influences this process is unknown, and the
first indications in this regard are addressed in this study. Methods: Two different devices, kINPen
and MiniJet, were used as CAP sources. Human endothelial cell line HDMEC were treated directly
and indirectly with CAP, and growth kinetics were performed. To indicate apoptotic processes,
caspase-3/7 assay and TUNEL assay were used. The influence of CAP on cellular metabolism
was examined using the MTT and glucose assay. After CAP exposure, tube formation assay was
performed to examine the capillary tube formation abilities of HDMEC and their migration was
messured in separate assays. To investigate in a possible mutagenic effect of CAP treatment,
a hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transferase assay with non malignant cell (CCL-93) line was
performed. Results: The direct CAP treatment of the HDMEC showed a robust growth-inhibiting
effect, but the indirect one did not. The MMT assay showed an apparent reduction in cell metabolism
in the first 24 h after CAP treatment, which appeared to normalize 48 h and 72 h after CAP application.
These results were also confirmed by the glucose assay. The caspase 3/7 assay and TUNEL assay
showed a significant increase in apoptotic processes in the HDMEC after CAP treatment. These results
were independent of the CAP device. Both the migration and tube formation of HDMEC were
significant inhibited after CAP-treatment. No malignant effects could be demonstrated by the CAP
treatment on a non-malignant cell line.
Niemann–Pick type C1 (NPC1) is a lysosomal storage disorder, inherited as an
autosomal-recessive trait. Mutations in the Npc1 gene result in malfunction of the NPC1 protein,
leading to an accumulation of unesterified cholesterol and glycosphingolipids. Beside visceral
symptoms like hepatosplenomegaly, severe neurological symptoms such as ataxia occur. Here,
we analyzed the sphingosine-1-phosphate (S1P)/S1P receptor (S1PR) axis in different brain regions
of Npc1−/− mice and evaluated specific effects of treatment with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin
(HPβCD) together with the iminosugar miglustat. Using high-performance thin-layer chromatography
(HPTLC), mass spectrometry, quantitative real-time PCR (qRT-PCR) and western blot analyses, we
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4502; doi:10.3390/ijms21124502 www.mdpi.com/journal/ijms
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4502 2 of 31
studied lipid metabolism in an NPC1 mouse model and human skin fibroblasts. Lipid analyses
showed disrupted S1P metabolism in Npc1−/− mice in all brain regions, together with distinct changes
in S1pr3/S1PR3 and S1pr5/S1PR5 expression. Brains of Npc1−/− mice showed only weak treatment
effects. However, side effects of the treatment were observed in Npc1+/+ mice. The S1P/S1PR axis
seems to be involved in NPC1 pathology, showing only weak treatment effects in mouse brain. S1pr
expression appears to be affected in human fibroblasts, induced pluripotent stem cells (iPSCs)-derived
neural progenitor and neuronal differentiated cells. Nevertheless, treatment-induced side effects
make examination of further treatment strategies indispensable
Molecular Mechanisms of Bortezomib Action: Novel Evidence for the miRNA−mRNA Interaction Involvement
(2020)
Bortezomib is an anti-tumor agent, which inhibits 26S proteasome degrading ubiquitinated
proteins. While apoptotic transcription-associated activation in response to bortezomib has been
suggested, mechanisms related to its influence on post-transcriptional gene silencing mediated
regulation by non-coding RNAs remain not fully elucidated. In the present study, we examined
changes in global gene and miRNA expression and analyzed the identified miRNA–mRNA interactions
after bortezomib exposure in human neuroblastoma cells to define pathways affected by this agent in
this type of cells. Cell viability assays were performed to assess cytotoxicity of bortezomib. Global gene
and miRNA expression profiles of neuroblastoma cells after 24-h incubation with bortezomib were
determined using genome-wide RNA and miRNA microarray technology. Obtained results were
then confirmed by qRT-PCR and Western blot. Further bioinformatical analysis was performed
to identify affected biological processes and pathways. In total, 719 genes and 28 miRNAs were
downregulated, and 319 genes and 61 miRNAs were upregulated in neuroblastoma cells treated with
bortezomib. Possible interactions between dysregulated miRNA/mRNA, which could be linked to
bortezomib-induced neurotoxicity, affect neurogenesis, cellular calcium transport, and neuron death.
Bortezomib might exert toxic effects on neuroblastoma cells and regulate miRNA–mRNA interactions
influencing vital cellular functions. Further studies on the role of specific miRNA–mRNA interactions
are needed to elucidate mechanisms of bortezomib action.
Injection of intense low-energy reactor-based positron beams into a supported magnetic dipole trap
(2020)
Abstract
An increased low-energy positron flux is obtained from the reactor based NEPOMUC source when using its primary beam at energies as low as 20 eV. First experiments with this beam in a supported magnetic dipole trap resulted in the maximum current of injected positrons to date. According to single-particle simulations, remaining limitations in the injection efficiency, observed in the experiment, can be attributed to the spatial spread of the beam. In the first trapping measurements with this beam, top-down asymmetries in the electrostatic trapping potential are found to be detrimental to confinement.
AbstractFluctuations of electron cyclotron emission (ECE) signals are analyzed for differently heated Wendelstein 7-X plasmas. The fluctuations appear to travel predominantly on flux surfaces and are used as ‘tracers’ in multivariate time series. Different statistical techniques are assessed to reveal the coupling and information entropy-based coupling analysis are conducted. All these techniques provide evidence that the fluctuation analysis allows one to check the consistency of magneto-hydrodynamic (MHD) equilibrium calculations. Expanding the suite of techniques applied in fusion data analysis, partial mutual information (PMI) analysis is introduced. PMI generalizes traditional partial correlation (Frenzel and Pompe Phys. Rev. Lett.
99 204101) and also Schreiber’s transfer entropy (Schreiber 2000 Phys. Rev. Lett.
85 461). The main additional capability of PMI is to allow one to discount for specific spurious data. Since PMI analysis allows one to study the effect of common drivers, the influence of the electron cyclotron resonance heating on the mutual dependencies of simultaneous ECE measurements was assessed. Additionally, MHD mode activity was found to be coupled in a limited volume in the plasma core for different plasmas. The study reveals an experimental test for equilibrium calculations and ECE radiation transport.
AbstractUsing measurements from high resolution monitoring of radial tree-growth we present new data of the growth reactions of four widespread broadleaved tree-species to the combined European drought years 2018 and 2019. We can show that, in contrast to field crops, trees could make better use of the winter soil moisture storage in 2018 which buffered them from severe drought stress and growth depressions in this year. Nevertheless, legacy effects of the 2018 drought accompanied by sustained low soil moisture conditions (missing recharge in winter) and again higher than average temperatures and low precipitation in spring/summer 2019 have resulted in severe growth reductions for all studied tree-species in this year. This highlights the pivotal role of soil water recharge in winter. Although short term resistance to hot summers can be high if sufficient winter precipitations buffers forest stands from drought damage, legacy effects will strongly impact tree growth in subsequent years if the drought persists. The two years 2018 and 2019 are extreme with regard to historical instrumental data but, according to regional climate models, resemble rather normal conditions of the climate in the second half of the 21st century. Therefore the observed strongly reduced growth rates can provide an outlook on future forest growth potential in northern Central Europe and beyond.
Disregarded Measurement Uncertainty Contributions and Their Magnitude in Measuring Plasma Glucose
(2020)
Background:
Each measurement is subject to measurement uncertainty (MU). Consequently, each measurement of plasma glucose concentration used for diagnosis and monitoring of diabetes mellitus (DM) is affected. Although concepts and methods of MU are well established in many fields of science and technology, they are presently only incompletely implemented by medical laboratories, neglecting MU of target values of internal quality control (IQC) materials.
Methods:
An empirical and practical approach for the estimation of MU based on the analysis of routine IQC using control samples with assigned target values is presented. Its feasibility is demonstrated exemplarily by analyzing IQC data from one year obtained for glucose employing the hexokinase method with IQC of two different concentrations.
Results:
Combined relative extended (k = 2) MU comprising bias, coefficient of variation (CV), and MU of the target values assigned to control materials were about 9% with a lower (~ 56 mg/dL; ~3.1 mmol/L) and 8% with a higher (~ 346 mg/dL; ~19.2 mmol/L) concentration sample, analyzing IQC of one year from three different devices.
Conclusions:
Estimation of MU in this study is quite reliable due to the large number of IQC data from one year. The MU of the target values of the commercial control material in this study was considerably larger than other MU contributions, ie, standard deviation and bias. In the future, the contribution of MU of commercial IQC should be addressed more carefully and technologies to measure glucose should be geared toward smaller MU possible, as needed, especially for glucose concentration measurements in diagnosis and management of DM.
Plasma medical oncology: Immunological interpretation in head and neck squamous cell carcinoma
(2020)
Over the past several years, various important articles focusing on cancer therapy
approaches in head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) using cold
atmospheric plasma (CAP) have been published (SEMMLER et al. 2020 [53],
METELMANN et al. 2018 [44], KEIDAR et al. 2011 [33]). This doctoral thesis presents
selected results from a prospective observational clinical study in CAP therapy of
palliative HNSCC patients, carried out at the Department of Oral and Maxillofacial
Surgery/Plastic Surgery of the Greifswald University Medicine. For oral and
maxillofacial surgeons, ulcerated surfaces of locally advanced head and neck squamous
cell carcinomas (UICC IV) offer a challenging treatment assignment with microbial
contamination and tumour progression. The clinical attempt appears to eradicate
microbial contamination and to initiate tumour regression. This doctoral thesis will
describe the processes of human tumour biology and tumour immunology in HNSCCs
and the extent of present knowledge concerning plasma medical oncology as an
anticancer modality. In the introduction of the doctoral thesis clinical results of plasma
therapy in locally advanced HNSCCs (UICC IV) are set out. This mainly includes the
investigation of a therapeutic concept, the treatment phases, the tumour size development
and the morphological changes of the infected tumour surface following cold atmospheric
plasma therapy. In the main part, a detailed immunological interpretation is proposed on
the basis of present preclinical and clinical immunological knowledge. Finally,
unexplored questions in plasma medical oncology are highlighted. This is highly
significant for future plasma research and clinical anticancer therapy.
For an ORCA/EFCD consensus, this review systematically assessed available evidence regarding interventions performed and materials used to manage dentin carious lesions in primary teeth. A search for systematic reviews (SRs) and randomized clinical trials (RCTs) with a follow-up of at least 12 months after intervention was performed in PubMed, LILACS, BBO, and the Cochrane Library. The risk of bias tool from the Cochrane Collaboration and the PRISMA Statement were used for assessment of the included studies. From 101 screened articles, 2 SRs and 5 RCTs, which assessed the effectiveness of interventions in terms of pulp vitality and success of restoration, and 10 SRs and 1 RCT assessing the success of restorative materials were included. For treatments involving no carious tissue removal, the Hall technique showed lower treatment failure for approximal carious lesions compared to complete caries removal (CCR) and filling. For the treatment of deep carious lesions, techniques involving selective caries removal (SCR) showed a reduction in the incidence of pulp exposure. However, the benefit of SCR over CCR in terms of pulp symptoms or restoration success/failure was not confirmed. Regarding restorative materials, preformed metal crowns (PMCs) used to restore multisurface lesions showed the highest success rates compared to other restorative materials (amalgam, composite resin, glass ionomer cement, and compomer), and in the long term (12–48 months) these were also less likely to fail. There is limited evidence supporting the use of PMCs to restore carious lesions with single cavities. Among nonrestorative options, silver diammine fluoride was significantly more effective in arresting caries than other treatments for treating active carious lesions of different depths. Considerable heterogeneity and bias risk were observed in the included studies. Although heterogeneity observed among the studies was substantial, the trends were similar. In conclusion, less invasive caries approaches involving selective or no caries removal seem advantageous in comparison to CCR for patients presenting with vital, symptomless, carious dentin lesions in primary teeth. There is evidence in favor of PMCs for restoring multisurface carious lesions in primary molars.
Aim: To provide recommendations for dental clinicians for the management of dental caries in older adults with special emphasis on root caries lesions. Methods: A consensus workshop followed by a Delphi consensus process were conducted with an expert panel nominated by ORCA, EFCD, and DGZ boards. Based on a systematic review of the literature, as well as non-systematic literature search, recommendations for clinicians were developed and consented in a two-stage Delphi process. Results: Demographic and epidemiologic changes will significantly increase the need of management of older adults and root caries in the future. Ageing is associated with a decline of intrinsic capacities and an increased risk of general diseases. As oral and systemic health are linked, bidirectional consequences of diseases and interventions need to be considered. Caries prevention and treatment in older adults must respond to the patient’s individual abilities for self-care and cooperation and often involves the support of caregivers. Systemic interventions may involve dietary counselling, oral hygiene instruction, the use of fluoridated toothpastes, and the stimulation of salivary flow. Local interventions to manage root lesions may comprise local biofilm control, application of highly fluoridated toothpastes or varnishes as well as antimicrobial agents. Restorative treatment is often compromised by the accessibility of such root caries lesions as well as the ability of the senior patient to cooperate. If optimum restorative treatment is impossible or inappropriate, long-term stabilization, e.g., by using glass-ionomer cements, and palliative treatments that aim to maintain oral function as long and as well as possible may be the treatment of choice for the individual.
Background: This randomized controlled trial investigated if uni- and bihemispheric transcranial direct current stimulation (tDCS) of the motor cortex can enhance the effects of visuo-motor grip force tracking task training and transfer to clinical assessments of upper extremity motor function.
Methods: In a randomized, double-blind, sham-controlled trial, 40 chronic stroke patients underwent 5 days of visuo-motor grip force tracking task training of the paretic hand with either unilateral or bilateral (N = 15/group) or placebo tDCS (N = 10). Immediate and long-term (3 months) effects on training outcome and motor recovery (Upper Extremity Fugl-Meyer, UE-FM, Wolf Motor Function Test, and WMFT) were investigated.
Results: Trained task performance significantly improved independently of tDCS in a curvilinear fashion. In the anodal stimulation group UE-FM scores were higher than in the sham group at day 5 (adjusted mean difference: 2.6, 95%CI: 0.6–4.5, p = 0.010) and at 3 months follow up (adjusted mean difference: 2.8, 95%CI: 0.8–4.7, p = 0.006). Neither training alone, nor the combination of training and tDCS improved WMFT performance.
Conclusions: Visuo-motor grip force tracking task training can facilitate recovery of upper extremity function. Only minimal add-on effects of anodal but not dual tDCS were observed.
Clinical Trial Registration: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=NCT01969097&cntry=&state=&city=&dist=, identifier: NCT01969097, retrospectively registered on 25/10/2013.
One of the great challenges the world faces in terms of health care is the increasing number of
people living with neuro-disabilities that affect their ability to participate in societal activities.
Various neurological conditions such as stroke, multiple sclerosis, or Parkinson’s disease, to name
just a few, change cognitive, sensory, or motor capacities, alter the emotional well-being of those
affected, and lead to disability in their everyday lives.
Over the last few decades, aging populations and reduced mortality in many regions of the world
have increased the number of people living with neuro-disabilities considerably, an effect that is
still ongoing (1): for 2017, the worldwide prevalence of stroke (thousands) has been estimated to
be as high as 104178.7 (95% confidence interval, 95% CI 98454.0–110125.0), and years lived with
disabilities (YLD) (counts in thousands) caused by stroke were reported to amount to 18695.4
(95% CI 13,574–23686.9). The stroke-related increase in YLD (percentage change in counts)
was 40% (95% CI 38.4–41.4) from 1990 to 2007 and another 43.6% (39.6–47.8) during only 10
years from 2007 to 2017. The numbers are similarly impressive for other neurological disorders
(i.e., dementias, Parkinson’s disease, epilepsy, multiple sclerosis, motor neuron disease, headache
disorders, and others). Taken together, their worldwide prevalence (in thousands) in 2017 was
3121435.3 (95% CI 2951124.5–3316268.0), while YLD (thousands) in 2017 were 3121435.3 (95%
CI 2951124.5–3316268.0), with an increase in YLD by 35.1% (95% CI 31.9–38.1) from 1990 to 2007
and by a further 17.8% (95% CI 15.8–20.2) from 2007 to 2017.
These numbers not only demonstrate the huge global burden of disease and prevailing
neuro-disabilities, but they indicate a considerable increase in the number of people living with
neuro-disabilities with an accelerating dynamic over time (for stroke).
Indium-cluster anions In−nare probed for delayed dissociation by photoexcitation in a multi-reflection time-of-flight device. In addition to prompt dissociation with below-microsecond decay constants, we observe reactionson timescales of several tens to hundreds of microseconds. These time-resolved decay-rate measurements reveala power-law behavior in time which can be traced back to the clusters’ energy distribution due to their productionby laser ablation in high vacuum. Modeling energy distributions from such a production allows us to connect thecluster-specific dissociation energy with the ensemble temperature through experimentally determined power-law exponents.
Abstract
Background and purpose:Diagnosing a patient with headache as a migraineur is critical for state-of-the-art migrainemanagement. Screening tools are imperative means to improve the diagnostic yield in the primary care settings andspecialized clinics. This study aims to translate and assess the diagnostic accuracy of a German version of theID Migraine™as a widely used and efficient screening instrument.
Methods:
The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy translation methodology was used to translate theoriginal three-itemID Migraine™, including a fourth question for aura, from the English language into the German language.Diagnostic accuracy of the GermanID Migraine™and predictors of false screening results were assessed among patientspresenting to a headache outpatient clinic of a tertiary care center in Germany over a 6-month period.
Results:
The translation procedure yielded a harmonized GermanID Migraine™and its diagnostic accuracy was assessedin 105 patients (80 female, 46.5+17.2 years of age), including 79 patients (75.2%) with migraine. The three-item GermanID Migraine™provides a sensitivity of 99%, specificity of 68%, and positive and negative predictive values of 90% and 95%,respectively, using a cutoff of2. Positive and negative predictive values in a general headache population are estimated tobe 74% and 98%, respectively. The aura question identified 18 out of 20 migraineurs with aura.
Conclusions:
The GermanID Migraine™is an accurate screening tool for migraine even in a challenging population of aspecialized outpatient clinic. Its diagnostic accuracy indicates a potential utility for screening in primary health care.
This paper presents continuous, high resolution fossil pollen and microcharcoal records from Bo Langvlei, a lake in the Wilderness Embayment on South Africa’s southern Cape coast. Spanning the past ~1300 years and encompassing the Medieval Climate Anomaly (MCA; c. AD 950–1250) and the Little Ice Age (LIA; c. AD 1300–1850), these records provide a rare southern African perspective on past temperature, moisture and vegetation change during these much debated periods of the recent geological past. Considered together with other records from the Wilderness Embayment, we conclude that conditions in the region during the MCA chronozone were – in the context of the last 1300 years – likely relatively dry (reduced levels of Afrotemperate forest pollen) and perhaps slightly cooler (increased percentages of Stoebe-type pollen) than present. The most significant phase of forest expansion, and more humid conditions, occurred during the transition between the MCA and the most prominent cooling phase of the LIA. The LIA is clearly identified at this locality as a period of cool, dry conditions between c. AD 1600 and 1850. The mechanisms driving the changes observed in the Bo Langvlei pollen record appear to be generally linked to changes in temperature, and changes in the influence of tropical circulation systems. During warmer periods, moisture availability was higher at Bo Langvlei, and rainfall was perhaps less seasonal. During colder periods, precipitation resulting from tropical disturbances was more restricted, resulting in drier conditions. While increased precipitation has been reported during the LIA from Verlorenvlei in the Western Cape as a result of an equatorward displacement of the westerly storm-track at this time, the opposing response at Bo Langvlei suggests that any increased influence of westerlies was insufficient to compensate for the concurrent reduction in tropical/local rainfall in the region.
Thiamine is substrate of the hepatic uptake transporter organic cation transporter 1 (OCT1), and pathological lipid metabolism was associated with OCT1‐dependent thiamine transport. However, it is unknown whether clinical pharmacokinetics of thiamine is modulated by OCT1 genotype. We analyzed thiamine transport in vitro, thiamine blood concentrations after high‐dose and low‐dose (nutritional) intake, and heritability of thiamine and thiamine‐phosphate blood concentrations. The variant OCT1*2 had reduced and OCT1*3 to OCT1*6 had deficient thiamine uptake activity. However, pharmacokinetics of thiamine did not differ depending on OCT1 genotype. Further studies in primary human hepatocytes indicated that several cation transporters, including OCT1, OCT3, and THTR‐2, contribute to hepatic uptake of thiamine. As much as 54% of the variation in thiamine and 75% in variation of thiamine monophosphate plasma concentrations was determined by heritable factors. Apparently, thiamine is not useful as a probe drug for OCT1 activity, but the high heritability, particularly of thiamine monophosphate, may stimulate further genomic research.
The benefit of regular physical activity and exercise training for the prevention of cardiovascular and metabolic diseases is undisputed. Many molecular mechanisms mediating exercise effects have been deciphered. Personalised exercise prescription can help patients in achieving their individual greatest benefit from an exercise-based cardiovascular rehabilitation programme. Yet, we still struggle to provide truly personalised exercise prescriptions to our patients. In this position paper, we address novel basic and translational research concepts that can help us understand the principles underlying the inter-individual differences in the response to exercise, and identify early on who would most likely benefit from which exercise intervention. This includes hereditary, non-hereditary and sex-specific concepts. Recent insights have helped us to take on a more holistic view, integrating exercise-mediated molecular mechanisms with those influenced by metabolism and immunity. Unfortunately, while the outline is recognisable, many details are still lacking to turn the understanding of a concept into a roadmap ready to be used in clinical routine. This position paper therefore also investigates perspectives on how the advent of ‘big data’ and the use of animal models could help unravel inter-individual responses to exercise parameters and thus influence hypothesis-building for translational research in exercise-based cardiovascular rehabilitation.
Changes in the environment will alter the growth rate of trees and forests. Different disciplines assess such growth rates differently, for example, with tree-ring width data, forest inventories or with carbon-flux data from eddy covariance towers. Such data is used to quantify forests biomass increment, forest’s carbon sequestration or to reconstruct environmental variables before instrumental records. However, raw measurement data is typically not considered to be representative for the average growth rate of trees or forests. Depending on the research question, the effects of certain environmental variables or effects of tree and forest structure have to be removed first. It can be challenging to define and quantify a growth trend that can answer a specific research question because trees and forests grow and respond to environmental change in multiple ways simultaneously, for example, with altered radial increment, height growth, and stand density. Further challenges pose time-lagged feedback loops, for example, between height and radial increment or between stand density and radial increment. Generally, different environments will lead to different tree and forest structures, but because of tree’s longevity this adaptation to the new environment will take decades or even centuries. Consequently, there can be an offset between the present forest structure and what we term the potential natural forest (PNF): Similar to the potential natural vegetation (PNV), the PNF represents that forest that would develop under the current environmental conditions in the absence of human intervention. Because growth rates are affected by the tree and forest structure, growth-trend estimates will differ between the present and the potential forest. Consequently, if the legacy effects of the past are not of interest, the PNF is the theoretical baseline to correct and estimate growth trends.
Background: Granulocytes and monocytes are the first cells to invade the brain post stroke and are also being discussed as important cells in early neuroinflammation after seizures. We aimed at understanding disease specific and common pathways of brain-immune-endocrine-interactions and compared immune alterations induced by stroke and seizures. Therefore, we compared granulocytic and monocytic subtypes between diseases and investigated inflammatory mediators. We additionally investigated if seizure type determines immunologic alterations.
Material and Methods: We included 31 patients with acute seizures, 17 with acute stroke and two control cohorts. Immune cells were characterized by flow cytometry from blood samples obtained on admission to the hospital and the following morning. (i) Monocytes subpopulations were defined as classical (CD14++CD16−), (ii) intermediate (CD14++CD16+), and (iii) non-classical monocytes (CD14dimCD16+), while granulocyte subsets were characterized as (i) “classical granulocytes” (CD16++CD62L+), (ii) pro-inflammatory (CD16dimCD62L+), and (iii) anti-inflammatory granulocytes (CD16++CD62L−). Stroke patient's blood was additionally drawn on days 3 and 5. Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA was quantified by real-time PCR. Plasma High-Mobility-Group-Protein-B1, metanephrine, and normetanephrine were measured by ELISA.
Results: HLA-DR expression on monocytes and their subpopulations (classical, intermediate, and non-classical monocytes) was reduced after stroke or seizures. Expression of CD32 was increased on monocytes and subtypes in epilepsy patients, partly similar to stroke. CD32 and CD11b regulation on granulocytes and subpopulations (classical, anti-inflammatory, pro-inflammatory granulocytes) was more pronounced after stroke compared to seizures. On admission, normetanephrine was upregulated in seizures, arguing for the sympathetic nervous system as inducer of immune alterations similar to stroke. Compared to partial seizures, immunologic changes were more pronounced in generalized tonic-clonic seizures.
Conclusion: Seizures lead to immune alterations within the immediate postictal period similar but not identical to stroke. The type of seizures determines the extent of immune alterations.
Aims
Averaged measurements, but not the progression based on multiple assessments of carotid intima-media thickness, (cIMT) are predictive of cardiovascular disease (CVD) events in individuals. Whether this is true for conventional risk factors is unclear.
Methods and results
An individual participant meta-analysis was used to associate the annualised progression of systolic blood pressure, total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with future cardiovascular disease risk in 13 prospective cohort studies of the PROG-IMT collaboration (n = 34,072). Follow-up data included information on a combined cardiovascular disease endpoint of myocardial infarction, stroke, or vascular death. In secondary analyses, annualised progression was replaced with average. Log hazard ratios per standard deviation difference were pooled across studies by a random effects meta-analysis. In primary analysis, the annualised progression of total cholesterol was marginally related to a higher cardiovascular disease risk (hazard ratio (HR) 1.04, 95% confidence interval (CI) 1.00 to 1.07). The annualised progression of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol was not associated with future cardiovascular disease risk. In secondary analysis, average systolic blood pressure (HR 1.20 95% CI 1.11 to 1.29) and low-density lipoprotein cholesterol (HR 1.09, 95% CI 1.02 to 1.16) were related to a greater, while high-density lipoprotein cholesterol (HR 0.92, 95% CI 0.88 to 0.97) was related to a lower risk of future cardiovascular disease events.
Conclusion
Averaged measurements of systolic blood pressure, low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol displayed significant linear relationships with the risk of future cardiovascular disease events. However, there was no clear association between the annualised progression of these conventional risk factors in individuals with the risk of future clinical endpoints.
Objectives
Medical compression therapy is used for non-invasive treatment of venous and lymphatic diseases. Medical compression therapy-associated adverse events and contraindications have been reported, although some contraindications are theoretically based. This consensus statement provides recommendations on medical compression therapy risks and contraindications.
Methods
A systematic literature search of medical compression therapy publications reporting adverse events up until November 2017 was performed. A consensus panel comprising 15 international experts critically reviewed the publications and formulated the recommendations.
Results
Sixty-two publications reporting medical compression therapy adverse events were identified. The consensus panel issued 21 recommendations on medical compression therapy contraindications and adverse event risk mitigation, in addition to reviewing medical compression therapy use in borderline indications. The most frequently reported non-severe medical compression therapy-associated adverse events included skin irritation, discomfort and pain. Very rare but severe adverse events, including soft tissue and nerve injury, were also identified.
Conclusion
This consensus statement summarises published medical compression therapy-associated adverse events and contraindications, and provides guidance on medical compression therapy. Severe medical compression therapy-associated adverse events are very rarely encountered if compression is used correctly and contraindications are considered.
Long-chain aliphatic amines such as (S,Z)-hepta- dec-9-en-7-amine and 9-aminoheptadecane were synthesized from ricinoleic acid and oleic acid, respectively, by whole-cell cascade reactions using the combination of an alcohol dehydrogenase (ADH) from Micrococcus luteus, an engi- neered amine transaminase from Vibrio fluvialis (Vf-ATA), and a photoactivated decarboxylase from Chlorella variabilis NC64A (Cv-FAP) in a one-pot process. In addition, long chain aliphatic esters such as 10-(heptanoyloxy)dec-8-ene and octyl- nonanoate were prepared from ricinoleic acid and oleic acid, respectively, by using the combination of the ADH, a Baeyer– Villiger monooxygenase variant from Pseudomonas putida KT2440, and the Cv-FAP. The target compounds were produced at rates of up to 37 U g1 dry cells with conversions up to 90 %. Therefore, this study contributes to the preparation of industrially relevant long-chain aliphatic chiral amines and esters from renewable fatty acid resources.
Fehlfunktionen oder der Verlust von Podozyten führen zu Glomerulopathien, welche in ca.
90 % der Fälle die Ursache für eine Niereninsuffizienz ist. Der Verlust resultiert aus einer
fehlerhaften Haftung an der glomerulären Basalmembran unter anderem durch eine erhöhten mechanischen Beanspruchung, zum Beispiel bei erhöhtem Blutdruck. Die Erforschung
des Zusammenspieles aus dem Aktin-Zytoskelett und den Fokaladhäsionen verspricht hier
einen Erkenntnisgewinn über die Mechanismen der Adhäsion und der Resistenz gegen äußere Kräfte.
Die Fluoreszenzmikroskopie erlaubt eine detailreiche Abbildung dieser Strukturen. Die anschließende Beschreibung oder Quantifizierung ist allerdings aufgrund der ungeordneten
und statistisch verteilten Formen und Anordnungen der Filamente und Fokaladhäsionen
erschwert. Moderne computergestützte Bildauswertungsmethoden stellen hier eine Ausweg
dar, weil sie eine große Anzahl von Zellen mit einer beliebigen Detailgenauigkeit nach festen
Regeln untersuchen können. Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung und Testung von
solchen Methoden zur quantitativen Bildauswertung für die Merkmalsextraktion von Fokaladhäsionen, des Aktin-Zytoskelettes und der Zellform bei Podozyten.
Damit einzelne Zellen verglichen werden können, müssen die Zellgrenzen erkannt werden.
Dies ist erschwert durch sich überlappende Zellen und die selektive Bildinformation von
Fluoreszenz-Bildern.
Es konnten zwei Methoden etabliert werden. Eine hat einen hohen Automatisierungsrad, basiert auf Voronoi-Diagrammen und ist geeignet zur Auswertung von vielen Zellen. Die andere
ist semi-automatisiert und erreicht eine hohe Genauigkeit beim Erkennen der Zellgrenzen.
Hiernach werden die Zellen durch Bestimmung gängiger Formfaktoren charakterisiert und
insbesondere Filopodien in ihrer Anzahl und Größe analysiert.
Der Algorithmus zur Analyse des Aktin-Zytoskelettes fußt auf einer neuen iterativen Programmstruktur. Diese ermöglicht das Beobachten von pathologischen Veränderungen des
Aktin-Zytoskelettes ohne die Parameter neu zu justieren. Es wird der vollständige Datensatz aus Länge, Breite und Orientierung der beliebig gekrümmten Aktin-Fasern extrahiert.
Das präsentierte Programm zur Auswertung der Fokaladhäsionen wurde für eine hohe Sensitivität und Spezifität optimiert. Es werden die wichtigen Merkmale Anzahl, Fläche und
Orientierung für alle Fokaladhäsionen bestimmt. Die Orientierung der Fokaladhäsionen wird
erstmals sehr robust durch die Bestimmung des Gradientenfeldes der Fluoreszenz-Intensität
berechnet.
Die Programme wurden mit Matlab implementiert und jeweils mit einer eigenständigen
Programmoberfläche ausgestattet. Außerdem wurde auf eine intuitive Bedienbarkeit und
Anwenderfreundlichkeit geachtet.
Eine erste Anwendung fanden die etablierten Methoden bei der Erforschung der Bedeutung
von Palladin und Fascin-1 auf das Zytoskelett. Bei Palladin-Knockdown-Podozyten konnte
eine Abnahme der Aktinfilamente und eine höhere Vulnerabilität auf Toxine gefunden werden. Ein Fascin-1-Knockdown bewirkt eine Abnahme der Fokaladhäsionen in ihrer Anzahl
und Fläche.
Weitere Auswirkungen von intrinsischen oder extrinsischen Veränderungen auf das Zytoskelett und die Zellform können mit den hier etablierten Methoden in Zukunft untersucht
werden. Tiefere Einblicke in die Funktionsweise des Zytoskelettes sind auch durch die Korrelation dieser neu zugänglichen Merkmale untereinander und ggf. durch ein Abgleich mit
Modellen zur Simulation der Dynamik des Aktin-Zytoskelettes erwartbar.
Trotz zahlreicher Fortschritte in der Reproduktionsmedizin bleibt die ungewollte Kinderlosigkeit weiterhin ein nur teilweise verstandenes und behandelbares Problem. Unter habituellen Aborten, also drei oder mehr Fehlgeburten in Folge, leiden weltweit
etwa 1% aller Paare. In der Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit auch unbekannter Ursache nehmen Heparine mittlerweile eine wichtige Rolle ein, auch wenn die Wirkungsweise zur Verbesserung des Schwangerschaftserfolgs oder der Verhinderung von Schwangerschaftskomplikationen nicht endgültig geklärt ist. Wichtige Aspekte sind dabei nicht nur die antikoagulativen Eigenschaften dieser Medikamente, sondern auch immunmodulatorische Effekte, welche in dieser Arbeit anknüpfend an andere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe weiter untersucht wurden. Das Immunsystem spielt eine herausragende Rolle bei Entstehung und Erhalt von Schwangerschaft.
Es ist bekannt, dass sich während der Schwangerschaft das Gleichgewicht zwischen TH1- und TH2-Zytokinen in Richtung der TH2-Zytokine verschiebt, wodurch die für den Feten potenziell schädlichen Effekte durch die TH1-Immunantwort abgeschwächt werden. Bei Frauen mit ungewollter Kinderlosigkeit scheint das Verhältnis wiederum in Richtung der TH1-Zytokine verschoben zu sein. Eine Einflussnahme auf diese Zytokinverschiebung könnte also hilfreich sein.
In der hier vorgelegten Arbeit wurde ein in-vitro-Modell endometrialer Stromazellen
(ESC) in Zellkultur verwendet. Es wurde dabei mittels ELISA und PCR untersucht,
wie die beiden wichtigen Modulatoren der Chemokinproduktion TNF-alpha (ein proinflammatorisches TH1-Zytokin) und Thrombin (wichtiger Partner von Heparin beim Eingriff in die Gerinnungskaskade) die Chemokinproduktion von ESC auf RNA- und Proteinebene beeinflussen und wie unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (LMWH) und Heparin-ähnliche Moleküle diese wiederum verändern können.
Untersucht wurden dabei die Chemokine GRO-alpha, Ena-78, IL-8, MCP-1 und RANTES.
In dieser Arbeit wird gezeigt, dass UFH die von TNF-alpha hervorgerufene Steigerung der Produktion von IL-8 und RANTES dosisabhängig beeinflusst. Mithilfe des Einsatzes des NFkappaB-Inhibitors Parthenolid kann zudem dargestellt werden, dass der TNF-alpha- und vermutlich auch der Heparineffekt über den Signalweg des Transkriptionsfaktors NFkappaB vermittelt wird. Mittels der Heparin-ähnlichen Moleküle Dextransulfat, Danaparoid und ODSH versuchen wir anschließend darzustellen, welche Moleküleigenschaften Heparins für die Einflussnahme auf die von TNF-alpha verursachte Chemokinexpression und -sekretion von GRO-alpha, IL-8 und RANTES verantwortlich sind.
Im zweiten Teil der Arbeit wird zunächst gezeigt, dass Thrombin die Sekretion von
GRO-alpha, IL-8 und MCP-1 durch ESC erhöht, während es auf die RANTES Expression anders als TNF-alpha keinen Einfluss hat. UFH ist in der Lage diese gesteigerte Chemokinsekretion von IL-8 und MCP-1 zu verringern. Außerdem hemmen nicht nur UFH, sondern auch LMWHs die Thrombin-induzierte Hochregulation von IL-8 und MCP-1 auf mRNA- und Proteinebene. Thrombin scheint für seine Einflussnahme auf die Chemokinproduktion dabei den MAPK-Signalweg zu nutzen, wie mittels des MAPK-Inhibitors PD98059 dargestellt wird. Diese Arbeit zeigt somit wie Heparine ihre immunmodulatorischen Effekte auf die Chemokinproduktion endometrialer Stromazellen beim Vorliegen eines proinflammatorischen Milieus ausüben. Dadurch wird ein Beitrag geleistet, um die Wirkungsweise von Heparinen beim Einsatz ungewollter Kinderlosigkeit besser zu verstehen und es wird nochmals das Potential dieser Medikamente bei der Anwendung in diesem Bereich unterstrichen. Es sind allerdings weitere Untersuchungen am Tiermodell oder im Rahmen klinischer Studien notwendig, um diese am in-vitro-Modell gewonnenen Erkenntnisse auf ein in-vivo Modell zu übertragen und somit profunderes Wissen für die klinische Anwendung zu gewinnen.
Einleitung: Der Gesetzgeber hat die 2001 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) als Grundlage der Rehabilitation in Deutschland im Sozialgesetzbuch IX verankert. Anders als bisherige Klassifikationsmodelle, die einen linearen Zusammenhang zwischen Beeinträchtigung der Funktion und Behinderung annehmen, basiert die ICF auf einem bio-psycho-sozialen Verständnis von Gesundheit und Krankheit. Das ICF-Modell sieht Beeinträchtigungen der funktionalen Gesundheit einer Person als das Ergebnis der negativen Wechselwirkung zwischen den Gesundheitsproblemen sowie den personbezogenen und umweltbezogenen Kontextfaktoren der Person. Ziel einer Rehabilitationsmaßnahme ist die Förderung der gleichberechtigten Teilhabe am Leben der Gemeinschaft und die Selbstbestimmung von behinderten und von Behinderung bedrohten Menschen. Auf Basis der ICF ist es also Aufgabe der deutschen Rehabilitationseinrichtungen, die Kontextfaktoren mit zu berücksichtigen, um den Rehabilitanden eine bestmögliche (Re-)Integration in die Gesellschaft und Teilhabe am gesellschaftlichen Leben zu ermöglichen. Besonders gefordert sind hierbei ambulante Rehabilitationseinrichtungen, die nach der Akutbehandlung bzw. Frührehabilitation ansetzen, in einer Phase, in der der Rehabilitand bereits in sein gewohntes häusliches Umfeld zurückgekehrt ist, was eine Mitberücksichtigung von Kontextfaktoren in besonderer Weise ermöglicht. Bislang gibt es nur wenige Studien, die explizit das Konstrukt Teilhabe als Zielvariable im Rehabilitationsverlauf untersuchen und beeinflussende Kontextfaktoren mit in den Blick nehmen.
Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Teilhabeverläufe und beeinflussende Kontextfaktoren in der ambulanten Neurorehabilitation untersucht. Da Depressivität den Behandlungserfolg im Kontext einer ambulanten Neurorehabilitation beeinflussen kann, wurde mit den Depressions-Angst-Stress-Skalen (DASS-21) eine Raschanalyse durchgeführt, um ihre Eignung als Screeninginstrument zu untersuchen.
Ergebnisse und Diskussion: In der ersten Studie wurde explorativ die teilhabebezogene Ergebnisqualität in vier ambulanten Reha-Einrichtungen im österreichischen Vorarlberg erfasst. Es zeigten sich positive Entwicklungen im Reha-Verlauf. In deutschen ambulanten neurologischen Rehabilitationseinrichtungen konnten in Studie 2 mehrheitlich positive Teilhabeentwicklungen im Rehabilitationsverlauf gezeigt werden, darüber hinaus fanden sich aber auch Teilnehmer, deren Teilhabe sich nicht veränderte oder sogar verschlechterte. Als beeinflussende Kontextfaktoren konnten sowohl das Geschlecht als auch das Nettoeinkommen identifiziert werden, wobei die genauen Hintergründe hinsichtlich des Geschlechts noch weiterer Forschung bedürfen. In Studie 3 zeigte sich zudem, dass insbesondere eine niedrige Depressivität am Ende der Rehabilitation die Wahrscheinlichkeit erhöhte, in der Gruppe der Teilhabeverbesserten zu sein. Zu Beginn der Rehabilitation unterschieden sich die Depressivitäts-Werte der zum Ende der Rehabilitation Teilhabeverbesserten und Teilhabeverschlechterten nicht, was auf Einflussmöglichkeiten im Verlauf der Rehabilitation hindeutet. Die Mehrheit der Teilnehmer erfüllte nicht das Vollbild einer klinisch relevanten Depression. Bei der Raschanalyse einer Kurzversion der Depressions-Angst-Stress-Skalen (DASS-21) zeigte sich passend dazu, dass sich insbesondere eine zusammengefasste Skala aus Stress- und Depressions-Items, die den generellen Faktor „psychologischer Distress“ erfassen sollte, für den Einsatz in der ambulanten Neurorehabilitation als besonders geeignet erwies. Auch die Depressions- und die Stressskala konnten jedoch mit einigen Einschränkungen die Kriterien des Rasch-Modells erfüllen, die Angstskala erwies sich bei den Teilnehmern dieser Studie als ungeeignet, die Stichprobe erwies sich hinsichtlich des mit der Angstskala erfassten Angstkonstrukts als wenig ängstlich.
Fazit: Neben ersten, weiter zu erforschenden Erkenntnissen hinsichtlich der ambulanten Neurorehabilitation in Österreich konnten insbesondere Informationen zu unterschiedlichen Teilhabeverläufen und beeinflussenden Kontextfaktoren in der ambulanten Neurorehabilitation in Deutschland gewonnen werden. Insbesondere die kontinuierlich erfasste Variable Depressivität geriet hierbei in den Blickpunkt, die DASS-21 erwiesen sich im Rahmen einer Raschanalyse mit einigen Einschränkungen als geeignetes Screeninginstrument, um besonders gefährdete Patienten herauszufiltern. Neben der Untersuchung weiterer Kontextfaktoren besteht insbesondere noch Forschungsbedarf bei der Frage, welche Unterstützungsmethoden bei psychischem Distress im Rahmen der ambulanten Neurorehabilitation effizient und realistisch umsetzbar eingesetzt werden können
Alkohol liegt nach Tabak und Bluthochdruck an dritter Stelle der Risikofaktoren für Krankheit und vorzeitigen Tod in Europa. Häufig ist der zu starke Alkoholkonsum durch eine Alkoholabhängigkeit bedingt, die für die Betroffenen nur sehr schwer zu überwinden ist. Dies ist unter anderem dadurch begründet, dass der Effekt der bisher angewendeten Therapiemaßnahmen zur Bekämpfung dieser Sucht sehr limitiert ist. Um neue und bessere Therapien zu entwickeln, gilt es zunächst, das Verständnis für die Prozesse und Zusammenhänge, die für die Suchtentwicklung maßgeblich sind, zu verbessern. Eine große Rolle spielt dabei das zentrale Nervensystem des Menschen.
In dieser Arbeit wurden bestimmte Gehirnregionen, bei denen ein bekannter Zusammenhang zur Entwicklung einer Sucht besteht, auf Veränderungen durch Alkoholabhängigkeit untersucht. Dazu wurden Ratten zunächst durch chronisch-intermittierende Alkoholexposition in eine Alkoholabhängigkeit geführt, anschließend die Gehirne entnommen und mittels Golgi-Imprägnation eingefärbt. Nachfolgend wurden Nervenzellfortsätze (Dendriten) und ihre Eintrittspforten für Informationen (Dornen/Spines) aus Gyrus cinguli, Nucleus accumbens und Infralimbischem Kortex mittels Lichtmikroskopie dreidimensional aufgenommen und am Computer rekonstruiert. Diese Rekonstruktionen wurden dann auf Spinedichte (Spines/μm Dendritenlänge), Spinelänge und Spinedurchmesser analysiert. Hierbei wurde eine signifikant höhere Spinedichte im Gyrus cinguli und eine signifikant niedrigere Spinedichte im Nucleus accumbens der alkoholexponierten Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Alle anderen Analysen ergaben keine Auffälligkeiten.
Die Erkenntnisse dieser Arbeit geben einen Einblick in die neuroplastischen Veränderungen, die durch Alkoholexposition hervorgerufen werden und unterstreichen die Relevanz von Gyrus cinguli und Nucleus accumbens für die Suchtentwicklung. Eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse ist beim aktuellen Kenntnisstand nicht möglich, jedoch wird das Verständnis für den Gesamtzusammenhang der multifaktoriellen Alkoholabhängigkeit durch diese Arbeit verbessert.
Culicidae, auch bekannt als Stechmücken, sind medizinisch bedeutsame Zweiflügler, die als Vektoren eine Vielzahl von Krankheitserregern auf Menschen und Tiere übertragen können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich einerseits mit der Verbreitung von zwei seltenen Stechmückenarten, welche im Rahmen eines Monitoringprojekts gefangen wurden, und andererseits mit der Ökologie der Asiatischen Tigermücke. Bei allen Arten handelt es sich um thermophile Arten, bei denen angenommen wird, dass der Klimawandel ihre Verbreitung Richtung Norden begünstigt. Dies konnte vor allem für die Art Uranotaenia unguiculata gezeigt werden, da sie an zwei Orten gefunden wurde, die ausgesprochen weit entfernt waren von der einzigen jemals zuvor beschriebenen Nachweisstelle in Deutschland. Obwohl an beiden Fundorten jeweils nur ein einziges adultes Individuum gefangen werden konnte, ergab eine Beprobung von potenziellen Bruthabitaten im darauffolgenden Jahr, dass lokale Reproduktion stattfand. Somit konnte eine ausschließliche Verschleppung von adulten Einzelindividuen weitgehend ausgeschlossen werden. Eine weitere seltene Stechmückenart, die im Zuge des Monitorings nachgewiesen werden konnte, ist Anopheles algeriensis. Diese Art wurde an drei Standorten gefangen, an zwei von ihnen mit einer viel höheren Abundanz als Ur. unguiculata.
Den ökologischen Teil dieser Arbeit machen Feld- und Laborexperimente mit Aedes albopictus aus. Sie dienten der Ermittlung der Kältetoleranz der Eier dieser Spezies, die als Vektor für eine Vielzahl von Viren und andere Pathogene gilt. Drei verschiedene Stämme, die aus tropischen, subtropischen und gemäßigten Breiten stammen, wurden niedrigen Temperaturen, welche typischerweise im Winter herrschen, unter Feld- und Laborbedingungen ausgesetzt. Die Experimente belegen, dass alle untersuchten Stämme prinzipiell einen Winter mit einem Temperaturminimum von –8 °C im Feld überleben konnten. Die Laborexperimente konnten hingegen zeigen, dass alle Stämme in der Lage waren, Temperaturen von –10 °C für eine gewisse Zeit zu ertragen. Die Überlebensfähigkeit schwankte je nach Stamm zwischen 2 und 20 Tagen. Dabei hatte der Stamm aus den gemäßigten Breiten eine Kältetoleranz, die nur wenig höher lag als die des subtropischen Stammes. Der tropische Stamm hingegen besaß die geringste Toleranz gegenüber niedrigen Temperaturen, sowohl in den Freiland- als auch in den Laborexperimenten. Diapausierende Eier zeigen nur eine höhere Kältetoleranz nahe den physiologischen Grenzen der jeweiligen Stämme. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass Eier unter fluktuierenden Temperaturen eine bestimmte Minimaltemperatur länger aushalten konnten als unter konstanten Temperaturen. Somit zeigen beide Experimente, dass gewisse Stämme von Ae. albopictus eine sehr hohe Toleranz gegenüber niedrigen Temperaturen haben. Das macht es sehr wahrscheinlich, dass diese invasive Art Winter in Deutschland oder anderen mitteleuropäischen Ländern überleben und ihre Ausbreitung weiter fortschreiten werden. Diese Entwicklung wird epidemiologische Auswirkungen auf die Human- und Veterinärmedizin haben.
ABSTRACT
In the present study, we performed gastropod analyses on loess–palaeosol sequences from northeast Armenia (Southern Caucasia) covering at least three glacial–interglacial cycles. The elaborated ecostratigraphy shows significant patterns of species composition related to the succession of pedocomplexes and loess, respectively. Pedocomplexes included species that can be associated with high‐grass to forest‐steppe biomes, indicating increased humidity for these sections compared to the loess layers. In contrast, loess layers that relate to glacial periods are associated with gastropod species of semidesert environments with shrub‐ and shortgrass‐steppes, indicating semiarid to arid conditions. Furthermore, the loess deposits do not show any evidence for cold‐adapted gastropod species. Therefore, we suggest that average July temperatures in the study area were above 10 °C, even during periods of loess deposition. Consequently, we propose that the limiting factor for tree growth during glacial periods was aridity, rather than temperature. In addition, we observe environmental differences between the various glacial times, with our results indicating a trend towards steadily increasing aridity in Southern Caucasia across the Middle to Late Pleistocene.
Background: Annual transfusion rates in many European countries range between 25 and 35 red blood cell concentrates (RBCs)/1,000 population.It is unclear why transfusion rates in Germany are considerably higher (approx. 50–55 RBCs/1,000 population). Methods: We assessed the characteristics of transfusion recipients at all hospitals of the German federal state Mecklenburg-Western Pomerania during a 10-year longitudinal study. Results: Although 75% of patients received ≤4 RBCs/patient in 2015 (1 RBC: 11.3%; 2 RBCs: 42.6%; 3 RBCs: 6.3%; 4 RBCs: 15.0%), the mean transfusion index was 4.6 RBCs due to a minority of patients with a high transfusion demand. Two thirds of all RBCs were transfused to only 25% of RBC recipients. Consistently, male patients received a higher number of RBCs (2005: 54.2%; 2015: 56.8%) and had a higher mean transfusion index than female patients (mean 5.1 ± 7.2; median 2; inter-quartile range [IQR] 2–4 vs. mean 4.0 ± 5.8; median 2; IQR 2–4). The absolute transfusion demand decreased between 2005 and 2015 by 13.5% due to a composite of active reduction (clinical practice change) and population decline in the 65- to 75-year age group (lower birth rate cohort 1940–1950); however, with major differences between hospitals (range from –61.0 to +41.4%). Conclusion: Transfusion demand in a population could largely be driven by patients with high transfusion demand. Different treatment practices in this group of patients probably add to the major differences in transfusion demand per 1,000 individuals between countries. The available data cannot prove this hypothesis. Implementation of a diagnosis-related group-based monitoring system is urgently needed to allow informative monitoring on the population level and meaningful comparisons between transfusion practices.
Introduction: Multiparametric MRI (mpMRI) and MRI targeted biopsies (MRtb) are a new standard in prostate cancer (PCa) screening and diagnosis. Guidelines already include this approach for patients at risk. We aimed to gather information from German urologists about their knowledge, routine use, and attitude toward mpMRI and consecutive biopsy methods. Materials and Methods: An anonymous online questionnaire was sent via Survey Monkey to the members of the German Society of Urology (DGU). Statistical analyses were performed using SPSS version 25.0. Results: 496 members with a median age of 48.6 years (±11.7) participated in the survey. The majority rated mpMRI of the prostate as a very useful diagnostic tool (72.7%). MRtb of the prostate was considered as very advantageous (71.5%). MpMRI was used by 95.9%, and 83.2% also recommended MRtb predominantly in clinical institutions. For targeted biopsy, MRI-ultrasound fusion biopsy was clearly favored (75.8%). MpMRI was mostly used in patients with previously negative biopsy (90.9%) and in patients under active surveillance (60.9%). Arguments against the use of prostate mpMRI are costs (84.9%) and/or lack of sufficient radiological infrastructure (17.4%). Conclusion: Our data illustrate the meanwhile high acceptance and clinical use of the prostate mpMRI and MRtb in Germany.
Die initiale Integration von Implantaten ist von hoher Bedeutung für die spätere Stabilität und
Standzeit von beispielsweise Endoprothesen im Körper. Mit Hinblick auf die steigende Zahl
von Patienten, die ein Implantat benötigen, ist es von großer Bedeutung unterschiedliche
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifizierungen bezüglich ihrer Eigenschaften und
Interaktionen mit dem Implantatlager zu untersuchen, um diese verbessern zu können.
Ziel der vorgestellten Arbeit war die Entwicklung und Etablierung eines Screeningmodells zur
Analyse der Auswirkung von verschiedenen Metallimplantaten auf die Mikrozirkulation in
unmittelbarer Nähe des Implantats.
Dazu wurde ein neues in vivo Modell an der Chorioallantoismembran des Hühnerembryos
entwickelt, angewendet und etabliert. Dieses stellt eine Modifikation des seit Jahrzehnten
etablierten HET-CAM (Hühnereitest an der Chorioallantoismembran) dar und ermöglicht
quantitative und qualitative intravitalmikroskopische Aussagen über die Funktionelle
Gefäßdichte (FGD) und die Leukozyten-Endothel-Interaktion (LEI).
Zunächst wurden im Zuge der Modellanwendung Nickel- und Titan-Implantate verglichen, um
die mögliche Reaktionsbreite des Modells zu untersuchen. Es folgte eine Etablierung des
Modells, indem die Oberfläche der Implantate kurz vor der Applikation mit kaltem
Atmosphärendruckplasma (CAP) behandelt wurde. Die intravitalmikroskopische
Untersuchung erfolgte jeweils 24 h nach Applikation.
Die Chorioallantoismembran der mit Nickel-Implantaten behandelten Hühnerembryonen
zeigte im Vergleich zur Titan- und der internen Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der
FGD sowie eine signifikante Erhöhung der LEI gegenüber der Kontrollgruppe. Durch
Vorbehandlung der Nickel-Implantate mit CAP konnte der Negativeffekt auf das Gefäßsystem
signifikant reduziert werden. Für Titanimplantate konnte mit Hinblick auf die FGD kein
zusätzlicher Effekt nach der Behandlung mit CAP detektiert werden.
Die vorgestellte Arbeit zeigt, dass sich das neue Modell als Screeningmodell dazu eignet, neue
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifikationen an der Schwelle zwischen in vitro
Zellkultur und in vivo Tiermodellen zu untersuchen. Somit könnte es dabei helfen,
Tierversuche gezielter einzusetzen. Vorteile und Einschränkungen des Modells werden
diskutiert.
For an Organisation for Caries Research/European Federation of Conservative Dentistry consensus, this systematic review is aimed to assess the question of how to manage the caries process in the case of early childhood caries (ECC). Medline via PubMed was searched systematically regarding management of ECC. First priority was existing systematic reviews or randomized clinical trials otherwise cohort studies dealing with management of ECC, primarily with carious anterior teeth. After data extraction, the potential risk of bias was estimated depending on the study types, and the level of evidence was evaluated. Regarding management of ECC, results are presented for silver diamine fluoride (SDF, n = 5), nonoperative caries management (NOCM, n = 10), and restorative approaches (RA, n = 8) separately, as different kinds of studies with different levels of evidence were found for the different aspects in the management of ECC. The 5 systematic reviews on SDF showed a high potential for arrest of ECC on a high level of evidence. In NOCM, a low level of evidence for a moderate effect of fluoride varnish in arresting or remineralizing, especially non-cavitated lesions, was assessed. For RA in carious anterior upper primary teeth, a low level of evidence was found for higher failure rates of glass ionomer cement and composite fillings than composite strip crowns even if placed under general anaesthesia and especially compared to other crowns (stainless steel and zirconia). In conclusions, ECC may be managed successfully with nonoperative (SDF, regular fluoride application) and moderately well with operative approaches, but the decision is affected by many other variables such as pulpal involvement, the child’s cooperation, or a general anaesthesia setting.
Obesity and diabetes have reached epidemic proportions and have emerged as massive public health problems globally. The etiology of both obesity and diabetes are related, multifactorial, highly complex, and involves interplay of genetic, environmental, socio-economic and physiological factors, which calls for a more extensive research in understanding the risk factors and biological pathways. Hence, this dissertation contributed in part to understanding the role of iron markers in the development of type 2 diabetes mellitus and the role of intrauterine hyperglycemia in influencing the risk of offspring obesity along with investigating potential pathways.
In the first part of my dissertation, the associations of iron markers (ferritin and transferrin) with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome were investigated using the population-based Study of Health in Pomerania. The present analyses were based on 3,232 participants aged 20-81 years with a follow-up time of nearly 11 years. The results suggest that serum ferritin concentrations were associated with a higher prevalence of type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome in the total population as well as in men. However, the effects of serum ferritin on incident type 2 diabetes mellitus were observed only in women, while the effects on incident metabolic syndrome were seen in the total population. Serum ferritin is also known to reflect systemic inflammation or hepatic dysfunction in addition to increased iron stores. Hence, upon further analyses, the associations were found to be attenuated after adjustment for hepatic enzymes but not after adjustment for inflammation. Transferrin was not associated with any of the outcomes. Thus, our study provides evidence for a link between the iron marker ferritin and type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome, although the association seemed to vary by sex. Moreover, hepatic dysfunction seems likely to be in the pathway between ferritin and type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome.
In the second part of my dissertation, the association between maternal hyperglycemia and the risk of offspring overweight and obesity were investigated using three different cohorts: TEDDY, TEENDIAB and BABYDIAB/BABYDIET. The present analyses were based on a total of 8,103 children who were followed until 6 years of age in TEDDY study and until 18 years of age in TEENDIAB and BABYDIAB/BABYDIET studies. The dissertation revealed that maternal hyperglycemia in general may be associated with increased risk for childhood overweight and obesity, and that the association gets stronger as children grow older, with the risk being clearly evident at late childhood and adolescence. Moreover, this dissertation adds that this association can be driven by different pathways based on the type of maternal diabetes to which the offspring was exposed. The association of maternal gestational diabetes mellitus with offspring overweight can be largely explained by the confounding influence of maternal BMI, whereas the association of maternal type 1 diabetes mellitus with offspring overweight can be substantially explained by birthweight in all three studies. In our attempt to understand biological pathways at a cellular level, we found that the offspring metabolome was unlikely to be in the causal pathway between maternal type 1 diabetes mellitus and overweight, because this association could not be explained by any of the potentially relevant metabolites.
To conclude, this dissertation acknowledges the fact that prevention and early intervention of obesity and diabetes is of paramount importance to lessen the impact of these public health problems. Thus, our findings of the role of ferritin in increasing the risk of type 2 diabetes mellitus/ metabolic syndrome and the role of intrauterine hyperglycemia in increasing the risk of offspring overweight helped to identify particular risk groups who may need closer attention with respect to prevention of obesity and diabetes.
Die autologe Fettgewebstransplantation ist eine in der plastischen Chirurgie routinemäßig angewandte Methode. Die Indikationen reichen von der Rekonstruktion nach Teilresektion der Mamma, über Einspritzung bei narbigen Einziehungen zur Wiederherstellung des Körperreliefs, bis zum Einsatz bei Lipodystrophien wie sie beispielsweise im Rahmen von HIV-Medikationen vorkommen können. Dieser Eingriff erfolgt überwiegend in Lokalästhesie, unter Verwendung von Lidocain, um dem Patienten die Belastung einer Vollnarkose zu ersparen. Die Lipotoxizität dieses Lokalanästhetikums würde hierbei dessen Einsatz ausschließen. Die vorliegende Studie verwendet einen Versuchsaufbau, der es ermöglicht bei Patienten intraindividuell den Einfluss von Lidocain auf Zellen des Fettgewebes quantitativ zu evaluieren. Nach Zellisolierung aus dem Gewebeverband wurden einzelne Zelltypen der Stromal-Vascular Fraction mittels Antikörperfärbung identifiziert. Wir konnten zeigen, dass Lidocain keinen Einfluss auf prozentuale Verteilung, Absolutzellzahlen und Vitalität von Fettgewebsstammstellen, Präadipozyten, reifen Fettzellen und Leukozyten hat. Zudem unterstützen die Ergebnisse, dass beim Lipotransfer ausschließlich die feste Phase des Lipoaspirates transplantiert werden sollte. Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie für die Verwendung von Lidocain in therapeutischer Konzentration zur Eigenfetttransplantation, was gegen die Notwendigkeit einer Vollnarkose spricht. Die gewählte Methodik verwendet einen Versuchsaufbau der Daten mit direkter Relevanz für die Durchführung der Eigenfetttransplantation generiert. Sie leistet somit einen wichtigen Beitrag zur Optimierung des Lipotransfers. Dies schmälert die Notwendigkeit von Folgeeingriffen zur Revision, was unter anderem zur Steigerung der Patientenzufriedenheit führt.
Bei der Vielzahl der bestehenden Methoden wäre für zukünftige Forschung in dem Bereich der Eigenfetttransplantation eine genauere Abstimmung der einzelnen Forschungsgruppen untereinander nötig. Für weitere Studien sind somit von wirtschaftlichen Interessen unabhängige und international koordinierte Untersuchungen wünschenswert.
Abstract
In this work we investigated immunological mechanisms involved in the onset of PE, a multifactorial pregnancy related disease of global importance. The clinical symptoms range from de novo hypertension, renal and hepatic damage, to IUGR and convulsions (eclampsia). An imbalance between vasospastic and vasodilatory mediators, leading to generalized endothelial dysfunction, is most probable responsible for the onset of the disorder. Autoimmune reactions provoked by the semi-allogen fetus have also been postulated as a possible cause. Preterm delivery is the only curative therapie available.
Our focus was on a subset of B lymphocytes, the CD19+ CD5+ B1-a B cells. These cells belong to the innate immune system and produce natural polyreactive (and possibly autoreactive) antibodies such as AT1-AA but also different cytokines. In the context of PE it has been reported that B1-a B cells in the peripheral blood are augmented. Female sex hormones, pregnancy associated hCG and its isoform h-HCG modulate the immune functions in pregnancy and thus may be involved in the development of PE. Cytokine production patterns of B1-a B cells and the impact of female sex hormones were analyzed.
For our experiments an established mouse model for immunological pregnancy loss (CBA/J x DBA/2J model) was used. Aditionally, isolated human peripheral blood B1-a B cells were used.
In the mouse model we could demonstrate that in vivo transferred B1-a B cells induced deposits in the mothers’ kidneys, correlating with renal damage. Secretion patterns of the cytokines IL10, IFN-γ, TNF-α and IL17 in disturbed pregnancies were altered as measured by FACS or MBAA respectively. Our data revealed an increased expression of anti-inflammatory IL10 in normal pregnant mice.
The activation levels of human and murine B1-a B cells (as recorded by CD69 and CD86 expression) were influenced by female sex hormones in a dose-dependent manner. In humans, recombinant h-HCG had a strong capacity to activate B1-a B cells. PG exerted a comparable effect on murine B1-a B cells.
We provide further evidence for a possible autoimmune component in the pathogenesis of PE. B1-a B cell involvement might include AA secretion as well as cytokine production. H-HCG emerges as a potentially important factor for human B1-a B cell activation in vitro.
Die Klinische Psychologie ist essentieller Bestandteil interdisziplinärer Forschung im Bereich psychischer Störungen. Ziel der präsentierten Analyse war es, den individuellen Beitrag der Psychologie abzubilden. Wir bestimmten daher objektive Indikatoren für die Mitwirkung der deutschsprachigen Klinischen Psychologie und ihrer psychologischen Nachbardisziplinen an den Forschungsthemen zu psychischen Störungen. Eine themenbezogene Drittmittelanalyse für den Zeitraum 2000 – 2018 identifizierte 85 Großprojekte unter klinisch-psychologischer Leitung sowie 10 Personenförderungen mit einem Gesamtfördervolumen von 156 Millionen Euro. Weiterhin zeigte eine Publikationsanalyse, dass in den Jahren 1980 – 2018 die 150 deutschsprachigen Autor_innen mit den meisten themenrelevanten Publikationen mehrheitlich (63 %) einen akademischen Abschluss in Psychologie hatten. Die Anzahl der Publikationen nahm unter den psychologischen Autor_innen insgesamt jährlich zu. Wir identifizierten ein breites Forschungsfeld in störungsspezifischer, verfahrensspezifischer und neurowissenschaftlich fundierter Forschung. Die Ergebnisse verdeutlichen den substantiellen Beitrag der Psychologie in der Grundlagen- und Behandlungsforschung zu psychischen Störungen.
Introduction: Outcome measures are key to tailor rehabilitation goals to the stroke patient's individual needs and to monitor poststroke recovery. The large number of available outcome measures leads to high variability in clinical use. Currently, an internationally agreed core set of motor outcome measures for clinical application is lacking. Therefore, the goal was to develop such a set to serve as a quality standard in clinical motor rehabilitation poststroke.
Methods: Outcome measures for the upper and lower extremities, and activities of daily living (ADL)/stroke-specific outcomes were identified and presented to stroke rehabilitation experts in an electronic Delphi study. In round 1, clinical feasibility and relevance of the outcome measures were rated on a 7-point Likert scale. In round 2, those rated at least as “relevant” and “feasible” were ranked within the body functions, activities, and participation domains of the International Classification of Functioning, Disability, and Health (ICF). Furthermore, measurement time points poststroke were indicated. In round 3, answers were reviewed in reference to overall results to reach final consensus.
Results: In total, 119 outcome measures were presented to 33 experts from 18 countries. The recommended core set includes the Fugl–Meyer Motor Assessment and Action Research Arm Test for the upper extremity section; the Fugl–Meyer Motor Assessment, 10-m Walk Test, Timed-Up-and-Go, and Berg Balance Scale for the lower extremity section; and the National Institutes of Health Stroke Scale, and Barthel Index or Functional Independence Measure for the ADL/stroke-specific section. The Stroke Impact Scale was recommended spanning all ICF domains. Recommended measurement time points are days 2 ± 1 and 7; weeks 2, 4, and 12; 6 months poststroke and every following 6th month.
Discussion and Conclusion: Agreement was found upon a set of nine outcome measures for application in clinical motor rehabilitation poststroke, with seven measurement time points following the stages of poststroke recovery. This core set was specifically developed for clinical practice and distinguishes itself from initiatives for stroke rehabilitation research. The next challenge is to implement this clinical core set across the full stroke care continuum with the aim to improve the transparency, comparability, and quality of stroke rehabilitation at a regional, national, and international level.
National oral health survey on refugees in Germany 2016/2017: caries and subsequent complications
(2020)
Objectives To assess oral health, caries prevalence, and subsequent complications among recently arrived refugees in Germany and to ompare these findings with the German resident population. Methods This multicenter cross-sectional study recruited 544 refugees aged 3–75+ years; they were examined at ten registration institutions in four federal states in Germany by two calibrated dentists. The refugees were screened for caries (dmft/DMFT) and its complications pufa/PUFA); this data was compared to the resident population via the presentative national oral health surveys). Results The deciduous dentition of the 3-year-old refugees had a mean dmft value of 2.62 ± 3.6 compared with 0.48 dmft in the German resident population, and caries increased to 5.22 ± 3.4 for 6–7-year-olds (Germany: 1.73 dmft). Few refugee children had naturally healthy teeth (7% in 6–7-year-olds, Germany: 56%). In the permanent dentition, the gap in caries prevalence between refugees and the German population decreased with age (35–44-year-olds: 10.55 ± 7.1 DMFT; Germany: 11.2), but refugees exhibited more caries defects (35–44-year-olds DT = 3.13 ± 3.0; Germany: 0.5). German residents had more restorations (35–44-year-olds FT = 4.21 ± 4.6). Regarding complications, the 6–7-year-olds exhibited the highest pufa index (0.86 ± 1.4) which decreased in adolescence (13–17-year-olds, 0.18 ± 0.6) and increased in adults (45–64-year-olds, 0.45 ± 0.8). Conclusion The refugees had high caries experience, often untreated caries teeth and more complications compared with the German resident population, especially in children. Closing this gap by extending preventive systems to the refugees would decrease future treatment needs. Clinical relevance European countries should be prepared for the higher dental treatment needs in recent refugees, especially in
children.
Background: Alexithymia is a personality trait characterized by difficulties in identifying and describing emotions and associated with various psychiatric disorders. Neuroimaging studies found evidence for morphological and functional brain alterations in alexithymic subjects. However, the neurobiological mechanisms underlying alexithymia remain incompletely understood. Methods: We study the association of alexithymia with cortical correlation networks in a large community-dwelling sample of the Study of Health in Pomerania. Our analysis includes data of n = 2,199 individuals (49.4% females, age = 52.1 ± 13.6 years) which were divided into a low and high alexithymic group by a median split of the Toronto Alexithymia Scale. Cortical correlation networks were constructed based on the mean thicknesses of 68 regions, and differences in centralities were investigated. Results: We found a significantly increased centrality of the right paracentral lobule in the high alexithymia network after correction for multiple testing. Several other regions with motoric and sensory functions showed altered centrality on a nominally significant level. Conclusions: Finding increased centrality of the paracentral lobule, a brain area with sensory as well as motoric features and involvement in bowel and bladder voiding, may contribute to explain the association of alexithymia with functional somatic disorders and chronic pain syndromes.
Abstract
Aims
To demonstrate the attitudes of general practitioners (GPs), nurses, persons with dementia, and caregiver towards suitable tasks and qualification needs for and the acceptance and impact of advanced nursing roles in German dementia primary care.
Design
Observational study using a questionnaire survey with 225 GPs, 232 nurses, 211 persons with dementia, and 197 caregivers, conducted between December 2017–August 2018.
Methods
A questionnaire was generated that includes specific assessment, prescription, and monitoring tasks of advanced nursing roles in dementia primary care as well as qualification requirements for and the acceptance and the impact of advanced nursing roles. Data were analysed using descriptive statistics. Group differences were assessed using the Fisher's exact test.
Results
Advanced nursing roles were highly appreciated across all groups. Assessment and monitoring tasks were rated as highly suitable, and prescription authorities as moderately suitable. Nurses felt less confident in assessment and monitoring, but more confident in prescribing as practitioners expected. Patients and caregivers would appreciate a takeover of tasks by nurses; nurses and practitioners preferred a delegation. A dementia‐specific qualification was rated as best suitable for advanced nursing roles, followed by ‘no specific qualification’ if medical tasks that only can be carried out by practitioners were delegated and an academic degree if tasks were substituted. Advanced nursing roles were rated as beneficial, strengthening the confidence in nursing care and improving the cooperation between professionals and the treatment. Practitioners assumed that advanced nursing roles would improve job satisfaction of nurses, which was not confirmed by nurses.
Conclusion
There is an extended consensus towards the enlargement of advanced nursing roles, represented by high endorsement, acceptance, and willingness to reorganize tasks.
Impact
Results debunk the common notion that German practitioners would be reluctant towards advanced nursing roles and a takeover of current practitioner tasks, supporting the implementation of advanced nursing roles in Germany.
Abstract
Ecosystems with highly pulsed water supply must be better understood as climate change may increase frequency and severity of intense storms, droughts and floods. Here we collected data over 3 years (2016–2018) in the episodic wetland outflow channel (Aluize), Banhine National Park, in which the system state changed from dry to wet to dry. Field sampling included vegetation records, small‐scale vegetation zoning, the seed bank and water and soil quality. The same main plant species were found in both dry and wet conditions across the riverbed of the outflow channel. We found only very few diaspores of plants in the soil after prolonged drought. In the subsequent flooded state, we examined very dense vegetation on the water surface, which was dominated by the gramineous species Paspalidium obtusifolium. This species formed a compact floating mat that was rooted to the riverbed. The Cyperaceae Bolboschoenus glaucus showed high clonal growth in the form of root tubers, which likely serve as important food reservoir during drought. Soil and water analyses do not indicate a limitation by nutrients. We outline how resident people may change the plant community structure with an increasing practice of setting fire to the meadows in the dried‐up riverbed to facilitate plant regrowth as food for their livestock.
Herein, we report the synthesis of a series of push–pull imines by considering cyclic diamino substituent at the C‐centre and fluoroaryl substituent at the N‐centre. This has been achieved by a selective aromatic nucleophilic substitution of different fluoroarenes by N‐H‐substituted N‐heterocyclic imines (NHIs) at ambient conditions without any additional reagent. Solid‐state molecular structure analysis reveals the elongation of the central C–N bond of the imine functionality, which is consistent with the push–pull nature of these imines. The push–pull nature of these imines is further validated by computational studies.
Abstract
Relatively little is known about how plant–soil feedbacks (PSFs) may affect plant growth in field conditions where factors such as herbivory may be important. Using a potted experiment in a grassland, we measured PSFs with and without aboveground insect herbivory for 20 plant species. We then compared PSF values to plant landscape abundance. Aboveground herbivory had a large negative effect on PSF values. For 15 of 20 species, PSFs were more negative with herbivory than without. This occurred because plant biomass on “home” soils was smaller with herbivory than without. PSF values with herbivory were correlated with plant landscape abundance, whereas PSF values without herbivory were not. Shoot nitrogen concentrations suggested that plants create soils that increase nitrogen uptake, but that greater shoot nitrogen values increase herbivory and that the net effect of positive PSF and greater aboveground herbivory is less aboveground biomass. Results provided clear evidence that PSFs alone have limited power in explaining species abundances and that herbivory has stronger effects on plant biomass and growth on the landscape. Our results provide a potential explanation for observed differences between greenhouse and field PSF experiments and suggest that PSF experiments need to consider important biotic interactions, like aboveground herbivory, particularly when the goal of PSF research is to understand plant growth in field conditions.
Abstract
Multiple G‐tracts within the promoter region of the c‐myc oncogene may fold into various G‐quadruplexes with the recruitment of different tracts and guanosine residues for the G‐core assembly. Thermodynamic profiles for the folding of wild‐type and representative truncated as well as mutated sequences were extracted by comprehensive DSC experiments. The unique G‐quadruplex involving consecutive G‐tracts II–V with formation of two one‐nucleotide and one central two‐nucleotide propeller loop, previously proposed to be the biologically most relevant species, was found to be the most stable fold in terms of its Gibbs free energy of formation at ambient temperatures. Its stability derives from its short propeller loops but also from the favorable type of loop residues. Whereas quadruplex folds with long propeller loops are significantly disfavored, a snap‐back loop structure formed by incorporating a 3’‐terminal guanosine into the empty position of a tetrad seems highly competitive based on its thermodynamic stability. However, its destabilization by extending the 3’‐terminus questions the significance of such a species under in vivo conditions.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören heute zu den Hauptursachen für Tod und Invalidität in den Industrie- und Entwicklungsländern. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation betrug die Zahl der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle im Jahr 2016 17,9 Millionen. Das umfasst mehr als 31 % aller weltweiten Todesfälle, die zu 85 % auf einen Herzinfarkt bzw. Schlaganfall zurückzuführen sind.
Für das Outcome der Patienten nach einem Myokardinfarkt ist die Größe der Infarktnarbe von prognostischer Bedeutung. Nach therapeutischer Rekanalisation des betroffenen Herzkranzgefäßes entsteht durch diesen aktiven Prozess eine Myokardnarbe. Durch Perfusionsmanöver oder die Gabe verschiedener Pharmaka, vor wie nach einem Infarkt, lässt sich die Ausprägung der Narbe beeinflussen und die Größe der Narbe reduzieren. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass die Gabe eines PDE-5-Inhibitors zu einem intrazellulären Anstieg des cGMP-Levels und zum Myokardschutz führt.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des second Messengers cGMP in der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung weiter zu untersuchen. Dazu kamen zwei Verfahren zur Modulierung des cGMP Spiegels nach einem Myokardinfarkt zur Anwendung: zum einen die gezielte Steigerung der Synthese von cGMP und zum anderen die Inhibition eines möglichen Auswärtstransports des Moleküls via ABC-Transporter.
In ex-vivo perfundierten Rattenherzen konnte gezeigt werden, dass BAY 58-2667 im hohen Maße protektierend auf das ischämische Herz wirkt, wenn es direkt vor der Reperfusion verabreicht wird. Dieser Schutz ist unabhängig von NO, steht jedoch in Abhängigkeit von zwei weiteren Elementen der untersuchten Signalkaskade, der PKG und dem mKATP-Kanal. Die Infusion von BAY 58-2667 führte zur Erhöhung der intrazellulären cGMP Level im kardialen Gewebe und ist darüber hinaus mit einem akzeptablen hämodynamischen Profil verbunden.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Modulation der intrazellulären cGMP Konzentration durch Supression entsprechender Auswärtstransporter. Durch den Einsatz einer speziellen siRNA-Technologie sollte deren Expression inhibiert werden. Die spezifisch gegen ABCC 4 und 5 gerichteten siRNAs wurden durch einen retroviralen Vektor in die Zellen eingebracht, was eine effektive Suppression des Proteins auf mRNA-und Proteinebene zur Folge hatte. Dabei zeigte das Ergebnis auf, dass die retrovirale Transfektion von siRNA eine geeignete Möglichkeit zur gezielten Ausschaltung von ABCC 4 und 5 sein kann.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern wichtige mögliche Ansatzpunkte für die pharmakologische Behandlung von Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt. Die gezielte Steuerung des cGMP Spiegels deutet ein großes klinisches Potential an. Der Einsatz von BAY 58-2667 erwies sich im Hinblick auf die Limitierung der Infarktgröße in der Reperfusion im Menschen als vielversprechend.
Der Beitrag gibt einen systematischen Überblick zur Netzstabilität im Stromsystem. Ein Schwerpunkt liegt auf der systemischen Darstellung und Beschreibung der Netzstabilität als zentrale Herausforderung für eine sichere und stabile Stromversorgung. Basis für die Betrachtung ist eine sogenannte „Landkarte“. Diese visualisiert die technischen, organisatorischen sowie rechtlichen Grundlagen für die Netzstabilität unterteilt nach Systembilanz und Netzkapazität, wobei hier wiederum zwischen Regelungen, die primär notwendige Investitionen sicherstellen sollen und Ansätzen zur Organisation des Betriebs unterschieden wird. Aufbauend auf der „Landkarte“ werden vier rechtliche Schwerpunktthemen untersucht: (1) Netzbetrieb und Engpassmanagement – zu- und abschaltbare Lasten nach §§ 13 Abs. 6, Abs. 6a EnWG, (2) Netzbetrieb- und Netzkapazität: Flexibilitäten von Letztverbrauchern – Fokus auf § 14a EnWG und (3) Frequenzhaltung – zukünftige Herausforderungen für die Bereitstellung von Momentanreserve sowie (4) neue Lösungsoptionen durch virtuelle Kraftwerke. Die Darstellung wird mit einem Exkurs zur Digitalisierung und der datenrechtlichen Lage in Hinblick auf die Energiewende und die sichere Stromversorgung abgerundet.
Bats spend half of their life at roosting sites. Hence, exploring for potential roosts is an essential task for their survival, especially for those species which switch roosts regularly, such as several temperate bat species. However, localizing new roosts is a difficult task due to bats’ sensory limitations (e.g., vision, echolocation range). To compensate such constrains, it has been hypothesized that bats rely on cognitive processes like associative learning, spatial memory, social information use and memory retention for an efficient roost localization. However, no previous study has assessed these cognitive skills under natural conditions.
The aim of my thesis was to assess how individually RFID-marked, free-ranging bats use different cognitive processes when localizing suitable day roosts. For this purpose, I used a pairwise roost-quality (suitable vs. unsuitable) choice experiment with automatic monitoring and assessed bats’ cognitive processes according to different cues available. Cues were echo-reflective (spectral signature of boxes), spatial (position of the box within the experimental pair) and social (presence of conspecific at roosts), each one linked to a different cognitive process.
I found that Bechstein’s bats (Myotis bechsteinii) used associative learning to discriminate between suitable and unsuitable newly placed boxes according to their echo-reflective cues. However, when individuals returned to known suitable roosts, they relied more on spatial memory to localize them. This was evidenced by the higher proportion of visits to the unsuitable boxes after swapping box positions within the same experimental pairs. When social cues were available, bats discovered a higher number of suitable roosts and re-localized previously occupied roosts more accurately. Taken together, Bechstein’s bats used multiple cognitive processes and prioritized one process over another depending on the relevance of the cues and search context.
Memory retention of the learned association was analyzed one year later, after the bats had returned to their breeding sites from their hibernacula. I found no evidence that individuals remembered the association between roosts’ suitability and their respective echo-reflective cue. The lack of memory retention could be attributed to hibernation or the duration of the period that the bats spent away from their summer habitat without the opportunity to reinforce the association contingencies. Nevertheless, bats quickly relearned the same association in a short period of time. This emphasizes the high behavioral flexibility of the bats.
Given the ability of Bechstein’s bats to quickly learn to discriminate roosts based on their external echo-reflective cue via associative learning, I investigated whether the use of echo-reflective cues improves box detectability and further occupancy. This was also assessed in free-ranging Natterer’s (Myotis nattereri) bats and the brown long-eared bats (Plecotus auritus). I found that the use of echo-reflective cues did not improve the detectability and occupancy of newly placed boxes despite the previous experience of the colonies with such cues. There were differences among species in the number of discovered boxes, visits and roosting days. These differences could be related to the species-specific explorative behavior and roost-switching behavior. Box supplementations programs aimed to conserve or relocate bat colonies should consider these behaviors to increase their likelihood of success even when bat colonies are used to roosting in artificial shelters.
My research underlined the importance of evaluating multiple cues under natural conditions to understand how natural selection has shaped the cognitive process used for localizing resources. Cognitive field studies are logistically challenging given the number of factors to control. However, automatic monitoring techniques like the one used in this study give the possibility to deepen the understanding of the cognitive ecology of animals. I finally discuss two venues of further research to understand the spread of information within colony members about novel roosts and the recruitment dynamic to novel roosts.
I/R injury occurs during stroke and TBI. It represents a complex pathological event including several processes that can lead to cell membrane disruption, cellular dysfunction and death. The reintroduction of blood flow after the ischemic event may cause detrimental injury to the brain beyond the harm caused by ischemia itself and, therefore, represents a clinical challenge. This so-called I/R injury damages cells in a variety of ways including poration of cell membranes. Hence, methods to improve the endogenous membrane resealing capacity are crucial to prevent neuronal injury.
In the present work, treatment during reoxygenation with the probably most studied CCMS, P188, was investigated in an in-vitro simulation of stroke and TBI in primary isolated cortical mouse neurons. P188 offers a unique hydrophilic/lipophilic character that has been reported to protect different cells and tissues in various experimental settings against I/R and mechanical injury by sealing membranes. The aim of this study was to establish an in-vitro stroke and TBI model and further investigate if P188 directly interacts with neurons after compression and H/R (simulated I/R) injury, when administered at the start of reoxygenation.
The outcome of this treatment was evaluated in regard to cell number/viability, mitochondrial viability, membrane damage by LDH release and FM1-43 incorporation as well as activation of apoptosis by Caspase 3. It could be demonstrated that 5 hours hypoxia ± compression with 2 hours reoxygenation appear to be a suitable model for testing novel treatments. Compared to normoxic cells not exposed to compression, cell number and mitochondrial viability decreased, whereas membrane injury by LDH per total/FM1-43 dye incorporation and Caspase 3 activity increased in cells exposed to hypoxic conditions ± compression followed by reoxygenation.
However, it could not be shown that P188 is capable to protect isolated neurons from H/R and/or compression injury when administered purely as a postconditioning agent. It therefore seems likely that P188 does not directly affect isolated neurons. Yet, it may be able to provide neuronal protection in a different experimental setting.
In conclusion, this work contributes a new model of simulated stroke and TBI in-vitro. In addition, further knowledge about the impact of P188 on injured neurons can be gained. The extent to which the in-vitro results can be transferred to in-vivo mechanisms is yet unclear and offers opportunities for further investigations.
Objectives: To examine the association between third molars and orofacial pain. We hypothesized that impacted third molars are a cause of orofacial pain.
Methods: Magnetic resonance images of 1808 participants from two populationbased cohorts from Northeastern Germany were analysed to define the status of third molars according to the Pell and Gregory classification. A self-reported questionnaire and a clinical dental examination were used to detect chronic and acute complaints of orofacial pain, masticatory muscle pain, migraine and other types of headache. Logistic regression models were used to analyse the associations between third molar status and orofacial pain.
Results: Individuals with impacted third molars in the maxilla had a higher chance of chronic orofacial pain than those with erupted third molars (odds ratio 2.19; 95% CI 1.19-4.02). No such association was detected for third molars in the lower jaw. Third molars were not associated with masticatory muscle pain, migraine or other types of headache.
Conclusions: Impacted maxillary third molars might be a cause of chronic orofacial pain. Thus, physicians should consider the eruption/impaction status of third molars in their decision-making process when treating patients who complain of orofacial pain.
Die Gruppe der solute carrier (SLC) Transportproteine hat 396 Mitglieder unterteilt in 53 Familien. Die Familie SLC35 fasst die Nukleosidzucker-Transporter zusammen. Einer der Mitglieder ist SLC35F1. Die Funktion von SLC35F1 ist bislang unbekannt, jedoch konnte gezeigt werden, dass SLC35F1 mRNA im Gehirn und der Niere stark exprimiert wird.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Lokalisation und Funktion von SLC35F1 im murinen Gehirn genauer zu charakterisieren. Hierfür wurden an Schnitten muriner Gehirne Immunfluoreszenzfärbungen durchgeführt. Im Anschluss erfolgte eine quantitative Analyse des Verteilungsmusters in verschiedenen Hirnarealen. Weiterhin sollte die subzelluläre Lokalisation von SLC35F1 geklärt werden. Hierfür wurden die Glioblastomazellen der Reihe U251-MG genutzt. Diese wurden mit einem t-grün-fluoreszierenden Protein (GFP) gekoppelten SLC35F1 Plasmid transfiziert. Mit den transfizierten Zellen wurden Lokalisationsstudien sowie in vivo Beobachtungen durchgeführt.
Diese Arbeit konnte zeigen, dass es sich bei SLC35F1 um ein neuronenspezifisches Protein handelt. Es wird im ZNS ubiquitär exprimiert. Auf subzellulärer Ebene scheint SLC35F1 im Gegensatz zu den meisten Nukleosidzucker-Transportern nicht im ER oder Golgi-Apparat vorzukommen. Stattdessen scheint SLC35F1 mit dem recycling Endosomenmarker Rab11 assoziiert zu sein. In diesem Kontext kann spekuliert werden, dass SLC35F1, vermittelt über Rab11, an verschiedenen Prozessen, die die neuronale Plastizität und die Bildung von LTP und dendritischen Dornen beeinflussen, beteiligt ist. Auch erscheint ein Einfluss auf die neuronale Entwicklung und die Entwicklung von Störungen wie der pädiatrischen Epilepsie möglich. Die genaue Funktion von SLC35F1 bleibt jedoch weiterhin ungeklärt.
This thesis deals with the process considerations and optimizations of a whole-cell enzyme cascade reaction for the synthesis of ɛ-caprolactone. The enzyme cascade synthesis of ɛ-caprolactone has been conceptualized and verified using a dehydrogenase and a monooxygenase. The advantage of this enzyme combination is the closed-loop co-factor regeneration. Dehydrogenase and monooxygenase expressed in discrete whole cells were applied in defined ratio to conceptualize the cascade reaction. This necessitates the use of separate co-factor regeneration system due to impermeability of the E. coli cell wall to the co-factor. Article I deal with the design and optimization of dehydrogenase and monooxygenase co-expression in a same E. coli cell. In Article II, the cascade reaction was upscaled and a fed-batch process was realized. Following which, the important reaction metrices were analyzed and optimized. Article III extends the two-enzyme cascade with a lipase. The use of lipase helps to overcome the product inhibition of monooxygenase by ɛ-caprolactone.
Einleitung:
Der Fragebogen zur Erfassung des stimmlichen Selbstkonzepts (FESS) erfasst persönlichkeitsbezogene Aspekte der Stimme. Seine Anwendbarkeit im klinischen Kontext bei Patienten mit Tumoren im Kopf-Halsbereich wurde evaluiert. Besonderes Augenmerk lag auf der Verständlichkeit der einzelnen Items und sonstigen Problemen beim Ausfüllen. Erstmals erfolgte bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eine Erhebung des FESS gemeinsam mit einem objektiven Stimmgütemaß, um zu prüfen, ob die Stimmgüte mit den FESS-Skalen korreliert. Dies ist interessant, da die Stimme durch bestimmte Tumorerkrankungen und -therapien verändert wird und dadurch das stimmliche Selbstkonzept beeinflussen könnte.
Probanden und Methoden:
113 Patienten der Tumornachsorgesprechstunde füllten den Fragebogen, erweitert um ein 18. Item "Es fällt mir leicht diesen Bogen auszufüllen", aus. Eine individuelle Befragung schloss an. Die benötigte Zeit wurde gemessen. Zur objektiven Einschätzung der Stimmqualität wurde der Acoustic Voice Quality Index (AVQI) erhoben sowie ergänzend die Kurzform des Voice Handicap Index (VHI-12) und der Fragebogen zur Allgemeinen Selbstwirksamkeitserwartung. Fragen zur Charakterisierung der Stichprobe sowie zur Veränderung der Stimme und des Stimmempfindens durch die Tumorerkrankung beziehungsweise -therapie wurden gestellt.
Ergebnisse:
Die Mehrheit fand den FESS leicht auszufüllen (Ø 3 Minuten). 29 Patienten gaben im Interview gar keine Probleme an. 23 hatten Verständnishürden beim Antwortformat und 25 sprachen die Auseinandersetzung mit der eigenen Stimme an. 41 hatten allein bei den 4 besonders schwer verständlichen Items (9, 11, 12, 16) Schwierigkeiten. Bei denen der Tumor die Stimme beeinträchtigt hatte sowie diejenigen, die eine Stimmverschlechterung angaben, hatten tatsächlich höhere AVQI- Werte und gingen bewusster und emotionaler mit ihrer Stimme um.
Diskussion:
Die Studie weist Schwächen des FESS bei dieser Patientengruppe auf und quantifiziert sie, was dessen Anwendbarkeit dabei nicht ausschließt. Vom FESS überforderte Patienten dürfen hier-bei nicht vernachlässigt werden. Die Kenntnis der Schwächen hilft bei der Entscheidung, wann er anzuwenden ist, und wann nicht. Eine nachweisbare Stimmschädigung durch die Krankheit führt zur Veränderung des stimmlichen Selbstkonzepts und stärkt folglich dessen Auffassung.
Die präoperative Differenzierung zwischen Leiomyosarkomen (LMS) und Leiomyomen (LM) hat sich durch die Einführung eines LMS-Scores vereinfacht. Dennoch wird gegenwärtig ein hoher LMS-Anteil fälschlicherweise unter der Diagnose LM inadäquat operiert, wodurch sich die Prognose der betroffenen Patientinnen verschlechtert.
Das Ziel der Dissertation war die Analyse der Eignung verschiedener Laborparameter (Lactatdehydrogenase (LDH), Thrombozyten, Neutrophile Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR), Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR), Thrombozyten/Lymphozyten-Ratio (TLR), kumulativer Wert (LDH + TLR + (NLR * 100) für die Differenzierung von LMS und LM bzw. als Prognoseparameter. Dazu wurden die präoperativen Daten von 65 LMS-Patientinnen des Deutsches klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren (DKSM) (2008–2018) retrospektiv ausgewertet und mit den Daten von LM-Patientinnen, die ebenfalls am DKSM erhoben worden waren, verglichen.
Bei LMS-Patientinnen lag der LDH-Wert im Mittel bei 378,55 U/l: 56,3 % wiesen erhöhte LDH-Werte ≥ 250 U/l und 43,7 % > 300 U/l auf. LDH-Werte ≥ 250 U/l waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. Die LDH-Werte der LMS- und LM-Patientinnen waren signifikant verschieden. Eine LDH ≥ 270 U/l wies mit einer Spezifität von 96 % und einer Sensitivität von 54 % auf das Vorliegen eines LMS hin. LMS-Patienten (Mittelwert: 335,53 Tsd./µl) zeigten signifikant höhere Thrombozyten-Zahlen als LM-Patientinnen. Werte > 400 tsd./µl waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. LMS-Patientinnen (Mittelwert: 4,05) zeigten signifikant höhere NLR-Werte als LM-Patientinnen. NLR-Werte > 3 waren mit einem verkürzten Überleben assoziiert und traten bei LMS-Patientinnen signifikant häufiger auf als bei LM-Patientinnen. Laut den vorliegenden Daten ist der in der Literatur angegebene NLR-cut-off-Wert von ≥ 2,1 auf > 4 (Sensitivität 30,8 %, Spezifität 96 %) zu erhöhen. Der mittlere LMR-Wert von LSM-Patientinnen (2,86) unterschied sich signifikant von dem LMR-Wert der LM-Patientinnen. Das Gleiche galt für den TLR mit einem Mittelwert von 225,85 bei LMS-Patientinnen. Ein TLR-cut-off-Wert von 270 war in der Lage zwischen einem LMS und LM zu diskriminieren (Spezifität: 95 %, Sensitivität: 39 %) Ein cut-off-Wert der kumulativen Laborbefunde (LDH + TLR + (NLR * 100)) von 950 unterschied mit einer Spezifität von 97 % und einer Sensitivität von 50 % zwischen einem LMS und LM.
Damit belegt die vorliegende Studie, dass eine präoperative Laborwerte-Diagnostik in Zusammenschau mit den Sarkom-Risiko-Scores der Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome (PFGS) die Unterscheidung zwischen LMS und LM verbessert.
Die Diagnostik des Diabetes mellitus erfolgt mit Hilfe festgelegter diagnostischer Grenzwerte für bestimmte Biomarker, z.B. für die Plasmaglukosekonzentration. Die DDG empfiehlt in ihrer Praxisempfehlung zur Definition, Klassifizierung und Diagnose von Diabetes mellitus, die Impräzision der Plasmaglukosekonzentrationsbestimmung mit Hilfe der Minimal Difference (MD) anzugeben. Sie leitet sich von der SD ab und beschreibt die kleinste Differenz zwischen zwei Messwerten, die erforderlich ist, um diese als voneinander verschieden zu bezeichnen. Die MD der Glukosekonzentrationsbestimmung soll 0.7 mmol/L bei einer Konzentration von 7.0 mmol/L nicht überschreiten, wenn das Ergebnis für die Diagnose des DM eingesetzt wird. Um verlässliche MD-Werte zu erhalten, wurden in der vorliegenden Studie zwei Ansätze verfolgt:
1. Langzeitauswertung von QK-Daten aus der Krankenversorgung über zehn Jahre Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2018 sowie
2. Kurzzeitauswertung mittels intensiviertem Schema, mit stündlichen Messungen von QK-Material über eine Woche im September 2012.
Die MD der für die Diagnose von DM relevanten Glukosekonzentration wurde in beiden Ansätzen berechnet und verglichen. Die Impräzision der Langzeitauswertung, ausgedrückt als MDcut-off 7.0, betrug 0.44 mmol/L und lag daher deutlich unter dem empfohlenen Grenzwert von 0.7 mmol/L. Stündliche Messungen über einen Zeitraum von einer Woche bestätigen diese Ergebnisse und veranschaulichen das MD-Konzept. Die von QK gemessene Impräzision ist über viele Jahre bemerkenswert stabil. Die derzeitige Impräzionsbewertung konzentriert sich auf einzelne Instrumente, wohingegen klinisch tätige Ärzte die kombinierte analytische Leistung aller Instrumente, die für eine bestimmten Messgröße in einem Labor verwendet werden, beurteilen. Aus diesem Grund wäre zu empfehlen, den MDcut-off aus allen Instrumenten und Kontrollzyklen abzuleiten, die für die Verwendung der Patientenversorgung in einem bestimmten medizinischen Labor herangezogen werden. Hier lagen nach ungefähr 30 unabhängigen Kontrollzyklen, bzw. einem Jahr, stabile Ergebnisse für MDcut-off 7.0 vor. Die Einrichtung einer kontinuierlichen Überwachung der MDcut-off kann die traditionelle Qualitätssicherung ergänzen.
Mechanically ventilated patients are at risk of ventilator-associated pneumonia, a serious infection of the lungs. Not every ventilated patient develops pneumonia due to a combination of the protective layer of mucus in the airways, the immune system and prophylactic antibiotic therapy. To date, only little was known about the antimicrobial factors produced by humans that protect the lungs against infection. Research described in this thesis was therefore aimed at investigating to what extent the lungs of ventilated patients can inhibit the growth of bacteria, the major causative agent of pneumonia Streptococcus pneumoniae in particular. To this end, the accumulated mucus in the patients’ lungs, sputum, was investigated. The most important conclusion was that sputum can indeed possess antimicrobial activity, explained either by a combination of antibiotics and S. pneumoniae-specific antibodies, or by the innate immune defenses. Thus, sputum may serve as a valuable source of information to unravel the complex interactions between the human host, antimicrobial factors and the microbiome of the lower respiratory tract. A possible consequence of pneumonia is the dissemination of bacteria from the lungs to the bloodstream and the brain, which may lead to meningitis. This thesis describes how this process takes place, and how the so-called choline-binding protein CbpL contributes to invasive pneumococcal infections. In addition, possible future approaches to prevent meningitis caused by this bacterium are proposed.
Infections are often caused by pathobionts, endogenous bacteria that belong to the microbiota. Trauma and surgical intervention can allow bacteria to overcome host defences, ultimately leading to sepsis if left untreated. One of the main defence strategies of the immune system is the production of highly specific antibodies. In the present proof-of-concept study, plasma antibodies against 9 major pathogens were measured in sepsis patients, as an example of severe systemic infections. The binding of plasma antibodies to bacterial extracellular proteins was quantified using a semi-automated immunoblot assay. Comparison of the pathogen-specific antibody levels before and after infection showed an increase in plasma IgG in 20 out of 37 tested patients. This host-directed approach extended the results of pathogen-oriented microbiological and PCR diagnostics: a specific antibody response to additional bacteria was frequently observed, indicating unrecognised poly-microbial invasion. This might explain some cases of failed, seemingly targeted antibiotic treatment.
Extinction learning is suggested to be a central mechanism during exposure-based cognitive behavioralpsychotherapy. A positive association between the patients’pretreatment extinction learning performance andtreatment outcome would corroborate the hypothesis. Indeed, there isfirst correlational evidence between reducedextinction learning and therapy efficacy. However, the results of these association studies may be hampered byextinction-training protocols that do not match treatment procedures. Therefore, we developed an extinction-trainingprotocol highly tailored to the procedure of exposure therapy and tested it in two samples of 46 subjects in total. Byusing instructed fear acquisition training, including a consolidation period overnight, we wanted to ensure that theconditioned fear response was well established prior to extinction training, which is the case in patients with anxietydisorders prior to treatment. Moreover, the extinction learning process was analyzed on multiple response levels,comprising unconditioned stimulus (US) expectancy ratings, autonomic responses, defensive brain stem reflexes, andneural activation using functional magnetic resonance imaging. Using this protocol, we found robust fearconditioning and slow-speed extinction learning. We also observed within-group heterogeneity in extinction learning,albeit a stable fear response at the beginning of the extinction training. Finally, we found discordance betweendifferent response systems, suggesting that multiple processes are involved in extinction learning. The paradigmpresented here might help to ameliorate the association between extinction learning performance assessed in thelaboratory and therapy outcomes and thus facilitate translational science in anxiety disorders
Despite their very close structural similarity, CxxC/S-type (class I) glutaredoxins (Grxs) actas oxidoreductases, while CGFS-type (class II) Grxs act as FeS cluster transferases. Here weshow that the key determinant of Grx function is a distinct loop structure adjacent to theactive site. Engineering of a CxxC/S-type Grx with a CGFS-type loop switched its functionfrom oxidoreductase to FeS transferase. Engineering of a CGFS-type Grx with a CxxC/S-typeloop abolished FeS transferase activity and activated the oxidative half reaction of the oxi-doreductase. The reductive half-reaction, requiring the interaction with a second GSHmolecule, was enabled by switching additional residues in the active site. We explain howsubtle structural differences, mostly depending on the structure of one particular loop, act inconcert to determine Grx function.
Bruxismus wird in SB und WB unterteilt und sind als verschiedene Entitäten zu betrachten. Die Ätiologie von SB ist noch nicht vollständig bekannt, als gesichert gilt, dass es ein multifaktorielles Geschehen ist. Die Behandlung der Patienten in der zahnärztlichen Praxis ist vielfältig, meist jedoch symptomatisch ausgerichtet. Am häufigsten wird eine Art der Aufbissschienen in der Therapie verwendet. CES und die Vorgängerversionen des in der vorliegenden Studie verwendeten GrindCare 4 zeigten sich erfolgreich in der Therapie von Bruxismus. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effektivität der Biofeedbacktherapie des neu auf dem Markt erschienen GrindCare 4 an einem Patientenkollektiv in der zahnärztlichen Praxis zu beurteilen.
In der vorliegenden Therapieverlaufsstudie wurden 23 Patienten untersucht. Die Probanden stammten sowohl aus Angehörigen des ZZMK als auch aus Patienten die mit dem Wunsch der Behandlung von Bruxismussymptomen in das ZZMK kamen und zur Teilnahme an der klinischen Untersuchung eingeladen wurden. 13 Probanden (männlich/weiblich (m/w) = 4/9; Mittelwert (MW) = 35,0 Jahr) durchliefen die Studie im 21-tägigen Studienprotokoll. Ebenfalls 13 Probanden wurden zur 42-tägigen Studie eingeladen, zehn (m/w= 2/8; MW = 36,7 Jahre) konnten diese erfolgreich abschließen.
Der Untersuchungsteil dieser Studie unterteilt sich in drei Abschnitte:
Im ersten Abschnitt wurde ein anamnestischer Befund sowie ein detaillierter Funktionsbefund nach den Richtlinien RDC/TMD erhoben. Zudem wurde ein Befund nach dem Bruxismus- Status nach Lange und Bernhardt angefertigt. Die Patienten wurden aufgeklärt und das GrindCare- Gerät wurde mit Anweisungen bezüglich der Anwendung an den Patienten ausgehändigt. Das Studienprotokoll sah eine Messung der Häufigkeit der Muskelkontraktionen mittels GrindCare vor. Die Messung dauerte vier Nächte im 21-tägigen Protokoll und sieben Nächte im 42-tägigen Protokoll an. Der zweite Abschnitt, der eine Therapie mit GrindCare mit Biofeedback umfasst, begann nach dieser Messphase. Die Therapie wurde je nach Studienprotokoll zwei bzw. vier Wochen durchgeführt. Im letzten Abschnitt nach der Therapie wurde mit Hilfe von GrindCare weitere drei bzw. sieben Nächte die Häufigkeit der Muskelkontraktionen gemessen und ausgewertet. Darauf folgte eine zweite klinische Untersuchung mittels klinischer Funktionsanalyse.
Die Auswertung der Daten erfolgte mittels nicht parametrischer Tests.
In der Anwendung des Gerätes kam es vermehrt zu Schwierigkeiten in der Anwendung. Vor allem kam es zum vorzeitigen Ablösen der Gelpads. Es zeigte sich keine signifikante Veränderung der EMG-Ereignisse im Studienteil der zweiwöchigen Therapiephase. Eine signifikante Verringerung der EMG-Ereignisse konnte erst nach längerer Biofeedbacktherapie im 42-tägigen Studienteil gezeigt werden. Die Werte konnten in der vierten Woche Biofeedback um 40% und in der abschließenden Messphase um 32% gegenüber der ersten Messphase reduziert werden. Die Anzahl der druckdolenten Palpationsstellen sank in beiden Studienteilen signifikant (21-tägiger Studienabschnitt p=0,010; 42-tägiger Studienabschnitt p=0,035). Der durch die Probanden berichtete myofasziale Schmerz und die Einschränkung ihrer Leistungsfähigkeit, sowie die Jaw Disability konnte in der vorliegenden Studie nicht signifikant vermindert werden.
Die EMG-Ereignisse scheinen nur nach längerer Therapie mittels Biofeedback abzunehmen, eine zweiwöchige Interventionsphase ist nicht ausreichend. Die in der abschließenden Messphase weiterhin bestehende Reduktion der EMG-Werte bei vierwöchiger Therapie deutet auf einen möglichen Lerneffekt hin. Eine Verringerung der Bruxismussymptome ist nicht gesichert. Nur die Anzahl der druckdolenten Palpationsstellen konnte signifikant reduziert werden.
Der Hersteller hat das Studiengerät zur Überarbeitung unter anderem aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vom Markt genommen. Weitere Studien mit einer größeren Kohorte und einer Kontrollgruppe sind notwendig, um die Ergebnisse zu sichern. Eine längere Therapiedauer und ein ausgedehntes Follow-up könnten sinnvoll sein.
Die Studien untersuchten einen Zusammenhang zwischen mehreren Nebenerkrankungen, mikrovaskulärer Gefäß- und Lymphgefäßinvasion und der Progression vom Nierenzellkarzinom. Auch wenn es mehrere Gründe gäbe, wieso diese Nebenerkrankungen mit der Prognose des NZK in Verbindung stehen könnte, konnte unsere Studie diese nicht belegen.
In der anderen Studie wurde gezeigt, dass sich MVI in einer relativ hohen Prozentzahl der NZK nachweisen lässt. Der Status der MVI und LVI ist für die klinische Arbeit wichtig, da wir in unserer Studie zeigen konnten, dass beide Parameter zu den wichtigsten prognostischen Markern für Metastasierung und Überleben gehören. Sie könnten in Zukunft genutzt werden, um die Prognose des NZK besser abzuschätzen oder um Patienten in Adjuvans-Studien zu selektieren.
Der Einfluss von kaltem Atmosphärendruckplasma auf die Melaninsynthese in humanen Melanozyten
(2020)
Das zur Behandlung von chronischen Wunden zugelassene Plasmagerät kINPen®MED wurde in der vorliegenden Arbeit hinsichtlich eines möglichen Effektes auf die Pigmentierung der Haut in vitro untersucht. Dazu wurden zunächst Untersuchungen an Melanomzellen durchgeführt. Verschieden stark pigmentierte Melanomzelllinien wurden einer indirekten Plasmabehandlung ausgesetzt, das heißt mit plasmabehandeltem Zellkulturmedium inkubiert, und der Melaningehalt wurde vor und nach der Behandlung durch eine UVspektroskopische Analyse evaluiert. Im Vergleich zu den unbehandelten Zellen war der Melaningehalt aller getesteten Melanomzelllinien erhöht. Auch im Vergleich zu Zellen, die mit den Positivkontrollen IBMX beziehungsweise NH4Cl / Tyrosin behandelt wurden, zeigte sich ein verstärkter Effekt der Plasmabehandlung auf die Pigmentierung der Melanomzellen. Da Melanomzellen nicht in erster Linie das Ziel von therapeutisch indizierten Beinflussungen der Pigmentierung sind, wurde im nächsten Schritt die Bestimmung des Melaningehaltes von primären Melanozyten nach in vitro-Plasmabehandlung durchgeführt. Dazu wurde zunächst die Methode zur relativen Melaninquantifizierung grundlegend überarbeitet. Es wurden zwei verschiedene Methoden zur verbesserten Melaninanalytik entwickelt, die hinsichtlich der benötigten Probenmenge im Vergleich mit der UV- spektroskopischen Melaningehaltsbestimmung im Melanomzellmodell eine höhere Sensitivität aufweisen. Die erste Methode basiert, wie in der Literatur beschrieben, auf der Oxidation des Melanins in alkalischer Lösung durch Wasserstoffperoxid und anschließender Analyse der melaninspezifischen Abbauprodukte. Die bestehende Methode wurde um eine massenspektrometrische Detektion der Abbauprodukte erweitert, was eine Reduktion der benötigten Probenmenge um den Faktor 10 ermöglichte bei Erhalt der Differenzierungsmöglichkeit zwischen Eumelanin und Phäomelanin. Die Analyse von primären Melanozyten nach indirekter Plasmabehandlung im Vergleich mit unbehandelten
Melanozyten ergab eine geringe Steigerung des Eumelaningehaltes in Melanozyten eines stark pigmentierten Spenders, der Phäomelaningehalt blieb unverändert. Der als
Positivkontrolle verwendete cAMP-Abbau-Inhibitor IBMX erhöhte sowohl den Eu- als auch den Phäomelaningehalt. Die zweite Methode zur Bestimmung des relativen Melaningehaltes beruht auf der Autofluoreszenz des Melanins, die bei einer Anregungswellenlänge von 785 nm im NIRBereich zu beobachten ist. Unter Verwendung der Durchflusszytometrie konnte eine Einzelzellanalyse der primären Melanozyten hinsichtlich ihrer Autofluoreszenzintensität durchgeführt werden. Dabei korrelierten die erzielten Ergebnisse der relativen Intensitätsänderung mit denen der massenspektrometrischen Quantifizierung der Melaninabbauprodukte. Gegenüber der unbehandelten Kontrolle war der Melaningehalt nach indirekter Plasmabehandlung geringfügig gesteigert. Nach Behandlung der Zellen mit IBMX als pharmakologischer Positivkontrolle sowie infolge einer Behandlung mit direkter UVStrahlung als physikochemischer Positivkontrolle war jedoch ein stärkerer Effekt auf die Steigerung der Melaninproduktion als bei der indirekten Plasmabehandlung zu beobachten. Die in vitro erhaltenen Ergebnisse konnten auf ein komplexeres Modell übertragen werden, indem eine direkte Plasmabehandlung von Hautproben ex vivo durchgeführt wurde. Außerdem wurde auf diese Weise ein Vergleich zwischen direkter Plasmabehandlung und UVStrahlung neben der unbehandelten Kontrolle möglich. Dazu wurden aus den Hautproben nach Behandlung und anschließender Inkubationszeit Kryoschnitte angefertigt. Um das enthaltene Melanin sichtbar zu machen, wurden die Schnitte einer Silbernitratfärbung unterzogen. Die an einem konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop aufgenommenen Bilder wurden anschließend mit Hilfe zweier Softwares ausgewertet und die Ergebnisse verglichen. Insgesamt lässt sich trotz starker Schwankung der Ergebnisse beobachten, dass eine wiederholte direkte Plasmabehandlung eine Steigerung der Pigmentierung bewirkt, wenn auch in schwächerem Ausmaß, als dies nach UV-Bestrahlung zu beobachten ist. Insgesamt konnte durch Analyse des Melaningehaltes mit grundlegend unterschiedlichen Methoden wiederholt beobachtet werden, dass eine Plasmabehandlung einen geringen Effekt auf die Pigmentierung humaner Melanozyten ausübt. Dieser Effekt ist bei Behandlungszeiten, wie sie für den kINPen®MED zur Wundbehandlung empfohlen sind, im Vergleich zu einer UVBestrahlung beziehungsweise im Vergleich mit einer pharmakologischen Induktion der Melanogenese deutlich niedriger. Eine Intensivierung der Pigmentierung im Rahmen einer Wundbehandlung ist demnach nicht zu erwarten. Nichtsdestotrotz übt die Plasmabehandlung einen, wenn auch geringen, Effekt auf die Melaninproduktion in der humanen Haut aus. Um etwaige beteilige Enzyme an der gesteigerten Melaninproduktion zu erkennen, wurden Genexpressionsanalysen durchgeführt. Durch die Untersuchung der differenziellen Expression mittels Microarray konnte für 287 annotierte Gene eine Änderungen der Expression festgestellt werden, davon konnten 2 Gene identifiziert werden, für die ein Zusammenhang mit der Pigmentierung beschrieben ist. Veränderte Expressionslevel der hauptsächlich an der Melaninsynthese beteiligten Enzyme wurden durch die Plasmabehandlung der Melanozyten nicht detektiert. Die Untersuchung einiger ausgewählter, an der Melanogenese beteiligter Enzyme mittels qPCR führte zum selben Ergebnis: durch die getesteten Parameter der indirekten Plasmabehandlung wurden keine biologisch relevanten Änderungen des Transkriptionslevels hervorgerufen. In der vorliegenden Arbeit wurde umfassend gezeigt, dass das Medizinprodukt kINPen®MED in den durchgeführten in vitro Tests einen vergleichsweise geringen Effekt auf die Pigmentierung ausübt, der den Positivkontrollen unterlegen ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass der kINPen®MED keinen geeigneten Modulator der Pigmentierung darstellt. Gleichzeitig unterstreichen die Resultate die Unbedenklichkeit der sachgemäßen Anwendung des kINPen®MED an der humanen Haut hinsichtlich etwaiger Melanin-bedingter Veränderungen. Es ist weder eine sichtbare Verstärkung der Pigmentierung noch eine Depigmentierung zu erwarten. Zudem wurde durch die Weiterentwicklung der Methodik im Bereich der Melaninanalytik ein Beitrag zur zukünftigen Testung von Pigmentierungsmodulatoren in Zellkulturmodellen geleistet.
Due to climate change, economically important crop plants will encounter flooding periods causing hypoxic stress more frequently. this may lead to reduced yields and endanger food security. As roots are the first organ to be affected by hypoxia, the ability to sense and respond to hypoxic stress is crucial. At the molecular level, therefore, fine-tuning the regulation of gene expression in the root is essential for hypoxia tolerance. Using an RnA-Seq approach, we investigated transcriptome modulation in tomato roots of the cultivar ‘Moneymaker’, in response to short- (6 h) and long-term (48 h) hypoxia. Hypoxia duration appeared to have a significant impact on gene expression such that the roots of five weeks old tomato plants showed a distinct time-dependent transcriptome response. We observed expression changes in 267 and 1421 genes under short- and long-term hypoxia, respectively. Among these, 243 genes experienced changed expression at both time points. We identified tomato genes with a potential role in aerenchyma formation which facilitates oxygen transport and may act as an escape mechanism enabling hypoxia tolerance. Moreover, we identified differentially regulated genes related to carbon and amino acid metabolism and redox homeostasis. Of particular interest were the differentially regulated transcription factors, which act as master regulators of downstream target genes involved in responses to short and/or long-term hypoxia. Our data suggest a temporal metabolic and anatomic adjustment to hypoxia in tomato root which requires further investigation. We propose that the regulated genes identified in this study are good candidates for further studies regarding hypoxia tolerance in tomato or other crops
inhibiting fear-related thoughts and defensive behaviors when they are no longer appropriate to the situation is a prerequisite for flexible and adaptive responding to changing environments. Such inhibition of defensive systems is mediated by ventromedial prefrontal cortex (vmpfc), limbic basolateral amygdala (BLA), and brain stem locus-coeruleus noradrenergic system (Lc-nAs). non-invasive, transcutaneous vagus nerve stimulation (tVnS) has shown to activate this circuit. Using a multiple-day single-cue fear conditioning and extinction paradigm, we investigated long-term effects of tVnS on inhibition of low-level amygdala modulated fear potentiated startle and cognitive risk assessments. We found that administration of tVnS during extinction training facilitated inhibition of fear potentiated startle responses and cognitive risk assessments, resulting in facilitated formation, consolidation and long-term recall of extinction memory, and prevention of the return of fear. these findings might indicate new ways to increase the efficacy of exposure-based treatments of anxiety disorders.
Staphylococcus aureus(S. aureus) is a pathobiont of humans as well as a multitude of animalspecies. The high prevalence of multi-resistant and more virulent strains ofS. aureusnecessitatesthe development of new prevention and treatment strategies forS. aureusinfection. Major advancestowards understanding the pathogenesis ofS. aureusdiseases have been made using conventionalmouse models, i.e., by infecting naïve laboratory mice with human-adaptedS. aureusstrains. However,the failure to transfer certain results obtained in these murine systems to humans highlights thelimitations of such models. Indeed, numerousS. aureusvaccine candidates showed promising resultsin conventional mouse models but failed to offer protection in human clinical trials. These limitationsarise not only from the widely discussed physiological differences between mice and humans, but alsofrom the lack of attention that is paid to the specific interactions ofS. aureuswith its respectivehost. For instance, animal-derivedS. aureuslineages show a high degree of host tropism and carry arepertoire of host-specific virulence and immune evasion factors. Mouse-adaptedS. aureusstrains,humanized mice, and microbiome-optimized mice are promising approaches to overcome theselimitations and could improve transferability of animal experiments to human trials in the future.
While ionizing radiation (IR) is a powerful tool in medical diagnostics, nuclear medicine,and radiology, it also is a serious threat to the integrity of genetic material. Mutagenic effects ofIR to the human genome have long been the subject of research, yet still comparatively little isknown about the genome-wide effects of IR exposure on the DNA-sequence level. In this study,we employed high throughput sequencing technologies to investigate IR-induced DNA alterationsin human gingiva fibroblasts (HGF) that were acutely exposed to 0.5, 2, and 10 Gy of 240 kVX-radiation followed by repair times of 16 h or 7 days before whole-genome sequencing (WGS).Our analysis of the obtained WGS datasets revealed patterns of IR-induced variant (SNV and InDel)accumulation across the genome, within chromosomes as well as around the borders of topologicallyassociating domains (TADs). Chromosome 19 consistently accumulated the highest SNVs andInDels events. Translocations showed variable patterns but with recurrent chromosomes of origin(e.g., Chr7 andChr16). IR-induced InDels showed a relative increase in number relative to SNVs anda characteristic signature with respect to the frequency of triplet deletions in areas without repetitiveor microhomology features. Overall experimental conditions and datasets the majority of SNVs pergenome had no or little predicted functional impact with a maximum of 62, showing damagingpotential. A dose-dependent effect of IR was surprisingly not apparent. We also observed a significantreduction in transition/transversion (Ti/Tv) ratios for IR-dependent SNVs, which could point to acontribution of the mismatch repair (MMR) system that strongly favors the repair of transitions overtransversions, to the IR-induced DNA-damage response in human cells. Taken together, our resultsshow the presence of distinguishable characteristic patterns of IR-induced DNA-alterations on agenome-wide level and implicate DNA-repair mechanisms in the formation of these signatures
Osteosarcoma and Ewing’s sarcoma are the most common malignant bone tumors.Conventional therapies such as polychemotherapy, local surgery, and radiotherapy improve theclinical outcome for patients. However, they are accompanied by acute and chronic side effectsthat affect the quality of life of patients, motivating novel research lines on therapeutic optionsfor the treatment of sarcomas. Previous experimental work with physical plasma operated atbody temperature (cold atmospheric plasma, CAP) demonstrated anti-oncogenic effects on differentcancer cell types. This study investigated the anti-cancer effect of CAP on two bone sarcomaentities, osteosarcoma and Ewing’s sarcoma, which were represented by four cell lines (U2-OS,MNNG/HOS, A673, and RD-ES). A time-dependent anti-proliferative effect of CAP on all cell lineswas observed. CAP-induced alterations in cell membrane functionality were detected by performinga fluorescein diacetate (FDA) release assay and an ATP release assay. Additionally, modifications ofthe cell membrane and modifications in the actin cytoskeleton composition were examined usingfluorescence microscopy monitoring dextran-uptake assay and G-/F-actin distribution. Furthermore,the CAP-induced induction of apoptosis was determined by TUNEL and active caspases assays.The observations suggest that a single CAP treatment of bone sarcoma cells may have significantanti-oncogenic effects and thus may be a promising extension to existing applications.
Die traumatische Dissektion des Truncus coeliacus ist eine der seltenen Gefäßverletzungen. In der Literatur finden sich hierzu bislang lediglich 14 Einzelfallberichte. Im Zeitraum von September 1997 bis Dezember 2012 wurden 5.194 Patienten unter dem Verdacht auf ein erlittenes Polytrauma im Unfallkrankenhaus Berlin behandelt. Hiervon wurde bei neun Patienten die Diagnose einer traumatischen Dissektion des Truncus coeliacus gestellt. In diesen neun Fällen wurden die Unfallmechanismen und Verletzungsmuster, die bildgebenden Untersuchungen sowie die erfolgten therapeutischen Maßnahmen retrospektiv ausgewertet. Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf mögliche Aussagen zur Ätiopathogenese, zu etwaigen Markerverletzungen, zur Bildgebung im Akut- und Langzeitverlauf sowie zur Behandlung dieser seltenen Verletzung mit den publizierten Daten zu traumatischen und spontanen Viszeralarteriendissektionen in der Literatur verglichen.
Es zeigte sich ein heterogenes Verteilungsmuster an Unfallursachen, wobei vermutlich Scherkräfte am Übergang des fixierten zum mobilen Gefäßabschnitt für die Dissektion verantwortlich sind. Eine vorbestehende Stenose des Truncus coeliacus durch das Ligamentum arcuatum scheint die Dissektion zu begünstigen.
Aufgrund auffälliger Koinzidenzen knöcherner Wirbelsäulenverletzungen im thorako-lumbalen Übergang besitzen diese beim polytraumatisierten Patienten möglicherweise den Charakter von Markerverletzungen für eine potenziell vorliegende traumatische Dissektion des Truncus coeliacus.
In der Akutphase stellt die CT-Angiographie den Goldstandard für die bildgebende Diagnostik dar, während in späteren Verlaufskontrollen auch die MR-Angiographie sowie duplexsonographische Untersuchungen eingesetzt werden können.
Die Behandlung ist primär konservativ. In Abhängigkeit der Hämodynamik des Patienten und der kollateralen Blutversorgung im Bereich der Viszeralarterien stellen Zeichen einer Organischämie das wichtigste Kriterium für die Notwendigkeit einer endovaskulären oder operativen Intervention dar.
Aneurysmen im Bereich der peripankreatischen arteriellen Arkaden sind als mögliche vaskuläre Spätkomplikationen zu berücksichtigen.
Development of the Greifswald questionnaire for the measurement of interprofessional attitudes
(2020)
Bei der Fokussanierung einer abdominellen Sepsis kommt meist eine Peritoneallavage mit physiologischer Kochsalzlösung zum Einsatz. Antibiotikahaltige Lösungen scheinen keinen Vorteil zu haben und der Zusatz von Antiseptika wie z. B. PHMB hat teils toxische Wirkungen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die Kombination aus PHMB und Lipofundin® gegenüber PHMB in wässriger Lösung eine geringere Zytotoxizität bei erhaltener antiseptischer Aktivität in-vitro besitzt.
Um die Hypothese zu bestätigen, dass eine Peritoneallavage mit dieser Emulsion einen Vorteil für das Überleben der abdominellen Sepsis bietet, wurde eine Überlebenskinetik am Sepsismodell CASPI durchgeführt. In weiteren Experimenten wurde die bakterielle Besiedlung 24 h nach Sepsisinduktion in Blut, Lavage und Organen ermittelt. Des Weiteren erfolgten die Bestimmung der Zytokinspiegel, die Erstellung eines Blutbildes sowie die laborchemische Bestimmung des Serumkreatinins.
Die höchste Überlebensrate mit signifikantem Unterschied zu allen Vergleichsgruppen zeigte sich in der PHMB + Lipofundin®-Gruppe mit 68,4 %, gefolgt von der mit NaCl lavagierten Gruppe mit 38,1 %. Die hohe Überlebensrate in der erstgenannten Gruppe korrelierte mit der niedrigsten bakteriellen Belastung in allen untersuchten Kompartimenten. PHMB in wässriger Lösung führte zu einer signifikant erhöhten Sterblichkeit mit einer Überlebensrate von nur 5,3 %. Im Gegensatz zu allen anderen Gruppen bestanden signifikant erhöhte Kreatininspiegel, die auf ein akutes Nierenversagen hindeuteten.
Die Kombination von PHMB und Lipofundin® könnte in Zukunft eine neue Therapieoption zur Behandlung der abdominellen Sepsis darstellen. Bis dato sind die Mechanismen in vivo, die den diametralen Unterschied im Überleben zwischen PHMB in Emulsion und in wässriger Lösung ausmachen, nicht geklärt. Auch In-vivo-Studien zur Toxizität stehen aus.
Die Arthrose des Hüft- und auch des Kniegelenkes ist eine weltweit häufige Gelenkerkrankung. Die konservativen Maßnahmen wie Analgesie, Physiotherapie und Gewichtsreduktion können die Schmerzen nicht ausreichend lindern. Ultima Ratio ist der operative Gelenkersatz durch eine Totalendoprothese, der bei Patient*innen großes Angsterleben auslösen kann.
Ziel dieser randomisiert-kontrollierten Studie war, durch eine patient*innenzentrierte präoperative Kurzintervention Angst vor der Operation zu reduzieren. Es wurden 68 Patient*innen (35 Frauen, 33 Männer) der Klinik für Orthopädie vor einer Hüft- oder Knie-TEP-Operation eingeschlossen. Präoperativ wurde das subjektive Angstempfinden (NAS, STAI) und der Grad der Schmerzchronifizierung (MPSS) erfasst.
Die innovative Kurzintervention wurde so konzipiert, dass sie einmalig präoperativ anwendbar und durch die kurze Dauer von 20 Minuten in den Stationsalltag integrierbar war. Zur Stärkung der Selbstwirksamkeit der Patient*innen wurden die metakognitiven Konzepte Mentales Kontrastieren nach Oettingen und Implementierungsintentionen nach Gollwitzer kombiniert. Zusätzlich beinhaltete die Kurzintervention Psychoedukation zum Angst- und Schmerzempfinden sowie zur Bedeutung der frühen postoperativen Mobilisation. Diese Form der präoperativen Kurzintervention kam erstmalig bei orthopädischen Patient*innen zur Anwendung.
Unsere Daten zeigen, dass eine deutliche Reduktion des postoperativen subjektiven Schmerzempfindens in der Interventionsgruppe zu erreichen war. Die ANOVA mit Messwiederholung ergab einen Haupteffekt in der Anwendung der Intervention mit einem Trend zu einem statistisch signifikanten Unterschied (p=.051). Die Kurzintervention konnte durch ihre modernen Strategien zur Angstreduktion bei den orthopädischen Patient*innen das direkte postoperative Schmerzempfinden und somit den wichtigsten Risikofaktor für die Entstehung von chronischen postoperativen Schmerzen reduzieren. Die Variablen präoperatives Angstempfinden, Mobilisation und Analgetikaeinnahme an den ersten drei postoperativen Tagen waren nicht beeinflusst.
Mit dieser Kurzintervention wurde zu einem verbesserten Outcome der Patient*innen beigetragen. Es bedarf jedoch weiterer Forschungsarbeiten, um die auf das Gesundheitssystem zukommende große Anzahl von Patient*innen vor einer Hüft- und Knie-TEP-Operation angemessen zu versorgen.
Alongside biological, psychological, and social risk factors, psychotic syndromes may berelated to disturbances of neuronal migration. This highly complex process characterizesthe developing brain of the fetus, the early postnatal brain, and the adult brain, as reflectedby changes within the subventricular zone and the dentate gyrus of the hippocampus,where neurogenesis persists throughout life. Psychosis also appears to be linked tohuman cytomegalovirus (HCMV) infection. However, little is known about the connectionbetween psychosis, HCMV infection, and disruption of neuronal migration. The presentstudy addresses the hypothesis that HCMV infection may lead to mental disordersthrough mechanisms of autoimmune cross-reactivity. Searching for common peptidesthat underlie immune cross-reactions, the analyses focus on HCMV and human proteinsinvolved in neuronal migration. Results demonstrate a large overlap of viral peptides withhuman proteins associated with neuronal migration, such as ventral anterior homeobox 1and cell adhesion molecule 1 implicated in GABAergic and glutamatergicneurotransmission. The presentfindings support the possibility of immune cross-reactivity between HCMV and human proteins that—when altered, mutated, orimproperly functioning—may disrupt normal neuronal migration. In addition, thesefindings are consistent with a molecular and mechanistic framework for pathologicalsequences of events, beginning with HCMV infection, followed by immune activation,cross-reactivity, and neuronal protein variations that may ultimately contribute to theemergence of mental disorders, including psychosis
The failure of insulin-producingβ-cells is the underlying cause of hyperglycemia in diabetes mellitus.β-cell decay has been linked to hypoxia, chronic inflammation,and oxidative stress. Thioredoxin (Trx) proteins are major actors in redox signaling and essential for signal transduction and the cellular stress response. We haveanalyzed the cytosolic, mitochondrial, and extracellular Trx system proteins in hypoxic and cytokine-induced stress usingβ-cell culture, isolated pancreatic islets, andpancreatic islet transplantation modelling low oxygen supply.Protein levels of cytosolic Trx1 and Trx reductase (TrxR) 1 significantly decreased, while mitochondrial Trx2 and TrxR2 increased upon hypoxia and reox-ygenation. Interestingly, Trx1 was secreted byβ-cells during hypoxia. Moreover, murine and human pancreatic islet grafts released Trx1 upon glucose stimulation.Survival of transplanted islets was substantially impaired by the TrxR inhibitor auranofin.Since a release was prominent upon hypoxia, putative paracrine effects of Trx1 onβ-cells were examined. In fact, exogenously added recombinant hTrx1 mitigatedapoptosis and preserved glucose sensitivity in pancreatic islets subjected to hypoxia and inflammatory stimuli, dependent on its redox activity. Human subjects werestudied, demonstrating a transient increase in extracellular Trx1 in serum after glucose challenge. This increase correlated with better pancreatic islet function.Moreover, hTrx1 inhibited the migration of primary murine macrophages.In conclusion, our study offers evidence for paracrine functions of extracellular Trx1 that improve the survival and function of pancreaticβ-cells.
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the deadliest cancers. Acquired inherited and/or somaticmutations drive its development. In order to prevent the formation of these mutations, precise and immediaterepair of any DNA damage is indispensable. Non-homologous end-joining (NHEJ) is the key mechanism of DNAdouble-strand break repair. Here, we report that miR-502 targets two components in pancreatic cell lines, Ku70and XLF of the C-NHEJ. Interestingly, we also observed an attenuated cell cycle response to gamma ionizingradiation (γ-IR) via diminished phosphorylation of checkpoint kinase 1 (Chk1) on serine 345 in these cell lines.Altogether, pancreatic cells showed increased susceptibility toγ-IR via direct inhibition of DNA double-strandbreak repair and attenuation of the cell cycle response.
Copattern of depression and alcohol use in medical care patients: cross- sectional study in Germany
(2020)
Objective
To predict depressive symptom severity and presence of major depression along the full alcohol use continuum.
Design
Cross-sectional study.
Setting
Ambulatory practices and general hospitals from three sites in Germany.
Participants
Consecutive patients aged 18–64 years were proactively approached for an anonymous health screening (participation rate=87%, N=12 828). Four continuous alcohol use measures were derived from an expanded Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT): alcohol consumption in grams per day and occasion, excessive consumption in days per months and the AUDIT sum score. Depressive symptoms were assessed for the worst 2-week period in the last 12 months using the Patient Health Questionnaire (PHQ-8). Negative binomial and logistic regression analyses were used to predict depressive symptom severity (PHQ-8 sum score) and presence of major depression (PHQ-8 sum score≥10) by the alcohol use measures.
Results
Analyses revealed that depressive symptom severity and presence of major depression were significantly predicted by all alcohol use measures after controlling for sociodemographics and health behaviours (p<0.05). The relationships were curvilinear: lowest depressive symptom severity and odds of major depression were found for alcohol consumptions of 1.1 g/day, 10.5 g/occasion, 1 excessive consumption day/month, and those with an AUDIT score of 2. Higher depressive symptom severity and odds of major depression were found for both abstinence from and higher levels of alcohol consumption. Interaction analyses revealed steeper risk increases in women and younger individuals for most alcohol use measures.
Conclusion
Findings indicate that alcohol use and depression in medical care patients are associated in a curvilinear manner and that moderation by gender and age is present.
Multidrug-resistant gram-negative (MRGN) bacteria are a serious threat to global health. We used genomics tostudy MRGN obtained from houseflies in a tertiary Rwandan hospital. Our analysis revealed a high abundance ofdifferent MRGN includingE. colipathogenic lineage ST131 suggesting the important role of flies in disseminatinghighly virulent pathogens in clinical settings and beyond
Electrochemical characterisation of the redox behaviour of quinoide components in membrane models
(2020)
The leading idea of this thesis is to study the effects of (i) membrane composition and (ii) membrane environment (aqueous phases) on the redox properties of membrane-confined redox active compounds. For solutions, it is known since long, how strong solvents affect the redox properties of dissolved redox active species. However, for membranes this question has not yet been addressed, although it can be supposed that such effects may be important to understand the role of membrane-confined redox active compounds in biological systems. To interrogate this problem, a monolayer model was chosen. It consists of a lipid monolayer with embedded menaquinones on mercury electrodes. Since ion transfer across membranes is also a crucial question, in the first part of this project, 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) was studied as a new redox probe for transferring anions and cation between an organic and an aqueous phase. The important findings of this thesis are: (i) accessing the ion pair equilibrium constant of anions and cations with DPPH redox probe as a model study using the three-phase electrochemistry, (ii) the redox potentials of menaquinone-4, -7, and -9 in 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC) monolayers and the acidity constants of menaquinones (MK’s) in membranes monolayer model, and (iii) the effects of membrane composition and the aqueous environment on the thermodynamics and kinetics of MK’s in membrane models.