Open Access

Diese Studie liefert einen umfassenden Überblick über die Assoziationen der fünf Adipokine Adiponektin, Chemerin, Galektin-3, Leptin und Resistin mit der Menge unterschiedlicher Fettkompartimente sowie metabolischer Risikofaktoren und Phänotypen. Dafür wurden Daten von 4116 Teilnehmern der bevölkerungsbasierten SHIP-TREND-Studie mittels multivariabler linearer und logistischer Regressionsmodelle analysiert. Adipöse Teilnehmer weisen verglichen mit normalgewichtigen Probanden höhere Chemerin-, Galektin-3- und Leptinkonzentrationen sowie niedrigere Adiponektinkonzentrationen auf. Der Leberfettgehalt sowie die Menge des subkutanen (SAT)- und viszeralen Fettgewebes (VAT) waren jeweils unabhängig voneinander invers mit der Adiponektinkonzentration assoziiert. Zusätzlich konnten unabhängige positive Assoziationen zwischen dem Leberfettgehalt, der Menge des SAT und der Chemerinkonzentration sowie zwischen SAT und der Galektin-3- und Leptinkonzentration beobachtet werden. Bei körperlich inaktiven Teilnehmern vs. körperlich aktiveren Probanden wurde eine höhere Chemerin- und Leptinkonzentration festgestellt. Darüber hinaus wiesen Raucher vs. Nichtraucher eine höhere Chemerin- und Galektin-3-Konzentration sowie eine niedrigere Leptin- und Adiponektinkonzentration auf. Der Alkoholkonsum war positiv mit dem Adiponektin- und invers mit dem Resistinspiegel assoziiert. Alle untersuchten Adipokine zeigten zudem signifikante Assoziationen mit mindestens einem Lipidmarker auf. Mit Ausnahme von Resistin wurden für alle untersuchten Adipokine signifikante Assoziationen mit dem Glukosestoffwechsel festgestellt. Insgesamt war eine hohe Adiponektinkonzentration mit einem vorteilhaften Stoffwechselprofil verbunden, wohingegen eine hohe Chemerin-, Galektin-3- bzw. Leptinkonzentration mit ungünstigen Stoffwechselbedingungen assoziiert war. Interessanterweise scheint eine hohe Leptinkonzentration aber hauptsächlich auf Übergewicht hinzuweisen, wohingegen eine hohe Adiponektin- oder Chemerinkonzentration mit einem breiteren Spektrum metabolischer Phänotypen assoziiert ist. Galektin-3 und Resistin scheinen dagegen nur eine untergeordnete Rolle in Zusammenhang mit metabolischen Phänotypen zu spielen. Insgesamt trägt die vorliegende Untersuchung zu einem besseren Verständnis der Assoziationen von Adipokinen mit unterschiedlichen Fettkompartimenten, Verhaltensrisikofaktoren und metabolischen Phänotypen bei. Allerdings ist bisher sehr wenig über das gesamte Spektrum der komplexen Physiologie der Adipokine bekannt. Daher sind weitere Studien erforderlich, um Klarheit in diese Zusammenhänge zu bringen.

Abstract Background Twenty five‐hydroxy vitamin D (25OHD) levels have been proposed to protect against periodontitis based on in vitro and observational studies but evidence from long‐term randomized controlled trials (RCTs) is lacking. This study tested whether genetically proxied 25OHD is associated with periodontitis using Mendelian randomization (MR). Methods Genetic variants strongly associated with 25OHD in a genome‐wide association study (GWAS) of 417,580 participants of European ancestry were used as instrumental variables, and linked to GWAS summary data of 17,353 periodontitis cases and 28,210 controls. In addition to the main analysis using an inverse variance weighted (IVW) model, we applied additional robust methods to control for pleiotropy. We also undertook sensitivity analyses excluding single nucleotide polymorphisms (SNPs) used as instruments with potential pleiotropic effects and used a second 25OHD GWAS for replication. We identified 288 SNPs to be genome‐wide significant for 25OHD, explaining 7.0% of the variance of 25OHD levels and providing ≥90% power to detect an odds ratio (OR) of ≤ 0.97. Results MR analysis suggested that a 1 standard deviation increase in natural log‐transformed 25OHD was not associated with periodontitis risk (IVW OR = 1.04; 95% confidence interval (CI): 0.97–1.12; P‐value = 0.297). The robust models, replication, and sensitivity analyses were coherent with the primary analysis. Conclusions Collectively, our findings suggest that 25OHD levels are unlikely to have a substantial effect on the risk of periodontitis, but large long‐term RCTs are needed to derive definitive evidence on the causal role of 25OHD in periodontitis.

Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren: 1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT, 2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und 3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im Blut zu erlangen. Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden. Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.

The Study of Health in Pomerania (SHIP), a population-based study from a rural state in northeastern Germany with a relatively poor life expectancy, supplemented its comprehensive examination program in 2008 with whole-body MR imaging at 1.5 T (SHIP-MR). We reviewed more than 100 publications that used the SHIP-MR data and analyzed which sequences already produced fruitful scientific outputs and which manuscripts have been referenced frequently. Upon reviewing the publications about imaging sequences, those that used T1-weighted structured imaging of the brain and a gradient-echo sequence for R2* mapping obtained the highest scientific output; regarding specific body parts examined, most scientific publications focused on MR sequences involving the brain and the (upper) abdomen. We conclude that population-based MR imaging in cohort studies should define more precise goals when allocating imaging time. In addition, quality control measures might include recording the number and impact of published work, preferably on a bi-annual basis and starting 2 years after initiation of the study. Structured teaching courses may enhance the desired output in areas that appear underrepresented.

Periodontitis is one of the most prevalent oral diseases worldwide and is caused by multifactorial interactions between host and oral bacteria. Altered cellular metabolism of host and microbes releases a number of intermediary end products known as metabolites. There is an increasing interest in identifying metabolites from oral fluids such as saliva to widen the understanding of the complex pathogenesis of periodontitis. It is believed that some metabolites might serve as indicators toward early detection and screening of periodontitis and perhaps even for monitoring its prognosis in the future. Because contemporary periodontal screening methods are deficient, there is an urgent need for novel approaches in periodontal screening procedures. To this end, we associated oral parameters (clinical attachment level, periodontal probing depth, supragingival plaque, supragingival calculus, number of missing teeth, and removable denture) with a large set of salivary metabolites (n = 284) obtained by mass spectrometry among a subsample (n = 909) of nondiabetic participants from the Study of Health in Pomerania (SHIP-Trend-0). Linear regression analyses were performed in age-stratified groups and adjusted for potential confounders. A multifaceted image of associated metabolites (n = 107) was revealed with considerable differences according to age groups. In the young (20 to 39 y) and middle-aged (40 to 59 y) groups, metabolites were predominantly associated with periodontal variables, whereas among the older subjects (≥60 y), tooth loss was strongly associated with metabolite levels. Metabolites associated with periodontal variables were clearly linked to tissue destruction, host defense mechanisms, and bacterial metabolism. Across all age groups, the bacterial metabolite phenylacetate was significantly associated with periodontal variables. Our results revealed alterations of the salivary metabolome in association with age and oral health status. Among our comprehensive panel of metabolites, periodontitis was significantly associated with the bacterial metabolite phenylacetate, a promising substance for further biomarker research.

Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem, wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge, beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen) in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen. Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195). Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu Fibrinogen nachgewiesen werden. Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2- Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.

Chemerin und Adiponektin sind zwei Adipokine, welche vom Fettgewebe sowie der Leber exprimiert werden und vermutlich an der Entstehung von Übergewicht und dessen metabolischen Folgeerkrankungen, wie der Steatosis hepatis, beteiligt sind. Die derzeitige Studienlage zum Zusammenhang zwischen Chemerin und Steatosis hepatis ist noch recht spärlich und aufgrund der verwendeten Datenbasis mit häufig kleinen Patientenkollektiven finden sich zudem widersprüchliche Ergebnisse. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand daher in der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Chemerin und verschiedenen Parametern der Steatosis hepatis in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren. Um diese Ergebnisse mit einem bisher gut erforschten Adipokin zu vergleichen und zu validieren, wurde zusätzlich der Zusammenhang zwischen Adiponektin und einer Steatosis hepatis analysiert. In dieser Arbeit wurden die Daten von 3.951 Probanden der SHIP-TREND-Population mittels adjustierten, geschlechtsspezifischen quantilen und logistischen Regressionsmodellen ausgewertet, um die Assoziationen von Chemerin bzw. Adiponektin mit verschiedenen Leberenzymen, dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil sowie dem Vorliegen einer Steatosis hepatis (definiert durch das Vorhandensein einer hyperechogenen Leber im Ultraschall oder eines MRT-quantifizierten Leberfettanteils > 5 %) zu analysieren. Die gefundenen Assoziationen bezüglich des Zusammenhangs zwischen Chemerin bzw. Adiponektin und den Leberenzymen waren in Abhängigkeit vom Geschlecht, dem Nüchternstatus der Probanden sowie dem jeweiligen Enzym sehr unterschiedlich. Deutlich konsistentere Ergebnisse fanden sich dagegen bei den Analysen der beiden Adipokine mit dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil. Dabei zeigte sich eine signifikant inverse Assoziation mit Adiponektin bei beiden Geschlechtern sowie eine positive Assoziation mit Chemerin bei Männern, während sich diese Assoziation bei Frauen u-förmig präsentierte. Darüber hinaus ließ sich beobachten, dass eine hohe Chemerinkonzentration mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Steatosis hepatis assoziiert ist, wohingegen eine hohe Adiponektinkonzentration mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine Steatosis hepatis einhergeht. Zusammenfassend legen die dargestellten Ergebnisse eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der Pathogenese der Steatosis hepatis nahe. Interessanterweise scheinen Chemerin und Adiponektin dabei jedoch entgegengesetzte Effekte auszuüben. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen. Zur vollständigen Klärung bedarf es zukünftig jedoch weiterer Untersuchungen.

Hohe Aldosteron-Konzentrationen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosemetabolismus, eingeschränkte Nierenfunktion und Fettstoffwechselstörung. In vorausgehenden Studien an speziellen Patientenkollektiven aber auch in klinischepidemiologischen Studien wurde eine Assoziation zwischen der Plasma AldosteronKonzentration (PAC) und bestimmten Komponenten des Lipidmetabolismus beschrieben. Ob dieser Zusammenhang auch in der allgemeinen Bevölkerung, und innerhalb des Referenzbereiches für die PAC besteht ist unklar. Um dies zu beantworten, beschäftigte sich die vorliegende Arbeit mit der Assoziation zwischen der PAC und ausgewählten Lipoproteinen (High density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Triacylglyceride, gesamt Cholesterol, non-HDL-C) in der allgemeinen Bevölkerung. Hierfür wurden Daten von 793 Männern und 938 Frauen zwischen 25-86 Jahren genutzt die am ersten Follow-up der Study of Health in Pomerania (SHIP-1) teilnahmen. Die Assoziation zwischen der PAC und den oben genannten Lipoproteinen wurde anhand von multivariablen, linearen Regressionsmodellen erfasst. Diese wurden adjustiert für Geschlecht, Alter, BMI, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) und HbA1c. Es zeigte sich, eine statistisch signifikante positive Assoziation von PAC mit LDL-C und non-HDL-C sowie eine inverse Assoziation mit HDL-C. Erstmalig konnte in dieser Arbeit somit gezeigt werden, dass die PAC im physiologischen Bereich im engen Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus steht. Die beobachteten und bereits aus vorherigen Studien bekannten Assoziationen sind daher nicht auf ein bestimmtes Patientenkollektiv beschränkt, sondern auch in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden. Weiterhin bestätigen die Ergebnisse aus SHIP-1 die bereits bekannte inverse Assoziation zwischen der PAC und HDL-C. Die hier beschriebene Assoziation zwischen der PAC und LDL-C sowie dem non-HDL-C wurde bis Dato noch nicht beschrieben.

Androgene sind bei Männern und Frauen hochkomplex in die Regulation des humanen Metabolismus involviert, prägen in beträchtlichem Ausmaß die Körpermorphologie und können bei Dysregulation in zahlreichen Erkrankungen resultieren. Jedoch ist die Rolle der Androgene auf den Metabolismus bisher nicht vollständig erforscht und auch die detaillierten Mechanismen der Interaktion sowie die abschließende Bedeutung für die Entstehung von Krankheiten sind größtenteils unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, mit Hilfe der Metabolomik - der Bestimmung molekularer Stoffwechselzwischen- und endprodukte - einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Androgenhaushalt und Metabolismus zu leisten. Die Datengrundlage der vorliegenden Arbeit wird aus einer Studienpopulation bestehend aus 430 Männern und 343 Frauen in einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren gebildet, welche im Rahmen der populationsbasierten Querschnittsstudie SHIP-TREND rekrutiert wurden. Unter Verwendung von massenspektrometrischen Messmethoden und durch lineare Regressionsmodelle wurden Assoziationen zwischen den Androgenen Testosteron, Androstendion und Dehydroepiandrosteronsulfat beziehungsweise dem Transportprotein SHBG (sexual hormonebinding globulin) und Metaboliten aus Plasma und Urin identifiziert und anschließend ausgewertet. Die Analysen offenbarten eine deutliche geschlechtsspezifische Differenz in Androgen-assoziierten Metaboliten, beispielsweise bezüglich Urat, verschiedenen Lipiden und zahlreichen Surrogatparametern für Lebensstilfaktoren, wie Piperin, Cotinin oder Trigonellin. Auffallend ist hierbei, dass, im Vergleich zu Männern, Androgene bei Frauen, insbesondere bei Betrachtung von postmenopausalen Frauen, eine deutlich stärkere Assoziation mit Metabolitkonzentrationen in Plasma und Urin zeigten. Besonders deutlich wurde dieses Phänomen bei Untersuchungen zwischen Dehydroepiandrosteronsulfat und verschiedenen Lipidderivaten. Letzterem ist eine besonders hohe klinische Bedeutung beizumessen, da sich Veränderungen im Androgenhaushalt bei Frauen häufig im Zusammenhang mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen präsentieren. Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit eine neuartige Beobachtung bezüglich der Assoziation zwischen Androstendion und dem Metabolismus biogener Amine, wie Dopamin oder Serotonin, dokumentiert werden. Überraschend war die geringe Überschneidung von Androgen-assoziierten Metaboliten, insbesondere Dehydroepiandrosteron, über die Geschlechter hinweg. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen Androgenen und dem humanen Metabolismus und ermöglichen es, insbesondere für den weiblichen Stoffwechsel, Rückschlüsse zu ziehen sowie etwaige klinische Fragestellungen zukünftig in isolierten Studien zu untersuchen.

Adipositas und Osteoporose stellen immer größer werdende Herausforderungen für das Gesundheitssystem dar. Beide Erkrankungen gehen mit erheblichen negativen Auswirkungen für die Betroffenen einher. Übergewicht ist mit der Entstehung von Diabetes mellitus, sowie einer Erhöhung des Blutdrucks und dem Auftreten eines inflammatorischen Phänotyps assoziiert. Wiederrum ist die Plasmakonzentration des Adipokins Chemerin bei übergewichtigen oder adipösen Patienten erhöht. Kleinere Beobachtungsstudien zeigen, dass erhöhtes Plasmachemerin zudem mit einem Verlust an Knochensubstanz in Verbindung steht. Die Ergebnisse vorheriger Studien zu diesem Thema waren jedoch durch ihre kleine Teilnehmerzahl, ihr Studiendesign oder ihre ausschließlich weibliche Kohorte nicht auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar. Dies ist daher die erste populationsbasierte Studie, die den potentiellen Zusammenhang zwischen Chemerin und der Knochenqualität in der Allgemeinbevölkerung untersucht hat. Zudem wurde der Einfluss des Body-MassIndex (BMI) auf den genannten Zusammenhang berücksichtigt. Für diese Arbeit wurden Daten von 3583 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)–Trend untersucht. Die Probanden wurden nach Geschlecht und BMI-Gruppen in normalgewichtig (BMI<25 kg/m²), übergewichtig (BMI 25-29 kg/m²) und adipös (≥30 kg/m²) eingeteilt. Die Plasmachemerinkonzentration wurde im EDTAPlasma der Probanden bestimmt. Die Messung der Knochenqualität erfolgte mittels quantitativen Ultraschalls (QUS) an der Ferse. Die statistischen Analysen (lineare und logistische Regressionsmodelle) zeigten bei adipösen Probanden einen signifikanten inversen Zusammenhang zwischen Chemerin und der Knochenfestigkeit (Breitbandultraschallabschwächung bei Männern, Schallgeschwindigkeit und Steifigkeitsindex bei Frauen) sowie eine erhöhte Chance für ein mittleres oder hohes QUS-basiertes Frakturrisiko. Bei normal- und übergewichtigen Probanden gab es keinen Hinweis auf signifikante Assoziationen zwischen den untersuchten Parametern. Chemerin hat somit bei adipösen Männern und Frauen einen negativen Einfluss auf die Knochenfestigkeit. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass dies die erste Studie ist, die an einem großen Studienkollektiv den Zusammenhang zwischen Plasmachemerin und der Knochenqualität in Abhängigkeit vom BMI statistisch umfassend geprüft hat. Es wurden verschiedene Hypothesen zum pathophysiologischen Zusammenhang zwischen Chemerin und den QUS-Parametern diskutiert. Eine abschließende Erklärung kann mit den vorhandenen Daten aber nicht geliefert werden. Um den klinischen und therapeutischen Nutzen für den Patienten genauer herauszuarbeiten als auch zur Findung neuer Therapie- und Diagnosekonzepte, sollten weitere Studien folgen.

Abstract Aim The aim of this study was to evaluate the effect of non‐surgical periodontal therapy on circulating levels of the systemic inflammation‐associated biomarkers orosomucoid (ORM), high‐sensitivity C‐reactive protein (hsCRP), chemerin, and retinol‐binding protein 4 (RBP4) in overweight or normal‐weight patients with periodontitis at 27.5 months after therapy. Materials and methods This exploratory subanalysis includes patients from the ABPARO‐trial (ClinicalTrials.gov NCT00707369). The per‐protocol collective provided untreated periodontitis patients with high (≥28 kg/m2) or moderate (21–24 kg/m2) BMI. Out of the per‐protocol collective, 80 patients were randomly selected and stratified for BMI group, sex, and treatment group (antibiotics/placebo), resulting in 40 overweight and normal‐weight patients. Patients received non‐surgical periodontal therapy and maintenance at 3‐month intervals. Plasma samples from baseline and 27.5 months following initial treatment were used to measure the concentrations of ORM, hsCRP, chemerin, and RBP4. Results At the 27.5‐month examination, ORM and hsCRP decreased noticeably in the overweight group (ORM: p = .001, hsCRP: p = .004) and normal‐weight patients (ORM: p = .007, hsCRP: p < .001). Chemerin decreased in the overweight group (p = .048), and RBP4 concentrations remained stable. Conclusion Non‐surgical periodontal therapy reduced systemically elevated inflammation‐associated biomarkers in periodontitis patients. These improvements were more pronounced in overweight patients than in normal‐weight patients.

Interleukin-33 (IL-33) is a mucosal alarmin belonging to the IL-1 cytokine family and is now recognized to have a key role in innate and adaptive immunity, contributing to tissue homeostasis and response to environmental stresses. In addition, IL-33 has also been shown to work as a positive regulator that initiates and maintains a Th2 immune response. In the context of pregnancy, it has been recently demonstrated that upon certain stress conditions, such as an infection induced inflammation, IL-33 is released from the uterine mucosa and triggers decidual B cells to produce anti-inflammatory molecules, which in turn restore immune homeostasis and prevents the development of preterm birth. In this study we therefore performed a detailed characterization of IL-33 receptor (Il1rl1 or ST2) expression in B cells during normal pregnancy, as well as in a mouse model of preterm birth. We observed that splenic B cells significantly up-regulate the expression of Il1rl1 during pregnancy and identified the B1 B cell population as the main ST2-expressing B cell subset. A further kinetic analysis showed that percentages of ST2-expressing B1 B cells are significantly augmented on days 12 and 14 of pregnancy, both in the spleen and peritoneal cavity of pregnant mice, and then drop toward the end of pregnancy to the levels observed in non-pregnant animals. Furthermore, using a mouse model of LPS-induced preterm birth, we demonstrated that not only are the percentages of ST2-expressing B1 B cells significantly enlarged in the spleen during the acute phase of preterm birth, but decidual B cells also significantly up-regulate ST2 expression as compared to term-pregnant mice. Overall, our results suggest a functional role of ST2 expression in B cells during pregnancy and reinforce the importance of the IL-33/ST2 axis in B cells as a critical mechanism to control inflammation-induced preterm birth.

Over the last decades, thyroid hormone metabolites (THMs) received marked attention as it has been demonstrated that they are bioactive compounds. Their concentrations were determined by immunoassay or mass-spectrometry methods. Among those metabolites, 3,5-diiodothyronine (3,5-T2), occurs at low nanomolar concentrations in human serum, but might reach tissue concentrations similar to those of T4 and T3, at least based on data from rodent models. However, the immunoassay-based measurements in human sera revealed remarkable variations depending on antibodies used in the assays and thus need to be interpreted with caution. In clinical experimental approaches in euthyroid volunteers and hypothyroid patients using the immunoassay as the analytical tool no evidence of formation of 3,5-T2 from its putative precursors T4 or T3 was found, nor was any support found for the assumption that 3,5-T2 might represent a direct precursor for serum 3-T1-AM generated by combined deiodination and decarboxylation from 3,5-T2, as previously documented for mouse intestinal mucosa. We hypothesized that lowered endogenous production of 3,5-T2 in patients requiring T4 replacement therapy after thyroidectomy or for treatment of autoimmune thyroid disease, compared to production of 3,5-T2 in individuals with intact thyroid glands might contribute to the discontent seen in a subset of patients with this therapeutic regimen. So far, our observations do not support this assumption. However, the unexpected association between high serum 3,5-T2 and elevated urinary concentrations of metabolites related to coffee consumption requires further studies for an explanation. Elevated 3,5-T2 serum concentrations were found in several situations including impaired renal function, chronic dialysis, sepsis, non-survival in the ICU as well as post-operative atrial fibrillation (POAF) in studies using a monoclonal antibody-based chemoluminescence immunoassay. Pilot analysis of human sera using LC-linear-ion-trap-mass-spectrometry yielded 3,5-T2 concentrations below the limit of quantification in the majority of cases, thus the divergent results of both methods need to be reconciliated by further studies. Although positive anti-steatotic effects have been observed in rodent models, use of 3,5-T2 as a muscle anabolic, slimming or fitness drug, easily obtained without medical prescription, must be advised against, considering its potency in suppressing the HPT axis and causing adverse cardiac side effects. 3,5-T2 escapes regular detection by commercially available clinical routine assays used for thyroid function tests, which may be seriously disrupted in individuals self-administering 3,5-T2 obtained over-the counter or from other sources.

In aktuellen Studien aus den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf metabolische Einflüsse von Osteocalcin. Neben dem Skelettsystem scheint besonders der Energiestoffwechsel, speziell auf der Ebene der Distribution und des Verbrauchs von Glucose mit Osteocalcin zu interagieren. In der vorliegenden Studie wurden Blutplasma- und Urinproben von 931 gesunden Probanden mittels Massenspektrometrie (Tandem-Massenspektroskopie mit vorgeschalteter Flüssigkeitschromatographie) auf niedermolekulare Substanzen untersucht, um dann auf systemische Effekte von Osteocalcin zu schließen. Diese Methodik erlaubt eine breite Untersuchung von Wirkungen von Osteocalcin in allen Organsystemen, auch in jenen, für die bisher noch keine Interaktionen mit Osteocalcin bekannt sind. Die Berechnung eines ersten Modells zeigte viele Zusammenhänge. Diese waren jedoch stark durch die Nierenfunktion beeinflusst. Nach Adjustierung für die Nierenfunktion blieben insgesamt 29 signifikante Ergebnisse erhalten. Zu diesen Ergebnissen zählten zuvorderst Zwischenprodukte des Kollagenstoffwechsels, besonders Prolinderivate, was die Bedeutung von Osteocalcin im Knochenstoffwechsel unterstreicht. Die weiteren Ergebnisse umfassten eine Assoziation mit Kynurenin, ein Hinweis auf die Möglichkeit, dass Entzündungen Einflüsse auf zirkulierendes Osteocalcin haben könnten. Weitere Hinweise auf die bereits bekannte Verknüpfung zwischen dem Energiestoffwechsel und Osteocalcin bietet die vorliegende Studie durch die Detektion einer Assoziation zwischen Osteocalcin und Abbauprodukten von verzweigtkettigen Aminosäuren. Auch scheint Osteocalcin vom Lebensstil, wie beispielsweise dem Tabakrauchen, beeinflusst zu werden. Zusammenfassend bietet die vorliegende Studie einen umfassenden Überblick über die metabolischen Einflüsse von Osteocalcin. Darin war eine Vielzahl von Assoziationen nachweisbar, die jedoch insgesamt für eine eher geringe Rolle von Osteocalcin im menschlichen Stoffwechsel sprechen.

GH und sein Hauptmediator IGF-I spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel. Der Zusammenhang zwischen IGF-I und verminderter BMD bei Osteoporose wurde bereits vielfach untersucht. Insbesondere in Bezug auf eine mögliche geschlechtsspezifische Assoziation wurden allerdings widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Zudem gibt es wenige Daten zu QUS-Messungen zur Bestimmung der Knochenqualität und zum IGFBP-3, welches die Bioverfügbarkeit von IGF-I reguliert. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, diese Zusammenhänge in der Allgemeinbevölkerung im Nordosten Deutschlands zu untersuchten. Grundlage für die Analysen der vorliegenden Studie bildeten die Daten von 3.543 Teilnehmern (1.759 Männer und 1.784 Frauen im Alter von 20-79 Jahren) von SHIP-Trend, einer bevölkerungsbasierten Studie in der Region Vorpommern. Von allen diesen Probanden lagen Serum IGF-I und IGFBP-3 Werte ebenso wie Messwerte einer Quantitativen Ultraschallmessung am Calcaneus vor. Geschlechtsspezifische lineare und logistische Regressionsanalysen, adjustiert für Alter, Taillenumfang, Sport, Diabetes mellitus, hsCRP und Menopausenstatus (nur bei Frauen) wurden berechnet. Bei Männern wurden positive lineare Assoziationen zwischen IGF-I, der IGF-I/IGFBP-3 Ratio und den QUS Parametern SOS, BUA und dem Steifigkeitsindex beobachtet, während bei Frauen keine klaren, statistisch signifikanten Assoziationen gezeigt werden konnten. Weiterhin wurde in der logistischen Regressionsanalyse eine inverse Assoziation zwischen den IGF-I-Spiegeln und dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gefunden. Bei Männern konnte nach dem Abfall des IGF-I-Spiegels um eine SD eine um 18% erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein mittleres Frakturrisiko, sowie eine um 37% höhere Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) Frakturrisiko festgestellt werden. Bei Frauen stieg beim Absinken des IGF-I Spiegels um eine SD die Wahrscheinlichkeit für ein hohes (gegenüber einem niedrigen) osteoporotisches Frakturrisiko um 45%. Für das IGFBP-3 konnten keine Assoziationen mit den QUS Parametern oder dem Risiko für eine osteoporotische Fraktur bei beiden Geschlechtern gezeigt werden. Insbesondere bei Männer bleibt Osteoporose oft unentdeckt. Die hier aufgezeigten Assoziationen von IGF-I mit dem Steifigkeitsindex und dem QUS-basierten Frakturrisiko könnten helfen, die Anzahl der nicht diagnostizierten Patienten mit Osteoporose, besonders bei Männern, zu senken.

Chemerin ist ein Adipokin, welches unter anderem vom Fettgewebe exprimiert wird und wichtige Funktionen im Rahmen des Fettstoffwechsels übernimmt. Verschiedene klinische Studien konnten Korrelationen zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und diversen metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Phänotypen identifizieren. Aufgrund der Verwendung von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit häufig kleinen Kollektiven ist die derzeitige Befundlage insgesamt allerdings noch recht widersprüchlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Zusammenhang zwischen Chemerin und einem breiten Spektrum von inflammatorischen, metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Parametern in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie zu analysieren und dabei den Einfluss der Fettmasse und anderer Störfaktoren angemessen zu berücksichtigen. Unter Zuhilfenahme von Methoden der multivariablen linearen und logistischen Regressionsanalyse wurden in dieser Arbeit Daten von 4420 Probanden der SHIP-TREND-Population ausgewertet. Die Analysen zeigten positive Assoziationen zwischen Chemerin und den Inflammationsparametern hsCRP und Fibrinogen. Darüber hinaus konnten positive Zusammenhänge mit dem HbA1c-Wert, dem Nüchterninsulinwert und dem HOMA-IR identifiziert werden. Für den Glukosespiegel ließ sich dagegen kein Zusammenhang mit Chemerin nachweisen. Die Ergebnisse zeigten weiterhin, dass ein hoher Chemerinspiegel mit einem unvorteilhaften Lipid-Profil assoziiert ist. Während eine glockenförmige Assoziation zwischen Chemerin und dem diastolischen Blutdruck vorlag, wurde kein Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck beobachtet. Alle beschriebenen Zusammenhänge waren unabhängig von Unterschieden der Probanden in der individuellen Fettmasse sichtbar. Die Analysen zeigten darüber hinaus, dass ein hoher Chemerinspiegel signifikant mit einer schlechteren Nierenfunktion einhergeht und dass sich dieser Effekt mit zunehmender Fettmasse noch verstärkt. Bezüglich der verschiedenen subklinischen Parameter der Atherosklerose konnte nach vollständiger Modelladjustierung eine inverse Assoziation von Chemerin mit dem ABI sowie eine positive Assoziation mit dem Vorliegen einer Karotisstenose beobachtet werden. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von individuellen Unterschieden in der Fettmasse mit einer ganzen Reihe von verschiedenen inflammatorischen, metabolischen, renalen und kardiovaskulären Parametern assoziiert ist. Dementsprechend kann vermutet werden, dass Chemerin auch abseits seiner Funktionen im Fettgewebe wichtige pathophysiologische Prozesse im Körper steuert. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen. Das gesamte Funktionsspektrum von Chemerin ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit liefert einen umfassenden Überblick über die epidemiologischen Zusammenhänge der genannten Parameter in einer allgemeinen Bevölkerung und stellt damit eine wichtige Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar. Langfristig ist denkbar, dass Chemerin als diagnostischer Biomarker oder Therapeutikum im klinischen Alltag eingesetzt wird.

Nachdem ab 2012 mehr als 200, vor allem kleinere, Untersuchungen, zum Thema Irisin veröffentlicht wurden, jedoch noch sehr große Diskrepanzen bezüglich der Ergebnisse herrschten, war Ziel meiner Arbeit, die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität mittels kardiopulmonaler Parameter und Irisin-Spiegel erstmals in einer großen Population zu untersuchen. Hierzu wurden Daten von 740 Probanden der SHIP-Trend Kohorte herangezogen und geschlechtsspezifische Analysen zum Zusammenhang zwischen Irisin-Spiegeln und kardiopulmonaler Leistungsfähigkeit durchgeführt. Die Ergebnisse weisen bei den Männern eine inverse Beziehung zwischen Irisin und Belastungskapazität gemessen mittels VO2,peak und maximaler Leistung auf. Demgegenüber steht eine positive Beziehung zwischen Irisin und VO2,peak bei Frauen, welche mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede nahelegt. Darüber hinaus zeigten die Analysen erstmals einen speziellen jahreszeitlichen Verlauf des Irisin-Spiegels mit zwei Gipfeln in den Winter- (Dezember bis Februar) und in den Sommermonaten (Juli bis August) mit höheren Werten im Vergleich zu den restlichen Monaten. Trotz diverser Studien zum Thema Irisin gibt es noch viele ungeklärte Aspekte in Hinblick auf die Sekretion und Wirkung. So ist momentan noch unklar, ob Irisin auch von Fettzellen gebildet werden kann. Auch die laborchemischen Detektionsmethoden für Irisin sind verbesserungswürdig, um eine verlässliche und standardisierte Quantifikation von Irisin zu gewährleisten. Zudem sollte in Zukunft neben der Entstehung und Detektion Irisins die Wirkung auf die menschlichen Körperzellen eingehend geklärt werden, um weitergehende Schlüsse aus dem propagierten „Adipositas-Heilmittel“ Irisin zu ziehen. Die von uns erstmals entdeckten jahreszeitlichen Schwankungen des Irisins sind ein weiterer Punkt, der momentan noch zu wenig erforscht ist, und in künftigen Studien weiter analysiert und standardisiert werden sollte, um letztendlich Gewissheit bezüglich der Wirkungsweise des Irisins und der möglichen klinischen Relevanz dieses Hormons zu erlangen.

Irisin wurde erstmals im Jahre 2012 von Boström et al. beschrieben [1]. Sie konnten zeigen, dass Irisin nach moderater aerober Belastung durch Myozyten freigesetzt wird. Es wird seitdem als Myokin bezeichnet. Das wachsende Forschungsinteresse ist durch den vermuteten positiven Einfluss von Irisin auf nicht erbliche Erkrankungen begründet. Auf molekularbiologischer Ebene gehen Forscher von einem positiven Irisin-Effekt auf den Energiestoffwechsel durch Entkopplung der Atmungskette aus. Dieser Prozess ist metabolisch gekennzeichnet durch den Protonengradientenverlust, bei dem Wärme anstatt ATP generiert wird. So führt die Enthemmung der Atmungskette zu einer erhöhten Energiebilanz des gesamten Organismus durch Produktion von Hitze. Aufgrund der aktuellen Studienlage erscheint es naheliegend, die Zusammenhänge von Irisinkonzentrationen mit den Lipidparametern genauer zu untersuchen. Studien, die diese Assoziationen behandeln, gibt es nur wenige und zeigen ein kontroverses Bild. Die vorliegende Arbeit untersuchte diese Zusammenhänge, indem der vermutete Zusammenhang zwischen Irisinkonzentrationen und Lipidprofilen an einem großen Studienkollektiv geprüft wurde. Datengrundlage bildete eine Subgruppe der Study of Health in Pomerania (SHIP-TREND). Es konnten von 430 Männern und 537 Frauen Irisin- und Lipidkonzentrationen analysiert werden. Die Arbeit griff dabei auf verifizierte statistische Methoden (Varianzanalysen, lineare und logistische Regressionsmodelle) zurück. Die Zielvariable Irisin wurde zunächst in 3 Terzile gemäß der gemessenen Konzentration aufgeteilt und im Anschluss in der linearen Regressionsanalysen als Exposure verwendet. Als zentrales Ergebnis dieser umfassenden Analysen wurde eine signifikante inverse Assoziation zwischen Irisinkonzentrationen und Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin sowie Triglyceriden bei Männern beobachtet. Für Frauen wurde nach Ausschluss der Probanden mit lipidsenkender Medikation der Zusammenhang von hohen Irisinkonzentrationen und geringen Gesamtcholesterinwerten signifikant. Darüber hinaus wurden bei Männern signifikant höhere Wahrscheinlichkeiten für erhöhte LDL-Cholesterin und Triglyceridwerte in der Gruppe der niedrigen Irisinkonzentrationen, sprich im ersten Terzil gefunden. Diese Ergebnisse wurden auch nach Ausschluss Derer die Lipidsenker einnahmen bestätigt. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass dies die erste Studie ist, die an einem großen Studienkollektiv den Zusammenhang zwischen Irisinkonzentrationen und einem vorteilhaften Lipidprofil statistisch umfassend prüft. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine höhere Irisinkonzentration das Risiko für Dyslipidämie-assoziierte Erkrankungen, insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen, senken könnte.

Der Einsatz von Glukose Point-Of-Care-Testung- (POCT) Geräten zur Diagnose von Diabetes mellitus (DM) ist derzeit nicht allgemein akzeptiert. In der Patientenversorgung werden bei einzelnen Patienten unterschiedliche Messsysteme mit verschiedenen prä-analytischen Prozessen regelhalft parallel angewandt. POCT-Glukose aus Kapillarblut wird oft zur Verlaufskontrolle, venöses Plasma im Zentrallabor eher zu diagnostischen Zwecken verwendet. Behandelnde Ärzte müssen dementsprechend Messwerte verschiedener Probetypen und Messsysteme einordnen können. In dieser Arbeit wurden Glukosemessungen in Kapillarblut sowie venösem Blut mittels POCT- und Zentrallaborgeräten durchgeführt mit dem Ziel, typische Szenarien der Patientenversorgung nachzubilden. Die resultierenden Diagnoseraten von gestörter Glukosetoleranz (IGT) und DM wurden bestimmt und verglichen. Dafür wurden zwei Kohorten wurden einem OGTT unterzogen. In den Proben wurde die P-Glukosekonzentration mit zwei POCT-Methoden untersucht: einem Handgerät mit Teststreifen sowie einem kleinen Tischgerät mit Batch-Reagenzien, das oft patientennah eingesetzt wird. Daneben wurden zwei Messsysteme im Zentrallabor eingesetzt. Es wurden Vollblutproben sowie Kapillarproben untersucht. Zusätzlich wurde glykolisiertes Hämoglobin (HbA1c) aus Vollblut bestimmt. Insgesamt wurden 231 Probanden untersucht. Die Zweistunden-OGTT-Glukosekonzentrationen der Kapillarproben wiesen eine systematische positive Messabweichung von 0,8 mmol/L auf, verglichen mit den Messungen an Plasmaproben im Kernlabor. Daraus resultierte eine höhere Diagnoserate von IGT und DM wenn die Messergebnisse der Kapillarproben zugrunde gelegt werden. Die Messabweichung reduzierte sich auf 0,2 mmol/L, wenn an allen Messsystemen venöses Blut untersucht wurde. Ein Methodenwechsel im Kernlabor hingegen führte zu einer negativen systematischen Messabweichung von 0,5 mmol/L und damit verbunden zu geringeren Diagnoseraten. Venöse Proben, die patientennah gemessen werden, sind am besten geeignet zur Diagnose von DM im Rahmen eines OGTT. Die untersuchte Teststreifen-basierte POCT-Methode erscheint geeignet zur Diagnose von IGT und DM, wenn venöse Proben eingesetzt werden. Wechsel von Kernlabormethoden können systematische Messunterschiede in der P-Glukose-Messung verursachen, die die Diagnoserate von IGT und DM beeinflussen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit zur Engerfassung der Kriterien für die externe Qualitätssicherung.

Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten die Assoziationen zwischen 25(OH)D und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion und deren potentielle Mediation durch gesundheitsrelevante Einflussfaktoren in einer großen bevölkerungsbasierten Studienpopulation aufgedeckt und bezugnehmend auf die körperliche Leistungsfähigkeit in einer zweiten, unabhängigen, großen Kohorte reproduziert werden. Nicht nur das Erweitern untersuchter Variablen zur Beschreibung von körperlicher Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion, im Vergleich zur bisherigen Erkenntnissen, sondern auch der methodische Einsatz der Spiroergometrie zur Datengewinnung stellt eine weitere Stärke vorliegender Studie dar. Komplettierend wurde zudem erstmals eine Mediatoranalyse durchgeführt, um die eventuelle Vermittlung der gefundenen Effekte durch Mediatoren zu überprüfen. Allerdings sind in der Interpretation der Studienergebnisse Einschränkungen zu berücksichtigen, wie z. B. Ernährungsgewohnheiten (insbesondere vegane Ernährung), die 25(OH)D-Werte beeinflussen können109 und in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt wurden. Trotz enormer Stärken sind die vorliegenden Untersuchungen durch ihr Querschnittsdesign limitiert, welches nicht geeignet ist eine Kausalität der Zusammenhänge aufzuzeigen. Auch wenn ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion bei gesunden Probanden auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse eindeutig ist, sind Längsschnittanalysen wünschenswert, um zu beweisen, dass 25(OH)D ursächlich mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion in Verbindung steht. Zwar hat eine erst kürzlich erschienene französische Untersuchung gezeigt, dass Vitamin D Werte von Probanden, die im Zeitraum von November bis April unzulängliche Werte aufwiesen, durch eine zusätzliche Gabe von 80.000 internationalen Einheiten (IU) normwertig angehoben werden konnte, ohne dabei überdosiert zu sein110, jedoch fehlen Daten hinsichtlich einer Beeinflussung der körperlichen Leistungsfähigkeit, weswegen zukunftsorientiert anzumerken bleibt, dass weitere interventionelle Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, inwieweit eine Vitamin-D-Ergänzung einer Verbesserung der allumfassenden körperlichen Leistungsfähigkeit zuträglich ist und somit zur Gesundheitsversorgung in der allgemeinen Bevölkerung beitragen kann.

Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ITT und den GHRH+ARG-Test miteinander zu vergleichen, insbesondere auch in Bezug auf den Einfluss von Prä-Testvariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bauchumfang sowie der basalen IGF-I-, Triglycerid-, Glucose- und HDL-C-Werte. Zusammenfassend konnte eine signifikant negative Korrelation zwischen steigendem Patientenalter und maximalem GH-Wert während beider Testungen sowie eine signifikant positive Korrelation zwischen IGF-I und den GH-Ergebnissen beider Tests nachgewiesen werden. Bei Frauen zeigte sich eine signifikant höhere GH-Sekretion in den beiden Stimulationsverfahren, wobei generell durch die Applikation von GHRH+ARG eine höhere GH-Sekretion erzielt wird als durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass mit steigendem BMI und Bauchumfang ein geringerer maximaler GH-Wert im GHRH+ARG-Test erreicht wird. Vor jeder Hypophysenstimulationstestung mit dem ITT bzw. dem GHRH+ARG-Test sollten daher das Geschlecht, das Alter, der BMI, der Bauchumfang und der basale IGF-I-Wert der zu untersuchenden Person ermittelt und bei der Testinterpretation berücksichtigt werden. Zur Detektion einer GHD bei übergewichtigen Patienten wird wegen der Unabhängigkeit von BMI und Bauchumfang die Durchführung des ITT empfohlen. Ist mit großer Wahrscheinlichkeit eine Hypophysenerkrankung mit ausgedehnter Destruktion von Hypophysengewebe als ursächlich für eine GHD anzunehmen, so ist die Durchführung des GHRH+ARG-Tests zu empfehlen. Bei älteren Patienten sollte ggf. wegen des Risikos einer bisher nicht diagnostizierten koronaren Herzerkrankung aufgrund des geringeren Nebenwirkungsprofils der GHRH+ARG-Test durchgeführt werden. Dieser stellt nach unseren Ergebnissen generell eine gute Alternative zum ITT dar. Aufgrund der aufgeführten Faktoren, die zu einer Beeinflussung der GH-Sekretion in der Stimulationstestung führen können, sollten Patienten mit dem Verdacht auf eine GHD zur Vermeidung falscher Ergebnisse mehrere verschiedene Stimulationstests durchlaufen. Dies ist auch in der vorliegenden Arbeit geschehen. Zudem müssen künftig zwingend international einheitliche Assays zur labortechnischen Messung von GH und IGF-I angewandt und die Testergebnisse patientenbezogen interpretiert werden.

Im Rahmen der Herzinfarktdiagnostik spielt die schnelle Verfügbarkeit von kardialem Troponin (cTn) als Biomarker für eine ischämiebedingte Nekrose des Herzmuskelgewebes eine wichtige Rolle. Bei einer TAT von mehr als 60 Minuten wird der Einsatz von Geräten der Patientennahen Sofortdiagnostik (POCT) empfohlen. In der vorliegenden Studie wurden die 99ten Perzentilen sowie die Impräzision von zwei Assays der Patientennahen Sofortdiagnostik (cTnI, cTnT) in einer großen, gesunden Referenzgruppe ermittelt und mit denen dreier Zentrallabor-Assays, erhoben in derselben Referenzpopulation, verglichen. Die 99te Perzentile für cTnI am AQT90 lag bei 19 ng/L, die niedrigste Konzentration, die mit einem %VK von 10% gemessen werden konnte, wurde mit 22ng/L ermittelt; die niedrigste Konzentration mit einem %VK von 20% mit 13 ng/L. Damit ist die analytische Leistungsfähigkeit des cTnI AQT90 FLEX mit der der cTnI Assays des Zentrallabors vergleichbar, wenn auch die Impräzision an der 99ten Perzentile mit 12% etwas höher liegt als die empfohlenen 10%. Für den cTnT Assay konnte aufgrund unplausibler Messergebnisse die 99te Perzentile nicht ermittelt werden. Die dahinter liegenden Ursachen bedürfen weiterer Untersuchungen. Die Troponinmessungen beider Assays wurden im selben Messvorgang am AQT90 FLEX POCT Gerät in Plasmaproben der DONOR SHIP-Population durchgeführt. Der AQT90 ermöglicht eine kurze TAT von unter 30 Minuten. Durch die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse kann der cTnI Assay in der Patientennahen Sofortdiagnostik zu einer beschleunigten ärztlichen Entscheidungsfindung und somit potentiell zur Verbesserung der Patientenbehandlung beitragen. Das cTnT Assay am AQT90 konnte aufgrund einer außergewöhnlichen Anzahl von hohen Messwerten sowie einem unplausiblen Impräzisionsprofil nicht evaluiert werden. Daher sollten für die Beurteilung des cTnT Assays weitere Studien, z.B. mit frischem Vollblut, durchgeführt werden.

Veränderte Blutfettprofile sind ein Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und eine Komponente des metabolischen Syndroms. Vorangegangene Studien mit Patienten, welche von einer Störung der Wachstumshormon (GH) - Synthese betroffen sind, weisen auf einen Einfluss von Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) und IGF-Binding Protein-3 (IGFBP-3) auf den Fettstoffwechsel hin. Populationsbasierte Studien zeigten dabei widersprüchliche Ergebnisse. Ziel der Arbeit war die Analyse der querschnittlichen und längsschnittlichen Zusammenhänge zwischen IGF-I bzw. IGFBP-3 und Blutfetten (Gesamt-, Low density lipoprotein (LDL) -, High density lipoprotein (HDL) - Cholesterin, Triglyceride) in einer großangelegten Bevölkerungsstudie. Grundlage der Datenerhebung bildete die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP), bei welcher Daten von 2935 Personen (1356 Frauen und 1579 Männer) im Alter von 20-79 Jahren ausgewertet wurden. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen, lineare, logistische und Poisson Regressionsmodelle herangezogen. Die Analysen wurden für Alter, Taillenumfang, körperliche Aktivität und Alkoholkonsum adjustiert. Im Ergebnis zeigten sich in der Querschnittanalyse eine positive Assoziation von IGF-I und IGFBP-3 zu Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie eine inverse Beziehung zu HDL-Cholesterin bei beiden Geschlechtern. Zudem zeigte sich eine positive Beziehung von IGFBP-3-Werten zu Triglyceriden. Insgesamt waren die Werte des IGFBP-3 stärker mit Blutfettwerten assoziiert als die des IGF-I. In der längsschnittlichen Analyse zeigte sich kein Einfluss der anfänglichen Serumkonzentration von IGF-I oder IGFBP-3 auf die Inzidenz erhöhter oder verminderter Blutfettwerte, wobei ein Zusammenhang zwischen initial erhöhten IGFBP-3-Werten und dem späteren Auftreten erhöhter Triglyceridwerte bei Frauen die statistische Signifikanz nur knapp verfehlte. Zusammenfassend zeigte sich in der querschnittlichen Analyse ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration von IGF-I wie auch IGFBP-3 und Blutfettwerten, welcher keinen Einfluss auf die Ergebnisse der longitudinalen Analyse aufwies. Aus diesem Grund zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass IGF-I und IGFBP-3 eher als Risikomarker und nicht als Risikofaktor für Veränderungen im Blutfettprofil zu werten sind. Es bedarf weiterer Studien zur Klärung der kausalen Zusammenhänge in der Beziehung zwischen der GH-IGF-I-Achse und dem Lipidmetabolismus.

In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Doppelmessungen Messabweichungen beschrieben, die trotz gültiger Qualitätskontrollen auftreten und deren Häufigkeit bisher nicht transparent darstellbar war. Des Weiteren wurden neue Qualitätsmarker auf der Basis von Doppelmessungen etabliert, die in Ergänzung zur Qualitätssicherung zusätzliche Informationen über die analytische Leistungsfähigkeit von Messverfahren liefern. Die hier vorgestellten Qualitätsmarker AZ95, d.h. die Weite der A-Zone, bei der 95 % aller Doppelmessungen innerhalb der A-Zone liegen und der OPM, d.h. die Anzahl von Messfehlern pro 1000 Doppelmessungen bei einer festgelegten A-Zonen-Weite von 5 %, dienen dem besseren Vergleich der analytischen Leistungsfähigkeit von Messverfahren. Die Kombination der Qualitätsmarker einer AZ95 von maximal 5 % und einem OPM von maximal 50 wurde in der vorliegenden Studie für drei der neun untersuchten Analyte, namentlich Calcium, TSH und Cholesterol erfüllt. Darüber hinaus bietet das Modell der A-Zonen durch die variable Anpassung der AZonen- Weite die Möglichkeit, individuelle Gütekriterien für einzelne Analyten festzulegen. Die hier neu eingeführten Qualitätsmarker stellen eine sinnvolle Ergänzung zur Bewertung der analytischen Leistungsfähigkeit von Messverfahren dar und ermöglichen die Berücksichtigung klinischer Anforderungen an ein Messverfahren und bieten somit auch eine Entscheidungshilfe bei der Auswahl eines neuen Messverfahrens.

Hintergrund: Um die Gesamtbearbeitungszeit für Laboranforderungen zu senken können für die Abarbeitung von Proben mit Hilfe von vollautomatisierten Laborstraßen hohe Zentrifugationsbeschleunigungen genutzt werden. Dies trifft für die Bearbeitung von Proben aus der klinischen Chemie zu, gilt aber nicht für die Bearbeitung von Gerinnungsproben. Dies erfordert häufig einen getrennten Probenfluss. Die CLSI Guideline und die Herstellerinformationen zu Gerinnungsassays zielen auf die Reduktion der Thrombozytenkonzentration ab. Für die Messung von Quick/INR (International Normalized Ratio) und aPTT (activated partial thromboplastin time) werden Thrombozytenkonzentrationen unter 200 Gpt/L empfohlen. Für andere Gerinnungsassays soll die Thrombozytenkonzentrationen nach Zentrifugation unter 10 Gpt/L betragen. Die Vereinheitlichung von Zentrifugationsbedingungen kann die Integration der Bearbeitung von Gerinnungsproben mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße ermöglichen. Methode: Die Zentrifugationsbedingungen für Gerinnungsproben wurden evaluiert, indem Proben einmal 5 Minuten bei 3280 x g und darauf folgend ein zweites Mal bei den selben Zentrifugationsbedingungen zentrifugiert wurden. Nach jeder Zentrifugation wurden Quick/INR, aPTT, Faktor VIII, Protein S und die Thrombozytenkonzentration gemessen und die Ergebnisse miteinander verglichen. Ergebnisse: Nach der ersten Zentrifugation wurden in allen Proben Thrombozytenkonzentration unter 200 Gpt/L gemessen. Nach der zweiten Zentrifugation wurden in 73% der Proben Thrombozytenkonzentration unter 10 Gpt/L gemessen. Der Vergleich der Messergebnisse mittels Passing-Bablok Regression zeigte eine gute Übereinstimmung der Messwerte von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII nach der ersten und zweiten Zentrifugation. Der Vergleich der Messergebnisse der Protein S Bestimmungen zeigte eine schwächere Übereinstimmung Fazit: Gerinnungsproben können mit Hilfe einer vollautomatisierten Laborstraße und Nutzung hoher Zentrifugationsbeschleunigungen bearbeitet werden. Eine einfache Zentrifugation ist ausreichend für die Bestimmung von Quick/INR, aPTT und Faktor VIII. Für die Bestimmung von Protein S ist eine zweite Zentrifugation erforderlich.

Die Messwertvariationen bei labortechnischen Messungen stellen für die klinische Praxis und die epidemiologische Forschung eine große Herausforderung dar. Unterschiedliche analytische Methoden könnten zu differierenden Messergebnissen führen. In dieser Studie wurde der Einfluss von zwei verschiedenen IGF-I und IGFBP-3 Assays auf bereits veröffentlichte epidemiologische Studien untersucht. Dabei wurden die Studienergebnisse, die auf dem bisherigen „Goldstandard“ der IGF-I Messung, dem Nichols Advantage Assay beruhten, mit denen des IDS iSYS Assay verglichen. Zweitgenannter entspricht dabei den sogenannten Keswick-Kriterien. Bereits veröffentlichte Studien wurden im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) somit erneut auf Assoziationen zwischen IGF-I oder IGFBP-3 und Anthropometrie, subklinischen kardiovaskulären Erkrankungen sowie Mortalität und SNPs der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass zwischen den Ergbenissen der beiden Assays bezüglich der Assoziation von IGF-I mit subklinischen Endpunkten, wie IMT und LVMI, signifikante Unterschiede bestehen. Weiterhin zeigten die Analysen beider Assays hinsichtlich der Endpunkte Mortalität und SNPs identische Assoziationen. Mit dieser Studie soll nicht nur die Messungenauigkeit epidemiologischer Studien an sich, sondern insbesondere auch der Einfluss unterschiedlicher Messmethoden auf ein Studienergbenis aufgezeigt werden. Die Entwicklung von Laborstandards wie den Keswick-Kriterien sollte gefördert werden, um einen zuverlässigen Vergleich unterschiedlicher Messmethoden und damit verschiedener klinischer und epidemiologischer Studien zu gewährleisten. Einzelstudien sollten sorgfältig analysiert und interpretiert werden. Um die Reliabilität von Studien zu verbessern, eignen sich Metaanalysen. Letztlich sind nur interventionelle Studien dazu geeignet, die aufgestellten Hypothesen auch kausal zu begründen.

BTM-Konzentrationen erlauben die Abschätzung der Aktivität des Knochenstoffwechsels und können daher zur Erfolgskontrolle der Osteoporosetherapie genutzt werden. Um wiederum die Serumkonzentrationen der BTM einordnen zu können, sind alters-, geschlechts-, populations- und methodenspezifische Referenzwerte nötig. In dieser Arbeit wurden Referenzwerte für PINP-, BAP- und CTX-Serumkonzentrationen vorgestellt. Die Daten stammen aus einer gesunden Referenzpopulation von 1107 Männern, 382 prämenopausalen und 450 postmenopausalen Frauen, die an SHIP-1 teilnahmen. Gemessen wurden die BTM-Spiegel mit dem automatisierten IDS-iSYS Multi-Discipline Analyser (Immunodiagnostic Systems Limited, Frankfurt am Main). Der Referenzbereich wurde als mittleres 95%-Intervall festgelegt. Die resultierenden Referenzwerte der PINP- und CTXSerumkonzentrationen für Männer wurden mittels quantiler Regression bestimmt, sie sind altersabhängig und sinken mit steigendem Alter. So fallen sie bei PINP von 29,2–93,0 ng/ml auf 15,2–68,2 ng/ml und bei CTX von 0,12–0,82 ng/ml auf 0,05–0,61 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die BAP-Referenzwertbereiche für Männer verengen sich dezent mit steigendem Alter von 7,4–27,5 ng/ml auf 7,6–24,8 ng/ml im Altersbereich zwischen 25 und 79 Jahren. Die Referenzwerte für die Frauen sind altersunabhängig. Der Referenzwertbereich für die 30- bis 54-jährigen prämenopausalen Frauen beträgt für PINP 19,3–76,3 ng/ml, für BAP 6,0–22,7 ng/ml und für CTX 0,05–0,67 ng/ml. Für die 50- bis 79-jährigen postmenopausalen Frauen erstrecken sich die Referenzwertgrenzen für PINP von 18,2–102,3 ng/ml, für BAP von 8,1–31,6 ng/ml und für CTX von 0,09–1,05 ng/ml. Die enorm große und überdies sehr detailliert charakterisierte Referenzpopulation ermöglichte die Etablierung von robusten und aussagekräftigen Referenzwerten für BTM-Serumkonzentrationen. Diese können künftig bei der Einschätzung der aktuellen Knochenstoffwechselaktivität bei Männern und prä- sowie postmenopausalen Frauen zu Rate gezogen werden.

Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer großen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in früheren ausgewählten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im Längsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach Männern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prävalenten T2DM Risiko sowohl in Männern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (Männer: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 – 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 – 2.62). Gleichermaßen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei Männern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der Längsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste große populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt über eine inverse Assoziation zwischen PRL und prävalentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor für einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.

Einleitung: Die stellaren Zellen der Leber werden durch den Insulin like growth factor I (IGF-I) stimuliert. Hohe IGF-I Level vermindern die Fibrogenese und steigern die Regenerationsfähigkeit der Leber. Dieser Effekt wird vor allem durch Up-Regulation des hepatischen Wachstumsfaktors (HGF) und Down-Regulation des Transforming Growth Factor β1 (TGF β1) beeinflusst. Niedrige IGF-I-Spiegel verschlechtern somit die Regenerationsfähigkeit von Patienten mit einer chronischen Leberinsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Assoziationen zwischen eingeschränkter Leberfunktion und IGF-I- und IGFBP-3-Serumkonzentrationen zu untersuchen. Methoden: 127 Patienten im Alter zwischen 45-60 Jahren (36 Frauen, 91 Männer) mit diagnostizierten Lebererkrankungen wurden für die Studie rekrutiert. Als Kontrollgruppe standen 508 gesunde Probanden aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) adjustiert nach Alter und Geschlecht zur Verfügung. In der vorliegenden Studie wurden Zusammenhänge zwischen Parametern, die eine Leberfunktionsstörung anzeigen (ALAT, ASAT, GGT, Child Pugh Score) und IGF-I- und IGFBP-3- Konzentrationen im Serum untersucht. IGF-I und IGFBP-3-Serumspiegel wurden mit automatischen Two-Site-Chemiluminszenz-Immunoassays bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit bestehender Lebererkrankung zeigten signifikant niedrigere IGF-I- und IGFBP-3-Werte als Lebergesunde. Innerhalb der Patientengruppe waren keine signifikanten Assoziationen zwischen den Transaminaseaktivitäten und den IGF-I- und IGFBP-3-Serumspiegeln nachweisbar. Unter Zuhilfenahme des Child Pugh Scores konnte ein Zusammenhang zwischen zunehmender Verschlechterung der Leberleistung und Abnahme der IGF-1 und IGFBP-3 Werte innerhalb der Patientengruppe hergestellt werden. Patienten mit einem Child Pugh Score von C wiesen niedrigere IGF-I-Werte auf als Patienten im Stadium Child A und B. Für IGFBP-3 konnten diese Assoziation ebenfalls ermittelt werden, aber nicht statistisch signifikant. In der gepoolten Analyse aus Patienten und gesunder Kontrollgruppe wurden negative Assoziationen zwischen Aspartat-Aminotransferase- (ASAT) und γ-Glutamyltranspeptidase-Aktivitäten (GGT) und IGF-I- und IGFBP3-Serumspiegeln, sowie zwischen Alanin-Aminotransferase-Aktivität (ALAT) und IGF-I-Serumspiegeln gefunden. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischen Leberfunktionsstörungen niedrigere IGF-I- und IGFBP3-Werte aufwiesen als die Kontrollgruppe aus Lebergesunden.

Innerhalb der Normalbevölkerung ist das Auftreten von Thrombosen oder gar thromboembolischen Ereignissen nicht zu erklären. Zwangsläufig müssen hier verschiedene Risiken bzw. prothrombogene Faktoren bestehen welche diese Ereignisse auslösen. Hier können bisher asymptomatische Gerinnungsstörungen oder okkulte Tumorleiden eine Rolle spielen. Weitere Ursachen können Änderungen von Hormonspiegeln sein. Das pluripotent wirkende Hormon Prolaktin ist als Modulator der Thrombozytenfunktion und der proinflammtorischen Reaktion nachgewiesen worden. Unsere Arbeit zeigt keinen signifikanten Unterschied in der Thromboserate der neurochirurgischen Patienten mit einer Hyperprolaktinämie im Vergleich zu einer Normalbevölkerung bzw. der als repräsentativ gewerteten SHIP- Probanden. Dennoch ist die Thromboserate bei erhöhter Prolaktin- Serumkonzentration erhöht. Somit muss Prolaktin als ein Co- Faktor der Thromboseentstehung gewertet werden. Die Therapie der Akut- und Spätfolgen einer Thrombose stellt neben der Belastung für den Patienten eine zunehmende gesundheits-ökonomische Problematik dar. Somit kommt der eingehenden Darstellung der verschiedenen Risikofaktoren bzw. der Ursachengefüge eine entscheidende Bedeutung zu. In der weiterführenden Erforschung der Prolaktinzielstrukturen und der Wirkungsmechanismen sowie der Auflage von prospektiven Studien kann zur endgültigen Klärung beitragen werden.

Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit basiert auf drei Originalmanuskripten, die am Ende der Arbeit eingebunden sind. Arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland und ein wichtiger Prädiktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) nimmt bei der Blutdruckregulation sowie bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushalts eine Schlüsselrolle ein. Das RAAS kann durch verschiedene Ursachen gestört werden und dadurch zum Auslöser einer arteriellen Hypertonie werden. So weisen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (PAL) eine vom RAAS autonome, erhöhte Aldosteronproduktion auf. PAL wird im Großteil der Fälle durch Aldosteron-produzierende Adenome in der Nebenniere bzw. uni- oder bilaterale Hyperplasie der Nebennieren verursacht. Man vermutet, dass der PAL die häufigste Form der sekundären Hypertonie ist. Die exakte Prävalenz des PAL ist allerdings unbekannt. Als Screeningtest wird der Aldosteron-Renin-Quotient (ARR) empfohlen, der einen relativen Aldosteronüberschuss im Vergleich zum Renin anzeigen kann. Die in diversen Studien ermittelten ARR Grenzwerte für das PAL Screening unterscheiden sich deutlich. Diese Grenzwerte wurden überwiegend anhand von Vergleichen des ARR von Patienten mit und ohne PAL ermittelt. Eine andere Möglichkeit um zwischen einem physiologischen und pathophysiologischen ARR zu unterscheiden liefern Referenzbereiche. Ziel der ersten Analyse war es Referenzwerte für den ARR aber auch die Plasma Aldosteronkonzentration (PAC) sowie die Plasma Reninkonzentration (PRC) zu ermitteln. Aldosteron nimmt auch bei der Pathogenese weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen eine bedeutende Rolle ein, da es prooxidative, proinflammatorische und profibrotische Effekte ausübt. Die exakten Mechanismen die diesen Effekten unterliegen, sind bisher nur teilweise geklärt. Ziel der vorgestellten Studie war es herauszufinden, ob die PAC oder der ARR in einer großen Studie mit Probanden aus der Hintergrundsbevölkerung mit einer eingeschränkten flussvermittelten Vasodilatation (FMD) einhergehen. Neben der Vielzahl an Studien die Effekte des RAAS auf das kardiovaskuläre System beschreiben, mehren sich in den letzten Jahren Untersuchungen, die den Einfluss des RAAS auf den Metabolismus analysieren. Das RAAS wird dabei im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen des Glukosemetabolismus, des Fettstoffwechsels und der Insulinresistenz gesehen. Das Metabolische Syndrom (MetS) bezeichnet das gemeinsame Auftreten von multiplen metabolischen Veränderungen. Zur Definition des MetS werden die Faktoren viszerale Adipositas, erhöhter Blutzucker, erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterol sowie erhöhter Blutdruck herangezogen. Bei Vorliegen von mindestens drei dieser Komponenten kann ein MetS festgestellt werden. Ziel der vorgestellten Analyse war es die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS sowie seinen Einzelkomponenten in zwei großen deutschen Studien zu prüfen. Die der Arbeit zugrundeliegenden Daten stammen aus der ersten Follow-up Untersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 und dem F4 Survey der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA F4) analysiert. Die Referenzwerte für die PAC, PRC und den ARR wurden in einer Population bestehend aus 1347 Probanden ermittelt. Es wurden geschlechts- und altersgruppenspezifische (25-54 Jahre und 55-74 Jahre) Referenzwerte berechnet. Der Zusammenhang zwischen der PAC bzw. dem ARR und der FMD in der SHIP-1 Studie wurde anhand der Daten von 972 Probanden im Alter zwischen 25 und 88 Jahren geprüft. Es wurde ein inverser Zusammenhang zwischen dem ARR und der FMD bei Probanden beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 anhand der Daten von 2830 Probanden und in KORA F4 anhand der Daten von 2901 Probanden geprüft. Sowohl in SHIP-1 als auch in KORA F4 wurden Zusammenhänge zwischen der PAC und dem MetS sowie Fettstoffwechselstörungen detektiert. Eine hohe PAC war mit erhöhten Odds Ratios für ein MetS, niedriges HDL-Cholesterol und erhöhte Triglyceride assoziiert. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass Störungen des RAAS mit pathophysiologischen kardiovaskulären und metabolischen Veränderungen in der Allgemeinbevölkerung einhergehen.

Im Rahmen der vorliegenden Studie kann gezeigt werden, dass durch eine Supplementierung der total parenteralen Ernährung mit Lipidinfusionen, welche unterschiedliche Verhältnisse von n-3 und n-6-Fettsäuren enthalten, das Plasmafettsäureprofil rasch und umfassend geändert werden kann. Dies kann vor allem durch signifikant unterschiedliche Eicosapentaensäure- und Docosahexaensäure-, aber auch Linolsäure- sowie alpha-Linolensäure - Plasmaspiegel zwischen der Interventionsgruppe, ernährt mit einer Lipidemulsion mit einer n3:n6- Fettsäurezusammensetzung von 1:2 und der Kontrollgruppe, ernährt mit einer Lipidemulsion mit einem n3:n6-Verhältnis von 1:7, nachgewiesen werden. Zu Beginn der Therapie noch vor Intervention liegen die Konzentrationen aller Fettsäuren in ähnlichen Bereichen ohne signifikante Unterschiede, ebenso fällt das Verhältnis der n3/n6- Fettsäuren zu Beginn der Therapie bei der Interventions- wie bei der Kontrollgruppe nahezu identisch aus. Mit Beginn der Infusionstherapie unterscheiden sich die Verhältnisse zwischen Interventions- und Kontrollgruppe rasch und deutlich. Ab dem ersten Tag der Infusion können innerhalb der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe signifikante Änderungen im Vergleich zu Tag null beobachtet werden, weiterhin auch bei Patienten mit SIRS, jedoch nicht bei Patienten ohne SIRS. Beim Vergleich der zueinander korrespondierenden Strata der beiden Gruppen, also Patienten mit SIRS im Vergleich der Interventions- und Kontrollgruppe und vice versa ist auch hier ein deutlicher Unterschied zueinander ab dem ersten Tag der Infusion zu erkennen.Die durch zahlreiche andere Studien aufgezeigten Vorteile einer parenteralen Ernährung mit n-3-Lipidlösungen können nicht alle durch signifikante Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe bestätigt werden. Patienten der Interventionsgruppe zeigen eine Tendenz hin zu geringeren APACHE-II-Score Werten und geringeren Insulinbedarf. Modifikationen der Entzündungsmarker können nur bei Interleukin-6 nachgewiesen werden, jedoch nur bei Patienten ohne SIRS. Ein entscheidender Einfluss auf die Zahl der Leukozyten oder Thrombozyten zeigt sich nicht. Eine erhöhte Blutungsneigung bzw. ein erhöhter Bedarf an Bluttransfusionen innerhalb der Interventionsgruppe lassen sich nicht feststellen. So kann durch diese Studie gezeigt werden, dass durch ein n-3/n-6-Verhältnis von 1:2 im Vergleich zu einem Verhältnis von 1:7 die Entzündungsparameter und das klinische Outcome nicht ungünstig beeinflusst werden. Schwerwiegende gefürchtete Nebenwirkungen, wie vermehrte Blutungsereignisse, eine Schwächung des Immunsystems und daraus resultierende vermehrte nosokomniale Infektionen verbunden mit einem verlängerten Klinikaufenthalt oder eine erhöhte Mortalität bestätigen sich nicht.

Neuaufgetretene, erstmalig diagnostizierte normo-/mikrozyäre Anämien - führen im Routinebetrieb oft nicht zu zielführenden Laboranforderungen. - geben im Routinebetrieb nur selten Anlass zur Retikulozytenzählung. - werden in einem hohen Prozentsatz von einer Akuten-Phase-Reaktion begleitet, die bei der Verwendung des Ferritins als Standardverfahren oft keine Aussage über den Eisenstatus erlaubt. - können bei Einsatz der neueren Verfahren sTfR, Ferritinindex und Thomas-Plot in einer großen Mehrzahl der Fälle sicher diagnostiziert werden

In der vorliegenden Arbeit wurde im Rahmen einer klinischen Studie, in die 176 Patienten einer internistischen Station (Kardiologie) eingeschlossen wurden, ein oGTT durchgeführt. Dies fand einerseits standardmäßig, d.h. mittels venöser Blutentnahme und der Analyse mit dem Dimension Vista®, einem Großsystem für die Labordiagnostik der Firma Siemens, statt. Andererseits wurden sowohl kapilläre als auch venöse Proben direkt am Patientenbett mit dem tragbaren Blutzuckermessgerät StatStrip™ der Firma Nova Biomedical gemessen. Beide Messsysteme, die die Qualitätsanforderungen entsprechend der RiLiBÄK erfüllen, wurden miteinander verglichen. Eine sehr gute Übereinstimmung beim Methodenvergleich wurde bei der Gegenüberstellung von StatStrip™- und Vista®-Werten für venöse Plasmaglucose gefunden. Für den Vergleich von kapillärer und venöser Plasmaglucose wurde erwartungsgemäß eine geringere Übereinstimmung gefunden. Als Ursache hierfür sind stärkere Schwankungen der kapillären Plasmaglucosewerte anzunehmen. Bezüglich der diagnostischen Aussage des StatStrip™ konnten in dieser Studie jedoch keine klinisch relevanten Unterschiede beim Vergleich zwischen venösem und kapillärem Plasma gefunden werden.Der Einsatz des StatStrip™ bietet alle Vorteile einer POCT-Messung. Die sofortige Verfügbarkeit der Messergebnisse, ohne Zeitverzögerung durch Probentransport und Probenaufarbeitung im Zentrallabor, ermöglicht eine direkte Auswertung des oGTT mit dem Patienten und gegebenenfalls die Einleitung einer Therapie. Vor diesem Hintergrund bietet der Einsatz des StatStrip™ im Rahmen des oGTT eine Alternative zur Analytik im Zentrallabor. Die Verwendung von venösem Plasma erscheint hier aus Sicht der Methodenvergleiche vorteilhaft.

Laboratorien stehen heute unter großem Druck, schnell qualitativ hochwertige Analysen von Patientenproben zu erstellen. Möglichst ohne großen finanziellen, materiellen oder personellen Mehraufwand sollen Laborergebnisse so schnell wie möglich die behandelnden Ärzte erreichen um entsprechende Therapieschritte einzuleiten und die Behandlungsqualität der Patienten zu erhöhen. Dabei sind in den vergangenen Jahren viele Fortschritte im Bereich der Probenanalyse durch den Einsatz verbesserter Analysegeräte und Laborstrecken erzielt worden. Dadurch ließ sich eine zügigere Probenanalyse erreichen. Die präanalytische Phase, die den Zeitraum zwischen Probengewinnung und Probenanalyse umfasst, konnte jedoch nur teilweise hinsichtlich einer schnelleren Probenbearbeitung optimiert werden. Zwar konnte durch die Einführung automatischer Laborstrecken die Bearbeitung der Proben beschleunigt werden, den größten zeitlichen Anteil in dieser Phase nimmt aber nach wie vor die Zentrifugation der Blutproben ein. Dies hängt vor allem mit den in der klinischen Praxis häufig verwendeten vakuumhaltigen Blutentnahmeröhrchen zusammen, die am Röhrchenboden ein Trenngel enthalten. Dieses Trenngel wandert während der Zentrifugation zwischen Serum und Sediment und bildet dort eine Trennschicht aus, die eine Diffusion zwischen den beiden Schichten verhindert. Bislang mussten diese Blutentnahmeröhrchen mindestens 10-13 Minuten lang zentrifugiert werden, damit das Gel während der Zentrifugation an der Röhrchenwand entlang wandern und die Trennschicht ausbilden kann. In einer Neuentwicklung der häufig verwendeten Serumröhrchen der Firma Becton Dickinson, die BD Vacutainer®SST™II Advance, ist der Guss des Trenngels optimiert worden. Dieses Gel weist am Rand des Röhrchens eine kleine Ausziehung auf, die die Gelwanderung in den Röhrchen beschleunigen soll. Für die vollständige Ausbildung der Geltrennschicht soll die Zentrifugationszeit auf fünf Minuten verkürzt und die Zentrifugalbeschleunigung auf 3000 g erhöht werden können. Da hier die Erythrozyten einem erhöhten thermischen und mechanischen Stress ausgesetzt sind, muss eine durch die Zentrifugation verursachte Hämolyse ausgeschlossen werden, um die Analysequalität der Proben nicht zu beeinträchtigen. In der vorliegenden Studie wurden die BD Vacutainer®SST™II Advance erstmals unter klinischen Bedingungen und mit einem großen Probenvolumen auf das Vorliegen einer Hämolyse unter den verkürzten, alternativen Zentrifugationsbedingungen untersucht. Hierzu wurden in zwei Studienphasen jeweils 104 doppelte Serumproben untersucht, die in der klinischen Routine auf den Stationen des Universitätsklinikums Greifswald gewonnen wurden. Eine Probe wurde jeweils unter den im Labor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin standardisierten, konventionellen Zentrifugationsbedingungen (13 Minuten Zentrifugationszeit bei 1700 g) zentrifugiert, die zweite Probe unter den verkürzten, alternativen Zentrifugationsbedingungen (5 Minuten Zentrifugationszeit bei 3000g). Anschließend wurden die Serumproben auf das Vorhandensein einer Hämolyse untersucht. Dazu wurden die hämolysesensitiven Parameter freies Hämoglobin, Laktatdehydrogenase, Aspartataminotransferase und Kalium bestimmt. Ebenso wurde die Integrität und Vollständigkeit der Gelschicht dokumentiert. In einer dritten Studienphase wurde die Ausprägung verschiedener Hämolysegrade in den Proben retrospektiv bestimmt. Hierfür wurden die bei jeder Probe anhand des Gehaltes an freiem Hämoglobin spektralphotometrisch bestimmten Hämolyseindices statistisch ausgewertet. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass unter den alternativen, verkürzten Zentrifugationsbedingungen im Vergleich zu den konventionellen Zentrifugationsparametern die Hämolyserate in den BD Vacutainer®SST™II Advance in allen drei Studienphasen nicht erhöht, sowie die Gelbarriere in allen Proben intakt war. Aufgrund dieser Studienergebnisse konnte die Zentrifugationszeit im Zentrallabor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin von 13 Minuten um 60 % (8 Minuten) auf 5 Minuten gesenkt werden. Somit konnte die Effizienz der Probenbearbeitung deutlich erhöht werden. Die BD Vacutainer®SST™II Advance können somit für den klinischen Einsatz unter den verkürzten Zentrifugationsbedingungen empfohlen werden.