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Der Fokus meiner Dissertation lag auf der genauen Charakterisierung epileptischer Anfälle eines klar definierten Patientenkollektivs mit spät manifestierender (≥ 55. Lebensjahr) nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional late-onset epilepsy, NLLOE). Erstmalig wurden semiologische Merkmale der epileptischen Anfälle in dieser Kohorte systematisch untersucht und entsprechend des neusten Klassifikationssystems der Internationalen League Against Epilepsy von 2017 eingeordnet. Die Kohorte umfasste 54 Patienten, von denen zusätzlich EEG- und Liquordaten im Rahmen ihrer Behandlung am Epilepsiezentrum der Universitätsmedizin Greifswald erhoben und mit einer Kontrollkohorte verglichen wurden. Diese setzte sich aus 58 Patienten mit früh beginnender nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional early-onset epilepsy, NLEOE) zusammen. Ein weiterer wesentlicher Aspekt meiner Dissertation war die Überprüfung des Behandlungserfolges nach 12-monatiger antikonvulsiver Therapie in der NLLOE-Kohorte.
Die durchgeführte Studie zeigte bei Patienten mit spät manifestierender nicht-läsioneller Epilepsie ein im Vergleich zur Kontrollkohorte signifikant häufigeres Auftreten von focal onset impaired awareness non-motor seizures. Diese manifestierten sich insbesondere in Form von passageren Beeinträchtigungen der Kognition und sensorischen Auren. Im Liquor der NLLOE-Patienten konnten bei drei Patienten oligoklonale Banden nachgewiesen werden. Bei einem dieser Patienten wurde im Nachhinein eine autoimmune Enzephalitis als Ursache der Epilepsie postuliert. Ferner waren 70% der NLLOE-Patienten nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten anfallsfrei. Den besten Behandlungserfolg, jedoch auch die höchste Nebenwirkungsrate, wurde mit dem Antikonvulsivum Levetiracetam erzielt.
Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei NLLOE-Patienten durch das Fehlen charakteristischer und leicht erkennbarer motorischer Symptome eine genaue Charakterisierung auch anderer semiologischer Merkmale unabdingbar ist, um gerade in dieser Patientengruppe epileptische Anfälle sicher identifizieren und eine adäquate Therapie einleiten zu können. Die Liquoranalyse deutet zudem daraufhin, dass systematische Antikörpertestungen im Liquor und Serum als weiterführende diagnostische Maßnahme zum Ausschluss einer autoimmunen Genese einer Epilepsie berücksichtigt werden sollten. Darüber hinaus belegen die Resultate ein gutes therapeutisches Ansprechen der medikamentösen antikonvulsiven Therapie bei Patienten mit nicht-läsioneller Epilepsie im höheren Lebensalter.
Schmerzen im unteren Rücken sind ein häufiger Beratungsanlass in Hausarztpraxen.
Trotz evidenz- und konsensbasierter Empfehlungen der NVL unspezifischer
Kreuzschmerz ist die ärztliche Leitlinienadhärenz gering und wird teilweise mit
anderslautenden Patientenerwartungen begründet. Ziel dieser Studie war es zu
untersuchen, inwiefern die Patientenerwartungen den Empfehlungen der NVL
Kreuzschmerz entsprechen und ob diese mit Patienteneigenschaften, der
Kreuzschmerzvorgeschichte und Behandlungserfahrungen assoziiert sind. Es
handelt sich um eine Querschnittsstudie mit 1018 Patienten aus 13
allgemeinmedizinischen Arztpraxen. Mit Hilfe eines auf den Kernempfehlungen der
NVL Kreuzschmerz basierenden Fragebogens wurden demografische Daten, die
Kreuzschmerzanamnese sowie Erwartungen und Überzeugungen hinsichtlich des
Managements der Kreuzschmerzen erfasst. Um den Non-respose-Bias zu
berücksichtigen, wurden Inverse Wahrscheinlichkeitsgewichte verwendet. Es wurden
deskriptive Analysen und univariate sowie multivariate logistische
Regressionsmodelle durchgeführt. In die Analysen inkludiert wurden insgesamt 977
Patienten mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren und einem Frauenanteil von
60%. Von den Teilnehmern waren 66% bereit auf weitere Untersuchungen zu
verzichten, 44% erwarteten trotz fehlender Indikation eine Bildgebung, 70%
erwarteten Massagen, 44% erwarteten Injektionen, 67% waren bereit, ihre
Alltagsaktivitäten beizubehalten. Die Akzeptanz von psychosozialen Faktoren und
deren Behandlung bewegte sich zwischen 31% und 43%. Patienten mit starken
Zweifeln hinsichtlich der effektiven Therapierbarkeit ihrer Kreuzschmerzen durch
Ärzte erwarteten trotz dessen die Ausschöpfung sämtlicher diagnostischer und
therapeutischer Optionen einschließlich der psychotherapeutischen Interventionen.
Die Erwartungshaltung der Patienten zum Management ihrer Kreuzschmerzen
stimmt teilweise mit den Empfehlungen der aktuellen Leitlinien überein und wird
scheinbar von früheren Behandlungserfahrungen, dem Gesundheitszustand und
Bildungsniveau beeinflusst. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um den
Einfluss dieser Faktoren auf eine individuellere Therapie und Patientenzufriedenheit
zu bewerten.
Die Craniomandibuläre Dysfunktion (CMD) ist geprägt von einer unbewussten Überlastung der Kaumuskulatur und wird als vielseitiges Krankheitsbild mit stark variabler Schmerzsymptomatik sowie Dysfunktions- und Dyskoordinati- onsstörungen des Kiefergelenkes angesehen (Ahlers und Jakstat 2011; Schindler und Türp 2009). Die intramuskuläre Botulinumtoxininjektion in den Musculus pterygoideus lateralis wird in diesem Zusammenhang als kausale Therapie eingesetzt (Majid 2010).
An der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Uni- versitätsmedizin Greifswald wird bei Patienten mit CMD und ausgeprägter Kie- fergelenkmyopathie eine Botoxinjektion in den Musculus pterygoideus lateralis - im Gegensatz zu anderen Kliniken - mittels chirurgischer Echtzeitnavigation als Wahlleistung angeboten.
In der vorliegenden Studie wurde diese Therapie retrospektiv bewertet. Hierfür wurden in der Injektionsgruppe 17 Patienten (Durchschnittsalter 53,6 Jahre, 88,2 % Frauen) und in der Kontrollgruppe 18 Patienten (Durchschnittsalter 52,3 Jahre, 77,7 % Frauen) mit CMD und ausgeprägter Kiefergelenkmyopa- thie nachuntersucht. Die Injektionsgruppe erhielt je Musculus pterygoideus la- teralis 25 Einheiten Bocouture®. Pro Muskel wurden drei Depots á 8,3 Einhei- ten mittels Echtzeitnavigation (Vector Vision®, Fa. Brainlab) am Muskelur- sprung, -bauch und -ansatz injiziert. Die Kontrollgruppe erhielt keine Botuli- numtoxininjektion, da die Patienten das Angebot dieser Wahlleistung nicht an- genommen hatten.
Die Nachuntersuchung erfolgte nach den Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorder (RDC/TMD), dem Helkimo-Index und durch Evaluation mittels selbst entwickelter Fragebögen.
Die Studienergebnisse zeigen, dass bereits nach einmaliger Botoxinjektion Kiefergelenkknacken, Kiefergelenkschmerzen, Kaubeschwerden, Unterkiefer- deviationen sowie Kopf- und Gesichtsschmerzen signifikant (p≤ 0,05) reduziert wurden. Zeitgleich sank der subjektive Leidensdruck um 36 % (p≤ 0,05). Die Kaukraft wurde nach der Botoxinjektion zunächst um bis zu 20 % reduziert empfunden, erhöhte sich aber nach Abklingen der Botulinumtoxinwirkung im Vergleich zum Therapiebeginn wieder um durchschnittlich 40 %. Zusätzlich verbesserte sich die empfundene muskuläre Entspannung der Patienten nach sechs Monaten signifikant um 28 % (p≤ 0,05).
Die Botoxtherapie hatte in der vorliegenden Studie mit einer Wirksamkeit von 60 % einen vergleichbaren Effekt wie die Schienen- und Physiotherapie. Die durchschnittlich beschwerdefreie Zeit von sieben Monaten nach der Botuli- numtoxininjektion spricht dafür, die Injektion nach circa sechs bis zwölf Mona- ten erneut anzubieten. Bei der Auswertung der Fragebögen zeigte sich, dass sich durch die Botoxtherapie gleichzeitig die Wirksamkeit anderer CMD-The- rapiemaßnahmen ohne Signifikanz verbesserten (Schienentherapie um 25 %, Physiotherapie um 33 %, Entspannungstherapie um 41%).
Die aufgetretenen Nebenwirkungen durch die Lokalanästhesie vor der Botuli- numtoxininjektion, wie Dysphagie und Parästhesie der Gesichtsmuskulatur, bestanden temporär und spiegeln die aktuelle Literatur wider. Partielle Koor- dinationsstörungen des Kiefers wurden als zunehmende Wirkung des Botuli- numtoxins empfunden und sind im Sinne einer neuromuskulären Neukoordi- nation wünschenswert (Meyer et al. 2016).
In beiden Untersuchungsgruppen zeigte sich, dass der Wunsch nach einer Botoxbehandlung umso größer wurde, je stärker die Beschwerden und die ge- samte Ausprägung des Krankheitsbildes der CMD und Kiefergelenkmyopathie waren. Die Situation, dass die Botoxtherapie eine Wahlleistung ist, hat sich negativ auf die Fallzahlentwicklung ausgewirkt, was durch die Fragebögen deutlich zum Ausdruck kam.
Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie dafür, die navi- gierte Botulinumtoxininjektion als Standardtherapie bei CMD mit Kiefergelenk- myopathie in das Regelleistungswerk der Krankenkassen aufzunehmen. Da- bei sollte auf Grund der wesentlich höheren Injektionsgenauigkeit und hohen Reproduzierbarkeit die Echtzeitnavigation zum Einsatz kommen. Die darge- stellten Ergebnisse sollten weiterführend durch größere Fallzahlen und gege- benenfalls auch prospektive Studien gestützt werden, da angesichts der ge- ringen Patientenzahlen zunächst eine zurückhaltende Bewertung erfolgen muss.
Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurde die Morphologie des N. opticus von Tupaia belangeri untersucht. Grundlage dieser Untersuchung waren die MRT-Datensätze von 20 adulten Köpfen von Tupaia belangeri beiderlei Geschlechts. Die MRT Schichtaufnahmen erfolgten mit einem 7 Tesla ClinScan Kernspintomographen der Firma Bruker. Ausgehend von diesen MRT-Datensätzen wurden Volumenmessungen des N. opticus, lineare Streckenmessungen des N. opticus und der A. centralis retinae sowie Flächenmessungen der Retina vorgenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie verdeutlichen, dass mit Hilfe der magnetresonanztomographischer Bilddiagnostik Messungen des N. opticus, der A. centralis retinae und der Fläche der Retina bei Tupaia belangeri vorgenommen werden können. Der Vorteil bei der Magnetresonanztomographie besteht in der detailreichen Qualität der Schichtaufnahmen mit exzellentem Weichteilkontrast.
Zwischen den beiden Geschlechtern von Tupaia belangeri besteht bezüglich des Volumens des N. opticus kein signifikanter Geschlechtsdimorphismus. Mit steigendem Alter wird bei beiden Geschlechtern eine Zunahme des Volumens des N. opticus deutlich. Die Länge des N. opticus vergrößert sich mit steigendem Alter der Tiere bei beiden Geschlechtern ohne erkennbaren Geschlechtsdimorphismus. Beim Durchmesser des N. opticus zeigten sich ebenfalls keine signifikaten Unterschiede bezogen auf das Geschlecht und auf das Alter der Tiere.
Die Längenmessungen des Durchmessers der A. centralis retinae von Tupaia belangeri zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Geschlecht und dem Alter der Tiere. Bei den Flächenmessungen der Retina wurden keine signifikaten Zusammenhänge zwischen dem Geschlecht der Tiere deutlich. Eine Flächenabnahme der Retina wurde hingegen mit steigendem Alter der Tiere erkennbar.
Um mögliche Merkmalszusammenhänge zwischen dem Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus sowie dem Durchmesser der A. centralis retinae und der Fläche der Retina darzustellen, wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse durchgeführt. Die Korrelationsanalysen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen dem Volumen des N. opticus und der Fläche der Retina und dem Volumen des N. opticus und dem Alter der Tiere. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Volumen des N. opticus und seiner Länge festgestellt werden. Signifikante Korrelationen zwischen der A. centralis retinae und dem Volumen des N. opticus, zwischen der A centralis retinae und dem Durchmesser des N. opticus und zwischen der A. centralis retinae und der Fläche der Retina konnten nicht festgestellt werden.
Die MRT-Schichtaufnahmen von Tupaia belangeri mit dem 7-Tesla-Kleintier-MRT erlauben eine ausgezeichnete bilddiagnostische Befundung von anatomischen Strukturen innerhalb der Orbita und deren Topographie zueinander. Durch die hohe Auflösung der Bilder können die zu untersuchenden Regionen exakt analysiert und mit klinischen Daten in Bezug gesetzt werden. Mit Hilfe der Magnetresonanztomographie kann der zu vermessende anatomische Bereich abgegrenzt und in ein 3D-Rekonstruktionsmodell umgewandelt werden. Die vorliegende Studie liefert erstmalig detaillierte Größenangaben zum Volumen, der Länge und dem Durchmesser des N. opticus bei Tupaia belangeri. Die hier durchgeführten anatomischen Untersuchungen des N. opticus der Ordnung Scandentia können einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Morphologie der Kopfregion von Primaten darstellen.
Summary
The present article deals with Easy-to-read Russian. It focuses on the level of syntax which is mainly characterized by the avoidance of complex sentence structures. The necessity to write sentences that are as short and simple as possible is intuitively comprehensible, but often difficult to implement in practice since Easy-to-read texts also have to express causal, final or many other relations. Suggestions for avoiding complex syntactic structures in Russian are submitted and put up for discussion by consulting results and important proposals of studies about German “Leichte Sprache”. This includes both clause constructions and complex sentences with their individual subgroups as well as asyndetic compound sentences. On the whole, the study is intended to make a linguistically substantiated contribution to the development of Easy-to-read Russian, for which there are only initial approaches available today.
Der TRPV4 ist Mitglied einer Gruppe nicht selektiver Kationenkanäle und gehört der Transient-Rezeptor-Potential-Vanilloid Familie an. Neben seiner Bedeutsamkeit für die zelluläre Calciumhomöostase besitzt der Kanal auch eine Permeabilität für Mg2+ und Na+. Im Rahmen dieser Dissertation wurden die Veränderungen der intrazellulären Calciumkonzentrationen in untransfizierten und in TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen mit dem Calcium-Imaging Verfahren gemessen.
Untersucht wurde der Unterschied der Fluoreszenzratio in Ruhe von untransfizierten und TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen, sowie der Einfluss von TRPV4-Agonisten, TRPV4-Antagonisten und des Spinnentoxins GsMTx4 auf die Calciumhomöostase von untransfizierten und TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen.
Es konnte nachgewiesen werden, dass ein Großteil der TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen durch eine Überexpression des Kanals, im Vergleich zu untransfizierten HEK293 Zellen, eine deutlich erhöhte Fura-2-Fluoreszenzratio im Sinne eines erhöhten intrazellulären Calciumspiegels [Ca2+]i aufwiesen. Dabei zeigten sich die transfizierten HEK293 Zellen in ihrer Fluoreszenzratio variabel. Sie reichte von nahezu physiologischen Werten, wie sie bei untransfizierten HEK293 Zellen (Fura-2-Fluoreszenzratio etwa 0,4) zu beobachten sind, bis hin zu deutlich erhöhten Werten (Fura-2-Fluoreszenzratio bis >2).
Mit den verwendeten selektiven TRPV4-Blockern GSK2193874 und HC067047 konnte die Fura-2-Fluoreszenzratio mit und ohne vorherige TRPV4-Aktivierung gesenkt werden. Auch in Zellen mit einem deutlich erhöhten Ca2+-Spiegel konnte dieser nahezu auf seinen physiologischen Ruhelevel gesenkt werden.
Die Fura-2-Fluoreszenzratio von TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen ohne vorherige Aktivierung konnte durch GsMTx4 konzentrationsabhängig gesenkt werden. Bei einer Konzentration von 1µM GsMTx4 war eine relativ geringe, bei 5µM GsMTx4 eine deutliche Absenkung zu beobachten.
Nach Aktivierung des TRPV4 durch einen Agonisten konnte das Spinnentoxin GsMTx4 in konzentrationsabhängiger Weise die zellulären Ca2+-Level reduzieren. Bedingt durch seine nicht selektive Wirkung, führt GsMTx4 bei untransfizierten HEK293 Zellen zu einem gewissen Anstieg der Fluoreszenzratio. Dieser Effekt konnte allerdings durch die Zellen kompensiert werden. Welche zelleigenen Mechanismen dies ermöglichten, könnte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.
Das Spinnentoxin GsMTx4 hat in TRPV4 transfizierten HEK293 Zellen, in Abhängigkeit seiner Konzentration und einer vorherigen Aktivierung, einen Einfluss auf den intrazellulären Calciumspiegel [Ca2+]i. Bei einer Überexpression des Kanals kommt es zu einer gestörten Calciumhomöostase. Im Hinblick auf den Pathomechanismus von Erkrankungen, welche mit einem erhöhten intrazellulären Calciumspiegel einhergehen, ist eine Beteiligung des TRPV4 durchaus vorstellbar.
Die äußere Öffnung der Orbita, der Aditus orbitae, stellt eine aus verschiedenen Knochenelementen zusammengesetzte Komponente des kraniofazialen Skelettes im Grenzbereich zwischen Mittel- und Obergesicht dar. Der Aditus orbitae ist dabei von großer Bedeutung für die Gesichtswahrnehmung, Gesichtserkennung und persönliche Identifikation. Trotz seiner bekannten morphologischen Variabiltät haben sich bisherige Studien überwiegend mit der Morphologie des Aditus orbitae als flache zweidimensionale Kurve befasst. Da der Aditus orbitae vielmehr eine dreidimensionale Struktur aufweist, bestand das Ziel dieser Studie darin, die dreidimensionalen Ausrichtung des menschlichen Aditus orbitae und dessen intra- und interindividuelle Symmetrie unter Berücksichtigung des Geschlechtsdimorphismus und der Schädelgröße zu analysieren.
Die Studie basiert auf der Untersuchung von insgesamt 60 DVT-Datensätzen erwachsener Probanden beiderlei Geschlechts, die im Rahmen des klinischen Alltags in der Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie / Plastische Operationen der Universitätsmedizin Greifswald erstellt worden sind. Basierend auf Rohdatensätzen wurden mit Hilfe der NewTom 3G-Software (QR NNT Version 2.11 Professional ©) axiale Schnitte der DVT-Aufnahmen mit einer Schichtstärke von 0,5 mm erstellt. Zur Bestimmung der Größe und der Ausrichtung des Aditus orbitae wurden lineare Strecken- und Winkelmaße in mehreren definierten Sagittalebenen von temporal nach nasal sowie Horizontalebenen von kaudal nach kranial erhoben. Die statistische Auswertung der Daten hinsichtlich der Seiten- und Geschlechtsunterschiede erfolgte mittels t-Test. Darüber hinaus wurde eine Korrelations- und Regressionsanalyse unter Berücksichtigung verschiedener Schädelmaße durchgeführt und zur Beurteilung der Symmetrieverhältnisse der Asymmetrie-Index bestimmt.
Weder bei weiblichen noch bei männlichen Probanden zeigten sich signifikante Seitenunterschiede in Bezug auf die verschiedenen Breiten- und Höhenparameter. Für einen Großteil der in dieser Studie erhobenen Breiten- und Höhenparameter konnte jedoch ein signifikanter Geschlechtsdimorphismus zugunsten männlicher Probanden nachgewiesen werden. Darüber hinaus konnte herausgearbeitet werden, dass sowohl die größte Breite als auch Höhe des Aditus orbitae bei Männern und Frauen im mittleren Drittel des Aditus orbitae liegt. Allerdings lag die größte Breite bei weiblichen Probanden sowohl links als auch rechts in einer Ebene 5 mm weiter kaudal als bei männlichen Probanden. Grundsätzlich zeigte sich, dass der Aditus orbitae sowohl der Männer als auch der Frauen breiter als hoch ist.
Um die Ausrichtung der verschiedenen Orbitabreiten und -höhen besser verstehen zu können, wurden Winkelmessungen in Bezug auf die Frontalebene durchgeführt. Während die Winkelmessung der Orbitabreiten in den verschiedenen Horizontalebenen von kaudal nach kranial durchgeführt wurde, erfolgte die Winkelmessung in Bezug auf die Orbitahöhen in den verschiedenen Sagittalebenen von temporal nach nasal. Bei den Winkelmessungen ließen sich weder bei Männern noch bei Frauen signifikante Seitenunterschiede nachweisen. Die Messergebnisse in den verschiedenen Horizontalebenen zeigten, dass der nasale Orbitarand bei beiden Geschlechtern weiter ventral liegt als der temporale Orbitarand. Der temporale Orbitarand lag im unteren Bereich des Aditus orbitae weiter dorsal als der im oberen Bereich. Dort lag er stets weiter ventral. Im mittleren Drittel der Horizontalebenen zeigten sich deutliche Geschlechtsunterschiede. Hier befand sich der temporale Orbitarand bei Frauen stets weiter dorsal als bei Männern. In sagittaler Ausrichtung lag, mit Ausnahme der nasal gelegenen Ebene, der Orbitaoberrand bei beiden Geschlechtern in allen Ebenen weiter ventral als der Orbitaunterrand.
Die Korrelationsanalyse wies auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen den in dieser Studie ermittelten Abstandsmessungen des Aditus orbitae und verschiedenen Schädelmaßen hin. Dabei konnten signifikante Korrelationen zwischen verschiedenen Orbitabreiten mit der Biorbitalbreite sowie der Schädelbasislänge aufgezeigt werden. Weitere Zusammenhänge bestanden zwischen einigen Orbitahöhen mit der Schädelbasislänge und der Obergesichtshöhe. Die Obergesichtshöhe korrelierte mit dem horizontalen medialen Orbitawinkel in zwei verschiedenen sagittalen Messebenen.
Die vorliegende Studie erlaubt eine Aussage über die dreidimensionale Ausrichtung und Symmetrie des Aditus orbitae des Menschen in Bezug auf die Raumebenen. Damit liefert sie Grundlagen für weitere vergleichende Studien an verschiedenen menschlichen Populationen, um den Einfluss epigenetischer Faktoren auf den Aditus orbitae besser zu verstehen. Dieser Untersuchungsansatz kann auch für das Studium des Aditus orbitae nicht-menschlichen Primaten von Interesse sein.
VER155008 konkurriert als ATP-Analogon um die Bindung an HSP70 und agiert hierbei als
spezifischer Inhibitor dieses Hitzeschockproteins. Bisherige Studien konnten einen
zytotoxischen Effekt von VER155008 auf verschiedene Tumorentitäten zeigen, die
vielfältigen Wirkmechanismen bleiben bisher allerdings noch weitgehend ungeklärt.
Hitzeschockproteine (HSPs) sind molekulare Chaperone, sie vermitteln korrekte Faltung,
Stabilisierung, Transport und Abbau von Proteinen, regulieren Transkriptionsfaktoren und
können auf Zellsignalkaskaden Einfluss nehmen. Diverse Tumorentitäten, wie auch das
Prostatakarzinom (PCa) zeigen eine gesteigerte HSP-Expression. HSPs tragen durch
antiapoptotische Effekte zur Proliferation, Invasion und Metastasierung des Tumors bei und
können Resistenzmechanismen gegenüber Therapeutika im PCa vermitteln.
Diese Arbeit konnte zunächst einen wachstumshemmenden, konzentrationsabhängigen
Effekt des HSP70-Inhibitors VER155008 auf die PCa-Zelllinien PC-3 und LNCaP nachweisen.
Geeignete Wirkstoffkonzentrationen, um einen halbmaximalen inhibitorischen Effekt (IC50)
zu erzielen wurden in PC-3-Zellen bei 3μM und LNCaP-Zellen bei 10μM VER155008 ermittelt.
Anschließende Proteinanalysen zeigten eine Modulation der Expression verschiedener HSPs,
sowie des Androgenrezeptors (AR), einem zentralen Proliferationsfaktor des PCa, als
Reaktion auf die HSP70-Inhibition. Untersucht wurde die Expression von HSP27, HSP70,
HSP90α/ß, sowie der Co-Chaperone HSP40, HSP60 und HOP und des AR. Die Expression von
HSP90ß, dem Bindungspartner des AR im AR-Multi-Chaperonkomplex, sowie HOP, seinem
Co-Chaperon, wurde in beiden PCa-Zelllinien um bis zu 50% signifikant supprimiert.
Zusätzlich zeigt sich eine um bis zu 70% supprimierte Expression von HSP27 nach
VER155008-Behandlung beider PCa-Zelllinien im Vergleich zur Kontrolle. HSP27 ist ein
wichtiges zytoprotektives Chaperon, dessen vermehrte Expression mit Therapieresistenzen
gegenüber Docetaxel, sowie einer schlechten Prognose des PCa assoziiert wird. Es vermittelt
die Translokation des AR in den Zellkern und reguliert dadurch die proliferative Wirkung der
AR-Aktivierung. Die HSP70-Inhibierung zeigte zusätzlich eine signifikante Reduktion des AR
um 40% in LNCaP-Zellen.
VER155008 zeigt sich als effektiver Wachstumsinhibitor des Prostatakarzinoms, der sowohl
in der hormonsensitiven LNCaP-, als auch in der kastrationsresistenten PC-3-Zelllinie
antiproliferative Wirkung zeigt, die unter anderem durch eine Modulation der Expression
von Hitzeschockproteinen und des Androgenrezeptors vermittelt wird.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) sind Gefäßfehlbildungen des zentralen Nervensystems. Diese können durch Blutungen zu rezidivierenden Kopfschmerzen, epileptischen Anfällen oder hämorrhagischen Schlaganfällen führen. CCMs treten sowohl sporadisch als auch familiär mit autosomal-dominantem Erbgang auf. Die Prävalenz für symptomatisch erbliche Kavernome liegt bei 1:5400 bis 1:6200. Es wurden pathogene Sequenzveränderungen in den Genen CCM1, CCM2 und CCM3 mit der familiären Kavernomatose assoziiert. MicroRNAs (miRNA) sind kurze, nichtkodierende RNAs, die die Expression von vielen Zielgenen regulieren können. Bisher ist wenig über die posttranskriptionale Regulation der CCM3-Expression durch miRNAs bekannt.
Durch in silico Analysen wurde die Regulation von CCM3 durch die miRNAs miR- 103a-3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p vorhergesagt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte die Bindung dieser miRNAs an die 3'-UTR von CCM3 bestätigt werden. Die Transfektion von miR-103a-3p, miR-30a-5p- und let-7f-2-3p-Analoga in humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) führte zudem zu einer signifikanten oder tendenziellen Herunterregulation der CCM3-Expression auf mRNA-Ebene. Auf Protein-Ebene wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. In vitro-Untersuchungen zur Wirkung der miRNA-Analoga auf die angiogenetischen Eigenschaften von Endothelzellen zeigten besonders nach miR-30a-5p-Transfektion einen proangiogenen Effekt auf HUVECs. Daher wurde die Wirkung dieser miRNA nachfolgend durch Transfektion eines miR-30a-5p-Inhibitors weiter untersucht. Diese führte zu einer Erhöhung der CCM3-Proteinmenge, nicht jedoch zu einer gesteigerten Expression auf mRNA-Ebene. In Übereinstimmung mit der Annahme einer proangiogenen Wirkung dieser miRNA zeigten sich negative Auswirkungen auf die angiogenetischen Eigenschaften von HUVECs nach Transfektion des miR-30a- 5p-Inhibitors. Zusammenfassend ergeben sich Hinweise, dass CCM3 von miR-103a- 3p, miR-30a-5p und let-7f-2-3p reguliert wird und dass besonders miR-30a-5p proangiogene Eigenschaften aufweist. Die Rolle der ausgewählten miRNAs bei der Pathogenese der CCMs ist jedoch nicht abschließend geklärt, wobei die Regulation von CCM3 durch ein großes, größtenteils noch unbekanntes Netzwerk von miRNAs anzunehmen ist.
Die Verhinderung und Behandlung von Myokardinfarkten nehmen aufgrund der zunehmenden Inzidenz in westlichen Industriegesellschaften einen immer bedeutenderen Stellenwert in der medizinischen Forschung ein. Weitgehend unbeachtet blieben bisher jedoch die damit einhergehenden mentalen Folgen für die Betroffenen. Obwohl bisherige Forschungsarbeiten eine Zunahme von akuten Belastungsstörungen, Anpassungsstörungen und Posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) berichten, ist bisher wenig über deren Ursache und Entstehung in diesem Kontext bekannt. Einen ersten Ansatz liefern Vilchinsky und Kollegen (2017) mit ihrem Konzept der Cardiac-Disease-Induced Posttraumatic Stress Disorder (CDI-PTSD). Um die Zusammenhänge von Ursache und Entstehung besser zu verstehen und den Weg zur Entwicklung neuer Therapiekonzepte zu ebnen, hat die vorliegende Arbeit daher das Ziel, noch offene Fragen zur Entstehung der PTBS nach einem Myokardinfarkt zu untersuchen. Obwohl bereits nachgewiesen werden konnte, dass unter anderem subjektiven Faktoren (wie erlebter Schmerz, erfahrene Todesangst, wahrgenommene Hilflosigkeit während des Infarkts) die Entwicklung einer PTBS fördern können, weisen erste Studien darauf hin, dass auch negative Erfahrungen in der Kindheit eine entscheidende Rolle spielen könnten. Weitgehend unbeachtet ist bis heute jedoch der potenzielle Einfluss notwendiger und sehr invasiver medizinischer Eingriffe geblieben. Zudem deutet die bisherige Studienlage darauf hin, dass moderative Einflüsse von Persönlichkeitseigenschaften wie Resilienz und Alexithymie nicht vernachlässigt werden sollten. Zur Beantwortung der vorliegenden Fragen wurde eine 109 Probanden umfassende Stichprobe innerhalb einer deutschen Rehabilitationsklinik für Kardiologie und Onkologie unter Zuhilfenahme diverser Fragebögen (unter anderem PDS, ACEQ, CTS etc.) und eines strukturierten klinischen Interviews (CAPS-V) erhoben. Im Anschluss folgte die Auswertung der Daten mit Hilfe verschiedener quantitativer und qualitativer Analysemethoden. Wie die Ergebnisse zeigen, begünstigen traumatische Erfahrungen in der Kindheit nicht nur die Entstehung eines Myokardinfarkts, sondern auch die Entwicklung einer PTBS. Ein Einfluss durch die Operationsmethode ließ sich hingegen nicht feststellen. Obwohl sich ein moderativer Einfluss von Alexithymie und Resilienz ausschließen ließ, konnte dennoch mit Hilfe der Daten ein erstes Korrelationsmodell sowie Pfadmodell abgeleitet werden. Durch eine qualitative Auswertung der Daten der CAPS konnte zudem das Konzept der CDI-PTSD in einem ersten Ansatz nachgewiesen werden.
Der ischämische Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der führenden Ursachen für Behinderung im Erwachsenenalter. Adipositas ist eine weltweite Epidemie mit steigender Prävalenz und einhergehender Komorbiditäten und Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl ein Schlaganfall als auch Adipositas verändert den Aktivierungsstatus des Immunsystems.
Um den Zusammenhang zwischen Schlaganfall, Körpergewicht, Immunsystem und Adipositas zu untersuchen wurde die LIPS-Studie konzipiert. Von Juli 2015 bis Juni 2016 wurden 40 Schlaganfallpatient*innen und 16 Kontrollproband*innen an der Universitätsmedizin Greifswald eingeschlossen zur Untersuchung des Fett- und Immunstatus. An Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 wurde das Körpergewicht, der Körperfettgehalt und die Armfaltendicke gemessen, der NIHSS bestimmt und Blut- und Urinentnahmen erfolgten. Außer an Tag 0 erfolgte außerdem eine indirekte Kalorimetrie. Das abdominelle Fett, der Leberfettgehalt und die Infarktgröße wurden mittels MRT an zwei Zeitpunkten zu Beginn und Ende des stationären Aufenthalts gemessen. In einer Langzeitstudie erfolgten Körpergewichts-, Körperfettgehalts- und Armfaltenmessung, sowie Blut- und Urinentnahme und Bestimmung des NIHSS an Tag 30, 90, 180. Die Langzeitstudie und die indirekte Kalorimetrie wurden im Verlauf abgebrochen.
In der Gesamtkohorte und in der Unterteilung in Untergruppen zeigt sich eine statistisch signifikante Veränderung des Körpergewichts und teilweise des Körperfettgehalts. Die Armfaltendicke und Messungen des abdominellen Fetts mittels MRT ergaben zu keinem Zeitpunkt eine Veränderung. Die Auswertung bezüglich des Immunstatus sind einer weiteren Dissertation von Dr. med. Carl Witt zu entnehmen.
Die größte Limitation der Studie ist der geringe Stichprobenumfang, sowie eingeschränkte Vergleichbarkeit der Daten von Tag 0 auf Tag 1. Die Hypothese des kurzfristigen Gewichtsverlusts nach Schlaganfall konnte bestätigt werden. Weiterhin zeigte sich ein Einfluss des BMI auf den Gewichtsverlust, wonach dieser bei adipösen Patient*innen geringer ausfällt.
Die LIPS-Studie gibt Hinweise darauf, dass auch beim Menschen nach Schlaganfall eine frühe und schnelle Lipolyse stattfindet, ohne dass in dem kurzen Beobachtungszeitraum ein Effekt des Fettstatus auf den klinischen Verlauf bestätigt werden konnte.
Zahlreiche Studien konnten in den vergangenen Jahren die defizitäre chirurgische Versorgung in low- and middle-income countries belegen und den offenen Versorgungsbedarf weltweit und länderspezifisch quantifizieren. Dennoch fehlen theoretische Erklärungsmodelle für die Diskrepanz zwischen der chirurgischen Versorgungslage und ihrer gesundheitspolitischer Priorisierung. Gleichzeitig erfordern Epidemien immer häufiger weltweite gesundheitspolitische Zusammenarbeit und verstärken den Sicherheitsfokus globaler Gesundheit. Vor dem Hintergrund limitierter Ressourcen ergibt sich damit zwangsläufig eine Priorisierung sicherheitsrelevanter Gesundheitsthemen vor anderen.
Die hier vorliegende Arbeit diskutiert das politikwissenschaftliche Modell der Versicherheitlichung als theoretischen Erklärungsansatz für die untergeordnete Rolle der globalen Chirurgie. Die zentrale Fragestellung der Analyse lautet: Dient die Versicherheitlichung gemäß der Copenhagen School als Erklärungsmodell für die chirurgische Unterversorgung und ihre marginale politische Bedeutung auf der internationalen Gesundheitsagenda?
Methodisch erfolgte eine Fallstudie der Ebola-Epidemie in Sierra Leone im Jahr 2014 zur Analyse der sprachlichen und politisch-kontextuellen Strukturen.
Der epidemische Ausbruch von Ebola und der damit zwangsläufig verbundene Einsatz krankheitsspezifischer vertikaler Gesundheitsmaßnahmen schwächte die chirurgische Versorgung und deren zukünftige Entwicklung. Als wesentlicher Mechanismus sind dabei Sicherheitsbedenken wirksam geworden, die das Angebot, die Inanspruchnahme, aber auch die langfristige Weiterbildung chirurgischer Gesundheitsdienstleistungen beeinträchtigten.
Die hohe Kontagiosität von Infektionskrankheiten verbunden mit dem potenziellen Auftreten von Prävalenzgipfeln kennzeichnet das große Versicherheitlichungspotential im Vergleich zu chirurgischen Erkrankungen. Darüber hinaus stellen public health emergencies of international concern die einzige im Bereich der Gesundheit existierende Sicherheitsinstitution dar und verschaffen Infektionskrankheiten damit eine privilegierte und institutionalisierte Sicherheitsposition. Vor diesem Hintergrund fungiert das Konzept der Versicherheitlichung als theoretisches Erklärungsmodell sowohl für die marginale politische Position der globalen Chirurgie als auch für die tatsächliche chirurgische Unterversorgung.
Background: Highly accurate detection of intracranial hemorrhages (ICH) on head computed tomography (HCT) scans can prove challenging at high-volume centers. This study aimed to determine the number of additional ICHs detected by an artificial intelligence (AI) algorithm and to evaluate reasons for erroneous results at a level I trauma center with teleradiology services.
Methods: In a retrospective multi-center cohort study, consecutive emergency non-contrast HCT scans were analyzed by a commercially available ICH detection software (AIDOC, Tel Aviv, Israel). Discrepancies between AI analysis and initial radiology report (RR) were reviewed by a blinded neuroradiologist to determine the number of additional ICHs detected and evaluate reasons leading to errors.
Results: 4946 HCT (05/2020-09/2020) from 18 hospitals were included in the analysis. 205 reports (4.1%) were classified as hemorrhages by both radiology report and AI. Out of a total of 162 (3.3%) discrepant reports, 62 were confirmed as hemorrhages by the reference neuroradiologist. 33 ICHs were identified exclusively via RRs. The AI algorithm detected an additional 29 instances of ICH, missed 12.4% of ICH and overcalled 1.9%; RRs missed 10.9% of ICHs and overcalled 0.2%. Many of the ICHs missed by the AI algorithm were located in the subarachnoid space (42.4%) and under the calvaria (48.5%). 85% of ICHs missed by RRs occurred outside of regular working-hours. Calcifications (39.3%), beam-hardening artifacts (18%), tumors (15.7%), and blood vessels (7.9%) were the most common reasons for AI overcalls. ICH size, image quality, and primary examiner experience were not found to be significantly associated with likelihood of incorrect AI results.
Conclusion: Complementing human expertise with AI resulted in a 12.2% increase in ICH detection. The AI algorithm overcalled 1.9% HCT.
Trial registration: German Clinical Trials Register (DRKS-ID: DRKS00023593).
Hintergrund: Das gemeinsame Auftreten von verhaltensbasierten Risikofaktoren, speziell das Tabakrauchen, der gesundheitsriskante Alkoholkonsum, Übergewicht/Adipositas und mangelnde körperliche Aktivität stellt eine enorme Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar. Aktuell ist deren Verbreitung sowie deren soziodemografische Prädiktoren bei Krankenhauspatient*innen mit nicht-übertragbaren Erkrankungen unzureichend beschrieben.
Ziel: Zum einen untersuchte diese Arbeit die Verbreitung der vier verhaltensbasierten Risikofaktoren bei Krankenhauspatient*innen. Zum anderen wurden soziodemografische Prädiktoren der verhaltensbasierten Risikofaktoren bei Krankenhauspatient*innen mit nicht-übertragbaren Erkrankungen, d.h. mit kardiovaskulären Erkrankungen, Krebserkrankungen, chronischen Erkrankungen des Atmungssystems sowie Diabetes mellitus Typ II, untersucht.
Methode: An einem Universitätsklinikum in Vorpommern wurde über 17 Monate hinweg ein systematisches Patientenscreening hinsichtlich derer verhaltensbasierten Risikofaktoren sowie soziodemografischen Faktoren durchgeführt. Insgesamt konnten 5.762 Patient*innen im Alter von 18 bis 64 Jahren in die Studie eingeschlossen werden. Zur Feststellung der Verbreitung von verhaltensbasierten Risikofaktoren wurden Häufigkeiten sowie 95%-Konfidenzintervalle ermittelt. Zur Untersuchung von Prädiktoren verhaltensbasierter Risikofaktoren wurden logistische Regressionen durchgeführt.
Ergebnisse: Von allen Krankenhauspatient*innen litten über die Hälfte an nicht-übertragbaren Erkrankungen (n=3.214, 55,7 %). Insgesamt wiesen in allen vier untersuchten Fachabteilungen des Krankenhauses 96,2 % der Patient*innen (58,6 % männlich) mindestens einen und 71,4 % zwei oder mehr verhaltensbasierte Risikofaktoren auf. In der Subgruppe der Krankenhauspatient*innen mit nicht-übertragbaren Erkrankungen waren die Häufigkeiten vergleichbar. Über fast alle Erkrankungsgruppen hinweg zeigte sich, dass es bei den verhaltensbasierten Risikofaktoren zu einem eher homogenen Auftreten hinsichtlich ihrer soziodemografischen Prädiktoren kam.
Diskussion: Es besteht ein ausgesprochener Bedarf an systematischen Screening- sowie Interventionsmaßnahmen bei Krankenhauspatient*innen hinsichtlich ihrer verhaltensbasierten Risikofaktoren. Dabei sollten v.a. multiple Risikoverhaltensmuster gleichzeitig adressiert werden. Maßnahmen zur Prävention sollten zielgruppenorientiert entwickelt und umgesetzt werden, wobei soziodemografische Unterschiede bei verhaltensbasierten Risikofaktoren zu berücksichtigen sind. Im Sinne der Primär-, Sekundär- sowie Tertiärprävention sollte das Auftreten nicht-übertragbarer Erkrankungen bei bislang noch nicht erkrankten Patient*innen verhindert und der Behandlungserfolg sowie die Prognose bei bereits erkrankten Patient*innen verbessert werden.
Einleitung: Die intravenöse Thrombolyse (IVT) in der Kombination mit der Endarteriektomie der Carotis (CEA) kommt zunehmend als Therapieoption für Patienten nach einem akuten Schlaganfall zur Anwendung. Jedoch bestehen bei einer solchen Kombinationstherapie Bedenken bezüglich eines erhöhten Risikos für lebensbedrohliche Komplikationen, wie z. B. intra- und extrakranielle Blutungen, postoperative Schlaganfälle oder sogar eines tödlichen Verlaufs. Die Morbidität und Mortalität dieser sequenziellen Kombinationstherapie wurden jedoch bisher nur an kleinen Fallgruppen analysiert und sollen deshalb nun am eigenen Patientengut überprüft werden.
Material und Methoden: Im Zeitraum vom 01.07.2005 bis 31.12.2016 wurden an einem Versorgungskrankenhaus 530 Patienten mit symptomatischen (n = 211) und asymptomatischen (n = 319) Stenosen der A. carotis interna (ACI) operiert. Zur Beantwortung der Fragestellung erfolgte ein Matching und die Einteilung geeigneter symptomatischer Patienten (NASCET > 50 %) in zwei vergleichbare Gruppen: Die Patienten der Gruppe I (n = 14) erhielten nach intravenöser Lysetherapie mit rt-PA eine Endarteriektomie. In der Gruppe II (n = 76) wurden die Patienten nach einem manifesten Schlaganfall primär operiert. Die Zeit zwischen der Lyse und der CEA lag in der Gruppe I zwischen zwei und 14 Tagen und in der Gruppe II vom Tag des Indexereignisses bis max. 14 Tage danach. Präoperativ und postoperativ erfolgte bei allen Patienten eine fachneurologische Untersuchung.
Ergebnisse: Die perioperative Todesrate betrug in der Gruppe I 7,1 % (1/14) sowie in der Gruppe II 1,3 % (1/76). Die kombinierte perioperative Schlaganfalltodesrate lag in der Gruppe I bei 7,1 % (1/14) vs. 10,5 % (8/76) in der Gruppe II. Im Gesamtkollektiv (Gruppe I und II) traten keine neurologisch bedingten Todesfälle auf.
In der Gruppe I kam es bei einem Patienten am 1. po. Tag zu einer limitierten intrakraniellen Blutung bei stationärer Neurologie, verursacht durch eine hypertensive Krise. CT-morphologisch konnte ein Infarkt ausgeschlossen werden.Das Kontroll-CT am Folgetag zeigte keine Zunahme des Blutungsareals. In der Gruppe II wurden je eine ipsilaterale intrakranielle Blutung am 14. po. Tag und im Verlauf nach acht Monaten festgestellt.
In der Gruppe I entwickelte sich zusätzlich bei einem Patienten eine nicht revisionspflichtige postoperative Nachblutung im Bereich der Wunde (7,1 %) und bei drei Patienten (21 %) eine passagere Hirnnervenirritation. In der Gruppe II wurden drei (3,9 %) relevante Nachblutungen im postoperativen Gebiet dokumentiert, die einer Revision bedurften.
Schlussfolgerungen: Die Untersuchungen am eigenen Krankengut bestätigten auch bei geringer Fallzahl die Aussage, dass eine CEA der ACI innerhalb von 14 Tagen nach einer vorausgegangenen systemischen IVT im Vergleich zu einer alleinigen Endarteriektomie bei symptomatischer Stenose nach Schlaganfall mit keiner erhöhten kombinierten perioperativen Schlaganfalltodesrate assoziiert ist. Der zeitliche Abstand zwischen der Lysetherapie und Operation hatte im eigenen Kollektiv keinen Einfluss auf die Komplikationsrate. Eine statistische Absicherung der Aussage war bei der geringen Fallzahl jedoch nicht möglich. In der Gruppe I kam es innerhalb der ersten Tage lediglich bei einem Patienten (1/14) zu einer nicht tödlichen intrakraniellen Blutungskomplikation. Spätkomplikationen im „Follow-up“ wurden im Wesentlichen auf das Fortschreiten der Arteriosklerose der hirnversorgenden Gefäße zurückgeführt. Aufgrund der begrenzten Patientenzahl wird der Aufbau eines Registers in Deutschland empfohlen. Außerdem könnte durch eine Erweiterung der Erhebungen zur gesetzlichen externen Qualitätssicherung ein aussagefähiger Datenpool auf nationaler Ebene generiert werden und dabei die Häufigkeit der schwerwiegenden Komplikationen in einem größeren Kollektiv überprüft und der optimale Zeitpunkt für die Operation statistisch abgesichert werden.
Der Fokus der vorliegenden retrospektiven Studie lag auf der Charakterisierung von Veränderungen der Parameter des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen. Mit Hilfe der Ergebnisse dieser Studie ist es möglich, eine sichere und wissenschaftlich fundierte Beurteilung von Liquorparametern nach einem epileptischen Anfall vornehmen zu können.
Unsere Studie umfasst 247 Patienten, die nach einem klinisch gesicherten epileptischen Anfall eine diagnostische Abklärung inklusive Lumbalpunktion in der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Greifswald bekamen. In der Zusammenschau klinischer, liquorchemischer sowie bildmorphologischer Daten erfolgte der vorherige Ausschluss aller Patienten mit dem Verdacht auf eine entzündliche oder autoimmune Ätiologie ihres epileptischen Anfalls. Unsere Ergebnisse zeigten vielfältige Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes. So beobachteten wir in unserer Kohorte bei lediglich 4 % eine Pleozytose, in 28 % der Fälle pathologische Laktaterhöhungen, bei 51 % eine Gesamtproteinerhöhung und in 29 % der Patienten konnte eine Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung nachgewiesen werden. Außerdem fanden wir lediglich bei 5 % unserer Patienten eine intrathekale IgG-Synthese. Dies ist von besonderem Interesse, da in jüngerer Vergangenheit eine entzündliche Beteiligung auch in den heutzutage als unbekannt klassifizierten Anfällen diskutiert wurde (Kowski et al., 2014). Außer einem Zusammenhang zwischen erhöhten postiktalen Laktatwerten und einem vorausgegangenen motorischen onset konnten wir keine Assoziationen zwischen Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes und der Semiologie herstellen. Vereinbar mit vorherigen Studien beobachteten wir signifikant höhere Laktatwerte und Albuminquotienten bei Patienten mit generalisierten Verlangsamungen im EEG.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass es vielfältige Veränderungen von Parametern des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen geben kann. Das Wissen über solche möglichen Veränderungen kann klinisch tätige Ärzte vor einer Fehlinterpretation der Befunde in ihrer täglichen Routine bewahren. Aufgrund der geringen Häufigkeit postiktaler entzündlicher Befunde (Pleozytose, intrathekale IgG-Synthese) sollte bei Auftreten dieser Befunde auf eine gezielte Diagnostik hinsichtlich einer möglichen Infektion des ZNS oder einer Autoimmunenzephalitis nicht verzichtet werden.
Die Pankreatitis ist eine relativ häufige gastrointestinale Erkrankung deren Pathomechanismus bisher nicht vollständig geklärt wurde. Besonders die Rolle des Immunsystems scheint einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf dieser Erkrankung zu haben. Gut charakterisiert ist bereits die initiale lokale Immunantwort. Zerstörte Azinuszellen setzten DAMPs (engl. damage-associated molecular pattern) frei, die wiederum eine Infiltration von Zellen des angeborenen Immunsystems in das Pankreasgewebe induzieren und aktivieren. Zu diesen Zellen gehören Makrophagen und Neutrophile. T-Zellen, welche zum adaptiven Immunsystem gehören, wandern nicht in das Pankreas ein, sie werden jedoch systemisch aktiviert. Vor allem Th2-Zellen (T-Helferzellen Typ2) und Tregs (regulatorische T-Zellen) werden im Verlauf einer Pankreatitis induziert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Tregs während einer Pankreatitis nicht nur aktiviert werden, sondern ebenfalls eine höhere suppressive Kapazität besitzen.
Die genaue Rolle dieser antiinflammatorischen Immunantwort und im speziellen der Einfluss von Tregs sollte in dieser Arbeit mit Hilfe von DEREG Mäusen (engl. depletion of regulatory T cells) genauer charakterisiert werden. Durch gezielte Depletion von Tregs mittels DT (Diphtheria Toxin) kann die Auswirkung der Abwesenheit von Tregs im Pankreatitis-Mausmodell untersucht werden. Im akuten Modell kommt es zu einem systemischen Anstieg der T-Effektor-Immunantwort. Die Depletion von Tregs hat zudem eine Auswirkung auf den Schweregrad der Erkrankung. Unter Abwesenheit von Tregs sinkt im akuten Pankreatitis-Modell der pankreatische Schaden. Als eine mögliche Ursache konnte die Dysbalance der Treg/Th17 regulierten intestinalen Immunantwort identifiziert werden, welche zu einer Zerstörung der Darmbarriere führt und eine Translokation kommensaler Mikroorganismen ins nekrotische Pankreasgewebe initiiert.
Im chronischen Pankreatitis-Modell konnte gezeigt werden, dass die T-Zelldifferenzierung einen wichtigen Einfluss auf die Makrophagenpolarisation hat und dadurch den Verlauf der Chronifizierung der Pankreatitis mitbestimmt. Eine Depletion von Tregs in der chronischen Pankreatitis führt zu einer ungebremsten Th2-Antwort. Über die freigesetzten Zytokine, wie z.B. IL4, wird die Makrophagenpolarisation in Richtung der antiinflammatorischen Makrophagen verschoben. Diese Makrophagen induzieren über IL10 und TGFβ die Aktivierung ruhender PSCs (pankreatische Sternzelle) und regulieren somit Regenerationsprozesse. Kommt es zu einer Dysregulation dieser Makrophagenpolarisation, kann dieser Regenerationsprozess unkontrolliert erfolgen. Als Folge dessen kommt es nicht nur zu einer gesteigerten Aktivierung von PSCs, sondern auch zu einer exzessiven Kollagenproduktion, welche zu einer pathologische Fibrose führt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen deutlich, dass Tregs einen entscheidenden Einfluss auf die Gewebeumstrukturierung des Pankreas haben. Eine Depletion von Tregs im chronischen Pankreatitis-Modell induziert über die Aktivierung antiinflammatorischer Makrophagen eine Expression von PSCs. Diese unkontrollierte Induktion führt zu einer gesteigerten Kollagenproduktion und Bildung von fibrotischem Pankreasgewebe unter gleichzeitigem Verlust von Azinuszellen. Diese exzessive Gewebeumstrukturierung resultiert in einem Funktionsverlust des exokrinen Gewebes. Mäuse deren Tregs depletiert wurden verloren im chronischen Pankreatitis-Modell bereits nach 14 Tagen signifikant an Gewicht.
Weitere wichtige Faktoren, die im Regenerationsprozess eine Rolle spielen, sind Wachstumsfaktoren. Genexpressionsanalysen und histologische Färbungen verdeutlichen, dass Tregs die Induktion von Wachstumsfaktoren mitbestimmen.
Zusammengefasst bedeutet dies, dass Tregs im akuten Pankreatitis-Modell die T-Effektor-Immunantwort supprimieren und dadurch den Verlauf der Pankreatitis verschlechtern. Im chronischen Pankreatitis-Modell sorgen Tregs dahingegen für eine Balance der Makrophagenpolarisation, und regulieren den Remodeling-Prozess, indem sie z.B. die Bildung fibrotischem Gewebes limitieren.
Parodontitis als eine Volkskrankheit ist die Entzündung des Zahnhalteapparates. Sie wird durch parodontalpathogene Mikroorganismen im Biofilm der Mundhöhle verursacht und kann unbehandelt über zunehmenden Attachmentverlust und Knochenabbau bis hin zum Zahnverlust führen. In der Ätiologie ist die bakterielle Plaque der entscheidende Auslöser, während Verlauf und Schwere durch die Wirtsreaktivität und modulierende Faktoren (Genetik, systemische Vorerkrankungen, Verhaltensfaktoren) determiniert werden. Durch Bestandteile und Stoffwechselprodukte der in der Plaque enthaltenden Bakterien wird die Immunantwort des Wirtes initiiert. Infolgedessen zerstören freigesetzte proinflammatorische Mediatoren das umgebende Stützgewebe und den Knochen.
Auch das proinflammatorische Lipidmolekül Sphingosin-1-phosphat (S1P) scheint bei der Pathogenese der Parodontitis eine Rolle zu spielen. S1P ist an zahlreichen physiologischen Prozessen wie Zellproliferation, vaskulärer Barrierefunktion und Lymphozyten-Zirkulation beteiligt und beeinflusst pathologische Zustände wie beispielsweise das Entzündungsgeschehen und Osteoporose. Die zellulären Signalwege werden durch eine Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (S1PR1 bis 5) gesteuert, wobei die S1P Ausgangskonzentrationen und die unterschiedliche Rezeptoren-Expression in den Geweben entscheidend sind. Verschiedene Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Parodontitis und S1P hin: Durch Eingriff in den Knochenmetabolismus fördert S1P insgesamt die Knochen-Resorption und steigert die Expression von Zytokinen in humanen gingivalen Epithelzellen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde basierend auf der randomisierten Bevölkerungsstudie Study of Health in Pomerania (SHIP) untersucht, ob die individuellen S1P-Serumkonzentrationen mit der Parodontitis-Prävalenz in der SHIP-Trend-Kohorte assoziiert sind. Darüber hinaus wurden die individuellen S1P Konzentrationen mit verschiedenen Parodontitis-Variablen (Taschentiefe, klinischer Attachmentverlust, Anzahl der Zähne) und mit klassischen systemischen Entzündungsparametern (hoch-sensitives C-reaktives Protein, Leukozytenzahl, Fibrinogen) korreliert. Außerdem wurde anhand von Gewebeschnitten untersucht, inwiefern Enzyme des S1P-Stoffwechsels im Parodontalgewebe exprimiert sind und ob sich deren Expression im entzündeten Gewebe verändert.
Sowohl höhere Werte der untersuchten Parodontitis-Variablen als auch höhere Werte der untersuchten Entzündungsmarker waren konsistent mit höheren S1P-Konzentrationen assoziiert. S1P stellt somit einen potentiellen Biomarker für Parodontitis dar und ist möglicherweise in der Lage, das lokale parodontale Entzündungsgeschehen als systemische Konzentrationserhöhung im Serum zu reflektieren.
Kein Zusammenhang konnte zwischen Karies-Variablen und S1P gefunden werden, wodurch die Spezifität der Assoziation zwischen den Parodontitis-Variablen und S1P hervorgehoben wird.
Die Enzyme des S1P-Stoffwechsels waren sowohl in gesunden Gewebeproben als auch im Gewebe von parodontal erkrankten Probanden nachweisbar. Allerdings waren die Enzyme Sphingosin-Kinase 1 und S1P-Lyase im Gewebe von Probanden mit Parodontitis hochreguliert und zunehmend auch in anderen Zelltypen exprimiert, sodass womöglich ebenso die lokalen S1P-Gewebekonzentrationen bei Parodontitis erhöht sind.
Basierend auf den in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnissen und den bereits existierenden Studien zum Thema ist ein Zusammenhang zwischen Parodontitis und S1P anzunehmen. Bei einer Parodontitis liegen sowohl ein lokal verstärkter S1P-Metabolismus im Gewebe als auch systemisch erhöhte S1P-Konzentrationen im Serum vor.
In dieser Arbeit wurden drei Fragestellungen bearbeitet:
1. Welche Rolle spielt TNF-α bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes?
2. Welche Rolle spielt TNF-α für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis?
3. Ist TNF-α ein therapeutisches Target der Pankreatitis?
Um diese Fragen beantworten zu können, wurden Experimente mit zwei Tiermodellen durchgeführt. Im ersten Teil wurden Wildtyp Mäuse mit TNF-α knock out Mäusen verglichen. Da knock-out Tiere immer ein Modell darstellen, welches physiologischer Weise nicht vorkommt, sind Ergebnissen mit knock-out Tieren mit Vorsicht zu betrachten. Zusätzlich sollte eine therapeutische Hemmung des TNF α Signalswegs mittels Gabe eines blockierenden Antikörpers untersucht werden. Daher wurden im zweiten Teil die gleichen Experimente wiederholt mit Wildtyp Mäusen bei denen TNF-α durch einen monoklonalen Antikörper blockiert wurde. Auch hier wurden die Ergebnisse mit Wildtyp Mäusen verglichen.
Es lässt sich mit den Ergebnissen dieser Arbeit klar beantworten, dass TNF-α, im Modell der Gangligaturpankreatitis, im Hinblick auf die resultierende Fibrose eine eher untergeordnete Rolle spielt. Dies konnten wir in beiden Versuchsreihen feststellen. Die gemessene Fibrose, anhand der Masson-Goldner-Färbung und der prozentual gemessenen gefärbten Fläche, zeigte in beiden Versuchsgruppen einen vergleichbaren, sehr regelhaften Beginn, signifikante Unterschiede ergaben sich auch zu späteren Zeitpunkten nicht (siehe Ergebnisse Fibrose).
Auch können wir sagen, dass das Fehlen von TNF-α zu einer verstärkten pro-inflammatorischen Immunantwort in der Initialphase der Pankreatitis führt. Diese betrifft das angeborene Immunsystem, vor allem neutrophile Granulozyten. Dies konnten wir sowohl systemisch (siehe Ergebnisse MPO) als auch lokal im Pankreas nachweisen (Ergebnisse CD45, Ly6g und Il-6). MCP1 und IFNγ, weitere Zytokine, die eine Rolle in der pro- und anti- inflammatorischen Immunreaktion spielen wurden gemessen, zeigten jedoch keine signifkanten Unterschiede. IL-12 (pro- inflammatorisch) und IL-10 (anti- inflammatorisch) zeigten höhere Serumspiegel in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere, da IL-12 bereits an Tag 0 erhöht war gehen wir hier von keiner durch die Pankreatitis ausgelösten Reaktion aus. Da die Erhöhung von IL-10 in den TNF-α -/- Tieren für eine erhöhte anti- inflammatorische Reaktion sprechen, stehen diese Ergebnisse jedoch mit den vorherigen Ergebnissen, dass TNF-α -/- Tiere eine erhöhte pro- inflammatorischen Antwort zeigen im Widerspruch (siehe Ergebnisse Il-12 und Il-10).
Bemerkenswert ist die mögliche Rolle von CD4 positiven T-Lymphozyten, welche bei der Pankreatitis nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen. In unseren Experimenten zeigte sich jedoch ein klarer Unterschied zwischen Wildtyp Mäusen und TNF-α Knock-out Tieren. Während bei den Wildtyp Tieren wie in der Literatur beschrieben keine CD4 positiven Lymphozyten im Pankreasgewebe nachgewiesen werden konnten, haben wir zu allen Zeitpunkten in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere CD4 positive Lymphozyten im entzündeten Pankreasgewebe nachweisen können. Dieses Ergebnis ist ein möglicher Hinweis darauf, dass TNF-α die Einwanderung der CD4 positiven Lymphozyten bei der Pankreatitis inhibiert (siehe Ergebnisse CD4).
Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen teilweise im Gegensatz mit publizierten Studien, die gezeigt haben, dass das Fehlen von TNF-α zu einem geringeren Gewebeschaden und somit zu einer weniger schweren Pankreatitis und in Folge Fibrose des Pankreasgewebes führt. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass das Gangligatur-Modell eine zu schwer ausgeprägte Pankreatitis auslöst, sodass durch die massiven Effekte der Gewebezerstörung mögliche zusätzliche Effekte von TNF-α bzw. das nicht Vorhandensein von TNF-α nicht mehr ausreichend sensitiv gemessen werden konnten. Dies sollte in weiteren Experimenten überprüft werden.
Die vorgelegte Arbeit beantwortet die drei gestellten Fragen:
1. TNF-α spielt bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes nur eine untergeordnete Rolle.
2. TNF-α spielt für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis keine entscheidende Rolle hinsichtlich der maximalen Einwanderung/Freisetzung, beeinflusst aber die Dynamik der Entzündungsantwort. TNF-α scheint die Einwanderung von T-Lymphozyten in das Pankreasgewebe bei Pankreatitis zu hemmen.
3. TNF-α ist wahrscheinlich kein geeignetes therapeutisches Target zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis.
Das Glioblastoma multiforme zählt bis heute trotz multimodaler Therapieansätze zu den prognostisch ungünstigsten malignen Neoplasien des Menschen. Ein mittleres Überleben von etwa 15 Monaten unter der derzeitigen Standardtherapie konnte trotz intensiver Forschung bislang nicht wesentlich gesteigert werden. Die hohe Proliferationsrate und das ausgeprägte infiltrative Wachstum sowie die fehlende Radio- und Chemosensitivität dieser Tumorentität limitieren bis dato die therapeutischen Optionen. Vor diesem Hintergrund ist die Etablierung alternativer Therapieansätze eine vordringliche Forschungsaufgabe. In Glioblastomen konnte eine erhöhte Expression von Komponenten der Endothelin-Achse sowie der Cystein-Protease Cathepsin B nachgewiesen werden. In anderen malignen Neoplasien wie dem Kolon-, Mamma- oder Prostatakarzinom vermochte die Hemmung dieser Hormone/Enzyme die proliferative und migratorische Aktivität der Tumorzellen zu vermindern, wobei gewebespezifische Differenzen sowie Ambivalenzen der Inhibitionsresultate zu beobachten waren. In dieser Dissertation sollte unter in vitro-Bedingungen das Expressionsverhalten der Glioblastomzelllinien LN 18 und U 87 MG hinsichtlich obig genannter Systeme sowie der Einfluss einer dualen Blockade der Endothelin-Rezeptoren A und B durch Bosentan bzw. der selektiven Inhibition von Cathepsin B durch CA-074 Me auf die zelluläre Proliferation und Migration untersucht werden. Mittels quantitativer RT-PCR konnte in beiden Zelllinien – verglichen mit gesundem Hirngewebe – eine erhöhte mRNA-Expression sowohl der Endothelin-Achse als auch von Cathepsin B nachgewiesen werden. Die Western-Blot- und ELISA-Untersuchungen bestätigten eine erhöhte Expression von Endothelin-1, dem ETAR und dem ETBR sowie von Cathepsin B in beiden Zelltypen. Im Weiteren wurde der Einfluss der Inhibitoren Bosentan und CA-074 Me auf die Proliferation der beiden Zelllinien im Resazurin- und Kristallviolett-Assay sowie auf die Migration im xCelligenceTM-System und im Wundheilungs-Assay untersucht. Ein signifikanter Einfluss von Bosentan konnte in den durchgeführten Experimenten in beiden Zelllinien weder für die Proliferation noch die Migration nachgewiesen werden. Für CA-074 Me zeigte sich jedoch in einer Konzentration von 10 µM ein hemmender Einfluss auf die Zellviabilität sowie die Migration der Zelllinien LN 18 und U 87 MG. Längere Inkubationszeiten und höhere Konzentrationen der verwendeten Inhibitoren, wie in der Fachliteratur beschrieben, sollten in weiterführenden Analysen in die Experimente eingeschlossen werden. Die ebenfalls in die Untersuchungen eingeschlossenen Zytostatika Doxorubicin, Teniposid und Vincristin bewirkten eine signifikante Reduktion der Zellviabilität beider Glioblastomzelllinien, während Carmustin, Lomustin und Temozolomid kaum Einfluss auf diese Zellen nahmen. Weder Bosentan noch CA 074 Me führten dabei zu einer signifikanten Modulation der Zytostatika-Wirkungen. Alle untersuchten Zytostatika verursachten zudem eine verminderte Migration der Glioblastomzellen in vitro, jedoch war das Ausmaß dieser Migrationshemmung sehr unterschiedlich. Auch hier konnte kein Einfluss von Bosentan oder CA 074 Me auf die durch die Zytostatika verursachte Hemmung der Zellmigration beobachtet werden. Die Komplexität und Multifunktionalität beider Hormon-/Enzymsysteme innerhalb verschiedener Zellkompartimente und Gewebetypen machen weitere Untersuchungen in vitro und in vivo notwendig, um das Potenzial beider Systeme für einen gezielten Einsatz in der Tumortherapie bzw. der Behandlung des Glioblastoms vollends zu klären. Zudem muss berücksichtigt werden, dass bei Verwendung pharmakologischer Hemmstoffe unspezifische bzw. pleiotrope Effekte nicht gänzlich ausgeschlossen werden können, weshalb weiterführende Analysen mit gezielter, genetischer Ausschaltung der Zielgene, beispielsweise mittels siRNA oder CRISPR/Cas9-Technologie, sinnvoll erscheinen.
Hintergrund: Wie in vielen anderen Bereichen der Medizin kann ein Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) auch zahnmedizinisches Personal sowie ihre Patient*innen besiedeln. Studien zur Prävalenz von MRSA und Methicillin-sensiblem S. aureus (MSSA) bei dieser Berufsgruppe sowie zum Trageverhalten bei persönlicher Schutzausrüstung (PSA) sind jedoch rar.
Ziel: Es wurde eine Beobachtungsstudie (StaphDent Studie) durchgeführt, um die Prävalenz von MRSA und MSSA bei Zahnärzt*innen und zahnärztlichem Personal in der Region Mecklenburg-Vorpommern zu bestimmen. Des Weiteren sollte die Compliance zum Einhalten der Hygienemaßnahmen anhand des Trageverhaltens von PSA ausgewertet werden, um daraus mögliche Rückschlüsse in Bezug auf die Prävalenz von MRSA und MSSA ableiten zu können.
Methoden: Von Zahnärzt*innen (n= 149), zahnärztlichem Personal (n= 297) sowie von weiteren Praxisangestellten wurden zum größten Teil im Selbsttestverfahren Nasenabstriche entnommen. Es erfolgte die Auswertung im Fachbereich Mikrobiologie. Die klonale Verwandtschaft der MSSA-Isolate wurde durch spa-Typisierung und in einigen Fällen durch Ganzgenomsequenzierung charakterisiert. Die Verwendung von PSA wurde anhand eines Fragebogens ermittelt.
Ergebnisse: Während 23,7% (115/485) der Teilnehmenden mit MSSA kolonisiert waren, konnte MRSA in keiner der Proben nachgewiesen werden. Die MSSA-Prävalenz steht in keinem statistischen Zusammenhang mit der Praxisgröße, dem Geschlecht, dem Alter oder der Dauer der Beschäftigung. Die identifizierten 61 spa-Typen ließen sich 17 klonalen Komplexen und vier Sequenztypen zuordnen. Die meisten spa-Typen (n= 51) wurden nur einmal nachgewiesen. In 10 Zahnarztpraxen trat ein spa-Typ zweimal auf. Die Ganzgenomsequenzierung bestätigt eine enge klonale Beziehung für 4/10 dieser Isolatpaare. PSA wurde von den meisten Zahnärzt*innen und ihren Mitarbeitern und Mitarbeiterinnen regelmäßig verwendet.
Schlussfolgerung: Der fehlende Nachweis von MRSA spiegelt die geringere MRSA-Prävalenz in dieser Berufsgruppe wider. Das zum größten Teil konsequente Tragen der PSA und die damit verbundene hohe Compliance bei der Einhaltung der Hygienemaßnahmen scheinen für dieses Ergebnis ursächlich zu sein.
Zusammenfassung
Die Forschungsfragen sind:
(a) Wer sind die relevanten Akteure auf dem Gebiet der Umweltbildung im Waterberg Distrikt?
(b) Wie sind die Akteure vernetzt und welche Kooperationen existieren?
(c) Welche Bevoelkerungsgruppen partizipieren an den bestehenden Umweltbildungsangeboten?
Die Hypothese ist, dass insbesondere einkommensschwache Schichten der schwarzen Bevölkerung nicht an den Angeboten teilnehmen.
Das Untersuchungsgebiet Waterberg Distrikt in der Limpopo Provinz wird wie viele andere laendlich gepraegte Distrikte in Suedafrika von ungleichen Machtverhaeltnissen, hoher Arbeitslosigkeit und Spaetfolgen der Apartheid bestimmt. Es gibt nur wenige Studien, die die aktuelle Situation der Umweltbildung im Waterberg Distrikt ausreichend
analysieren (Baber, de Klerk und Walker 2003).
Die Arbeit basiert auf der Nutzung mehrerer sozialempirischer Methoden, wie schriftliche und muendliche Befragungen (Interviews) waehrend der Forschungsaufenthalte
zwischen 2009 und 2018/19 sowie Feldbeobachtungen zwischen 1995 und 2018/19 im Untersuchungsgebiet Waterberg Distrikt. Alle in der Forschungsarbeit befragten Akteure (Schulen, Wildtierfarmen, Naturreservate) vermitteln Umweltbildung. Ein einheitliches Konzept der Akteure in der Umweltbildung für den Waterberg Distrikt gab es bisher nicht, hier setzt die Untersuchung an.
Die Diskrepanz zwischen wohlhabenden weißen Landbesitzern und Investoren auf der einen Seite, und den kleineren, armen Gemeinden mit vorwiegend schwarzen Bevoelkerungsgruppen auf der anderen Seite ist für die Region praegend. Weitere Hindernisse für eine Teilnahme an den Umweltbildungsangeboten sind Chancenungleichheit in der
Bildung. Das Potenzial der Umweltbildung für eine nachhaltige Entwicklung des Waterberg Distrikts ist vorhanden und die Arbeit zeigt auf, wie die Arbeit der Akteure gestärkt und Synergien besser genutzt werden können.
Der im Waterberg Distrikt gut etablierte Oekotourismus kann durch bessere Vernetzung mit der Umweltbildung profitieren und somit zum wirtschaftlichen Aufschwung in der Region beitragen. Der Ökotourismus kann sich zukuenftig mit verschiedenen Varianten, wie Natur-, Agro-, Geo-, Biopark- und Wissenschaftstourismus weiter profilieren.
Das Waterberg Biosphaerenreservat spielt nicht nur eine herausragende Rolle in den Raumentwicklungsplaenen der Limpopo Provinz und vor allem im Waterberg Distrikt,
sondern auch im Oekotourismus und in der Umweltbildung. Umwelterbe, Artenvielfalt und oekologisch sensible Gebiete muessen aktiv geschuetzt und verwaltet werden und es
gilt sicherzustellen, dass sie nicht durch andere Aktivitaeten (z.B. Minenprospektionen) beeintraechtigt werden.
Das Waterberg Biosphaerenreservat sollte in seinen originaeren Aufgaben gestaerkt werden, damit die gesamte Bevoelkerung des Distrikts besser integriert wird und vom Biosphaerenreservat profitieren kann. Es liegt vor allem in der Verantwortung der Waterberg Distriktverwaltung, das Biosphaerenreservat zu unterstuetzen und weiterzuentwickeln (vgl. Blaauw 2018). Somit kann es zukuenftig die langfristige Lebensfaehigkeit der einzigartigen Landschaft foerdern, lokale Identitaet und Stolz schaffen und die Abwanderung aus laendlichen Gebieten in die Metropolen verringern. Mithilfe der Nutzung von Synergieeffekten und weitreichenderen Kooperationen werden langfristig auch die Lebensgrundlagen, Einkommen sowie Beschaeftigung der benachteiligten schwarzen Bevölkerungsgruppen in der Region verbessert. Eine Partizipation aller Interessensgruppen und kollektive Entscheidungsfindung, basierend auf wissenschaftlichen Erkenntnissen, wird die Gemeinschaft staerken, um die Bevölkerung auf die globalen Herausforderungen der Zukunft vorzubereiten (vgl. UNESCO 2015)
Tumorbiologische Charakterisierung der Tumorprogressionsfaktoren miR-1 und HSP27 im CAM-Modell
(2021)
Der HET-CAM-Assay kombiniert die Vorteile von Zellkultursystemen und Tiermodellen, indem er leicht und rasch durchzuführende, vergleichsweise kostengünstige Untersuchungen in einem physiologischen Umfeld gestattet, ohne zu den Tierversuchen zu zählen. Das schwach ausgebildete Immunsystem des Hühnerembryos und die starke Vaskularisierung der CAM ermöglichen es, onkologische Prozesse wie das Tumorwachstum und die Angiogenese zu analysieren. In dieser Arbeit wurden verschiedene Durchführungen des Assays getestet und schließlich eine Methode entwickelt, mit der sowohl maternale als auch gentechnisch veränderte Varianten der PC-Zelllinien LNCaP und PC-3 auf der CAM inokuliert und das Tumorwachstum induziert werden konnten. Nach der Etablierung dieses Modell-Systems wurden die tumorprogressiven Effekte der Mikro-RNA miR-1 und des Hitzeschockproteins HSP27 in ovo evaluiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass beide Faktoren Einfluss auf die Progression der PC-Tumoren auf der CAM hatten. Für miR-1 konnte erstmals die in der Literatur beschriebene tumorsuppressive Wirkung durch die Inhibition der Angiogenese in einem in vivo-Modell für das PC nachgewiesen werden. Zudem schien ihre Überexpression einen anti-proliferativen Effekt zu haben. Hinsichtlich der Funktionen von HSP27 deuteten sich Tendenzen an. Auch hier wurden erstmals angiogene Prozesse in einem in vivo Modell für das PC analysiert. Diese Untersuchungen bestätigten die postulierten tumorbiologischen Eigenschaften von HSP27 als Onkogen durch die Förderung der Angiogenese, aber auch der Proliferation.
Körpersignale sind elementar für die Aufrechterhaltung der Homöostase, um eine angemessene Regulation der Körperfunktionen zu ermöglichen und dadurch das Überleben des Individuums sicherzustellen. Die bisherige Forschung hat die dysfunktionale Wahrnehmung dieser interozeptiven Signale als wichtigen Bestandteil vieler Angst- und Gesundheitsprobleme identifiziert, da selbst leichte und harmlose Körperempfindungen eine übermäßig starke Mobilisierung von Abwehrreaktionen hervorrufen können. Obwohl das wissenschaftliche Interesse im Bereich Interozeption in den letzten Jahren stark gewachsen ist, wurde die Dynamik von Abwehrreaktionen als Reaktion auf Körpersignale bisher selten untersucht. Daher hatte die vorliegende Arbeit zum Ziel, die verhaltensbezogene und psychophysiologische Dynamik der defensiven Mobilisierung auf bedrohliche interozeptive Signale sowie den moderierenden Effekt von Dispositionsfaktoren und biologisch determinierten Verhaltensmarkern zu untersuchen.
In der ersten Studie wurden die Dynamik defensiver Mobilisierung auf eine näher-kommende externe Bedrohung mit einer sich annähernden interozeptiven respiratorischen Bedrohung, in Abhängigkeit von der Bedrohungsnähe und der Möglichkeit zur Vermeidung, bezüglich subjektiver, autonomer und respiratorische Reaktionen sowie Gehirnreaktionen und defensiver Reflexe verglichen.
In der zweiten Studie wurde die Mobilisierung defensiver Reaktionen während der wiederholten Vermeidung von kulminierender Atemnot analysiert, um eine detaillierte Analyse der Initiierung und Aufrechterhaltung von aktiven Vermeidungsverhalten zu erhalten.
Die dritte Studie unterweiterte die diese Befunde, indem die Rolle der maximalen freiwilligen Luftanhaltezeit als möglicher Prädiktor für eine übermäßig starke Mobilisierung defensiver Reaktionen bei der Konfrontation mit einer näherkommenden respiratorischen Bedrohung, in Abhängigkeit der Möglichkeit zur Vermeidung, untersucht wurde.
In der vierten Studie wurden die Prädiktoren für aktives Abwehrverhalten (d.h., Flucht oder aktive Vermeidung bei Konfrontation) während ansteigender Atemnot, induziert durch in der Intensität ansteigende inspiratorische Atemwiderstände gefolgt von einer kurzen Blockade der Einatmung, untersucht.
Die erste Studie zeigte, dass das defensive Aktivierungsmuster bei der Mobilisierung defensiver Reaktionen auf eine sich annähernde externe Bedrohung annähernd vergleichbar ist wie bei einer interozeptiven respiratorischen Bedrohung, unabhängig von der Möglichkeit zur Vermeidung. Zusätzlich wurde eine bedrohungsspezifische Mobilisierung des respiratorischen Systems bei der Konfrontation mit der unvermeidbaren interozeptiven Bedrohung beobachtet.
Die Daten der zweiten Studie demonstrierten, dass die Initiierung von erstmaligen Vermeidungsverhalten als Reaktion auf ansteigende Atemnot begleitet wird von physiologischen Erregungen als Indikatoren für eine Reaktionsvorbereitung. Diese verschwanden zunehmend mit wiederholter Vermeidung, was auf die Entwicklung von gewohnheitsmäßiger Vermeidung hindeutet.
Darüber hinaus wurde in der dritten Studie gezeigt, dass eine übermäßig starke Mobilisierung von Abwehrreaktionen auf eine sich annähernde unvermeidbare respiratorische Bedrohung durch eine reduzierte maximale freiwillige Luftanhaltezeit vorhergesagt wird, jedoch nicht, wenn die Möglichkeit zur Vermeidung vorhanden war.
Die vierte Studie demonstrierte, dass eine höhere Angstempfindlichkeit und eine kürzere freiwillige maximale Luftanhaltezeit mit aktivem Vermeidungsverhalten während ansteigender Atemnot assoziiert sind.
Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Daten, dass die defensive Mobilisierung für eine exterozeptive Bedrohung vergleichbar ist wie für eine interozeptive Bedrohung und sich in Abhängigkeit der Bedrohungsnähe und dem verfügbarem Abwehrrepertoire ändert. Darüber hinaus ist die Neigung, Erregungsgefühle zu befürchten und eine verminderte Belastungstoleranz während freiwilligem Luftanhaltens mit einer erhöhten Angst- und Furchtreaktion auf Atemnotsymptome verbunden. Daher könnten diese dispositionellen und biologischen Verhaltensmarker bei der Konfrontation mit ansteigender Atemnot aktives Vermeidungsverhalten begünstigen und, wenn sie gewohnheitsmäßig ausgeführt werden, kann sich persistentes Vermeidungsverhalten entwickeln, welches das Risiko für die Entstehung einer ernsthaften psychischen Erkrankung erhöht.
Anhand der vorliegenden Dissertation werden die besonderen Funktionen der linken
anterioren Inselregion des Menschen bei emotionaler Erregung anhand einer Fall-Kontroll-
Studie veranschaulicht. Es wurde dabei die Reaktion auf akustische Chill-induzierende Stimuli bei einer Patientin mit linkshemisphärischer Inselläsion nach Schlaganfall der A. cerebri media untersucht. Eine Läsion dieser Art lies eine Beeinträchtigung der körperlichen, also objektiven Reaktion des Chill-Erlebnisses erwarten, die kognitiven Aspekte der Chill-Verarbeitung sollten jedoch nicht beeinflusst werden. Mithilfe von funktionalen Bildgebungsdaten mittels fMRT konnte die assoziierte kortikale Aktivierung beim Hören von angenehmen und unangenehmen auditiven Stimuli untersucht werden.
Als physiologische Reaktion auf diese Stimuli wurde die Änderung der elektrodermalen Aktivität (SCR) erfasst. Eine subjektive Komponente konnte durch verbale Angaben ergänzt werden. Diese Daten wurden mit jenen einer geeigneten gesunden Kontrollprobandin verglichen.
Die Ergebnisse der Patientin zeigten eine deutliche Diskrepanz zwischen der objektiven und
subjektiven Komponente mit ausbleibendem Anstieg der SCR bei gleichzeitiger subjektiver
Angabe einer Chill-Reaktion. Es zeigte sich somit eine vergleichbare Schätzung des subjektiv
wahrnehmbaren Gänsehautempfindens, jedoch eine Verringerung objektiver Parameter bei
sowohl angenehmen, als auch unangenehmen akustischen Reizen auf Seiten der Patientin und deuten auf die Kompensation im Rahmen eines neuronales Netzwerks der Emotionsverarbeitung hin.
Dementsprechend fand sich bei unserer Patientin im Gegensatz zur gesunden Probandin
eine positive Korrelation zwischen SCR und der Intensitätseinschätzung des eigenen Chills. Aversive Stimuli lösten dabei deutlich häufiger eine Reaktion aus.
Psychophysiologische Unterschiede zwischen den Probandinnen gingen mit Veränderungen
funktioneller Repräsentation bei Hören von Musik einher. Der AIC und BA 44/45 zeigten bei
MC nur innerhalb der rechten Hemisphäre relevante Aktivierungen, anteriore Teile von BA 8/9und 46/47 waren dagegen bihemisphärisch gleichermaßen aktiv. Diese Ergebnisse ließen auf eine erhaltene auditive Erkennung und ein intaktes Arbeitsgedächtnis hindeuten, die eine adäquate Evaluation der Stimuli ermöglichen, während der betroffene AIC die physiologischen Reaktionen vermindert.
Somit konnten die Chill-Parameter bei der Vergleichsprobandin sowohl auf subjektiver als
auch auf objektiver Ebene hochpositive Assoziationen zeigen, während sie bei der Patientin
stark dissoziierten. Die vorliegende Einzelfallstudie demonstriert eindrücklich die
unabdingbare Rolle des linken AIC für Chill-Erlebnisse.
Mit dieser Fallstudie konnten aufgezeigt werden, wie körperliche Reaktion und kognitive
Bewertung differenziert am internen Monitor der Chill-Reaktion teilnehmen.
Dieser Dissertation liegt eine Publikation zugrunde, die in einem renommierten
neurowissenschaftlichen Journal veröffentlicht wurde.
Psychophysiologische Unterschiede zwischen den Probandinnen gingen mit Veränderungen funktioneller Repräsentation bei Hören von Musik einher. Der AIC und BA 44/45 zeigten bei der Patientin nur innerhalb der rechten Hemisphäre relevante Aktivierungen, anteriore Teile von BA 8/9 und 46/47 waren dagegen bihemisphärisch gleichermaßen aktiv. Diese Ergebnisse ließen auf eine erhaltene auditive Erkennung und ein intaktes Arbeitsgedächtnis hindeuten, die eine adäquate Evaluation der Stimuli ermöglichen, während der betroffene AIC die physiologischen Reaktionen vermindert.
Somit konnten die Chill-Parameter bei der Vergleichsprobandin sowohl auf subjektiver als auch auf objektiver Ebene hochpositive Assoziationen zeigen, während sie bei der Patientin stark dissoziierten. Die vorliegende Einzelfallstudie demonstriert eindrücklich die unabdingbare Rolle des linken AIC für Chill-Erlebnisse.
Durch die Nutzung der funktionellen Bildgebung konnten auch erstmals Aussagen darüber gemacht werden, welche Hirnregionen möglicherweise kompensatorische Leistungen übernehmen. Hierbei wurden die neuronalen Grundlagen der Enkodierung und Kategorisierung emotionaler Reize, sowie die Rolle der Interozeption von Körpersignalen beim Erleben emotionaler Zustände anhand einer Fall-Kontroll-Studie einer Patientin mit Schlaganfall der A. cerebri media untersucht. Akustische Reize wurden hierbei genutzt, um Emotionen auszulösen und das so genannte Chill-Erleben, um diese Emotionen messbar zu machen.
Eine Vielzahl von Faktoren kann die Entwicklung des Kindes vor und nach der Geburt
beeinflussen. Um diese Faktoren zu detektieren, wurde die Studie Survey of
Neonates in Pomerania, im Nordosten von Deutschland, initiiert.
Von 2002 bis 2008 fand die Basisuntersuchung (SNiP-I) statt. Auf die gute Teilnehmerrate
von 75% konnte mit der Nachuntersuchung (SNiP-II-Follow-up) aufgebaut
und die Querschnittsstudie zu einer Längsschnittstudie umgewandelt werden. Die
nun 9- bis 16-jährigen Kinder und Jugendlichen und deren Eltern wurden erneut zu
Themen der körperlichen und seelischen Gesundheit, zu sozioökonomischen- und
Umweltfaktoren in Form eines selbstauszufüllenden Fragebogens befragt. Es wurden
im Gegensatz zur SNiP-I Untersuchung keine Bioproben genommen.
Die Nachuntersuchung fand von Dezember 2016 bis Juli 2017 statt. Es wurde eine
Wiederteilnahmerate von 28.8% (1665 von 5725) und eine Deckungsrate von 20%
erreicht. Wie in anderen Nachuntersuchungen im Rahmen von Geburtskohorten ist
eine Verschiebung zu höherem sozioökonomischen Status festgestellt worden: die
Frauen waren älter, gebildeter und hatten ein höheres Einkommen.
Soziale Eingebundenheit
(2021)
Der Schul- und Unterrichtsalltag wird maßgeblich durch soziale Interaktionen geprägt. Sowohl Beziehungen mit Lehrer*innen als auch mit Schülern und Schülerinnen (Peers) tragen zentral zu Lehr-/Lernprozessen und persönlicher Entwicklung der Heranwachsenden bei. Bei Lehrkräften entscheiden sie über Erfolg und Misserfolg beruflichen Handelns und finden dementsprechend zunehmend auch in der Lehrer*innenbildung Berücksichtigung. Was lange Zeit als „Kuschelpädagogik“ belächelt wurde, entpuppt sich – auch durch aktuelle Befunde aus der Hirnforschung – als einer der wichtigsten Bausteine für erfolgreiche Lehr-Lernprozesse: die Qualität der sozialen Beziehungen – subsumiert unter dem Begriff der sozialen Eingebundenheit.
In diesem Band werden sowohl theoretische Beiträge als auch aktuelle empirische Befunde zu Lehrer*innen-Schüler*innen-Beziehungen, Schüler*innen-Schüler*innen-Beziehungen und Beziehungen in der Lehrer*innenbildung vereint.
Der Band richtet sich an Personen, die sich mit sozialen Beziehungen im Bereich Schule und Lehrer*innenbildung beschäftigen, sei es durch eigene Forschungstätigkeiten, das Studium oder eine Tätigkeit in ebendieser Praxis.
Diese zweistufige Studie kombiniert (i) eine systematische Suche zur Identifikation von Wiederbelebungs-Apps, eine Beurteilung auf Leitlinienadhärenz und Evaluation der Nutzerfreundlichkeit, mit (ii) einer Kohortenstudie zur Messung des Einflusses einer App auf Qualitätsparameter der Laienreanimation. Es wurde von der Hypothese ausgegangen, dass eine leitlinienadhärente, benutzerfreundliche App, die medizinische Laien in Echtzeit zu Wiederbelebungsmaßnahmen anleitet, die Reanimationsqualität verbessert.
In der ersten Stufe konnte die systematische App-Suche von 16 Stichworten zum Thema Wiederbelebung 3.890 Treffer erzielen und so die Nebenhypothese belegen, dass sich in den gängigen Stores eine Vielzahl von Apps zum Thema Reanimation befindet. Nach Anwendung definierter Ausschlusskriterien konnten 34 Apps identifiziert werden, von denen sich nur 5 als leitlinienadhärent herausstellten. Dies bestätigt die Vermutung, dass wenige, der auf dem Markt verfügbaren Apps zur Echtzeit-Anleitung einer Herzdruckmassage, konform mit den Europäischen Leitlinien zur Wiederbelebung sind. Es wurden 2 Apps wegen technischer Probleme ausgeschlossen. Weiterführend ergab die Testung auf Nutzerfreundlichkeit mittels der System Usability Scale, dass nur 1 von 3 Apps eine überdurchschnittliche Nutzerfreundlichkeit aufwies. Die geringe Rate an Benutzerfreundlichkeit wurde vorher vermutet. Die App mit der größten Benutzerfreundlichkeit wurde in der zweiten Stufe durch ein Reanimationsszenario mit 2-minütiger Kompressionszeit auf ihren Einfluss auf Qualitätsparameter in der Laienreanimation getestet. Dabei wurden 3 Studienarme gebildet: 1. Kontrollgruppe (n=74), 2. fakultative App-Nutzer (n=65) und 3. obligate App-Nutzer (n=61). Die Ergebnisse der Szenarien zeigen, dass sich entgegen der Erwartung die Hands-Off-Zeit durch das Nutzen der App signifikant verlängerte. Gleichzeitig war, wie vermutet, die Anzahl der Kompressionen mit korrekter Kompressionstiefe und korrekter Kompressionsfrequenz in der obligaten App-Gruppe signifikant höher. Die Hypothese, dass die App von den Nutzern als hilfreich empfunden wurde, konnte bestätigt werden.
Eine Priorisierung zwischen der Hands-Off-Zeit und wichtigen anderen Qualitätsparametern, wie Kompressionstiefe und Kompressionsrate ist nicht möglich, weshalb die primäre Hypothese nicht uneingeschränkt bestätigt werden kann. Aus dieser Studie ergibt sich der Bedarf zur Einführung einer systematischen Qualitätskontrolle von gesundheitsbezogenen Apps und weiterer Studien über den Einfluss solcher untersuchten Apps auf die Qualitätsparameter der Laienreanimation.
Wenn wir Shakespeare einen ‚skeptischen Europäer‘ nennen, ist das eine Aussage über das Werk, nicht den Dichter. Sie ist zudem das Resultat einer Beschäftigung mit den großen politischen Fragen, die seine Stücke aufwerfen, welche mithin eine erstaunliche Ambiguitätstoleranz offenbaren, die einerseits als Epochenspezifikum gelten darf, andererseits den Renaissance-Skeptizismus an die Moderne anschlussfähig macht.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind aufgrund ihrer Häufigkeit, ihrer hohen Sterblichkeit, der hohen direkten und indirekten Kosten und insbesondere ihrer einschneidenden Folgen für die Lebensqualität Betroffener und ihrer Angehörigen ein relevantes Thema auf Intensivstationen weltweit. Die große Heterogenität des Krankheitsbildes erschwert eine rasche Diagnosestellung und eine schnelle Therapieeinleitung. Als ursächlich für die Verzögerung sehen viele Autoren ein mangelndes Wissen und eine daraus resultierende Verkennung der Dringlichkeit einer zeitkritischen Behandlung. Zum jetzigen Zeitpunkt existieren zu wenig belastbare Studien, die verlässliche Aussagen über den optimalen Zeitpunkt und die notwendige Zeitspanne bis zur Diagnostik und Therapie treffen können. Ebenso fehlen insbesondere in dieser frühen Phase der Sepsis wichtige Strukturen und Algorithmen, wie sie bereits bei anderen Notfällen seit Jahren etabliert sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zunächst zu untersuchen, inwieweit eine mangelnde Priorisierung besteht und wie sich diese auf die viel diskutierte Forderung nach umgehender Diagnostik und Therapie überträgt. Dazu sollen die in Greifswald erhobenen Zeiten im Vergleich zu den Leitlinienempfehlungen und der aktuellen Studienlage diskutiert werden. Zur besseren Verdeutlichung wurden Daten von Polytraumapatienten aus Greifswald herangezogen. Darüber hinaus fand ein literaturbasierter Vergleich mit bereits etablierten Strukturen anerkannter Notfälle statt. Im Rahmen der vorliegen-den Arbeit wurden dazu retrospektiv 297 volljährige Patienten ausgewählt, die sich im Zeit-raum vom 4. Januar 2010 bis 24. Dezember 2015 mit schwerer Sepsis und septischem Schock auf den Intensivstationen ITS 1 und ITS 2 der Universitätsmedizin Greifswald befanden und die im Anschluss an eine radiologische Fokussuche eine operativ/interventionelle Herdsanierung erhalten haben. Zunächst bestätigen unsere Daten, im Einklang mit der bestehenden Studienlage, einen positiven Einfluss einer schnellen Herdsanierung auf die Letalität. Ebenso zeigen sie die Bedeutung einer frühestmöglichen Diagnosestellung der Sepsis. Vor allem zeigen unsere Ergebnisse eine deutliche mangelnde Priorisierung von Sepsispatienten im klinischen Alltag. Es zeigte sich, dass vor allem fehlende Strukturen zu Beginn der Behandlung und Defizite im Bereich der Kommunikation zu den wichtigsten Problemen im Umgang mit Sepsispatienten gehören. Aus diesen Erkenntnissen wurde ein Algorithmus abgeleitet, der in Zukunft die Früherkennung sowie die initiale Behandlung erleichtern soll. Er soll eine Antwort auf die Frage geben, ob ein Patient mit unspezifischen Symptomen an einer Sepsis erkrankt sein könnte. Auf diese Weise soll dem Notfall Sepsis im klinischen Alltag eine priorisiertere Stellung eingeräumt werden.
Schilddrüsenhormone haben einen vielfältigen Einfluss auf den Stoffwechselmetabolismus. Die genauen molekularen Mechanismen, die mit Veränderungen der Schilddrüsenhormon-spiegel einhergehen, sind jedoch in vielen Bereichen noch unbekannt. Das Ziel der Arbeit bestand deshalb darin, auf Basis von Daten einer repräsentativen Stichprobe der Allgemein-bevölkerung die Zusammenhänge zwischen den Schilddrüsenhormonen und einem umfang-reichen Metabolitenpanel zu untersuchen, um so weitere Einblicke in die zugrunde-liegenden Ätiologien und Signal-wege zu erhalten.
Von 952 Teilnehmenden der SHIP-Trend-Studie wurden aus Plasma- und Urinproben in einem kombinierten Messverfahren (LC-MS sowie 1H-NMR) sowohl mit ungerichtetem als auch mit gerichtetem Ansatz das Metabolom quantifiziert. Um den Zusammenhang zwischen Thyroxin (fT4), Triiodthyronin (fT3) und Thyreotropin (TSH) mit den identifizierten Metaboliten zu untersuchen, wurden lineare Regressionsmodelle herangezogen. Bei Vorliegen eines signi-fikanten Interaktionseffekts zwischen fT4, fT3 bzw. TSH und dem Geschlecht wurden diese Analysen für Männer und Frauen getrennt durchgeführt. Eine Random-Forest-Analyse wurde angewendet, um die Relevanz phänotypischer Charakteristiken für die individuelle fT4-Konzentration vorherzusagen und die beobachteten Geschlechterunterschiede in den Asso-ziationen zu erklären.
Zwischen TSH und den Metaboliten im Plasma und Urin ließen sich keine signifikanten Assoziationen identifizieren. 106 von 613 Plasmametaboliten waren signifikant mit fT4 assoziiert. Assoziationen zwischen fT4 und den Urinmetaboliten ließen sich hingegen deutlich seltener beobachten (12 von 587). Die Mehrheit der mit fT4 assoziierten Plasmametabolite (n = 84) konnte den Klassen der Lipide und Lipidabkömmlingen zugeordnet werden. Die Analyse unterschiedlicher, mittels 1H-NMR-Spektroskopie quantifizierter Lipoproteinsub-fraktionen zeigte zudem in-verse Assoziationen zwischen der fT4-Konzentration und einer Reihe von großen sowie kleinen LDL- und HDL-Unterklassen auf. Dabei ließen sich auch einige geschlechtsspezifische Assoziationen beobachten. So konnten beispielsweise die Assoziationen zwischen fT4 und den HDL3-Subfraktionen nur bei Männern beobachtet werden. Assoziationen zwischen fT4 und verschiedenen mehrfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren waren hingegen nur bei Frauen sichtbar. Die identifizierten Geschlechterunterschiede in den Assoziationen lassen sich vermutlich bei Männern auf einen höheren Alkoholkonsum und bei Frauen auf Vorerkrankungen der Schilddrüse sowie den menopausalen Status zurückführen, denn die genannten phänotypischen Charakteristiken zeigten sich in den Random-Forest-Analysen als wichtige geschlechtsspezifische Faktoren für den individuellen fT4-Spiegel. Assoziationen zwischen fT3 und den Metaboliten im Plasma ließen sich im Vergleich zu fT4 deutlich seltener beobachten (55 von 613). Zudem waren 13 Urinmetabolite signifikant mit fT3 assoziiert. Die mittels 1H-NMR-Spektroskopie durch-geführte Analyse der Lipoproteinsubfraktionen zeigte positive Assoziationen zwischen fT3 und kleinen LDL-Unterklassen auf.
Die vorliegende Studie zeigte eine umfangreiche Signatur von Metaboliten auf, deren Konzentrationen im Plasma mit Serumspiegeln von fT4 und fT3, aber nicht mit TSH assoziiert waren. Somit deutet sie auf die besondere Relevanz von fT4 Spiegeln in der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin, um eine ausreichende Versorgung peripherer Gewebe mit Schilddrüsen-hormonen zu gewährleisten.
AbstractJean Paul’s collection Grönländische Prozesse, oder Satirische Skizzen (1783–4/1821) has been scrutinized regarding its exuberant similes and its satirical wit, but ranked low compared to his novels. From the beginning, however, it exposes a groundbreaking strategy resonating in his more famous literary and theoretical works alike. The first sketch “On literary writing. An opusculum posthumum” converts a rhetoric of the known material world – with its diversity of life forms – into a materialistic-physiological writing (and vice versa). The text interchanges processes of transformation (e. g. ‘metabolic,’ ‘biotic,’ ‘chemical’) with techniques that are capable of changing things rhetorically. Pertaining to Jean Paul’s later analysis of antithetical wit, I suggest grasping the structure of this interchanging as a rhetorical process in itself, which can be pinpointed by the figure of antimetabole (or commutatio). Consequently, this complex dynamics is connected to transitions between ‘alive’ and ‘dead’. The status of “On literary writing” as a posthumously published draft and pseudo-poetological treatise, introduced by a fictive editor, thus exactly fits the rhetorico-physiological processes it stages and complements a genuinely anticipatory writing.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie der hämatopoetischen Stammzellen, die das Knochenmark, das Blut und andere Organe infiltriert (Döhner and Bloomfield, 2015; Herold, 2015). Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, dies gilt insbesondere für Patienten mit prolongierter und starker Neutropenie, die bei Patienten nach intensiver Chemotherapie regelhaft auftritt (Rodríguez-Veiga et al., 2019). Von einer schweren Neutropenie spricht man, wenn der Wert der Neutrophilen Granulozyten im Blut 500 Zellen/ μL unterschreitet (Herold, 2015, p.66). Aus diesem Grund gibt es eine starke Empfehlung zur Anwendung einer antimykotischen Prophylaxe bei diesen Patienten (Mellinghoff et al., 2018). Hierfür kommen verschiedene Azol- Antimykotika zum Einsatz. Nach Umstellen des Standards der antimykotischen Prophylaxe bei AML- Patienten nach intensiver Chemotherapie auf Posaconazol, welches auf Grund mehrerer Studien zur Erstlinienanwendung empfohlen wurde, schien die Rate an prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie zuzunehmen (Mellinghoff et al., 2018). Ziel dieser retrospektiven Studie war es Hinweise zu ermitteln, ob dieser Zusammenhang zufällig ist oder ob die Gabe von Posaconazol tatsächlich durch Arzneimittelwechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika zu einer verlängerten Aplasiedauer führen könnte. Hier untersuchten wir den Einfluss der antimykotischen Medikation und anderer Faktoren auf die Dauer der Aplasie an Patienten mit AML in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald. Es konnten 83 erwachsene Patienten mit einem medianen Alter von 54 Jahren in die Studie eingeschlossen und 218 Therapiezyklen ausgewertet werden. Es zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen der Dauer der Aplasie der Neutrophilen und der Medikation mit Voriconazol oder Posaconazol im Vergleich zu Fluconazol oder keiner antimykotischen Prophylaxe. Insbesondere in den zweiten und dritten Chemotherapie- Zyklen zeigte sich ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie für Neutrophile bei der Anwendung mit Posaconazol oder Voriconazol. Für die Thrombozyten- Regeneration zeigten sich Assoziationen, die zwar nicht signifikant waren, allerdings den gleichen Trend anzeigen. Es erscheint uns möglich, dass hier auf Grund des Interaktionspotenzials von Posaconazol und Voriconazol ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie besteht.
Innerhalb der Proteinfamilien der Antistasine und der Hirudine konnte ein breites Spektrum von Faktoren identifiziert werden. Obwohl die Funktionen dieser Hirudin-ähnlichen Faktoren (HLF) aus Hirudo sp. und Hirudinaria manillensis, sowie des Antistasin-ähnlichen Faktors (ALF) aus Hirudo verbana, bis zu diesem Zeitpunkt unbekannt waren, könnte der hohe Grad an Übereinstimmung zu den Antistasinen bzw. Hirudinen bezüglich ihrer Genstruktur und Aminosäuresequenzen auf eine Anpassung der Blutegel auf ihr Wirtsspektrum hindeuten. So ist es mit der funktionellen Charakterisierung von rekombinanten Formen dieser Speicheldrüsenproteine möglich, die Frage zu beantworten, weshalb der Blutegel nicht nur einen potenten Inhibitor für die jeweiligen Faktoren der Blutgerinnung in seinen Speicheldrüsen sekretiert, sondern wohl möglich eine Vielzahl variierender Faktoren vorliegen.
Dieser Beitrag führt in den Stand und den regulatorischen Rahmen der Sektorenkopplung im Status quo ein. Ein Fokus wird dabei auf die Erreichung der Klimaschutzziele gelegt. Zur Systematisierung wurde ein Systembild, welches die wesentlichen Anknüpfungspunkte darstellt, entwickelt und dargestellt. Anhand dessen wird der technisch-systemische Rahmen der Sektorenkopplung erläutert und zentrale ökonomische Aspekte aufzeigt. Daran anknüpfend wird zudem die Begrifflichkeit der "Sektorenkopplung" untersucht. Anschließend wird der regulatorische Rahmen der Sektorenkopplung für die Sektoren Energiewirtschaft, Industrie, Verkehr, Gebäude und Landwirtschaft sowie der Abfallwirtschaft untersucht und dargestellt. Die Betrachtung dieser Sektoren geht davon aus, dass diese zukünftig auf Basis von erneuerbar erzeugtem Strom direkt oder indirekt elektrifiziert und verknüpft werden. Die Darstellung der institutionellen Regelungen im Status quo gibt einen strukturierten Überblick über das bestehende System und zeigt rechtliche Ansatzpunkte bzw. eventuelle Regelungslücken hinsichtlich bestehender und zukünftiger Herausforderungen für das Ziel einer nachhaltigen Sektorenkopplung auf.
Ziel:
Teleradiologische Befundung hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Befundqualität bei teleradiologischer Befundung und deren Abhängigkeit von der Berufserfahrung der befundenden Ärzt*innen zu evaluieren.
Material und Methoden:
Als Indikator für Befundqualität wurde die Anzahl von Befundunterschieden definiert. Über einen Zeitraum von 21 Monaten wurden prospektiv alle Befundunterschiede ermittelt, die nachts, an Wochenenden und Feiertagen in der teleradiologischen Befundung und in der Befundung vor Ort auftraten. Unterschiede wurden nach Schweregrad klassifiziert. Die Berufserfahrung des Befundenden wurde erhoben. Zur Berechnung der Stärke des Zusammenhangs zwischen Berufserfahrung und Befundunterschied, Anforderungsart und Befundunterschied sowie bei Kombination der Faktoren wurde das relative Risiko für einen Unterschied bei Befundung durch Ärzt*innengruppen mit unterschiedlicher Berufserfahrung berechnet. Für die Kombination der Einflussfaktoren wurde die absolute und relative Risikoreduktion bezogen auf das Risiko für das Auftreten eines Befundunterschiedes berechnet.
Ergebnisse:
Im Studienzeitraum wurden 7.761 Untersuchungen registriert. 7.209 Untersuchungen konnten in die Analyse einbezogen werden. 17 % (1.215) der Befunde enthielten Befundunterschiede. Teleradiologische Befundung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko für Befundunterschiede. Bei Befundung durch Weiterbildungsassistent*innen mit weniger als vier Jahren Berufserfahrung bestand in der Gesamtstichprobe ein signifikant höheres Risiko für Befundunterschiede. Bei Teleradiologischer Befundung lag gegenüber der In-House-Befundung bei Befundung durch Weiterbildungsassistent*innen mit mindestens 4-jähriger Erfahrung ein signifikant geringeres Risiko für Minor-, nicht aber für Major- Befundunterschiede vor.
Schlussfolgerungen:
Unterschiedsraten bei teleradiologischer Befundung sind vergleichbar mit den Raten bei regulärer Notfallversorgung. Das Risiko für Befundunterschiede bei assistenzärztlicher Versorgung sinkt bei beiden Anforderungsarten mit steigender Berufserfahrung. Teleradiologische Befundung kann auch bei Ärzt*innen in Weiterbildung einen hohen Grad an Befundsicherheit in der Befundung außerhalb der regulären Dienstzeiten liefern.
Hintergrund
Die stetig steigende Anzahl von akademischen Veröffentlichungen macht es zunehmend schwierig, Publikationen zu identifizieren, welche die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse repräsentieren und es ermöglichen, auf dem neuesten Stand der Forschung und evidenzbasierter Behandlungsempfehlungen zu bleiben.
Ziel
Ziel dieser Studie war es, die Suchstrategien und Auswahlpräferenzen zu untersuchen, die verschiedene akademisch tätigen Zahnärzte bei der Auswahl der fünf bedeutendsten Publikationen aus dem Jahres 2016 im Fachgebiet der Kinderzahnheilkunde verwendeten.
Design
Die fünf an der Studie teilnehmenden Zahnärzte wurden gebeten, ohne untereinander darüber zu kommunizieren, die Datenbanken PubMed, Google Scholar und Livivo zu durchsuchen. Zudem sollten sie dabei ihre individuelle Suchstrategie dokumentieren. Die Aus-wahlkriterien wurden anschließend gemäß einer 10-Punkte-Checkliste evaluiert. Der Evidenzlevel der identifizierten Publikationen wurde anschließend gemäß ihrer Publikationsart bewertet.
Ergebnisse
Alle Studienteilnehmer wählten unterschiedliche Publikationen ohne Überschneidungen aus. Alle von ihnen ausgewählten Publikationen waren Zeitschriftenartikel. Neunzehn Artikel wurden in der Datenbank PubMed identifiziert, jeweils drei Artikel wurden in Google Scholar und Livivo gefunden. Die Relevanz des Artikels für die klinische Entscheidungsfindung war das wichtigste Kriterium bei der Auswahl durch die Teilnehmer.
Fazit
Die persönlichen Interessen und Fachgebiete der Kliniker beeinflussten die Auswahl der Zeitschriftenartikel in erheblichem Maße. Dies könnte die interindividuelle Variabilität der diagnostischen und therapeutischen Ansätze erklären, die bei Zahnärzten beobachtet wer-den kann, und trägt wahrscheinlich zu einer Verbreiterung des Wissenspools bei. Dies wird jedoch richtigerweise durch evidenzbasierte Behandlungsempfehlungen komplementiert, was die Qualität der Behandlung überregional sicherstellt.
In der DDR wurde im Leistungssport staatlicherseits ein System entwickelt, welches sich unter anderem durch den Einsatz von leistungssteigernden Substanzen auszeichnete. Diese Substanzen zogen häufig schwere somatische Schäden nach sich. Die Sportler*innen wussten in den meisten Fällen nicht, dass sie diese Mittel erhielten und waren häufig minderjährig. Der Alltag der Sportler*innen war meist durch prekäre physische sowie psychische Trainingsbedingungen geprägt. Auf Grund von Schilderungen der Betroffenen, Berichten von Sporthistoriker*innen und Unterlagen des Ministeriums für Staatssicherheit lässt sich vermuten, dass ein erheblicher Teil der Sportler*innen unter psychischen Erkrankungen leidet. Daher sollte die psychische Verfassung überblickshaft dargestellt werden.
Vor diesem Hintergrund wurden Fragebogenpakete an 1200 Proband*innen verschickt, die sich bis zum Erhebungszeitpunkt ratsuchend an die Doping-Opfer-Hilfe e.V. gewendet hatten. Diese Pakete enthielten jeweils 13 Selbstbeurteilungsskalen zur psychischen Symptomatik bzw. Persönlichkeitsmerkmalen. Die Ergebnisse wurden mit einer nach Alter und Geschlecht parallelisierten Stichprobe (N=255) aus der Allgemeinbevölkerung verglichen.
Auf allen untersuchten Skalen konnten signifikante Unterschiede festgestellt werden. Der Großteil der betroffenen Sportlerinnen und Sportler wies eine klinisch-relevante psychische Belastung auf. Exemplarisch hierfür sind eine hohe Punktprävalenz für Posttraumatische Belastungsstörungen (21,1%) und eine klinisch relevante depressive Symptomatik (65,19%).
Vermutlich konnten die negativen Erlebnisse im Kindes- und Jugendalter auf zwei Arten pathogen wirken. Zum einen konnten sie direkt psychische Erkrankungen auslösen und zum anderen fand eine negative Beeinflussung der Entwicklung statt, welche bei den Betroffenen zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber späteren Stressereignissen führen konnte. Aufgrund des Querschnittsdesigns der Studie müssen potenziell kausale Zusammenhänge jedoch mit Zurückhaltung diskutiert werden. Eine Berücksichtigung der Sportarten bei weiteren Untersuchungen könnte besondere Risikogruppen darstellen.
Zu viele Unfälle, oft im Zusammenhang mit Sach- und/oder Personenschaden, geschehen in Deutschland im öffentlichen Straßenverkehr aufgrund von alkoholisierten Kraftfahrzeugführern. [5] Um diese zumindest etwas zu minimieren, wurde 2007 der §24c StVG eingeführt, welcher den Fahranfängern das alkoholisierte Führen eines Kraftfahrzeuges im öffentlichen Straßenverkehr verbietet. Gerade in dieser Gruppe von Fahrzeugführern kommt es laut Statistischem Bundesamt häufiger zu Verkehrsunfällen, da Fahranfänger meist noch nicht routiniert im Führen eines Kraftfahrzeuges sind [13]. Unter Alkoholeinfluss wird die Fahrweise noch zusätzlich negativ beeinträchtigt.
Aufgabe dieser Arbeit war es zu prüfen, ob die Einführung des §24c StVG zu einer Änderung im Trinkverhalten der Fahranfänger im Untersuchungsmaterial des Instituts für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald geführt hat.
Dazu wurden insgesamt 24.814 Protokolle zur Feststellung der Alkoholkonzentration im Blut (von denen 12.706 mit in die Statistik eingingen) in einem Untersuchungszeitraum von zehn Jahren (2004 bis 2013) bearbeitet und mit Hilfe eines Access-Programmes ausgewertet.
Mittels Chi-Quadrat-Homogenitätstestes konnte als Ergebnis eine signifikante Minimierung der alkoholisierten Fahranfänger, die ein Kraftfahrzeug im öffentlichen Straßenverkehr führten, nachgewiesen werden, so dass sich einschätzen lässt, dass § 24c StVG, zumindest in der untersuchten Region, einen positiven Einfluss auf die Fahranfänger gehabt haben durfte. Es wurden, verglichen mit den Nicht-Fahranfängern, weniger Fahranfänger nach der Einführung des neuen Gesetzes durch Alkohol am Steuer auffällig. Während 2004 noch 13,2% der protokollierten Delinquenten Fahranfänger waren, wurden es nach 2007 stetig weniger und 2013 waren es nur noch 3,9%.
Sowohl bei den Fahranfängern als auch bei den Nicht-Fahranfängern gibt es wesentlich mehr männliche als weibliche Delinquenten. Unfälle mit Sach- und/oder Personenschäden werden anteilsmäßig häufiger durch alkoholisierte Fahranfänger verursacht. Die BAK-Werte liegen bei den Nicht-Fahranfängern im Durchschnitt ca. 0,3 bis 0,4‰ höher als bei den Fahranfängern.
Da sich das neue Fahranfängergesetz offensichtlich bewährt hat, liegt es nahe über ein generelles Alkoholverbot am Steuer für alle Fahrzeugführer nachzudenken. Allerdings ist die Einführung eines solchen Gesetzes rechtlich schwierig, aufwendig und teilweise umstritten.
Prozess- und Kostenanalyse der Verpackungsoptionen von Sterilgütern in deutschen Krankenhäusern
(2021)
Die Sterilgutversorgung durch die Wiederaufbereitung von Medizinprodukten liegt als ein patientenferner Prozess häufig außerhalb des Fokus von Krankenhausmanagern, obwohl dieser Bereich sowohl medizinisch als auch ökonomisch von wesentlicher Bedeutung für die Qualität des Behandlungsprozesses ist. Der Einsatz verschiedener Erhebungstechniken, wie die Dokumentenanalyse und Zeitmessung, kann zu einem umfassenden Gesamtüberblick beitragen und damit eine Entscheidung unterstützen.
Die vorliegende Arbeit untersucht die unterschiedlichen Verpackungsoptionen von Sterilgütern in sechs Krankenhäusern in Deutschland. Mit Hilfe einer umfangreichen Zeitmessstudie werden zunächst die zeitlichen Unterschiede sowohl bei den verpackungsbezogenen Prozessen als auch bei den infrastrukturellen Prozessen verdeutlicht. Weiterhin werden alle relevanten Kostenpositionen ermittelt, sodass im Ergebnis Kosten für jede Verpackungsoptionen resultieren. Sowohl für die erhobenen Zeiten als auch für die Kosten wird eine Verteilungsanpassung und anschließend auf dieser Grundlage eine Monte-Carlo-Simulation durchgeführt. Um die gewonnen Ergebnisse auf ihre Stabilität zu prüfen, erfolgt eine ausführliche Szenarioanalyse, in der verschiedenste Inputparameter, wie die Personal- und Materialkosten, aber auch die Umschlagshäufigkeiten verändert werden und somit aufzeigen, unter welchen Umständen die Vorteilhaftigkeit einer einzelnen Verpackungsoption gegeben ist. Ergeben sich beispielsweise durch einen Wechsel der Verpackungsoptionen freie personelle Kapazitäten, können diese für eine Ausweitung des Leistungsspektrums sowohl im eigenen Haus als auch für Dritte genutzt werden.
Die Arbeit zeigt, dass nicht allein die Wahl der Verpackungsoption entscheidend ist, sondern ebenso ein optimaler Prozessablauf maßgeblichen Einfluss auf den Zeitaufwand und die Kosten haben kann. Darüber hinaus liefert die Arbeit Handlungs- und Optimierungsansätze und kann damit bei Entscheidungsprozessen unterstützen.
Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes und die Inzidenz nimmt seit fast drei Jahrzehnten stetig zu. Moderne Therapieverfahren führen zu einem längeren Überleben der Patienten, durchaus auch mit kompletter Remission. Dennoch können im Rahmen der Therapie, insbesondere unter der Hormonentzugstherapie, weitere Veränderungen des Tumors zu einer Progression der Erkrankung führen. Durch den Verlust der Androgenabhängigkeit des Tumors bezeichnet man dies als kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Dieser Progress ist häufig mit einer Zunahme von neuroendokrinen Zellen assoziiert, die im Rahmen einer sog. Neuroendokrinen Transdifferenzierung (NETD) aus den Drüsenzellen des Adenokarzinoms entstehen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine solche Differenzierung durch die Kultivierung der Prostatakarzinomzelllinie LNCaP in Gegenwart von IL-6 simuliert. Diese experimentell erzeugte NETD konnte sowohl durch die Überexpression typischer Markerproteine, als auch durch die charakteristische Veränderung der Zellmorphologie nachgewiesen werden.
Um die molekularbiologischen Mechanismen im Rahmen der NETD besser zu verstehen, wurde das Proteom der differenzierten Zellen mit dem von Kontrollzellen verglichen. Differentiell exprimierte Proteine wurden mittels Massenspektrometrie identifiziert.
Die Proteine Gelsolin, Septin 7 und PC1 wurden in weiterführenden Experimenten validiert. Im Kontext der NETD erwies sich Gelsolin aufgrund seiner bekannten Funktionen als besonders interessant. Daher wurde dessen Expression mittels RNA- Interferenz moduliert und die Auswirkungen auf Zellfunktion und Morphologie untersucht. Gelsolin ist ein multifunktionelles Protein, welches sowohl Zytoskelett- modulierend wirkt, als auch in die Regulation der Apoptose involviert ist. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein Gelsolin knockdown eine deutliche Expressionserhöhung der aktivierten Caspase 3 bewirkt, was mit einer erhöhten Apoptoserate korreliert. Naheliegend war es auch der Frage nachzugehen, ob Gelsolin an der Ausprägung der charakteristischen morphologischen Veränderungen im Zuge der NETD beteiligt ist. Der begleitend zur IL-6-Behandlung durchgeführte knockdown ergab jedoch keinen relevanten Einfluss auf die Ausbildung von Zellausläufern.
Eine auf immunzytochemischer Färbetechnik basierende Analyse zeigte eine Kolokalisation von Gelsolin mit den Proteinen VDAC1 und PC1. Beide sind als Stabilisatoren des mitochondrialen Membranpotenzials bekannt. Somit könnte Gelsolin als Adapterprotein im Rahmen der Apoptoseregulation fungieren.
Die vorliegende Arbeit hat differentiell exprimierte Proteine identifiziert, die im Kontext einer NETD erstmals beschrieben wurden und somit den Weg bereitet, den Erkenntnisgewinn zu molekularbiologischen Abläufen bei der Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms auszuweiten.
Einleitung
Die postoperative Serombildung ist eine der häufigsten Komplikationen (3 - 85 %) nach mammachirurgischen Eingriffen und kann durch sekundär auftretende Komplikationen, wie beispielsweise Infektionen, Schmerzen, oder die Notwendigkeit rezidivierender Punktionen zu einer Prolongation der Hospitalisierungsdauer und Wundkonsolidierung führen. Neben dem Standardverfahren der Totraumreduktion mittels Drainageanlage existieren zahlreiche Alternativen, wie die Anwendung von Fibrinkleber oder der Wundverschluss mittels sogenannter „Quilting sutures“. Eine weitere Möglichkeit der Totraumreduktion stellt ein auf Polyurethanbasis produzierter Gewebekleber (TissuGlu®), dessen Einfluss auf die postoperative Komplikationsrate sowie konsekutiv notwendige Interventionen im Rahmen dieser prospektiven, randomisiert-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie vergleichend zur Drainageanlage untersucht wurde, dar.
Material und Methoden
In einem Gesamtstudienzeitraum von drei Jahren umfasste die finale Studienpopulation insgesamt 70 Patienten, von welchen 35 in die Gewebekleber- und 35 in die Drainagegruppe randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten eine Mastektomie (ME), indikationsgerecht erweitert um eine Sentinel-Lymphonodektomie (SLNE). Im Rahmen eines sich postoperativ anschließenden 90-tägigen Follow-Ups erfolgte die Datenerhebung, welche der vergleichenden Betrachtung postoperativer Komplikationen und daraus konsekutiv resultierender Interventionen diente. Eine Nicht-Unterlegenheitsanalyse aller Interventionen sollte hierbei zeigen, ob die Anwendung des Gewebeklebers eine sichere und effiziente Alternative zur Drainageanlage in der Mammachirurgie darstellt.
Ergebnisse
Im Rahmen dieser Studie konnte hinsichtlich postoperativer Interventionen Nicht-Unterlegenheit für die Anwendung des Gewebeklebers nachgewiesen werden. Dennoch ließen sich für die Drainagegruppe weniger postoperative Komplikationen (0,9 ± 0,6 vs. 1,1 ± 0,7 Komplikationen; p = 0.091) sowie konsekutiv indizierte Interventionen (2,7 ± 1,2 vs. 3,0 ± 3,1 Interventionen; p = 0.408) ermitteln. Bezogen auf die isolierte Betrachtung der postoperativen Serombildung und deren Behandlung zeigte sich, dass trotz einer geringfügig geringeren Rate primärer Serome in der Gewebeklebergruppe (80,0 % vs. 86,1 %; p = 0.688), sowohl die durchschnittliche Punktionshäufigkeit pro behandelter Brust (2,8 ± 2,6 vs. 1,6 ± 1,2; p = 0.013) als auch das punktierte Volumen (394,1ml ± 423ml vs. 198,6 ml ± 291 ml; p = 0.021) nach Kleberanwendung signifikant höher lag als in der Drainagegruppe. In der Gewebeklebergruppe konnte dagegen, vergleichend zur Drainagegruppe, eine postoperative Schmerzreduktion mit statistischer Signifikanz ab Tag vier (p < 0.001) sowie die Verkürzung der Hospitalisierungsdauer (3,0 ± 1,4 vs. 5,8 ± 2,4 Tage; p < 0.001) gezeigt werden. Im Hinblick auf seromassoziierte Risikofaktoren beeinflussen der BMI, das Vorliegen eines Diabetes mellitus, der Gesundheitszustand des Patienten, validiert anhand des ASA-Scores, und die Operationsdauer die Inzidenz postoperativer Serome mit statistischer Signifikanz. Ein Einfluss des Patientenalters konnte nicht signifikant belegt werden, ist unter Berücksichtigung der Pathogenese von Seromentstehung und Wundheilung jedoch nicht sicher auszuschließen.
Schlussfolgerung
Die Anwendung des polyurethanbasierten Gewebeklebers TissuGlu® nach Mastektomie mit oder ohne SLNE ist primär durch eine gegenüber der Drainageeinlage geringere Invasivität gekennzeichnet und zeigt, bei grundlegend nachgewiesener Nichtunterlegenheit, signifikante Vorteile hinsichtlich des postoperativen Schmerzzustandes und der Dauer des stationären Krankenhausaufenthaltes. Dennoch nehmen die nach Gewebekleberanwendung durch rezidivierende Serome hervorgerufenen hohen Interventionsraten und erhöhte Punktionsvolumina negativen Einfluss auf die patientenspezifische Rekonvaleszenz und können somit das postoperative Infektionsrisiko erhöhen. Bezüglich der Inzidenz postoperativer Serome zeigte sich ein signifikanter Einfluss des BMI, eines vorbestehenden Diabetes mellitus, des Gesundheitszustandes gemessen anhand des ASA-Scores sowie der OP-Dauer. In Hinblick auf postoperative Komplikationen und Interventionen kann sowohl die Anwendung des Gewebeklebers als auch der Drainage jeweils vergleichend mit dem chirurgischen Wundverschluss ohne zusätzliche totraumreduzierende Maßnahmen einen interessanten Untersuchungsschwerpunkt weiterführender Studien darstellen. Zudem sollte eine Validierung der hier gewonnen Daten, insbesondere hinsichtlich Langzeitkomplikationen nach Anwendung des TissuGlu®-Gewebeklebers, im Rahmen weiterer prospektiver mono- und multizentrischer Studien erfolgen.
Hintergrund: Trotz der geringen Versorgungsrate mit Cochlea-Implantaten (CIs) bei gleichzeitig steigender Indikation liegen die CI-Implantationszahlen bei Erwachsenen in Deutschland noch immer auf einem relativ niedrigen Niveau.
Methoden: Da in der Literatur kaum fundierte Prognosen vorliegen, wird ein System Dynamics-Modell entwickelt, das die Anzahl und Kosten von CI-Implantationen der erwachsenen Bevölkerung über 40 Jahre aus Sicht der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) prognostiziert.
Ergebnisse: Die demografische Alterung wird zu einer geringfügigen Steigerung der CI-Nachfrage führen, die durchschnittliche jährliche Kosten von ca. 538 Mio. € verursacht. Der medizinisch-technische Fortschritt mit nachfolgender Ausweitung der CI-Indikationskriterien und die zunehmende Bereitschaft von CI-Kandidaten zur Implantation werden die Implantationszahlen deutlich erhöhen, sodass mit durchschnittlichen jährlichen Kosten von 2,3 Mrd. € zu rechnen ist.
Schlussfolgerung: Die CI-Nachfrage durch Erwachsene wird künftig steigen und damit auch die Kosten für die CI-Versorgung. Kontinuierliche Forschung und Entwicklung in CI-Technologie und -Versorgung sind von entscheidender Bedeutung, um die Finanzierung der wachsenden CI-Nachfrage durch kostensenkende Innovationen langfristig sicherzustellen.
Die Sepsis stellt ein hoch komplexes, klinisch heterogenes Krankheitsbild dar, das die Medizin und Wissenschaft auf der ganzen Welt vor große Herausforderungen stellt. Obwohl nahezu jeder erfahrene Intensivmediziner Unterschiede zwischen einem Patienten mit abdomineller Sepsis und einem Patienten mit Urosepsis benennen könnte, haben nur sehr wenige Forschungsgruppen diese Unterschiede
weiter untersucht und beschrieben. Jede Sepsis beginnt in einem anatomischen Fokus der Infektion, der sich fast überall im menschlichen Körper befinden kann. Existieren Unterschiede zwischen Patienten mit unterschiedlichem Sepsisfokus? Ist Sepsis vielleicht nicht gleich Sepsis? Um diese Fragen zu beantworten, hat unsere Arbeitsgruppe über einen Zeitraum von acht Jahren die Daten von 816 Sepsispatienten ausgewertet, deren Fokus ausschließlich im Abdomen, Respirationstrakt, Urogenitaltrakt oder den Knochen und Weichteilen lag. Die Patienten wurden über den gesamten Studienzeitraum konsekutiv eingeschlossen und prospektiv auf das Vorliegen einer Sepsis gescreent. Wir verglichen klinische, mikrobiologische und laborchemische Daten zum Sepsiszeitpunkt zwischen den Fokusgruppen und konnten signifikante Unterschiede in allen drei Bereichen beobachten. Beispielsweise war die Inzidenz für das Auftreten eines septischen Schocks bei Patienten mit abdominellem und urogenitalem Fokus signifikant höher als bei den anderen Gruppen. In Bezug auf die mikrobiologischen Unterschiede waren die Urosepsis und die Knochen- und Weichteilsepsis mit deutlich höheren Blutkulturpositivitäten assoziiert. Außerdem unterschied sich das Erregerspektrum zwischen den Gruppen. Des Weiteren konnten wir Unterschiede in den Laborergebnissen der Patienten zum Sepsiszeitpunkt feststellen. Fast die Hälfte der Patienten mit Urosepsis zeigte pathologisch erhöhte PCT-Werte im Vergleich zu nur 15 % der respiratorischen Gruppe. Weiterhin hatten dreimal so viele Patienten mit Fokus im Bereich Knochen/Weichteile eine Hypoalbuminämie wie Patienten der urogenitalen und pulmonalen Gruppe. Darüber hinaus waren die verschiedenen Sepsisfokusse mit Unterschieden in den SOFA-Scores, SIRS-Kriterien und dem Auftreten von Organdysfunktionen zum Sepsisbeginn assoziiert. Die vorliegende Dissertation liefert eindeutige Hinweise auf klinische, laborchemische und mikrobiologische Unterschiede zwischen Sepsispatienten mit verschiedenen Sepsisfokussen zum Beginn der Sepsis. In großen randomisierten Studien sollte den deutlichen Unterschieden zwischen den verschiedenen Sepsisfokussen möglicherweise mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden, damit therapeutische Ansätze, welche nur einer Subgruppe helfen, mit ausreichender Fallzahl herausgearbeitet werden können.
Zusammenfassung
Im Rahmen immunologischer Erkrankungen, wie Autoimmun- oder inflammatorischer Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen spielen Peptidasen eine wichtige Rolle [1, 2]. Die Exopeptidasen Membran-Alanyl-Aminopeptidase N (APN/CD13) und Dipeptidylpeptidase IV (DP IV/CD26) sind essentiell für die Regulation vieler biologischer Prozesse, insbesondere für die Autoimmunität und die Inflammation [3-5]. Literaturdaten und Vorarbeiten verschiedener Arbeitsgruppen belegen immunmodulatorische Eigenschaften von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der APN. Sowohl in vitro als auch in verschiedenen Krankheitsmodellen der Maus in vivo, zeigten sich therapeutisch relevante immunsuppressive Effekte dieser Inhibitoren [7, 11]. Mechanistisch liegen diesen positiven Wirkungen unter anderem eine Hemmung der Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, sowie die Verstärkung der Produktion und Sekretion immunsuppressiver Zytokine zu Grunde [5]. Die Inhibitoren scheinen auch einen immunmodulatorischen Einfluss auf den Wnt Signalweg zu haben, der als Signaltransduktionsweg wichtige Aufgaben in der Regulation von Zellmigration, Polarität, interzellulärer Kontakte und für die frühe Embryonalentwicklung übernimmt [47]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der Einfluss verschiedener Inhibitoren der APN als auch des genetischen CD13-Knockouts in Mäusen auf die Aktivierung verschiedener Mikrogliazellpopulationen und auf die Expression von Komponenten des Wnt Signalweges untersucht. In Abhängigkeit von der Aktivierung war sowohl eine gesteigerte Expression proinflammatorischer Zytokine, als auch eine Hemmung der Komponenten des Wnt Signalweges in BV2 Mikrogliazellen zu beobachten. In BV2 Mikrogliazellen konnten keine signifikanten Einflüsse durch die Inhibitoren A1.002 und IP10.C9 detektiert werden. Lediglich durch den CD13-Antikörper My 7 konnten immunsuppressive Effekte in aktivierten BV2 Mikrgoliazellen beobachtet werden. In CD13-Knockout Mäusen konnte eine signifikante Reduktion der Wnt 10b positiven Mikrogliazellen gezeigt werden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse lassen sich regulatorische Zusammenhänge zwischen der Aktivität der Mikrogliazellen, sowie der APN und dem Wnt Signalweg aufzeigen. Daher erscheinen weiterführende Analysen in primären isolierten Mikrogliazellen sinnvoll, um die Bedeutung von Inhibitoren der APN in neuronalen Zellen zu ermitteln. Dabei spielen nicht nur die Inhibitoren selbst, sondern auch deren Inkubationsbedingungen im Verhältnis zur LPS-vermittelten Zellaktivierung eine entscheidende Rolle.
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 130 Kinder neu an einem Neuroblastom. Mit einem Anteil von 7 % aller malignen Tumorerkrankungen im Kindesalter stellt es damit den häufigsten soliden extrakraniellen Tumor bei Kindern unter 15 Jahren dar. Leider ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits jedes zweite Neuroblastom metastasiert und die Diagnose für fortgeschrittene Stadien noch immer besonders schlecht. Die Verbesserung von Lebenserwartung und -qualität dieser Patienten ist somit von großer Bedeutung und Gegenstand gegenwärtiger Forschung. In den letzten Jahren zeigten sich bereits große Erfolge auf dem Gebiet der Tumorimmunologie. Nach dem Prinzip der passiven Immunisierung wird der monoklonale Antikörper ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) eingesetzt, welcher sich gegen das auf Neuroblastomzellen hoch exprimierte tumorassoziierte Antigen GD2 richtet. Die Wirksamkeit wurde in mehreren klinischen Studien bestätigt, zeigte jedoch auch erhebliche Nebenwirkungen dieser Therapie, insbesondere in Form neuropathischer Schmerzen.
Diese Arbeit zeigt die Ergebnisse eines unizentrisch an der Universität Greifswald durchgeführten Programms mit dem Ziel, die Nebenwirkungen durch eine veränderte Applikationsart zu senken. Verabreicht wurde eine verlängerte kontinuierliche Infusion von ch14.18/CHO in Kombination mit subkutaner Applikation von Proleukin (IL-2) und oraler Isotretinoin (13-cis-RA)-Gabe. Gemessen an der Schmerzintensität und dem Morphinbedarf der Patienten konnte ein niedriges Schmerzniveau mit stark rückläufiger Tendenz im Therapieverlauf beobachtet werden. Im Studienvergleich war eine Schmerzreduktion messbar. Es ließen sich ein Anstieg der Antikörper- und Effektorzellspiegel sowie eine korrelierende anti-tumorale Aktivität über den gesamten Behandlungszeitraum von sechs Monaten verzeichnen. Hohe zytolytische Werte in der ADCC in vitro korrelierten mit einem verbesserten Outcome der Patienten in Form eines längeren EFS und OS. In Zusammenschau der Daten bestätigt dies eine effektive Immuntherapie bei Langzeitinfusion des Antikörpers. Bei kontinuierlicher Infusion des Antikörpers und niedrigen Nebenwirkungen ist in Zukunft eine ambulante Therapie mit gesteigerter Lebensqualität für die Patienten denkbar.
Pestivirus-Replikons als Werkzeug für heterologe Genexpression und molekulare Charakterisierung
(2021)
Replikons sind autonom replizierende RNA-Moleküle die nicht in der Lage sind, infektiöse Viren zu bilden. Sie sind wichtige Hilfsmittel zur molekularen Charakterisierung von Viren. Außerdem werden sie erfolgreich als Expressionssystem für Proteine und zur Entwicklung von Impfvektoren eingesetzt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde ein Replikon-basiertes Testsystem für den Nachweis spezifischer Antikörper gegen das atypische porzine Pestivirus (APPV) in Schweineseren etabliert. Auf Basis eines Klons des Virus der bovinen Virusdiarrhoe Typ 1 (BVDV) wurden die ursprünglichen BVDV Glykoproteine E1 und E2 gegen die Glykoproteine des APPV ausgetauscht. Die Expression mittels Replikon gewährleistet die natürliche Konformation der Proteine und damit die Bindung der entsprechenden Antikörper. Dieses System ermöglichte die serologische Untersuchung von 1115 Schweineseren ohne vorherige Isolation oder Zellkulturadaptation des Virus. Mit diesem neu entwickelten System konnte eine Seroprävalenzstudie gestartet und eine hohe Prävalenz von APPV in der untersuchten deutschen Schweinepopulation gezeigt werden.
Im weiteren Verlauf dieser Arbeit wurden Replikons zur Charakterisierung des atypischen Pestivirus Bungowannah Pestivirus (BuPV) eingesetzt. Während die Replikons mit Deletionen der Gene für die einzelnen Strukturproteine C, E1 und E2 oder die gesamte Strukturproteinregion keine Besonderheiten im Vergleich zu bereits untersuchten Pestivirus-Replikons aufwiesen und keine infektiösen Virionen mehr produzieren konnten, zeigten BuPV-Replikons mit ERNS-Deletion die Fähigkeit, zwei weitere Replikationszyklen zu durchlaufen und Zellen zu infizieren, allerdings mit einem sehr deutlichen Wachstumsdefizit. Dieser Defekt scheint in der Virusassemblierung und/oder der Freisetzung aus der Zelle zu liegen. Es konnte somit erstmals gezeigt werden, dass ERNS nicht essentiell für die Bildung infektiöser Bungowannah-Viren ist, jedoch sehr wichtig für eine effiziente Virusvermehrung. Diese Eigenschaft der ERNS deletieren BuPV macht diese besonders interessant als Vektoren für die Entwicklung neuer Replikon-basierter Expressionssysteme und einer Vakzinplattform. ERNS-Deletionsmutanten wurden daher auf ihre Fähigkeit hin untersucht, eine effiziente Expression verschiedener immunogener Proteine zu gewährleisten. Die Konstrukte waren dabei in der Lage, die ausgewählten Proteine effizient zu exprimieren und konnten zudem effizient zu Virus-Replikon-Partikel (VRP) verpackt und in einer trans-komplementierenden Zelllinie vermehrt werden.
Auch der für das parentale Virus beschrieben Zelltropismus konnte für die generierten BuPV-VRP gezeigt werden. Zusätzlich zu den beschriebenen Eigenschaften sind es der nicht-zytopathogene Charakter und die in den meisten Regionen fehlende Immunität gegen BuPV, die das hohe Potential dieses Systems als universellen Vakzinvektor herausstellen.
Zusätzlich wurde im Rahmen dieser Arbeit ein erstes DNA-basiertes System zur Herstellung rekombinanter BuPVs etabliert. Dieses System ermöglicht sowohl die Virusproduktion ausgehend von einem T7-RNA-Polymerase Promotor, als auch von einem Polymerase-II-Promotor. Die infektiösen Viren zeigten gleiche Wachstumseigenschaften wie Viren, welche mit dem konventionellen RNA-System generiert wurden. Auf Basis des neuen DNA-Systems konnte auch ein Replikon mit Deletion im ERNS-Gen etabliert werden. Dieser Klon zeigte nach der Transfektion eine sehr geringe Replikationsrate, konnte jedoch zur weiteren Konstruktion eines „single round infectious particle“ (SRIP) eingesetzt werden. Diese SRIP sind durch die Koexpression des deletierten ERNS in der Lage, sich selbst zu verpacken und bilden damit ein ideales System zum Transport selbst-replizierender RNA. Durch seine selbstlimitierenden Eigenschaften könnte es zur Entwicklung und Etablierung einer effizienten und sicheren Vakzineplattform eingesetzt werden. Allerdings ist dafür eine weiterreichende Optimierung notwendig.
Insgesamt zeigten die Untersuchungen, dass sich pestivirale Replikons sowohl als effizientes und schnelles Testsystem für die Untersuchung der Verbreitung neu auftretender Pestiviren, als auch zur Entwicklung effizienter RNA- und DNA-basierter Transport- und Verpackungssysteme viraler Proteine, eignet.
Bisherige Analysen von RABV-Pathogenitätsdeterminanten wurden mit laboradaptierten, teils attenuierten Viren durchgeführt. Es ist unklar, ob bisher untersuchte Faktoren auch für hoch virulente RABV-Feldviren relevant sind. Der hier durchgeführte systematische Vergleich von Feldviren und Laborstämmen im infizierten Tier konnte Unterschiede hinsichtlich der Fähigkeit immunkompetente Neuroglia des ZNS zu infizieren als mögliche Pathogenitätsdeterminante aufzeigen. Darüber hinaus wurden erstmals SZ-Neuroglia peripherer Nerven als Zielzellen für die RABV-Infektion identifiziert.
Für die Analyse von RABV-infizierten Geweben wurde ein modernes 3D Imaging-Verfahren angewandt. Gehirne aus experimentell infizierten Mäusen und Frettchen wurden wie in Veröffentlichung 1 beschrieben immunfluoreszenz-gefärbt, optisch geklärt und hochauflösend mit einem konfokalen Laserscan Mikroskop untersucht. RABV N und P Protein konnten dreidimensional in räumlicher Umgebung zu zellulären Strukturen des Wirtes visualisiert werden. Diese Untersuchung bewies die besondere Eignung des Verfahrens zur Identifizierung vereinzelter Zielstrukturen und wurde für nachfolgende systematische Analysen im ZNS und PNS verwendet.
Der RABV-Zelltropismus wurde als vermutlich wichtige Pathogenitätsdeterminante in Veröffentlichung 2 untersucht. RABV Feldviren vom Hund (rRABV Dog), Fuchs (rRABV Fox) und Waschbär (rRABV Rac) konnten im Vergleich zu den laboradaptierten Viren (rCVS-11, SAD L16 und ERA) nicht-neuronale Zellen im ZNS wie Astroglia produktiv infizieren. Der Anteil infizierter Astrozyten ist mit 7-17 % nach i.m. Inokulation vergleichbar mit dem der Neuronen (7-19 %). Interessanterweise wurde eine Inokulationsroutenabhängige Infektion von Astrozyten mit dem moderat virulenten Laborstamm rCVS-11 beobachtet. Diese systematische und quantitative Analyse des RABV-Astrozyten- und Neuronentropismus zeigt, dass mit abnehmender Virulenz die Fähigkeit der Viren produktiv in Astroglia im ZNS zu replizieren abnimmt. Die Fähigkeit eine produktive Infektion in Astrozyten auszubilden, scheint demnach ein grundlegender Unterschied zwischen Feldviren und weniger virulenten Laborstämmen zu sein.
Weiterführend wurde in Veröffentlichung 3 die Virusausbreitung vom ZNS in periphere Nerven untersucht. Hinterbeine, Wirbelsäule inklusive Rückenmark, Gehirn und weitere Kopfbereiche experimentell infizierter Mäuse wurden mittels Lichtblatt- und konfokaler Laserscanmikroskopie analysiert. Zum Ersten Mal konnte eine RABV-Infektion peripherer Neuroglia dargestellt werden. Eine produktive Infektion immunkompetenter SZ im PNS ist also möglicherweise, genauso wie die Infektion von Astrozyten im ZNS, entscheidend für die RABV-Neuropathogenese. Die Detektion von RABV-Antigen im Hinterbein nach i.c. Inokulation beweist eine anterograde axonale Virusausbreitung vom ZNS in periphere Nerven. Interessanterweise konnte das Virus auch in Bereichen des Nasopharynx und des Zungenepithels nachgewiesen werden, worüber möglicherweise zusätzlich zur Speicheldrüse Virus in den Nasenrachenraum ausgeschieden wird. Zusammenfassend konnten mit dieser Arbeit neue Einblicke hinsichtlich des Zelltropismus und der Ausbreitung von RABV in vivo im Modellorganismus Maus gewonnen werden. Die Fähigkeit der untersuchten hoch virulenten Feldviren nicht-neuronale, immunkompetente Neuroglia des ZNS und PNS zu infizieren unterscheidet diese von den weniger virulenten bzw. apathogenen Virusstämmen und könnte ein entscheidender Faktor bei der Ausbildung einer Tollwut-Enzephalitis darstellen.
Palliative Sedierung (PS) kommt zum Einsatz, wenn schwere Symptome am Ende des Lebens anderweitig nicht gelindert werden können und nimmt in der Palliativmedizin einen immer höheren Stellenwert ein. Es ist nur wenig über die Aufklärung der Patienten und die Durchführung der PS in Deutschland bekannt.
Ziel der Arbeit war es, in einer beobachtenden prospektiven Querschnittsstudie Daten zur Vorbereitung und zum Ablauf der PS auf der Palliativstation und im Hospiz der Universitätsmedizin Greifswald sowie im Rahmen einer spezialisierten ambulanten Palliativversorgung (SAPV) über ein Jahr zu erheben. Dazu wurden in den einzelnen Institutionen einheitliche Aufklärungs- und Dokumentationsbögen eingeführt.
Im Erhebungszeitraum wurden 1124 Patienten behandelt. Insgesamt erhielten 5,25% (n=59) der Patienten eine PS. Es wurden Unterschiede in der Häufigkeit zwischen den Institutionen festgestellt (Palliativstation: 7,65%; Hospiz: 1,85%; SAPV: 4,59%). Sedierte Patienten auf der Palliativstation waren signifikant jünger als nicht sedierte (65,6 vs. 71,1 Jahre) und lebten signifikant häufiger in einer festen Partnerschaft. Die meistgenannte Indikation zur PS war Unruhe, gefolgt von Angst, Delir und fehlender Lebensqualität. Oft war es der Wunsch des Patienten und seiner Angehörigen, eine PS zu starten. Ging es um die Fragen nach dem Beginn der PS, der Tiefe und der Medikation, wurde der Patient deutlich seltener in den Entscheidungsprozess einbezogen als seine Angehörigen. Durchschnittlich dauerten die PS ca. vier Tage mit einer Spannweite von vier Stunden bis 23 Tage. Das am häufigsten genutzte Sedativum war Midazolam, selten in Kombination mit anderen Sedativa. Oft wurden zur Symptomreduktion weitere Medikamente (z.B. Analgetika, Antiemetika, Antipsychotika) verabreicht.
Viele Aspekte sind in den Leitlinien nicht einheitlich definiert und werden in der Literatur kontrovers diskutiert, z.B. psychische Symptome als Indikation für eine PS, künstliche Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr während der PS, sowie die angemessene Tiefe und Beurteilung einer PS. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, worauf die Behandler bei der Planung einer PS besonderes Augenmerk legen sollten. Eine frühzeitige Aufklärung des Patienten und seiner Familie mit einer klaren Abgrenzung der PS von der Sterbehilfe ist neben der ständigen Weiterbildung aller Palliativmediziner und Pflegekräfte äußerst wichtig.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen der Opazität und der biaxialen Biegefestigkeit von multilayer Zirkoniumdioxiden untersucht. Diese Materialwerte sind für die Indikationseinschätzung der Werkstoffe von großer Bedeutung.
Für die Untersuchung wurden neun Zirkoniumdioxide und als Vergleich ein Lithiumdisilikat ausgewählt. Insgesamt wurden 690 Prüfkörper im CAD/CAM Verfahren und mit einem Sägemikrotom hergestellt. Nachdem die Proben gesintert waren, wurden sie auf ihre Schichtstärke vermessen. Zur Messung wurde ein selbst entworfener und dreidimensional gedruckter Probenhalter eingesetzt. Zur Untersuchung der Probenoberfläche wurde das optische Rauheitsmessgerät Profilm 3D Optical Profiler (Filmetrics, San Diego, CA, USA) eingesetzt. Die Opazität wurde mit Hilfe des Mikrotiterplatten-Lesegerätes Synergy HTX (BioTek Instruments, Winooski, Vermont, Vereinigte Staaten) bestimmt. Für die eingesetzte Universalprüfmaschine Z050 (Zwick/Roell, Ulm, Deutschland) musste zunächst ein Prüfwerkzeug konstruiert und gefertigt werden. Zur Festigkeitsbestimmung wurde ein biaxialer Biegeversuch durchgeführt. Die Messwerte wurden in Form einer Excel-Tabelle gespeichert, auf ihre Normalverteilung überprüft und anschließend mit Hilfe der einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA) ausgewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Rauheiten der Prüfkörper dank der standardisierten Herstellung im selben Größenbereich liegen. Geringe Abweichungen können auf materialspezifische Einflussfaktoren zurückgeführt werden.
Bei den Materialien IPS e.max ZirCAD Prime und Nacera Pearl Q3 ist eine signifikant (p < 0,001) vom Schichtungsgradienten abhängige Änderung der Opazität festzustellen. Zusätzlich zum Opazitätsverlauf weist das Material IPS e.max ZirCAD Prime eine statistisch signifikante (p < 0,001) Änderung der Biegefestigkeit in Abhängigkeit der vertikalen Richtung auf. Bezüglich des Zusammenhanges zwischen der Opazität und der Biegefestigkeit verhalten sich die getesteten multilayer Zirkoniumdioxide ähnlich. Das Material Lithiumdisilikat grenzt sich durch eine geringere Opazität und geringere Biegefestigkeit von den Zirkoniumdioxiden ab. Des Weiteren hebt sich das Material priti Extra Translucent durch eine hohe Biegefestigkeit ab. Von den Firmen Kuraray Noritake Dental, pritidenta und Ivoclar Vivadent wurden jeweils zwei Materialien getestet. Beim Vergleich der beiden Materialien der drei oben genannten Hersteller ist zu erkennen, dass eine größere Biegefestigkeit mit einer größeren Opazität einhergeht. Die Materialien Cercon xt ML und Vita YZ XT Multicolor liegen hinsichtlich ihrer Biegefestigkeit und Opazität im Mittelfeld der getesteten Materialien. Das Material Lava Esthetic befindet sich im oberen Mittelfeld bezüglich der Biegefestigkeit.
Die Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass multilayer Zirkoniumdioxide im Hinblick auf die Lichtdurchlässigkeit Lithiumdisilikat unterlegen sind. Der Nachteil einer geringeren Festigkeit von Lithiumdisilikat kann durch eine Erhöhung der Schichtstärke ausgeglichen werden, ohne große Verschlechterung der Lichtdurchlässigkeit hinnehmen zu müssen. Multilayer Zirkoniumdioxide haben ihren Vorteil in der Stabilität, wohingegen Lithiumdisilikat bei ästhetischen Indikationen ein besseres Ergebnis aufweist. Zusammenfassend ist zu sagen, dass multilayer Zirkoniumdioxide den Indikationsbereich zwischen den ästhetischen Lithiumdisilikaten und den stabileren, aber lichtundurchlässigeren Zirkoniumdioxiden schließen.
Verfärbte Stümpfe und die menschliche Wahrnehmung der Farben stellen im klinischen Alltag einen hier nicht berücksichtigten Einflussfaktor dar. In klinischen Studien ist zu klären, inwieweit eine erhöhte Lichtdurchlässigkeit die Ästhetik positiv beeinflussen kann. Des Weiteren spielt die Langzeitfestigkeit für das klinische Überleben einer Restauration eine weitere Rolle, die untersucht werden sollte. Zur genaueren Einschätzung und zum Vergleich der Ergebnisse wäre es interessant, einen direkten Vergleich der Opazitätsmessung mit Hilfe eines Mikrotiterplatten-Lesegerätes und eines Spektralphotometers durchzuführen.
Diese Dissertation untersucht Zusammenhänge der spieltheoretischen Begriffe des Nash- und Stackelberg-Gleichgewichts in Differenialspielen im N-Spieler-Fall. Weiterhin werden drei verschiedene Lösungskonzepte für das Finden von Gleichgewichten in 2-Spieler-Differentialspielen vorgestellt. Direkte Methoden aus der nichtlinearen Optimierung, der globalen Optimierung und der optimalen Steuerung werden verwendet, um Nash- und Stackelberg-Gleichgewichte in 2-Spieler-Differentialspielen zu finden. Anhand von Anwendungsbeispielen werden die Methoden getestet, analysiert und ausgewertet. Eine Erweiterung des Verfolgungsspiels von Isaacs auf Beschleunigungskomponenten wird betrachtet. Ein bisher unbekanntes Stackelberg-Gleichgewicht wird im Kapitalismusspiel nach Lancaster numerisch berechnet. Zuletzt wird ein Problem aus der Fischerei modelliert und anhand der eingeführten Methoden gelöst.
Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden als Instrument des strategischen Krankenhausmanagements
(2021)
Die Neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (NUB oder NUB-Leistungen) nach § 6 Abs. 2 Krankenhausentgeltgesetz (KHEntgG) bilden in Deutschland denjenigen Vergütungsbereich der stationären Krankenhausleistungen ab, der aufgrund seiner Neu-artigkeit monetär nicht durch die Fallpauschalenvergütung des Diagnosis-Related-Groups (G-DRG)-Systems abgedeckt ist. Eine Vergütung durch die Gesetzliche Kran-kenversicherungen (GKV) erhalten Krankenhäuser nur für NUB-Leistungen im Status 1, NUB-Leistungen im Status 2–4 werden dagegen üblicherweise nicht vergütet. Das Institut für das Entgeltsystem im Krankenhaus (InEK) legt jährlich fest, welchen Status eine NUB-Leistung erhält. Es ist bisher nicht bekannt, nach welchen Kriterien das InEK vorgeht. Durch diese Intransparenz entstehen Krankenhäusern Unsicherheiten in der Leistungsplanung, die zu monetären Risiken führen. NUB-Leistungen stellen weitge-hend Leistungen dar, welche neu zugelassen wurden. Es ist den NUB-Leistungen nicht ohne Weiteres zu entnehmen, ob neu auch bedeutet, dass sie besser als die bisherige Therapie sind. Außerdem ist den NUB-Leistungen nicht ohne medizinische Fachkennt-nisse zu entnehmen, ob durch die Neuartigkeit auch eine wesentliche Änderung in der Leistungsplanung eines Krankenhauses zu erwarten ist. Das erste Ziel dieser Untersu-chung ist es, Kriterien zu finden, um die Entscheidungen des InEK bei der Festlegung des NUB-Status vorhersagbar zu machen. Zweitens soll eine Methode vorgestellt wer-den, um den Innovationsgrad von NUB-Arzneimitteln bestimmen zu können. Drittens sollen Werkzeuge beschrieben werden, um Informationen rund um NUB-Leistungen im strategischen Krankenhausmanagement für die Leistungsplanung nutzbar zu machen.
Als Ergebnis konnte anhand diverser Kriterien nicht das Verhalten des InEK bei der Festlegung des NUB-Status nachvollzogen werden. Lediglich die Zulassung eines Arz-neimittels durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) scheint eine zwingende Voraussetzung zur Vergabe eines Status 1 zu sein. Damit ist eine generelle Vorhersage des NUB-Status weiterhin nicht möglich, die monetären Risken bei der Planung der Krankenhausbudgets verbleiben auf Seiten der Krankenhäuser. Der Innovationsgrad konnte für die meisten NUB-Arzneimitteln anhand einer Skala von 0–5 quantitativ ein-geteilt werden, alternativ bietet die Visualisierung des Innovationsgrades mit fünf Ster-nen einen raschen ersten Überblick. Der graduelle Unterschied gegenüber der bisherigen Therapie kann damit ohne viel Aufwand bewertet werden. Damit können auch medizi-nische Laien im Bereich des Krankenhausmanagements die klinische Relevanz der neu-esten Arzneimittel einschätzen. Anhand diverser Werkzeuge und Methoden konnte eine Nutzung der NUB-Leistungen zugunsten des strategischen Managements aufgezeigt werden. Eine krankenhausindividuelle, praxistaugliche Anwendung zugunsten der Leis-tungsplanung wäre jedoch nur mit einer Datenbank und geeigneter Software umsetzbar. Über eine gezielte Analyse der vorhandenen NUB-Leistungen könnte die durch Kran-kenhäuser vorsorgliche massenhafte Beantragung von NUB-Leistungen unterbleiben, sodass Personalressourcen eingespart werden können.
Der Sepsis sowie einer Reihe von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose und Diabetes mellitus Typ 1 ist, ebenso wie zahlreichen weiteren Krankheitsbildern, gemein, dass für diese eine Beteiligung der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) an deren Pathogenese durch exzessive Freisetzung von Stickstoffmonoxid bewiesen ist bzw. diskutiert wird. Die Auffindung von effektiven und selektiven Inhibitoren der iNOS stellt einen möglichen, erfolgversprechenden Ansatz dar, zumindest die Symptomatik dieser Erkrankungen positiv zu beeinflussen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten neue Wirkstoffe als potentielle Inhibitoren der iNOS zugänglich gemacht und auf ihre Aktivität getestet werden. Ein wesentlicher Ansatzpunkt für das Wirkstoff-Design ist die strukturelle Modifikation des natürlichen Substrats der iNOS, der Aminosäure Arginin. Ein bekannter Arginin analoge Hemmstoff der iNOS ist Aminoguanidin. Das Konzept der vorliegenden Arbeit zur strukturellen Abwandlung dieses Moleküls beinhaltete dessen Integration in ein heterobicyclisches System, mit dem Ziel, die Flexibilität der Aminoguanidin-Struktur herabzusetzen, um somit die Hemmwirkung und die iNOS-Spezifität zu verbessern. Die bisher wenig erschlossene Verbindungsklasse der [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazine erschien sehr gut geeignet, dieses Konzept zu realisieren. So wurden verschieden substituierte Vertreter dieses Grundkörpers als Analoga zu Aminoguanidin dargestellt. Als Hauptsyntheseroute wurde die Darstellung von Hexahydro[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazinen über Ringschluss von Hexadyro-1-carbothioamid mit Aldehyden / Ketonen verfolgt. Anschließend wurden diese durch S-Methylierung mit Iodmethan zu 1-Methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-3H-[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazinen umgesetzt und schließlich mittels S-N-Austausch Tetrahydro-3H-[1,2,4]triazolo[1,2-a]pyridazin-1-amine dargestellt. Die erhaltenen Vertreter der Zielverbindungen aller Synthesestufen wurden auf ihre Aktivität gegenüber der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase und mögliche zytotoxische Effekte mittels eines Zellkultur-Modells getestet. Im Ergebnis der chemisch-synthetischen und strukturanalytischen Arbeiten wurde eine Vielzahl von Verbindungen mit [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazin-Struktur einschließlich entsprechender Vorstufen neu- bzw. resynthetisiert. Alle Verbindungen wurden umfassend strukturanalytisch charakterisiert. So war es möglich eine umfangreiche Substanzbibliothek mit diversen Substitutionsmustern zu generieren, welche für die Überprüfung der generellen Eignung von Abkömmlingen des [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazins als Inhibitoren der induzierbaren NO-Synthase genutzt werden konnte. Für diese biologischen Untersuchungen zur Inhibition der induzierbaren NO-Synthase (iNOS) durch die synthetisierten Titelverbindungen wurde ein optimiertes Zellkultur-Testverfahren unter Verwendung der Ratten-Insulinom Zelllinie RINm5F für den Arbeitskreis etabliert. Diese wurden mit den proinflammatorischen Zytokinen Interleukin-1β und Interferon-γ zur Expression von induzierbarer NO-Synthase stimuliert. Nach der Inkubation mit den potentiellen Hemmstoffen wurde die verbleibende NO-Produktion der Zellen durch Ermittlung der Nitritkonzentration im Überstand bestimmt. Anschließend wurde an den bereits behandelten Zellen auf mögliche Zytotoxizität der Substanzen durch einen MTT-Assay getestet. Mit diesem Verfahren wurden eine Reihe der Titelverbindungen bezüglich ihrer iNOS-hemmenden und zytotoxischen Eigenschaften untersucht. Davon inhibierten etliche in Position 3 unterschiedlich substituierte [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazin-1-thione dem Aminoguanidin vergleichbar oder stärker die NO-Produktion der iNOS bei nur geringem, zytotoxischem Effekt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, die Verbindungsklasse der [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazine mit einer breiter Palette von Derivaten synthetisch zu erschließen und eine iNOS-inhibierende Wirkung für eine Anzahl von Vertretern zu belegen.
Leda-1 ist ein 2010 entdecktes Transmembranprotein, das im neuronalen Gewebe exprimiert
wird. Bis zum jetzigen Zeitpunkt identifizierte Interaktionspartner sind PILRα und GABABRezeptor-
Komplexe. 2016 wurde bei einem Kleinkind eine homozygote Defizienz des
entsprechenden Gens festgestellt. Der Junge wies Dysmorphien und eine allgemeine
Entwicklungsstörung auf. Ziel dieser Arbeit ist es, Auswirkungen der Defizienz von Leda-1
im Mäusegehirn unter neuroanatomischen Gesichtspunkten zu erfassen und zu bewerten.
Die Mäusegehirne wurden makroskopisch auf Gewicht und Volumen und mikroskopisch
anhand immunhistochemisch gefärbter Hirnschnitte untersucht. Die Färbung erfolgte mit
CNPase- und GFAP-Antikörpern sowie DAPI als Gegenfärbung. Die Schichtdicken
ausgewählter Bereiche des Neocortex’, des Hippocampus und verschiedener Fasertrakte
wurden vermessen und die Astrozytendichte der CA1-Region des Hippocampus wurde
bestimmt. Zur Untersuchung der adulten Neurogenese wurden als Marker Progenitorzellen
in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus gezählt. Anhand von In-situ-
Hybridisierungsbildern wurde das Vorkommen von Leda-1 im Mäusegehirn beschrieben.
Das Gewicht der KO-Gehirne wies keinen Unterschied zur Kontrollgruppe auf. Das
Volumen war leicht erhöht. Im Stratum moleculare und im Stratum granulare des Gyrus
dentatus wurden signifikant geringere Schichtdicken bei den KO-Tieren gemessen. Die
Astrozytendichte war im untersuchten Bereich bei KO-Tieren vermindert. Die adulte
Neurogenese wies keinen messbaren Unterschied auf. Die Auswertung der In-situ-
Hybridisierungsbilder zeigte eine weit verbreitete Expression von Leda-1 in Neuronen des
gesamten Gehirns. Besonders stark stellte sich die Expression in den Purkinjezellen des
Kleinhirns dar.
Die Defizienz von Leda-1 bewirkt verschiedene neuroanatomische Veränderungen. Die
verringerten Schichtdicken könnten auf eine alterierte Zellzusammensetzung
zurückzuführen sein. Der Einfluss von Leda-1 auf die Astrozyten kann als Wirkung auf das
Immunsystem interpretiert werden. Wahrscheinlich beeinflusst Leda-1 auch die adulte
Neurogenese. Die makro- und mikrostrukturellen Veränderungen des Mäusegehirns, die
Wirkung auf das Immunsystem und die adulte Neurogenese sowie eine mögliche
Verbindung zur Autismus-Spektrum-Störung bleiben Thema zukünftiger Forschung.
In diesem Beitrag werden Grundsatzfragen zur Bereitstellung von Momentanreserve diskutiert, die in einem künftigen, auf erneuerbaren Energien basierten Stromsystem relevant werden. Die interdisziplinäre Arbeit betrachtet die relevanten Fragenstellungen aus technischer, ökonomischer und juristischer Perspektive. Entsprechend werden zunächst die technisch-systemischen Optionen für eine künftige Bereitstellung von Momentanreserve vorgestellt. Darauf aufbauend werden kurz zentrale Gestaltungsfragen zum institutionellen Rahmen für die zukünftige Bereitstellung von Momentanreserve aus institutionenökonomischer Perspektive skizziert. Abschließend erfolgt eine Untersuchung des bestehenden europäischen und nationalen Rechtsrahmens zur Bereitstellung von Momentanreserve im europäischen Verbundnetz unter Einbeziehung schon bestehender Lösungsansätze.
Modulation der biologischen Wirkung von MikroRNA-1 mittels chemischer Modifikation des RNA-Moleküls
(2021)
In vielen Malignitäten kann eine Dysregulation von miR beobachtet werden. Die reduzierte Expression dieser kleinen, nicht-codierenden RNA resultiert in verlängertem Tumorüberleben, einer gesteigerten Proliferationsrate, verbesserter Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen [1, 2]. Da miR-1 in ihrer Funktion als Tumorsuppressor mehrere onkogene Signal- und Effektorkaskaden supprimieren kann, ist die Erforschung ihres therapeutischen Potenzials von gesteigertem Interesse [1]. Dies zu realisieren eignen sich Prostatakarzinomzellen in besonderem Maße, da dort endogene miR-1 enorm herunterreguliert ist [157].
Die vorliegende Arbeit untersuchte die miR-1 Re-Expressionstherapie zur Hemmung der Tumorprogression auf molekularer Ebene an Prostatakarzinomzellen mit synthetischen miR-1 Molekülen. Darüber hinaus wurde die synthetische miR-1 durch unterschiedliche Substituenten modifiziert, um zu evaluieren ob diese Modifikationen Einfluss auf die biologische Wirkung auf die untersuchten Prostatakarzinomzelllinien haben. Ein weiterer Fokus lag dabei auf der Fragestellung, ob die Position und die chemischen Eigenschaften der Substituenten selbst einen Einfluss auf die miR-1 Effekte ausüben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der intrazellulären miR-1 Spiegel durch die unmodifizierte, synthetische miR-1 bereits einen hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die chemisch synthetisierte und modifizierte miR-1, der unveränderten, synthetischen miR-1 in ihrer tumorsupprimierenden Funktion überlegen sein kann.
Die antiproliferative Wirksamkeit der modifizierten miR-1 Moleküle hing jedoch eher von der Position, als von der Art des modifizierten Nukleotids ab. Es konnte gezeigt werden, dass, unabhängig vom Substituenten, Modifikationen an vermutlich kritischen Positionen sogar ein gesteigertes Tumorwachstum zur Folge hatten. Substituenten an ungünstigen Positionen konnten zu Reduktion der antiproliferativen Effekte von miR-1-Molekülen und somit sogar zu vermehrten Tumorwachstum führen. Dies bietet die Möglichkeit, durch die Auswahl gut charakterisierter miR mit hohem antiproliferativem Potenzial maßgeschneiderte, synthetisch modifizierte miR für die zukünftige, individualisierte Therapie verschiedener Krebsentitäten zu entwickeln.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) sind Fehlbildungen im neurovaskulären System, welche aufgrund von Krampfanfällen und hämorrhagischen Schlaganfällen zu einer stark eingeschränkten Lebensqualität führen können. Die Prävalenz von symptomatischen, autosomal-dominant erblichen CCMs auf Basis einer pathogenen Keimbahnvariante in einem der drei Gene CCM1, CCM2 oder CCM3 wird auf 1:5400 bis 1:6200 geschätzt. Durch Genpanelanalysen können sowohl Punktmutationen als auch kleine Indels und Kopienzahlveränderungen in einem parallelen Ansatz nachgewiesen werden.
Zur weiteren Aufklärung der molekularen Pathogenese hereditärer Kavernome und zur Suche nach potenziellen Therapieansätzen wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmals ein Patienten-spezifisches in vitro Zellmodell der Kavernomatose etabliert. Hierzu wurden zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen (Blood Outgrowth Endothelial Cells, BOECs) aus dem Blut eines CCM-Patienten mit krankheitsverursachender heterozygoter CCM1-Keimbahnveränderung isoliert. Im Sinne der Knudson´schen Zweischrittinaktivierung zur Entstehung von Kavernomen wurde das zweite CCM1-Allel in Zellkulturen mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie ausgeschaltet. In klonal expandierten Zellkolonien konnte das Vorliegen einer Compound-Heterozygotie für die CCM1-Keimbahnvariante und eine zweite CRISPR/Cas9-induzierte loss-of-function Variante bestätigt werden.
Durch die zweite Mutation zeigten sich morphologische Veränderungen, die Störung endothelialer Zell-Zell-Verbindungen und eine vermehrte Aktin-Stressfaserbildung sowie eine deutliche Hochregulation des Transkriptionsfaktors KLF2. Zudem führte die komplette Inaktivierung des CCM1-Gens zu einer Akkumulation des von-Willebrand-Faktors (vWF). Die in der vorgelegten Arbeit erstmals beschriebene starke Anreicherung des vWF konnte in immortalisierten humanen Endothelzellen und zudem im Kavernomgewebe von Trägern pathogener CCM1-, CCM2- oder CCM3-Veränderungen bestätigt werden. Es ist daher denkbar, dass der erhöhte vWF-Spiegel im Endothel des kavernösen Gefäßkonvoluts zum lokalen hämostatischen Ungleichgewicht beiträgt.
Im Patienten-spezifischen BOEC-Modell konnte zudem erstmals in einem nicht-viralen und Plasmid-freien Ribonukleoprotein-basierten CRISPR/Cas9-Ansatz eine Mutationskorrektur der vorliegenden CCM1-Keimbahnveränderung erreicht werden. Die Ergebnisse der weiteren Kultivierungen und Amplikon-Tiefensequenzierungen zeigten jedoch sehr eindrücklich, dass der klonogene Überlebensvorteil von verbleibenden CCM1-inaktivierten BOECs zu einem deutlichen Überwachsen der korrigierten BOECs im Zellgemisch führt und eine CRISPR/Cas9-vermittelte Mutationskorrektur damit für CCM-Patient*innen keine
realistische Therapieoption darstellt. Diese Ergebnisse fließen in neue Ansätze der Therapieentwicklung ein, welche vor allem den klonalen Überlebensvorteil und die Apoptoseresistenz CCM-defizienter Zellen adressieren.
Epileptische Anfälle zählen weltweit zu den häufigsten neurologischen Symptomen. Obwohl bereits sehr viele Daten belegen, dass andere neurologische, akut die Hirnfunktion beein-trächtigende Erkrankungen, wie der Schlaganfall, zu einer systemisch peripheren Immunal-teration führen, existieren bisher wenige humane Daten über den Einfluss epileptischer An-fälle auf das erworbene und angeborene Immunsystem. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob ein epileptischer Anfall ebenfalls zu Veränderungen der erworbenen und angeborenen Immunantwort führt.
Im Rahmen dieser explorativ prospektiven Kohortenstudie wurden Immunparameter im EDTA-Blut von 31 Patient*innen an Tag 0 und 1 nach einem gesicherten epileptischen An-fall (fokale Anfälle oder generalisiert tonisch-klonische Anfälle) analysiert. Als Kontroll-gruppe (n = 18) dienten mehrheitlich Patient*innen mit Kopfschmerzen ohne entzündliche Genese sowie Patient*innen vor einer Katarakt Operation. Die Analyse von Quantitäts-, Charakterisierungs- und Aktivierungszustand der Lymphozyten, Monozyten und Granulozy-ten erfolgte mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper (verwendete Marker: CD3, CD4, CD8, HLA-DR, CD32, CD14, CD16 und CD62-L). Zusätzlich wurden die Werte mit bereits publizierten Daten von Patient*innen nach einem Mediainfarkt, die nach demselben Protokoll untersucht wurden, verglichen. Die Auswertung der Facs-Rohdaten erfolgte mittels der Flow-Jo10-Software. Als statistische Tests dienten der Kruskal-Wallis-Test sowie der Dunns-Test als Post-Hoc-Test. (GraphPad Prism 6.0).
Parallel zum Schlaganfall traten nach einem epileptischen Anfall eine Reduktion der Lym-phozytenzahl, eine Monozytose, eine reduzierte monozytäre HLA-DR-Expressionsdichte sowie eine erhöhte Expressionsdichte des Rezeptors CD32 auf. Unterschiede in der Immun-antwort nach Schlaganfall und epileptischem Anfall bestanden in der zeitlichen Dauer der Veränderungen sowie der Zusammensetzung der Monozyten-Subpopulationen.
Diese Studie liefert Daten zu strukturellen und molekularen Veränderungen der unmittelba-ren Immunantwort nach einem epileptischen Anfall. Die erworbene und angeborene postik-tale Immunreaktion ist abhängig von der Art der Anfälle. Sie scheint aber unabhängig davon zu sein, ob ein erstmaliger Anfall oder eine bereits diagnostizierte Epilepsie vorliegt. Lym-phozyten, Monozyten und Granulozyten sind essentielle Elemente der humanen Immunab-wehr. Gezeigte Immunalterationen durch epileptische Anfälle könnten bei Patient*innen zu einer passager reduzierten Abwehrlage führen. Ausgehend von diesen grundlegenden Er-kenntnissen können in Folgestudien umfassendere Zellfunktionsanalysen durchgeführt wer-den, um die tatsächliche klinische Relevanz und Folgen dieser beobachteten Immunalterati-onen zu prüfen.
Die gestörte Glukosetoleranz (engl. impaired glucose tolerance, IGT) ist eines der präsymptomatischen Zustände des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und erfordert zur Diagnose einen oralen Glukosetoleranztest (oGTT). Ziele dieser Arbeit waren:
1) die Identifikation einer Metabolitsignatur zur Vorhersage einer IGT,
2) die pathophysiologische Einordnung der bedeutendsten Assoziationen und
3) die Identifizierung von Untergruppen innerhalb der IGT-Population, um so erste
Hinweise auf eine Patientenstratifizierung anhand objektivierbarer Metabolitmarker im
Blut zu erlangen.
Dazu dienten Metabolomdaten basierend auf Massenspektrometrie und Kernspinresonanzspektroskopie von 827 Teilnehmern der Study of Health in Pomerania (SHIP)-TREND. Durch einen targeted und non-targeted Anlayseansatz konnte ein breites Spektrum an Metaboliten erfasst und mithilfe statistischer und bioinformatischer Methoden die Assoziationen zum oGTT-Outcome, zur 2-Stunden Insulinkonzentration und daraus abgeleitet zur IGT, ausgewertet werden. Aus über 100 assoziierten Molekülen konnten beteiligte Stoffwechselwege, wie etwa der Katabolismus von verzweigtkettigen Aminosäuren und Veränderungen im Lipoprotein- und Fettstoffwechsel herausgearbeitet werden. Zudem konnte eine integrative Signatur zur Vorhersage einer IGT abgeleitet werden. Es wurde ein verbessertes IGT-Prädiktionsmodell etabliert, welches auf einer Kombination von Metaboliten und klinischen Merkmalen basiert. Diese Befunde sind jedoch in klinischen Studien zu prüfen. Über Verfahren des maschinellen Lernens konnten zwei Cluster innerhalb der IGT-Population identifiziert werden. Die IGT-Cluster spiegeln möglicherweise unterschiedlich fortgeschrittene IGT-Stadien oder verschiedene Ätiopathogenesen wider. Metabolitsignaturen könnten demnach gegebenenfalls eine frühzeitige Patientenstratifizierung ermöglichen. Somit wären bereits IGT-Patienten einem Risikoprofil zuzuordnen, was eine zuverlässigere T2DM- Risikoprognose erlauben würde. Durch rechtzeitige Präventivmaßnahmen bei IGT-betroffenen Personen könnte die Manifestation eines T2DM unter Umständen verhindert werden.
Die hier vorgestellten Befunde sind jedoch als vorläufig zu betrachten und bedürfen einer Replikation in unabhängigen Studien. Die Subtypen-Klassifizierung sollte idealerweise in einer längsschnittlichen Follow-up-Studie examiniert werden, um eine tatsächliche klinische Relevanz zu belegen. Von besonderer Bedeutung wäre dabei die Untersuchung der IGT-Cluster im Follow-up hinsichtlich eines Ansprechens auf allgemeine Interventionsmaßnahmen wie z.B. Lebensstiländerungen aber auch hinsichtlich einer spontanen IGT-Regredienz oder Progression zu einem T2DM und damit einhergehenden Komplikationen.
Es ist eine unabdingbare Voraussetzung eine exakte Analyse orbitaler Strukturen durchzuführen, um eine fundierte Rekonstruktionschirurgie zu gewährleisten, sofern der operative Eingriff ein orbitales oder periorbitales Gebiet miteinschließt. Neu ermittelte Daten zur klinischen Bedeutung des Orbitawinkels könnten relevant für die zukünftige Entwicklung medizinischer Rekonstruktions-Software sein. Langfristig wäre eine Limitation variabler postoperativer Früh- und Spätkomplikationen möglich, die das Outcome von operativen Interventionen entscheidend beeinflusst. Zudem könnten Untersuchungen des Orbitawinkels neue therapeutische Ansätze bezüglich Strabismus in der kindlichen Entwicklung liefern, wofür vorerst eine fundierte Analyse des Orbitawinkels essentiell sein könnte.
Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden 2151 MRT-Sequenzen eines Erwachsenenkollektivs (21 bis 82 Jahre) mit ausgewogenem Geschlechterverhältnis ausgewertet. Hierfür wurde der Datenpool der populationsbasierten SHIP-Trend-Studie verwendet, der die deutsche Bevölkerung des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommerns widerspiegelt. Insgesamt wurden in dieser Arbeit 4302 Orbitae anhand von MRT-Kopf-Sequenzen ausgewertet, um repräsentative Messdaten für den uni- sowie bilateralen Orbitawinkel zu generieren. Der einseitige Orbitawinkel war durch zwei Tangenten definiert, eine durch die Nasenseptummitte verlaufend und die zweite entlang der lateralen Orbitawand. Der bilaterale Orbitawinkel ergab sich als errechnete Summe aus dem rechten und linken Orbitawinkel. Im Zuge der statistischen Auswertung wurden die ermittelten Daten auf eine Korrelation mit Alter, Geschlecht und Körpergröße analysiert. Weiterhin wurde der Orbitawinkel im Seitenvergleich und dessen Zusammenhang mit dem Orbitavolumen, Bulbusvolumen und effektivem Orbitavolumen untersucht.
Anhand eines großen Probandenkollektivs konnte gezeigt werden, dass der Orbitawinkel physiologisch keine Seitendifferenz (r=0,86) aufweist. Es bestand keine signifikante Korrelation des Lebensalters oder der Körpergröße mit dem Orbitawinkel (p>0,05). Hingegen wurde ein starker Zusammenhang zwischen Geschlecht und dem Orbitawinkel festgestellt (p<0,05). So besaßen Frauen durchschnittlich einen größeren uni- sowie bilateralen Orbitawinkel (43,82 ± 3,38 Grad; 87,49 ± 6,92 Grad) als Männer (43,07 ± 3,28 Grad; 87,49 ± 6,74 Grad). Dabei zeigte sich der bilaterale Orbitawinkel beim weiblichen Geschlecht um 1,2 Grad größer. Zudem korrelierten das Bulbusvolumen und Orbitavolumen mit dem Orbitawinkel (je p<0,05), so nahm pro ml Bulbusvolumen der unilaterale Orbitawinkel um 0,27 Grad zu, wohingegen pro ml Orbitavolumen der Orbitawinkel um 0,064 Grad stieg. Das effektive Orbitavolumen war nicht signifikant mit dem Orbitawinkel assoziiert (p=0,075>0,05).
Die Studie liefert verlässliche Referenzwerte und neue Zusammenhänge zwischen dem bi- sowie unilateralen Orbitawinkel mit orbitalen Volumina und anthropometrischen Parametern. Demnach sind Orbitavolumen und Bulbusvolumen stark mit dem Orbitawinkel korreliert, zudem bestehen geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Winkelweite, die in einem direkten Zusammenhang mit dem Orbitavolumen begründet liegen. Diese Ergebnisse könnten einen Betrag für zukünftige medizinische Interventionen in der Rekonstruktionschirurgie und Orbitadekompressionen leisten. Diese fundierte Analyse des Orbitawinkels könnte in weiteren Studien fortgeführt werden, wobei geschlechterspezifische Unterschiede des Orbitawinkels während der frühkindlichen Entwicklung in Assoziation mit dem infantilen Strabismus untersucht werden könnten.
In der vorliegenden Studie wurden zu dem auch Messdaten zum EOV ermittelt und beeinflussende Kovariablen analysiert. Das EOV ergibt sich aus der Differenz zwischen dem Orbita- und dem Bulbusvolumen. Zur Datenerfassung erfolgte die jeweilige Auswertung von 1868 MRT-Aufnahmen anhand eines Probandenpools aus Mecklenburg-Vorpommern. Die Studienteilnehmer, mit einer Altersspanne von 21 bis 82 Jahren, unterzogen sich im Zuge der SHIP-Trend-Studie einer Ganzkörper-MRT-Aufnahme. Nach der Ermittlung der Messdaten erfolgte die statistische Betrachtung der beeinflussenden Parameter bezüglich des Orbitawinkels und des EOV´s.
Anhand der Auswertung konnte eine Erhöhung des EOV´s bei Zunahme der Körpergröße (p<0,001), des Körpergewichts (p<0,001), des viszeralen Fettgewebes (p<0,001), den Umfangs- und Verhältnisparametern (je p<0,001) sowie dem BMI (p<0,001) ermittelt werden. Demzufolge steht das EOV mit dem Körperbau und der Ernährung in Verbindung. Wie Körpergestalt und Körperaufbau unterliegt auch das EOV den verschiedensten inneren und äußeren Einflussfaktoren zum Beispiel auch den Lebensgewohnheiten eines Individuums. Bei den männlichen Probanden unseres Kollektivs konnten höhere Volumina in Form des Bulbus-, des Orbita- und des effektiven Orbitavolumens nachgewiesen werden (p<0,001). Das EOV steigt mit Zunahme des Lebensalters kontinuierlich an (p<0,001).
Die erhobenen Daten zum EOV sowie deren beeinflussende Faktoren bilden eine wertvolle Informationsbasis für die Diagnose und Therapieplanung im Zusammenhang mit der Orbitabeteiligung bei verschiedenen Erkrankungen.
In der vorliegenden retrospektiven, unizentrischen Untersuchung wurden die Daten von 54 Patientinnen, welche zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2010 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund eines Borderline-Tumors des Ovars behandelt wurden, erfasst und ausgewertet.
Der Beobachtungszeitraum nach Diagnosestellung betrug im Median: 40,5 Monate (Range: 0-231 Monate).
Bei Erstdiagnose waren die Patientinnen im Median: 54 Jahre alt (Range: 23-83 Jahre), wobei sich 29,6% der Patientinnen im prämenopausalen Lebensabschnitt befanden.
18,5% der Patientinnen waren Nulligravida, 20,4% waren Nullipara.
Bei 12 Patientinnen (22,2%) trat vor oder nach der Diagnose „Borderline-Tumor des Ovars“ eine weitere Tumorerkrankung auf. Der häufigste Zweittumor war das Mammakarzinom (6 Patientinnen=11,1%).
Mehr als die Hälfte der Patientinnen (64,8%) gaben Beschwerden an. Am häufigsten wurde über Ober- und/oder Unterbauchschmerzen, eine Zunahme des Leibesumfangs sowie Veränderungen des Körpergewichts berichtet.
Es traten ausschließlich seröse (31/54=57,4%) beziehungsweise muzinöse (23/54=42,6%) Borderline-Tumoren des Ovars auf.
Alle 54 Patientinnen wurden operativ behandelt. 9 Patientinnen (16,7%) wurden initial fertilitätserhaltend operiert. Die 5 während der Erstoperation am häufigsten durchgeführten Maßnahmen waren in absteigender Häufigkeit: bilaterale Salpingo-Oophorektomie (inklusive früher bereits entfernte Adnexe), Hysterektomie (inklusive früher bereits entfernter Uterus), intraoperative Schnellschnittuntersuchung, Appendektomie und Omentektomie.
8 Patientinnen (14,8%) wurden während der Erstoperation entsprechend den Empfehlungen der S3-Leitlinie von 2017 [6] therapiert, wobei eine Zunahme der leitliniengerechten Operationen ab dem Jahr 2000 zu verzeichnen war.
8 Patientinnen (14,8%) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. 5 von ihnen im Zeitraum zwischen dem 01.01.1990-31.12.1994.
Innerhalb des Beobachtungszeitraums verstarben 14 Patientinnen (25,9%). Bei keiner von ihnen war ein Borderline-Tumor des Ovars als Todesursache sicher belegt.
Im Kollektiv traten 2 Rezidive nach 9 und 29 Monaten nach Stellung der Erstdiagnose auf.
Digitale Medien verändern, wie literarische Texte geschrieben werden und wie erzählt wird. Zugleich verändern sie die Auffassung von Gegenwart. Vor diesem Hintergrund fragt der Band nach dem Status von Gegenwartsliteratur nach der Digitalisierung: Welche Rolle spielen neue Zeitkonzepte für das Schreiben? Welche Formen der Zeitreflexion prägen Romane der letzten 15 Jahre? Welche neuen Schreibweisen werden in digitalen Medien entwickelt?
Motiviert durch den Vorschlag einer direkten, optischen Ladungsmessung an Staubteilchen wird die Lichtstreuung an den dielektrischen Kern-Schale-Teilchen tiefgehend untersucht.
Das Streuregime wird durch Analyse des Nah- und Fernfeldes unter Verwendung von Methoden, die für homogene Teilchen entwickelt wurden, eingehend charakterisiert und eine Verallgemeinerung der dazu verwendeten Funktionen auf ein k-fach beschichtetes Teilchen angegeben. Dabei werden die sich im Teilcheninneren manifestierenden Effekte der Hybridisierung der beiden Oberflächenphononen des Kern-Schale-Teilchens herausgearbeitet und visualisiert.
Die vorliegende Untersuchung der unterschiedlichen Kenngrößen ermöglicht ein detailliertes und umfangreiches Verständnis der Lichtstreuung an dielektrischen Kern-Schale-Teilchen und der Art und Weise, wie sich die Hybridisierung der Oberflächenphononen auf diese auswirkt.
Die dabei analysierte Interferenzstruktur des elektromagnetischen Feldes in der Teilchenschale, berechnet mittels der vollen Mie-Rechnung, passt zur Interpretation der optischen Antwort des Kern-Schale-Teilchens mithilfe der Hybridisierungstheorie.
Dieses Hybridisierungsbild und somit die Subsysteme und ihre Wechselwirkung werden in dieser Arbeit aus den analytisch exakten Mie-Koeffizienten heraus präpariert, um die neue Sichtweise mit der alten Mie-Theorie zusammenzubringen.
Die Idee einer spektroskopische Ladungsmessung wird im Hinblick auf die Bestimmung der Wandladung aufgegriffen. Die bisherigen Methoden zur Ladungsmessung sind zwar vielfältig, bieten jedoch nur Zugang zur absoluten Wandladung und liefern keine Informationen über ihre Verteilung senkrecht zur Oberfläche oder über die Dynamik der Aufladung.
Beides wäre jedoch für ein mikroskopisches Verständnis der Plasma-Wand-Wechselwirkung notwendig, sodass die Elektronenenergieverlustspektroskopie zur Ladungsbestimmung vorgeschlagen wird. Die Methode wird zunächst anhand einer lokalen Antworttheorie für verschiedene in die Wand eingesetzte Schichtstrukturen ausgelotet und aufgrund vielversprechender Resultate anschließend mittels der im betrachteten Parameterbereich notwendigen nichtlokalen Antworttheorie eingehend untersucht. Diese Theorie erfasst die Anregung von Resonanzen höherer Moden, die sich als besonders sensitiv auf die zusätzlichen Ladungsträger erweisen. Insgesamt wird ein experimenteller Aufbau mit einer geeigneten, in die Plasmakammerwand einsetzbaren Schichtstruktur vorgeschlagen, mit dem die Wandladung durch Elektronenenergieverlustspektroskopie bestimmt werden könnte.
Die vorliegende Arbeit untersucht eine individualisierte und schülerzentrierte Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern und vergleicht diese mit einem konventionellen lehrergeführten Unterricht. Der erste Teil der vorliegenden Dissertation beschreibt die Entwicklung der Lernumgebung und skizziert die theoretischen Hintergründe der motivationalen Entwicklung von Schüler*innen. Anschließend vergleichen drei Studien beide Lernumgebungen hinsichtlich der motivationalen Variablen und des Zusammenspiels dieser, um einerseits beide Lernumgebung zu evaluieren und andererseits Prädiktoren von Motivation und Lernverhalten zu untersuchen. Alle drei Studien basieren auf einer Stichprobe von 1,153 Schülerinnen und Schülern im Alter von 12 bis 18 Jahren (M = 13.97, SD = 1.37, 49% Mädchen).
Studie 1 untersucht, ob wahrgenommene Autonomie die Beziehung von Selbstwirksamkeit einerseits und der Lernstrategienutzung anderseits mediiert. Latente Mittelwertsvergleiche und Mehrgruppen-Mehrebenen-Strukturgleichungsmodelle wurden durchgeführt um die Hypothesen zu untersuchen. Die Ergebnisse legen nahe, dass wahrgenommene Autonomieunterstützung die Beziehung zwischen Selbstwirksamkeit und Lernstrategien mediiert, allerdings ausschließlich für Schülerinnen und Schüler in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern.
Studie 2 untersucht, ob Kompetenzunterstützung die Beziehung vom akademischen Selbstkonzept und der Leistungsmotivation unterschiedlich für Schülerinnen und Schüler aus einer lehrergeführten und einer schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern mediiert. Latente Mittelwertsvergleiche und Mehrgruppen-Strukturgleichungsmodelle wurden konzipiert, um die Hypothesen zu untersuchen. Die Mehrgruppen-Strukturgleichungsmodelle zeigen, dass Kompetenzunterstützung ausschließlich in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern die Beziehung vom akademischen Selbstkonzept und der Leistungsmotivation mediiert, vor allem für Schülerinnen und Schüler in der frühen Adoleszenz.
Studie 3 untersucht den reziproken Zusammenhang zwischen Leistungsemotionenn und selbstbestimmter Motivation. Latente Mittelwertsvergleiche und autoregressive cross-lagged Panel Analysen wurden durchgeführt, um die Hypothesen zu untersuchen. Reziproke Beziehungenn wurden nicht nachgewiesen. Allerdings konnte aufgezeigt werden, dass ausschließlich in der schülerzentrierten Lernumgebung auf der Basis von Kompetenzrastern positive Leistungsemotionen (i.e., Lernfreude) selbstbestimmte Formen der Motivation vorhersagen.
Die vorliegende Arbeit wird abgeschlossen durch eine Zusammenfassung der Ergebnisse, praktische Implikationen für die Schulpraxis, sowie durch ein Limitationskapitel.
HINTERGRUND:
Die chirurgische Resektion von Kavernomen oder kavernösen Malformationen (CM) in eloquenten Arealen ist heutzutage möglich und wird mit gutem Ergebnis berichtet. Die Lebensqualität der Patienten postoperativ ist hingegen nicht genug untersucht.
ZIELSETUNG:
Analyse der langfristigen Lebensqualität nach ZNS-Kavernomresektion
METHODEN:
Daten für Patienten mit ZNS-Kavernom, die zwischen 2000 und 2016 mikrochirurgisch in einem tertiären medizinischen Zentrum behandelt wurden, wurden retrospektiv überprüft. Es wurden nur Patienten mit histopathologischer Sicherung des Kavernoms und mit vollständigen Dateninformationen eingeschlossen. Die klinischen Daten wurden analysiert. Zwischen 2017 und 2019 wurde ein Follow-up durchgeführt.
Die eloquenten Areale wurden nach Spazler-Martin-Definition definiert. Die Lebensqualität (QoL) wurde mit dem Short Form-12-Fragebogen (SF12) bewertet.
ERGEBNISSE:
Insgesamt 69 Patienten (39 Männer, 30 Frauen) wurden in die Studie eingeschlossen.
41 Läsionen befanden sich in einem eloquenten Bereich. Die Verteilung war wie folgt: Hirnstamm n = 8, Sensomotorisch n = 14, Sprachzentrum n = 8, Sehbahnen n = 5, tiefe Kleinhirnkerne oder Kleinhirnstiele n = 4 und Basalganglien n = 2.
22 Läsionen wurden in einem nicht eloquenten Bereich gefunden. 3 Läsionen befanden sich im Orbit und 3 im Rückenmark. 8 Patienten hatten multiple Kavernome.
42,0% der Patienten hatten fokale neurologische Defizite (FND), 34,8% hatten Anfälle und 11,6% hatten beide Symptome. Die postoperative Verschlechterung der modifizierten Rankin-Skala (mRS) betrug 19,5% für die Eloquente-Gruppe (EG) gegenüber 4,5% für die Nicht-Eloquente-Gruppe (NEG).
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren war der neurologische Status besser oder unverändert bei 85,4% der EG und bei 100% der NEG im Vergleich zum Ausgangswert.
44 Patienten (EG n = 27, NEG n = 14) konnten an der letzten Nachuntersuchung teilnehmen. Die EG hatte mit Ausnahme der physischen Rolle (RP) größtenteils vergleichbare QoL-Ergebnisse, die mit der NEG übereinstimmten. Die Studienpopulation schnitt im Vergleich zu den Normen nur bei der Hälfte der Parameter von SF12 gut ab. Die allgemeine Gesundheit (GH), Vitalität, körperliche (RP) und emotionale Rolle (RE) waren jedoch signifikant schlechter.
FAZIT:
Bei einem späten Follow-up war die chirurgische Morbidität in der NEG vorübergehend und erholte sich größtenteils in der EG. In Bezug auf die Lebensqualität berichteten Patienten nach eloquenter Kavernomresektion in den meisten SF12-Domänen (mit Ausnahme der physischen Rolle) im Vergleich zur NEG über eine nicht minderwertige Lebensqualität. Sie berichteten jedoch über eine „Allgemeine Gesundheitswahrnehmung (GH)“, die unterhalb der Normstichprobe lag und von den eingeschränkten physisch bedingten (RP) und emotional bedingten Rollenfunktionen (RE) beeinflusst wurde.
Die vorliegende Arbeit ist eine beobachtende klinische Querschnittsstudie über das stimmliche Selbstkonzept.
Ziel ist es herauszuarbeiten, inwieweit das subjektiv empfundene stimmliche Selbstkonzept, also die Erkenntnis einer Person über ihre eigene Stimme, von der alltäglichen Beanspruchung der Stimme sowie von objektiv messbarer Dysphonie und vom Alter abhängig ist.
Dafür wird das stimmliche Selbstkonzept mithilfe des FESS (Fragebogen zur Erfassung des stimmlichen Selbstkonzepts) erfasst, welcher diese Selbsterkenntnis mittels Fragen nach der Beziehung zur eigenen Stimme, der Bewusstheit im Umgang mit der eigenen Stimme und dem individuellen Zusammenhang von Stimme und Emotion quantifiziert. Das Vorhandensein einer Dysphonie wird mithilfe des AVQI (Acoustic Voice Quality Index) erfasst, hierbei handelt es sich um einen elektronisch ermittelten Index, für den sowohl gehaltene Phonation als auch fortlaufende Sprache analysiert wird, um die Heiserkeit einer Stimme zu beurteilen. Für beide Methoden bedeutet dies die erstmalige Anwendung unter den Bedingungen einer KV-Praxis.
Die Probanden der Studie rekrutierten sich aus der Klientel einer Praxis für Neurologie und Psychiatrie der Regelversorgung. Es haben 631 Männer und Frauen zwischen 12 und 91 Jahren, mit und ohne Stimmstörungen, Raucher und Nichtraucher, sowie Muttersprachler und Nichtmuttersprachler teilgenommen. Ziel der sehr weit gefassten Einschlusskriterien ist es, ein möglichst repräsentatives Abbild der Bevölkerung zu untersuchen. Dadurch wurden auch Vergleichswerte für die Anwendung des Fragebogens geschaffen.
Die Studie konnte zeigen, dass das stimmliche Selbstkonzept weitestgehend unabhängig von Alter und objektiver Stimmqualität ist. Eine hohe alltägliche Stimmbelastung führt zu einer höheren Bewusstheit im Umgang mit der eigenen Stimme, was eine von drei Skalen des FESS darstellt. Die restlichen Werte werden nur geringfügig beeinflusst.
Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die Bedeutung der eigenen Stimme für jeden Patienten individuell zu untersuchen ist und sich nicht von den hier untersuchten Parametern ableiten lässt. Die Studie zeigt eine gute Anwendbarkeit des FESS in der klinischen Praxis, damit steht also für die individuelle Beurteilung ein geeignetes Werkzeug zur Verfügung.
Weitere Untersuchungen, zum Beispiel eine Längsschnittstudie zur Beantwortung der Frage wie Veränderungen der Stimme das stimmliche Selbstkonzept beeinflussen, versprechen weitere interessante Studienansätze.
Ungeachtet der Alltagsrelevanz ist die empirische Evidenz zur Regulation selbstbewer-tender Emotionen im Forschungsfeld unterrepräsentiert. In Dual-Process-Ansätzen wurden Zusammenhänge zwischen Emotionen, kognitiver Emotionsregulation und Entscheidungs-verhalten in moralischen Konflikten modelliert. Jüngere Befunde legen nahe, dass habituelles und experimentell induziertes Reappraisal – mediiert über die emotionale Erregung – positiv mit konsequentialistischen Urteilen und Entscheidungen assoziiert sind.
Ziel der Arbeit ist es, den Einfluss kognitiver Emotionsregulation auf das Entscheidungs-verhalten in moralischen Alltagsdilemmata zu untersuchen. Welche kognitiven Strategien kommen bei der Schuld- und Schamregulation zum Einsatz? Welche Wirkung entfalten sie auf verschiedene Outcomes (emotionales Erleben, Entscheidungsverhalten)? Inwiefern unterscheiden sich Formen und Taktiken des Reappraisal in ihrer Wirkung?
In einem ersten Schritt wurden schuld- und schamauslösende Dilemmata entwickelt und anhand definierter Kriterien selektiert. Eine Studienreihe betrachtete den Einfluss habitueller, kognitiver Emotionsregulation und experimentell manipuliertem Reappraisal auf das Entscheidungsverhalten in diesen Dilemmata. Tendenziell begünstigten funktionale Strategien aus der Reappraisal-Familie konsequentialistische Entscheidungen. Der Media-tionseffekt über die emotionale Erregung konnte nicht repliziert werden. Eine zweite Studien-reihe mit explorativer Methodik beabsichtigte, die Phänomenologie von Reappraisal-Taktiken bei einem moralischen Entscheidungskonflikt abzubilden. Mittels eines Kategoriensystems konnten problemorientierte und externalisierende Reappraisal-Taktiken identifiziert werden.
Limitationen der Untersuchungen und Anknüpfungspunkte für zukünftige Forschung werden ebenso diskutiert wie Implikationen der Ergebnisse für die klinische und forensische Praxis.
Auf der anästhesiologisch geführten Intensivstation 1 der Universitätsmedizin
Greifswald wurde die klinische Studie zur Evaluierung der gegenwärtig in
Gebrauch befindlichen endotrachealen Absaugsysteme durchgeführt. Aus der
täglichen Routine wurden 30 gewonnene Proben von Einmalkathetern mit 30
Katheterproben von geschlossenen Absaugungen hinsichtlich ihrer mikrobiellen
Besiedlung verglichen. Außerdem wurde eine Anwenderbefragung hinsichtlich
der Handhabbarkeit und allgemeiner hygienischer Aspekte der Katheter unter
den dort tätigen Pflegekräften durchgeführt.
Hinsichtlich der Katheteruntersuchung ergaben sich signifikante Unterschiede für
Aufnahmediagnose (Chi² = 9.658, p = .020, n = 60) und den Horovitz-Index (t =
2.089, p = .041, n = 60) der beiden verglichenen Patientenkollektive. Auch die
Einzelanalyse der Beatmungsmodi zeigte eine signifikant erhöhte Häufigkeit für
eine volumenkontrollierte Beatmung bei den geschlossenen Absaugungen (Chi2
= 5.192, p = .023, n = 60). Für alle anderen Patientencharakteristika waren keine
signifikanten Unterschiede nachweisbar. Die Gesamtzahl positiver (n=40,
66,7 %) und negativer (n=20, 33,3 %) Befunde der in dieser Studie untersuchten
60 Katheterproben unterschied sich signifikant. Vergleicht man die untersuchten
Katheterproben, waren 76,7% der Einmalkatheter und 56,7% der geschlossenen
Absaugkatheter mikrobiell besiedelt. Ermittelt man das relative Risiko für einen
mikrobiologischen Befall des Katheters unabhängig vom Sekretbefund des
Patienten, zeigte die Studie ein signifikant höheres Risiko für einen
mikrobiologischen Befall des Einmalkatheters im Vergleich zum geschlossenen
Katheter (RR = 1.5, 95%-KI: 1.01; 2.25).
Zur Evaluation beider Kathetersysteme wurde ein dreiteiliger Fragebogen mit
insgesamt 20 Fragen entwickelt und von 35 der 75 auf der ITS tätigen Anwendern
ausgefüllt (Rücklaufquote 46,7%). Die Beantwortung der Fragen erfolgte auf
einer 5-stufigen Likert-Skala. Die Mehrzahl der 35 Befragten hatte mindestens 5
Jahre Berufserfahrung (n = 22), besaß aber keine Zusatzqualifikation (n = 22).
Es wurde evaluiert, wie die Teilnehmer beide Kathetersysteme hinsichtlich der
Dimension Handhabbarkeit, Hygiene und Gesamtbewertung einschätzten. Hier
zeigte sich, dass das geschlossene Kathetersystem dem Einmalkatheter
gegenüber in allen Dimensionen als signifikant überlegen bewertet wurde. Es
zeigte sich außerdem, dass die Berufserfahrung einen signifikanten Einfluss auf
die Bewertung der Dimension Handhabbarkeit der Einmalkatheter hatte (z = -
2.363, p = .022, n = 35, r = .40). Demgegenüber hatte die Berufserfahrung
keinen Einfluss auf die Bewertung der Dimension Hygiene und auf die
Gesamtbewertung der Einmalkatheter. Bei der Bewertung der geschlossenen
Absaugung hat die Berufserfahrung in allen Dimensionen keinen signifikanten
Einfluss.
Somit konnte die hier vorgelegte Studie nachweisen, dass der Einmalkatheter
sowohl in wahrgenommener Handhabbarkeit und Hygiene durch den Anwender
als auch bezüglich mikrobieller Kontamination dem geschlossenen
Absaugkatheter unterlegen ist.
Zwischen Januar 2006 und Dezember 2009 wurden in der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie im Klinikum in den Pfeifferschen Stiftungen in Magdeburg insgesamt
489 operative Korrekturen bei Hallux-valgus-Deformitäten durchgeführt. Davon konnten in dieser Studie 212 Fälle an 181 Patienten/-innen klinisch und radiologisch nachuntersucht und ausgewertet werden. Der mittlere Nachuntersuchungszeitraum lag bei 12,6 Jahren.
Das Durchschnittsalter der 193 weiblichen und 19 männlichen Fälle zur Operation lag bei 55,8 Jahren.
Im untersuchten Zeitraum wurden 72 Chevron-Osteotomien, 23 Basisosteotomien, 51 TMT-I-Arthrodesen und 66 komplexe Eingriffe angewandt. Dabei konnte der HVA im Schnitt von 34,5° auf 12,3° verbessert und der IMA von durchschnittlich 16,2° auf 7,0° gesenkt werden. Das größte Korrekturpotential bot die TMT-I-Arthrodese mit durchschnittlich 26,4° Korrektur des HVA und 12,4° des IMA. Die NRS reduzierte sich insgesamt von 6,3 auf 0,4 Punkte. Der AOFAS-Score lag am Nachuntersuchungstag im Mittel bei 89,1 Punkten. Es zeigten sich insgesamt 171 Patienten/-innen (80,7 %) mit dem Gesamtergebnis der OP „sehr zufrieden“.
Die Komplikationsrate liegt mit 21,7 % im internationalen Vergleich relativ hoch. In 13,7 % (n=29) der Fälle kam es zu einem Hallux-valgus-Rezidiv, in 5,7 % (n=12) zu einer Hallux-varus-Fehlstellung und in 2,4 % (n=5) traten Wundheilungsstörungen auf.
Allerdings war bisher nur in fünf Fällen eine Revisionsoperation nötig, die Revisionsrate liegt also unter 2,5 %. Pseudarthrosen, avaskuläre Köpfchennekrosen, Infektionen oder Materialversagen wurden nicht beobachtet.
Deutlich wird, dass die Patienten/-innen mit einer postoperativen Varus-Deformität am unzufriedensten sind und tägliche Einschränkungen und Schmerzen beklagen. Dies spiegelt sich auch im AOFAS Score mit im Mittel nur 67,4 Punkten wider.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Patienten/-innen, die mit einer Chevron-OT oder TMT-I-Arthrodese versorgt wurden, zufriedener sind, seltener Komplikationen erleiden und insgesamt bessere Ergebnisse erzielen als die Untersuchungsgruppen der basisnahen oder komplexen Korrekturen. Speziell die Basis-OT birgt ein großes Komplikationsrisiko und sollte daher nur zurückhaltend angewendet werden.
In der wissenschaftlichen Literatur wurde wiederholt beschrieben, dass sich Zähne
auch nach Abschluss der physiologischen Eruption in geringem Maße weiter vertikal
aus dem Zahnhalteapparat bewegen. Diese anhaltende Eruption könnte mit
Erkrankungen des Zahnhalteapparats in Wechselwirkung stehen und sich auf klinisch
messbare Parameter von Parodontopathien auswirken.
Die vorliegende Arbeit untersucht Vorliegen und Ausmaß der anhaltenden Eruption
und mögliche Zusammenhänge mit gemessenen parodontalen Variablen in der
populationsbasierten Kohortenstudie Study of Health in Pomerania (SHIP). Dazu
wurden in einem longitudinalen Studiendesign (Follow-up nach 16 Jahren) digitalisierte
Modelle des Oberkiefers sowie Taschentiefen, Attachmentverlust, Gingivahöhe und
Zahnverlust im Oberkiefer von 140 Probanden analysiert.
Auf den digitalisierten Modellen wurden Messpunkte an alle Zähne (in die palatinalen
Grübchen der Frontzähne sowie Okklusalflächen der Seitzähne) und stabile
anatomische Strukturen des distalen Gaumens gesetzt, welche sich innerhalb der 16
Jahre nicht verändert hatten. Es wurden drei Okklusionsebenen über die Punkte von
je zwei kontralateralen Seitzähnen und einem Frontzahn definiert. Die anhaltende
Eruption wurde anschließend als Veränderung des Abstands zwischen den
Okklusionsebenen und den Fixpunkten im harten Gaumen über den Beobachtungszeitraum
gemessen.
Zur Ermittlung möglicher Assoziationen zu den Veränderungen der parodontalen
Messwerte wurden Regressionsanalysen durchgeführt und Regressionskoeffizienten
(B), 95%-Konfidenzintervalle (95% CI) sowie p-values ermittelt.
Es konnte eine anhaltende Eruption von durchschnittlich 0,33 mm über 16 Jahre
nachgewiesen werden, was einer Eruptionsrate von 0,021 mm/Jahr entspricht.
Bei 4 der 140 Probanden trat eine anhaltende Eruption >1 mm auf.
In der Gesamtstichprobe zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen
anhaltender Eruption und Abnahme der Gingivahöhe (B = -0,34; 95% CI: -0,65; -0,03).
In einer Teilstichprobe unter Ausschluss von Probanden mit Zahnverlust wurde eine
negative Korrelation zwischen anhaltender Eruption und der Veränderung der
Taschentiefen ermittelt, allerdings nicht in allen statistischen Modellen.
Die vorliegende Arbeit weist eine anhaltende Eruption im Oberkiefer nach, welche zu
einer Abnahme der Gingivahöhe führen kann.
Die aneurysmatische Subarachnoidalblutung stellt eines der schwerwiegendsten neurochirurgischen Krankheitsbilder dar. Die Mortalität beträgt 35 % innerhalb der ersten drei Monate nach Ereignis. Zudem erleiden Patienten, die bereits eine aneurysmatische SAB überlebt haben, 22-mal häufiger eine erneute Blutung. Die Inzidenz und die patientenbezogenen Risikofaktoren von de novo-Aneurysmen sind nicht ausreichend untersucht, um Hochrisikogruppen zu definieren, die von einem gezielten Screening profitieren. Im Rahmen dieser Studie wurden daher die Inzidenz von de novo-Aneurysmen und patientenbezogene Risikofaktoren im Einzugsgebiet des Klinikums der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald untersucht.
Es wurden CT-Angiographien und eine neurologische Untersuchung durchgeführt, sowie ein Fragebogen zu Risikofaktoren erhoben.
Von den 379 von 1981 bis 2000 im Klinikum Greifswald behandelten Patienten nahmen 87 Patienten an unserer Studie teil. Die Inzidenz von de novo-Aneurysmen betrug nach einer durchschnittlichen Follow-up-Periode von 15,5 Jahren 9,2 %. Die jährliche Inzidenz von 0,59 % liegt im unteren Bereich der in der Literatur publizierten Inzidenzen. Der Nikotinkonsum wies als einziger signifikanter Parameter eine erhöhtes Risiko für eine Bildung von de novo-Aneurysmen auf. Zudem lässt sich ein erhöhtes Risiko für Patienten des weiblichen Geschlechts und mit einer positiven Familienanamnese vermuten. Entgegen unserer Erwartungen wurde ein nur gering erhöhtes Risiko für Patienten mit arterieller Hypertonie erhoben.
Basierend auf unseren Daten sollte ein Screening den Hochrisikopatienten vorbehalten bleiben, gleichwohl deren Definition schwierig bleibt. Da bezüglich der Zweckmäßigkeit von Screeninguntersuchungen auch das Therapierisiko und das Rupturrisiko Berücksichtigung finden müssen, haben insbesondere junge Patienten aufgrund der inversen Korrelation von Rupturrisiko und Patientenalter den größten Nutzen. Noch wichtiger ist jedoch die Modulation beeinflussbarer Risikofaktoren, wie z.B. die Behandlung einer bestehenden arteriellen Hypertonie, und das Einstellen eines Nikotinkonsums. Es bedarf weiterer Multicenterstudien zum Spontanverlauf von de novo–Aneurysmen mit langen und engmaschigen Nachuntersuchungen. Auch der ökonomische Aspekt muss unter geändertem Screeningmodus und frühzeitigem Intervenieren bei jungen Patienten mit kleineren Aneurysmen neu überprüft werden.
Ziel:
Es wurde die Inzidenz knöcherner Hand- und Handgelenkverletzungen im WBCT in einem städtischen Traumazentrum der Maximalversorgung untersucht und die Dunkelziffer der übersehenen Frakturen in der primären radiologischen Diagnostik beschrieben. Außerdem wurden assoziierte Faktoren für das Auftreten und das Übersehen von knöcherner Hand- und Handgelenkverletzungen beleuchtet.
Material und Methoden:
Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie mit Screening aller WBCT in einem Zeitraum von insgesamt acht Monaten. Im ersten Schritt wurden die Hände- und Handgelenke in drei Ebenen mit einer Schichtdicke von 1-2mm rekonstruiert und diese durch einen unabhängigen Radiologen begutachtet. Anschließend wurden die primären Befunde mit dem Referenztest, der Reevaluation der WBCT, verglichen. Hieraus wurde die diagnostische Genauigkeit des WBCT im Rahmen der primären Befundung abgeleitet. Beeinflussende Faktoren (GCS, Artefakte, Trauma-Mechanismus, begleitende Verletzungen) wurden ermittelt und ein Algorithmus zur Verbesserung der Detektionsrate entwickelt.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 506 WBCT im genannten Zeitraum von 01/2020 bis 08/2020 in die Studie eingeschlossen. Es zeigten sich in 59 (11,7%) WBCT 92 knöcherne Hand- und Handgelenkverletzungen. Distale intraartikuläre Radiusfrakturen traten am häufigsten auf (n=24, 26,1%) und bei 22 Patienten (37,3%) kam es zu multiplen Verletzungen. 4 Fälle wurden primär korrekt als positiv gewertet, was einer äußerst geringen Sensitivität und einer hohen Spezifität des WBCT bei der Primärbefundung entspricht (Sensitivität 6,8%; 95% CI 1,9 - 16,5; Spezifität 100%; 95% CI 99,2 bis 100,0). Nach zusätzlicher, sekundärer Bildgebung und klinischer Neubewertung wurden 43 weitere positive Fälle (72,9%) identifiziert. Insgesamt 12 Verletzungen blieben unentdeckt (20,3%). Motorradunfälle prädisponierten für knöcherne Hand- und Handgelenkverletzungen (22% vs. 10,1% in einer Polytraumavergleichsgruppe ohne Hand-/Handgelenksfrakturen, p=0,006). In 98% der Fälle kam es zusätzlich zu weiteren Frakturen der Extremitäten, wobei nur 37% der Patienten ohne knöcherne Hand- und Handgelenkverletzungen zusätzliche Extremitätenfrakturen aufwiesen (p<0,001). Weitere Aspekte wie die Vigilanz und das Vorliegen von Artefakten stellten keine signifikanten Beeinflussungsfaktoren dar.
Schlussfolgerung:
Die Prävalenz knöcherner Hand- und Handgelenkverletzungen im WBCT nach einem Polytrauma betrug 11,7% in der Kohorte. 93,2% wurden in der Primäruntersuchung übersehen. Knöcherne Hand- und Handgelenkverletzungen gehen oft mit weiteren Frakturen der Extremitäten einher und treten häufiger nach Motorradunfällen auf. Durch wiederholte klinische Bewertungen und sekundäre radiologische Reevaluierung einer WBCT mit multiplanaren Rekonstruktionen der Hände kann die Zahl der übersehenen Frakturen bei Polytraumapatienten reduziert werden.
Phospholipide wie Phosphatidylinositol und Phosphatidylcholin sind essenzielle Bestandteile aller biologischen Membranen und für deren Integrität und Funktion unerlässlich. Sind Inositol und Cholin (IC) im Medium vorhanden, ist die Hefe Saccharomyces cerevisiae in der Lage, diese aufzunehmen und zu verarbeiten. Unter Mangelbedingungen können diese Stoffe von der Zelle selbst synthetisiert werden. Daher ist es sinnvoll, die Phospholipid¬biosynthese-Gene differenziell zu exprimieren, was auf der Ebene der Transkriptions¬initiation geschieht. Bei IC-Mangel werden die Gene (z. B. das Inositol-3-Phosphat Synthase Gen INO1) durch Bindung des heterodimeren Aktivatorkomplexes Ino2/Ino4 an das Promotorelement ICRE („inositol/ choline responsive element“) aktiviert, um die Biosynthese zu gewährleisten. Sowohl Ino2 als auch Ino4 sind für die ICRE-Bindung nötig, während die transkriptionale Aktivierung nur durch Ino2 mit Hilfe zweier Transkriptionsaktivierungsdomänen TAD1 und TAD2 vermittelt wird. Ist dagegen ausreichend IC vorhanden, werden die Gene reprimiert, indem der Repressor Opi1 an den Aktivator Ino2 bindet, sodass es zu einer Konformationsänderung kommt und eine Dimerisierung mit Ino4 nicht mehr möglich ist.
Um eine erfolgreiche Transkriptionsinitiation zu gewährleisten, bilden neben der RNA-Polymerase II eine Reihe genereller Transkriptionsfaktoren (A, B, D, E, F und H) sowie der Mediatorkomplex im Promotorbereich der Zielgene den sog. Präinitiationskomplex (PIC). Die von diesen basalen Faktoren gewährleistete geringe Grundexpression kann von Aktivatorproteinen, die an positiv-regulatorische Elemente („upstream activation site“, UAS) binden, deutlich verstärkt werden. Hierzu nutzen Aktivatorproteine verschiedene Mechanismen, zu denen die Auflockerung der Chromatinstruktur durch Histonmodifikationskomplexe wie SAGA oder Chromatinremodellierungskomplexe wie SWI/SNF, die bessere Bindung der Transkriptionsfaktoren am Basalpromotorbereich oder die Beschleunigung des Übergangs vom geschlossenen zum offenen PIC gehören.
Im Verlauf dieser Arbeit konnten zahlreiche Interaktionen zwischen dem Aktivator Ino2 und Faktoren der Transkriptionsmaschinerie nachgewiesen werden, die vermutlich die Häufigkeit der Trans¬kriptions-initiation beeinflussen. Einige der Untereinheiten des Transkriptionsfaktors TFIID interagie¬ren mit Ino2. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Charakterisierung der Interaktion der Ino2-TAD1 mit Taf1 und Taf12. Der Austausch der Aminosäuren Asparaginsäure-20 und Phenyl¬alanin-21 in Ino2 führte zu einem Interaktionsausfall mit beiden Tafs. In Taf1 konnten zwei basisch-hydro¬phobe Aminosäure-Bereiche (K206 Y207 und L208 L209 K210) innerhalb der minimalen Aktivator¬binde¬domäne 2 (ABD2) identifiziert werden, die kritisch für den Kontakt zum Aktivator sind. Es konnte ferner gezeigt werden, dass basische und hydrophobe Aminosäuren in Kombination für die Bindung an den Aktivator verantwortlich sind und dass der Austausch gegen Alanin (KY-AA) zu einem Abfall der Expression des INO1-Gens auf 44% führt. Darüber hinaus konnte der Bromo¬domänen¬faktor Bdf1 als Interaktionspartner von Ino2 identifiziert werden. Bdf1 vervollständigt Hefe-Taf1, während Säuger-Taf1 selbst Bromodomänen zur Erkennung von Histonacetylierungen beinhaltet. Innerhalb der Taf12-Minimaldomäne sind die Aminosäuren K150 L151 R175 und L176 wesentlich für die Bindung an Ino2. Eine Teildeletion von Taf12, die unter anderem den Verlust dieser Aminosäuren zur Folge hat, führt zu einer auf 76% reduzierten INO1-Expression.
Ein weiterer Transkriptions¬faktor, der von Ino2 kontaktiert wird, ist TFIIA mit seinen Untereinheiten Toa1 und Toa2. Die Proteine kontaktieren beide TADs des Aktivators, allerdings konnten innerhalb der minimalen Interaktionsdomänen der Toa-Proteine keine für diese Interaktion verantwortliche Aminosäuren identifiziert werden. Veränderungen der Toa1-Sequenz hatten keinen phänotypischen Einfluss auf die Phospholipidbiosynthese, allerdings führten einige Veränderungen (RKRK-Motiv im AS-Bereich 253-259) zu letalen Folgen für das Wachstum der Zellen, weil die Bildung des TFIIA-TBP-TATA-Komplexes beeinträchtigt ist. Wahrscheinlich hat die Interaktion zwischen Ino2 und TFIIA eine verstärkende Wirkung auf die Transkriptionsinitiation der Phospholipidbiosynthese-Gene, indem die Interaktion zwischen TFIIA und TFIID stabilisiert wird und TFIIA die interaktive Oberfläche am Promotor für Interaktionen mit anderen Proteinen vergrößert.
Die Verschiebung der Nucleosomen in Promotorbereichen durch Chromatinremodellierungs¬kompexe wie SWI/SNF ist ein weiterer Mechanismus der Transkriptionsaktivierung. In früheren Arbeiten wurde bereits die Interaktion zwischen Ino2, Aro80 bzw. Gal4 und der SWI/SNF ATPase-Untereinheit Swi2 beschrieben. Im Zuge dieser Arbeit konnte eine minimale Interaktionsdomäne im AS-Bereich 238-307 kartiert werden. Essenzielle Aminosäuren für die Bindung an Ino2 und andere Aktivatoren konnten nicht identifiziert werden.
Sug1 und Sug2 sind ATPasen der regulatorischen 19S-Untereinheit des 26S Proteasoms. Neben der Degradation fehlgefalteter polyubiquitinierter Proteine haben sie auch eine nicht-proteolytische Bedeutung für die Transkriptionsinitiation. Bekannt ist, dass proteasomale ATPasen an aktiven Promotoren zu finden sind und mit Aktivator¬proteinen (z. B. Gal4) interagieren können. Die vorlie¬gende Arbeit zeigt, dass auch Ino2 von Sug1 und Sug2 kontaktiert wird. Möglicherweise dienen sie am INO1-Promotor als Stabilisatoren und Vermittler zwischen Ino2 und der Transkriptionsmaschi¬nerie und erleichtern den Übergang des Präinitiationskomplexes in den Elongationskomplex.
Unter reprimierenden Bedingungen bindet Opi1 an Ino2 und rekrutiert die Corepressorkomplexe Sin3 und Cyc8/Tup1, die ihrerseits Histondeacetylasen in Promotornähe bringen und die Transkrip¬tion durch lokale Chromatinverfestigung reprimieren. Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass die Corepressoren auch mit Ino2 und weiteren Aktivatoren (Hac1 und Pho4) interagieren und dass sie in Abhängigkeit von Ino2, nicht aber von Opi1, am INO1-Promotor vorliegen. In dieser Arbeit wurde die Interaktion zwischen Ino2 und Sin3 bzw. Cyc8 charakterisiert. Sin3 und Cyc8 kontaktieren einen Bereich des Aktivators, der die TAD2 und die RID (Repressorinteraktionsdomäne) enthält. Es war bekannt, dass die Aminosäuren Phenylalanin-130, Leucin-131 und Asparaginsäure-132 essenziell für die Interaktion mit Opi1 sind. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass deren Austausch gegen Alanin auch einen Interaktionsverlust mit Cyc8 und Sin3 bewirkt. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass diese FLD-AAA-Mutation zu einer praktisch konstitutiven Expression des INO1-Gens führt, allerdings auf niedrigerem Niveau als im Fall dereprimierter Zellen mit einem Wildtyp Ino2. In Hac1 und Pho4 konnten Aminosäuren mit vergleichbarer Bedeutung für die Corepressorbindung nicht identifiziert werden. Offenbar können die Corepressoren je nach physiologischer Situation in der Zelle positiv oder negativ auf die Transkriptionsinitiation wirken.
Für frühgeborene Kinder ist Muttermilch die empfohlene enterale Ernährung mit vielen bereits gut untersuchten positiven Effekten. Jedoch ist der Gehalt an Makronährstoffen zu niedrig, um die Bedürfnisse von Frühgeborenen zu decken. Zusätzlich zeigt native Muttermilch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität der Makronährstoffe. Die Effizienz der allgemein verbreiteten Standardfortifizierung mit kommerziell erhältlichen Fortifiern ist durch diese Variabilität beeinträchtigt und kann so in einem Großteil der Muttermilchproben zu einer inadäquaten Nährstoffzufuhr führen, die zu niedrig, jedoch auch zu hoch ausfallen kann. Unzureichende Ernährung kann einen negativen Einfluss auf das Wachstum und die Körperzusammensetzung sowie Folgeerkrankungen im Erwachsenenalter haben.
Diese Studie zeigt anhand eines Datensatzes mit realen Messwerten zur Zusammensetzung der Muttermilch in über 3300 Proben, dass die Messung der Makronährstoffe in nativer Muttermilch und die anschließende, darauf basierende Targetfortifizierung mit der individuellen Ergänzung der fehlenden Makronährstoffen zu adäquaten Nährstoffeinträgen führt. Mit diesem Ansatz kann auf die Variabilität der nativen Muttermilch reagiert und die Variation der Makronährstoffeinfuhr signifikant verringert werden. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene optimierte Standardfortifier entwickelt. Deren Zusammensetzung erhöht den Makronährstoffeintrag bereits unter Standardfortifizierung, aber noch mehr bei ein oder zwei Muttermilchanalysen pro Woche.
Weiterhin wurde in dieser Arbeit der Einfluss der durch die verschiedenen Fortifizierungsstrategien erzeugten Nährstoffzufuhren auf die Wachstumsraten berechnet, die für Standardfortifizierung ungenügende und für Targetfortifizierung hauptsächlich zufriedenstelle Ergebnisse zeigt.
Verschiedene Kombinationen von Pooling mit bis zu drei Proben oder von Pooling einer größeren Anzahl wie in einer Milchbank zu Verfügung stehenden Proben verringerten nicht die Variabilität der Nährstoffzufuhr. Ebenso zeigte die Gefriertrocknung keine zufriedenstellenden Ergebnisse für alle Makronährstoffkonzentrationen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass standardfortifizierte Muttermilch trotz verschiedener Poolingstrategien keine adäquate Makronährstoffzufuhr für frühgeborene Kinder sicherstellt. Für den klinischen Alltag wird die Bedeutung der Targetfortifizierung deutlich, die mit regelmäßiger Muttermilchanalyse und unter Anwendung optimierter Standardfortifier zufriedenstellend gelingen kann und so zu physiologischen Wachstumsraten führen kann.
Hintergrund
Akupunktur wurde 2007 für die Indikationen chronische Knie- und Rückenschmerzen in den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung aufgenommen. Die Studie untersucht, wer Akupunktur erhält, wer Akupunktur anbietet und ob es zeitliche und regionale Unterschiede gibt.
Methoden
Für die retrospektive Beobachtungsstudie wurde eine knapp vier Millionen große Stichprobe anonymisierter GKV-Abrechnungsdaten verwendet. Diese ist für das Jahr 2013 gemäß Alter und Geschlecht repräsentativ für Deutschland.
Ergebnisse
Rückenschmerzen war die am häufigsten kodierte Indikation (86 %) für die Abrechnung von Akupunktur. Überwiegend Frauen nahmen Akupunktur in Anspruch, das mittlere Alter lag bei 61,1 Jahren. Bei 63 % der Versicherten mit Akupunktur in 2014 wurde jene erstmals abgerechnet, 37 % nahmen bereits in 2012 oder 2013 Akupunktur in Anspruch. Der Anteil an Versicherten mit frühzeitiger Beendigung (< 6 Sitzungen) ihres ersten Akupunkturbehandlungszyklus in 2014 betrug bei Knieschmerzpatienten 14 % und bei Rückenschmerzpatienten 21 %. Von 2008 bis 2015 ließ sich ein signifikant abnehmender Trend der Inanspruchnahme nachweisen. Es zeigten sich deutliche regionale Unterschiede zwischen den neuen und alten Bundesländern sowie den Stadtstaaten. Knapp 11 % aller durchführenden Ärzte rechneten die Hälfte aller erbrachten Sitzungen in 2014 ab.
Diskussion
Dass überwiegend Frauen im höheren Alter Akupunktur in Anspruch nehmen entspricht der Epidemiologie von Rücken- und Knieschmerzen sowie ihrer höheren Präferenz für komplementäre Behandlungsverfahren. Der hohe Anteil von Patienten, die Akupunktur wiederholt in Anspruch nehmen, deutet auf einen wahrgenommenen Nutzen in einer Teilgruppe hin. Dem gegenüber stehen die geringe und kontinuierlich abnehmende Inanspruchnahme sowie der hohe Anteil an frühzeitigen Beendigungen.
Etwa jeder zehnte Deutsche leidet an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), deren Entstehung zu etwa zwei Drittel auf eine Schädigung der Podozyten zurückgeführt werden kann. Die Funktion der Podozyten für die Aufrechterhaltung der selektiven glomerulären Filtration ist eng an ihre einzigartigen Morphologie interdigitierender Fußfortsätze gebunden. Deren Zwischenräume werden von einer Schlitzmembran überbrückt, die aus spezifischen Proteinen wie Nephrin besteht. Im Falle einer CKD kommt es jedoch zu einer Dedifferenzierung der Podozyten, welche einen Verlust ihrer komplexen dreidimensionalen Struktur und damit eine Proteinurie nach sich zieht. Da dieser Prozess durch die derzeit zur Verfügung stehenden Pharmaka wie Glukokortikoide oder Calcineurin Inhibitoren nur unzureichend therapiert werden kann, ist eine Dialysepflichtigkeit und/oder Nierentransplantation für die meisten Patienten unausweichlich.
Deswegen wurde im Rahmen dieser Arbeit der GlomAssay entwickelt und für das Screening podozytenspezifischer Wirkstoffe genutzt. Dazu wurden die Glomeruli eines transgenen Nephrin::CFP Mausstammes isoliert, welcher unter der Kontrolle des Nephrin Promoters den Fluoreszenzreporter CFP exprimiert. Anschließend wurden die Glomeruli kultiviert und der durch die zeitabhängige Dedifferenzierung der Podozyten bedingte Nephrin Abfall anhand der CFP Fluoreszenzintensität in situ quantifiziert.
Beim Vergleich verschiedener Isolationsmethoden erwies sich die Glomeruli Isolation mit magnetischen Dynabeads als geeignetstes Verfahren. Die Unversehrtheit der Podozyten wurde mittels Laser Scanning , Raster und Transmissionselektronenmikroskopie sowie durch Immunfluoreszenzfärbungen der Podozytenmarker Nephrin, Podocin und WT-1 verifiziert. Die spontane Dedifferenzierung der Podozyten in Zellkultur führte zu einem graduellen Abfall der CFP Fluoreszenz über 9 Tage. Dass die sinkende CFP Fluoreszenzintensität dabei unmittelbare Rückschlüsse auf eine verringerte Nephrin Expression zulässt, wurde mittels RT PCR, Western Blot , Transkriptom und Proteomanalyse belegt. Ein Effacement der Podozyten-Fußfortsätze und ein Verlust der Schlitzmembranen wurde anhand transmissions- und rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen nachgewiesen.
Um die Mechanismen der Podozytendedifferenzierung genauer zu verstehen, wurde das glomeruläre Transkriptom und Proteom nach 3 , 6 und 9 tägiger Kultivierung analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass außer den Schlitzmembranproteinen auch bspw. die Komponenten des Zytoskeletts, der Zell Matrix Kontakte oder der glomerulären Basalmembran von Bedeutung sind für die Podozytendedifferenzierung.
Die Validierung des GlomAssays erfolgte mit Hilfe verschiedener podozytenprotektiver und schädigender Substanzen. Die Podozyten Noxen Daunorubicin und Vinblastin bedingten dabei erwartungsgemäß einen Abfall der CFP Fluoreszenzintensität mit einer IC50 Konzentration von 1,55 µM bzw. 87,82 nM. Von den untersuchten podozytenprotektiven Pharmaka Dexamethason, all trans Retinsäure, Pioglitazon und 1α,25 Dihydroxyvitamin D3 führte nur die Behandlung mit Letzterem zu einer Reduktion der Podozytendedifferenzierung. Die damit einhergehende, erhöhte Nephrin und CFP Expression wurde mittels RT PCR und Western Blot Analyse nachgewiesen.
Anschließend wurde der GlomAssay für das Screening neuer Substanzen verwendet. Dabei wurde zum einen das Glykoprotein Hämopexin untersucht, welches mit der Entstehung der Minimal Change-Glomerulonephritis in Zusammenhang gebracht wird. Es zeigte jedoch keinen Effekt auf die Podozytendedifferenzierung. Zum anderen wurde der Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) getestet, welcher als prognostischer Marker im Urin von CKD Patienten dient und für die Entwicklung und Integrität der glomerulären Filtrationsbarriere essentiell ist. Jedoch beeinflusste weder die Inkubation der Glomeruli mit BDNF noch mit dem BDNF bindenden TrkB-Fc Fusionsproteins die Differenzierung der Podozyten. Die Blockade des Tropomyosin Rezeptor Kinase B (TrkB) Rezeptors, welcher durch Interaktion mit BDNF aktiviert wird, durch den nichtkompetitiven Inhibitor ANA 12 bewirkte hingegen einen vorzeitigen Abfall der CFP Fluoreszenz mit einer IC50 Konzentration von 19,74 µM. Mit dem allosterischen TrkB Inhibitor Cyclotraxin B ließen sich diese Ergebnisse allerdings nicht bestätigen. Nichtsdestotrotz belegen die mit ANA 12 erzielten Resultate die Relevanz des BDNF für Podozytendifferenzierung.
Insgesamt gelang es mit dem GlomAssay ein neue in vitro Methode zu etablieren, um den Effekt pharmakologischer Substanzen auf die Podozytendifferenzierung schnell, nicht destruktiv und wiederholbar zu untersuchen. Dadurch bietet sich die Möglichkeit, das Screening podozytenprotektiver Wirkstoffe bereits in der präklinischen Phase stärker zu forcieren und so zukünftig die Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung von CKDs voranzutreiben.
Immunogenität von Hautkrebszellen und dem Modellprotein Ovalbumin nach einer Kaltplasma-Behandlung
(2021)
Eine Behandlung von Tumoren mit physikalischem Kaltplasma zeigt eine erhöhte Toxizität und ein reduziertes Tumorwachstum. Zeitgleich werden während einer Behandlung mit Plasma eine Vielzahl an reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies (RONS) generiert, welche Immunzellen stimulieren können. Viele neue Therapieansätze bestreben nicht nur eine Tumortoxizität, sondern auch eine Förderung der körpereigenen, da diese häufig durch Mechanismen der Tumorzellen unterdrückt wird. Zu solchen Therapien zählen checkpoint inhibitoren, Vakzinierungen oder ein adaptiver Zelltransfer mit transgenen oder vor-stimulierten Zellen. Die dadurch geförderte Antitumor-Immunantwort basiert grundlegend auf einem mehrphasigen Prozess. Dieser beginnt mit einer Antigen-unspezifischen frühen Phase, in der das innate Immunsystem aktiviert wird und zu einer Vermehrung und Differenzierung von Antigen-spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen führt. Da während einer Entzündungsreaktion viele RONS gebildet werden, um Fremdkörper zu eliminieren und Immunzellen zu rekrutieren, ist eine Therapie mit RONS naheliegend. Durch die Anwendung von Kaltplasma können die gebildeten RONS zum Entzündungsgeschehen beitragen und Zellen des innaten und adaptiven Immunsystems stimulieren. Eine veränderte Immunogenität von Tumorzellen sowie eine daraus resultierende direkte Aktivierung von Immunzellen im Kontext einer Antitumor-Immunantwort wurden nach einer Behandlung mit Jet-Plasmen bislang nicht untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Kaltplasma-Behandlung von Hautkrebszellen und eines Modellantigens unter Berücksichtigung einer Antitumor-Immunantwort durch natürliche Killerzellen des innaten Immunsystems sowie adaptive Immunzellen in vitro und in vivo untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Kaltplasma zu einer erhöhten Tumortoxizität führt und das Repertoire der Oberflächenmoleküle auf Tumorzellen verändert. In vivo wurde eine vermehrte Infiltration von Immunzellen in das Tumormikromilieu beobachtet, welche mit einer erhöhten Aktivierung von Lymphozyten und Konzentrationen immunstimulatorischer Zytokine einherging. Durch die zeitgleich reduzierten Tumorgrößen, ist eine durch Immunzellen vermittelte Tumortoxizität als Erklärung naheliegend. In zwei Vakzinierungsstudien konnte die Immunogenität von Plasma-behandelter Tumorzellen und einem Tumorassoziierten Modellantigen bestätigt werden.
Identifikation von Tumor-assoziierten Proteinen in Oropharynxkarzinomen mittels Proteomanalyse
(2021)
Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich stellen weltweit die sechsthäufigste Tumorerkrankung dar. Symptome treten meist erst in fortgeschrittenen Tumorstadien auf und verhindern somit eine frühe Diagnosestellung. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten stagnieren seit Jahrzehnten auf stabilem Niveau. Um potentielle Biomarker und mögliche neue therapeutische Ansätze zu identifizieren, wurden in dieser Arbeit verschiedene Gewebeproben von Tumorpatienten untereinander und mit Plattenepithelproben von Nichttumorpatienten hinsichtlich veränderter Proteinexpressionen verglichen. Mittels 2D-DIGE und MALDI-TOF-MS/MS konnten aus 930 Spots 1874 Proteine identifiziert werden, die einer reprimierten oder induzierten Expression unterlagen. Für die statistische Auswertung lagen nach Abzug der Duplikate 591 Proteine vor. Einige der bereits in der Literatur in Zusammenhang mit Oropharynxkarzinomen beschriebene Biomarker, konnten allerdings nur indirekt über die Ingenuity Pathway Analyse detektiert werden.
Neben bekannten Tumormarkern, wie SCCA, CEA und Hitzeschockproteinen sowie etablierten Therapieansätzen, wie zum Beispiel EGFR und PD-1, wurden andere potentielle Biomarker gefunden, die teilweise in der Literatur schon in Zusammenhang mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs beschrieben wurden und sich möglicherweise als diagnostisches Werkzeug eignen könnten.
Annexin A1 agiert vermutlich als Tumorsuppressor und seine Expression zeigte sich in Tumorgewebeproben signifikant reprimiert, im Vergleich zu gesunden Plattenepithelien. Vor diesem Hintergrund eignet sich Annexin A1 womöglich als früher diagnostischer Biomarker. Stathmin, ein Regulator des Zellzyklus, war in der vergleichenden Analyse der Tumorgewebe gegenüber der Nichttumorgewebe hochreguliert. Ein denkbarer Einsatzort für dieses Protein wäre das Monitoring des Therapieansprechens, da in der Literatur vor allem in fortgeschrittenen Karzinomen von hohen Expressionsleveln berichtet wurde. Neben dem Einsatz als diagnostisches Werkzeug müsste eine Eignung als Ansatz für eine individualisierte Therapie überprüft werden. Der Zellzyklus und seine Regulatoren sind essentielle Angriffspunkte in der Karzinogenese und stellen ein mögliches Ziel von neuen Therapien dar.
14-3-3 wurde als eine von drei Isoformen der 14-3-3 Proteinfamilie identifiziert und wies eine induzierte Expression auf, die spezifisch für die Tumorgewebe war. Bislang wurde 14-3-3 noch nicht im Zusammenhang mit Oropharynxkarzinomen beschrieben und könnte sich als möglicher Biomarker in der Diagnostik etablieren. Die Isoform 14-3-3 und dessen Expression scheint mit Chemotherapieresistenzen assoziiert zu sein und bietet die Möglichkeit, Patienten mit Chemotherapieversagen früh zu identifizieren. Ein Ansatzpunkt für die zielgerichtete Therapie dieser Patientengruppe müsste in weiterführenden Studien geprüft werden. HPV spielt eine wesentliche Rolle in der Karzinogenese von Oropharynxkarzinomen. Die molekularen Grundlagen, Therapieplanung und Outcome unterscheiden sich erheblich von HPV-negativen Oropharynxkarzinomen. In dieser Arbeit wurde kein HPV-Status erhoben. Für weiterführende Arbeiten wäre die HPV-Erhebung ein grundlegender Baustein.
Um Mortalität und Lebensqualität von Patienten mit Oropharynxkarzinomen zu verbessern, sind eine frühe Diagnosestellung und eine zielgerichtete Therapie notwendig. Wesentlich um dieses Ziel zu erreichen, sind weiterführende Studien, die potentielle Biomarker in der klinischen Erprobung voranbringen.
Im vorliegenden Text werden zwei aufeinander aufbauende empirische Studien zum Thema Erfolgsfaktoren im (deutschen) Ideenmanagement präsentiert. Es handelt sich um eine Interviewstudie unter Experten, Ideenmanagern und Mitarbeitern. Allen drei befragten Gruppen wurden Fragen zu den aus ihrer Sicht wichtigsten Erfolgsfaktoren im Ideenmanagement gestellt. Die Ergebnisse wurden zusammengefasst und zur Hypothesenbildung eingesetzt. Mit der anschließenden Fragebogenstudie wurden die Hypothesen überprüft.
High-Intensity Zones (HIZs) der lumbalen Wirbelsäule sind ein Phänotyp der Bandscheibe in der Magnetresonanztomographie (MRT) und potenzielle diagnostische Marker für diskogene Rückenschmerzen. Aufgrund ihrer Inzidenz in der asymptomatischen Bevölkerung ist die klinische Relevanz aktuell umstritten.
Ziel dieser Arbeit ist es Häufigkeit, Verteilungsmuster der HIZ und retrospektiv die HIZ als diagnostischen Marker für diskogenen Rückenschmerz zu untersuchen.
Die Gesamtkohorte umfasste 2.099 Probanden aus der populationsbasierten Kohortenstudie Study of Health in Pomerania (SHIP). Die Erhebung der Daten erfolgte mittels MRT Untersuchung und einem Fragebogen. Es wurden erstmals lumbosakrale Übergangswirbel zur spezifischen segmentalen Einteilung der HIZs berücksichtigt. Wir beobachteten bei 8,4% der Probanden eine numerische Variante der freien Bandscheibensegmente der Wirbelsäule, die auf eine HIZ untersucht werden musste. Bei 35,3% der Probanden konnte mindestens eine HIZ nachgewiesen werden. Die höchste relative Häufigkeit der HIZ im Verhältnis zur Gesamtstichprobe fanden wir im Segment L5/S1 mit 15,59% gefolgt vom Segment L4/L5 mit 13,24%. Wir zeigten einen Anstieg der relativen Häufigkeit der HIZs mit dem Alter. Dieser Zusammenhang zeigte sich in den regulären lumbalen Bandscheibensegmenten statistisch signifikant (p < 0,001). Wir konnten jedoch keine signifikante Korrelation zwischen den Prädiktoren Alter, Geschlecht und BMI und der segmentalen Häufigkeit und Verteilung einer HIZ feststellen. Eine regionsspezifische Verteilung der HIZs innerhalb der Bandscheibensegmente zeigte sich zwischen anterioren und posterioren HIZs. Wir konnten in keinem Bandscheibensegment eine klinisch signifikante Assoziation zwischen dem Vorliegen einer HIZ im MRT und Rückenschmerzen nachweisen (p > 0,05). In der von uns untersuchten Population zeigt die HIZ eine große Häufigkeit und ein regionsspezifisches Verteilungsmuster. Mangels Nachweises einer signifikanten Assoziation zwischen dem Vorliegen einer HIZ im MRT und Rückenschmerz, muss die Relevanz der HIZ als alleinigem diagnostischem Marker für diskogene Rückenschmerzen in Frage gestellt werden. Weitere Studien, wie beispielsweise eine longitudinale Kohortenstudie, sollten die Aussagekraft der High-Intensity Zone bezüglich lumbaler Rückenschmerzen prüfen.
Seit nunmehr zwei Jahrzehnten ist Våre arveord von Harald Bjorvand und Otto
Lindeman eine der ersten Adressen für alle, die sich mit nordischer Etymologie
befassen. Charakteristisch für Våre arveord. Etymologisk ordbok ist, dass die beiden Autoren nicht nur die germanischen Sprachen im Blick haben, sondern auch
zurück in die gemeinsame Geschichte der indoeuropäischen (nicht-anatolischen)
Sprachen greifen. D
Androgene sind bei Männern und Frauen hochkomplex in die Regulation des humanen
Metabolismus involviert, prägen in beträchtlichem Ausmaß die Körpermorphologie und können bei
Dysregulation in zahlreichen Erkrankungen resultieren. Jedoch ist die Rolle der Androgene auf den
Metabolismus bisher nicht vollständig erforscht und auch die detaillierten Mechanismen der
Interaktion sowie die abschließende Bedeutung für die Entstehung von Krankheiten sind
größtenteils unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, mit Hilfe der Metabolomik - der
Bestimmung molekularer Stoffwechselzwischen- und endprodukte - einen Beitrag zum besseren
Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Androgenhaushalt und Metabolismus zu leisten.
Die Datengrundlage der vorliegenden Arbeit wird aus einer Studienpopulation bestehend aus 430
Männern und 343 Frauen in einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren gebildet, welche im Rahmen
der populationsbasierten Querschnittsstudie SHIP-TREND rekrutiert wurden. Unter Verwendung
von massenspektrometrischen Messmethoden und durch lineare Regressionsmodelle wurden
Assoziationen zwischen den Androgenen Testosteron, Androstendion und
Dehydroepiandrosteronsulfat beziehungsweise dem Transportprotein SHBG (sexual hormonebinding globulin) und Metaboliten aus Plasma und Urin identifiziert und anschließend ausgewertet.
Die Analysen offenbarten eine deutliche geschlechtsspezifische Differenz in Androgen-assoziierten
Metaboliten, beispielsweise bezüglich Urat, verschiedenen Lipiden und zahlreichen
Surrogatparametern für Lebensstilfaktoren, wie Piperin, Cotinin oder Trigonellin. Auffallend ist
hierbei, dass, im Vergleich zu Männern, Androgene bei Frauen, insbesondere bei Betrachtung von
postmenopausalen Frauen, eine deutlich stärkere Assoziation mit Metabolitkonzentrationen in
Plasma und Urin zeigten. Besonders deutlich wurde dieses Phänomen bei Untersuchungen
zwischen Dehydroepiandrosteronsulfat und verschiedenen Lipidderivaten. Letzterem ist eine
besonders hohe klinische Bedeutung beizumessen, da sich Veränderungen im Androgenhaushalt
bei Frauen häufig im Zusammenhang mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen
präsentieren. Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit eine neuartige Beobachtung bezüglich
der Assoziation zwischen Androstendion und dem Metabolismus biogener Amine, wie Dopamin
oder Serotonin, dokumentiert werden. Überraschend war die geringe Überschneidung von
Androgen-assoziierten Metaboliten, insbesondere Dehydroepiandrosteron, über die Geschlechter
hinweg.
Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen Androgenen und dem
humanen Metabolismus und ermöglichen es, insbesondere für den weiblichen Stoffwechsel,
Rückschlüsse zu ziehen sowie etwaige klinische Fragestellungen zukünftig in isolierten Studien zu
untersuchen.
Etwa 50% der MS-Patienten leiden unter kognitiven Störungen. Dabei ist nicht die „Kognition“
insgesamt betroffen, sondern einzelne kognitive Funktionen scheinen bei Patienten mit MS
besonders vulnerabel: die Fähigkeit der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sowie des
klassischen Arbeitsgedächtnis werden übereinstimmend als vermehrt beeinträchtigt angegeben.
Verschiedene Testbatterien zur Erfassung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS-Patienten
wurden erarbeitet, um verschiedene Teilbereiche zu testen. Zur Untersuchung der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ein
etabliertes Untersuchungsinstrument und ist essenziell für das Screening für kognitiven
Beeinträchtigungen von Patienten mit Multipler Sklerose. Methodologische Adaptionen des
Tests wurden in der funktionellen Bildgebung angewendet, jedoch ohne spezifische
Untersuchungen der Teilbereiche der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (IPS) weiter
zu erforschen. Zudem gibt es nur wenig Daten über die funktionellen Unterschiede zwischen
MS-Patienten und gesunden Probanden. 20 MS-Patienten und eine gesunde Kontrollgruppe mit
20 Probanden wurden mittels funktionellem MRT (fMRT) untersucht, während der SDMT
bearbeitet wurde. Darüber hinaus wurden in strukturellen Messungen Informationen
hinsichtlich Volumina der weißen und grauen Substanz sowie des Läsionsvolumens erfasst.
Anhand der gewonnenen Daten haben wir das aus Vorstudien bekannte neuronale Netzwerk
bestehend aus frontalen (Brodman Areal BA6, BA9), parietalen (BA7), okkzipitalen (BA17)
cerebellären Bereichen sowie die funktionellen Unterschiede zwischen MS-Patienten und der
gesunden Kontrollgruppe analysiert. Ferner wurden Zusammenhänge zwischen den
strukturellen Unterschieden der beiden Studiengruppen und den Ergebnissen im SDMT
untersucht. Die MS-Patienten schnitten schlechter bei der Bearbeitung des SDMT ab. Beide
Gruppen zeigten in der funktionellen Untersuchung eine Aktivierung in dem beschriebenen
neuronalen Netzwerk. Die kognitiven Komponenten der IPS zeigte sich durch Aktivierung in
superior parietalen und posterior cerebellären Bereichen. Während des SDMT hatten MS-Patienten eine geringere Aktivierung im Cingulum als die gesunde Kontrollgruppe. In der
strukturellen Analyse war das Volumen der weißen und grauen Substanz bei der MS-Gruppe
geringer als in der gesunden Kontrollgruppe, während das Läsionsvolumen in der MS-Patientengruppe größer war als in der gesunden Kontrollgruppe. Kognitive Komponenten der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sind abhängig von superior parietalen und posterior
cerebellären Regionen, welche bei der Integration visuell-räumlicher Reize und der
Antizipation beteiligt sind. Areale, die bei der Aufmerksamkeit eine wichtige Rolle spielen sind
bei MS-Patienten weniger aktiv.
Dieser Arbeit liegt das bislang ungeklärte Phänomen der Akkommodation bei ABO-inkompatiblen Nierentransplantationen zugrunde. Akkommodation bedeutet, dass es trotz ABO-Inkompatibilität nicht zu einer Transplantatabstoßung kommt, wenn bis etwa 14 Tage nach Transplantation die entsprechenden Blutgruppenantikörper unterdrückt werden. Nach diesem Zeitraum scheint es keine Rolle zu spielen, ob die Blutgruppenantikörper vorhanden sind.
In der vorliegenden Arbeit gingen wir von der Hypothese aus, dass die in den Endothelzellen des Transplantats exprimierten Blutgruppenantigene eine Hauptrolle in der Entwicklung der Akkommodation spielen. Als Modell für Endothelzellen nutzten wir humane venöse Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) und inkubierten diese über 14 Tage in humanem blutgruppenfremden Serum, um die Situation einer blutgruppeninkompatiblen Nierentransplantation widerzuspiegeln. Wir testeten die Hypothese, dass nach Inkubation der HUVEC (Blutgruppe A) in blutgruppenfremdem Serum (Blutgruppe 0 und Blutgruppe B) eine Verminderung der Antigenmenge A auf der Oberfläche der Endothelzellen bzw. eine Änderung der A-Blutgruppenantigene der HUVEC hin zur Blutgruppe des fremden Serums (hier: Blutgruppe 0 bzw. B) auftritt. Letzteres konnten wir nicht nachweisen. Eine Verminderung der A-Antigene auf den HUVEC war in der Immunhistochemie nur tendenziell zu erkennen und erreichte keine Signifikanz. Da die Blutgruppenantigene Kohlenhydratstrukturen sind, untersuchten wir anschließend die Glycosyltransferasen, welche an der Produktion der Blutgruppenantigene aus der sog. H-Substanz beteiligt sind. In zwei der drei untersuchten Zelllinien sahen wir eine Aktivitätsminderung der Blutgruppen-Glycosyltransferasen (für das „Spender“-Antigen A) v.a. bei Inkubation in Serum der Blutgruppe 0, über den Zeitraum von 14 Tagen. Dies bedeutet, dass möglicherweise über einen längeren Zeitraum gesehen, die Produktion des A-Antigens abnimmt, wenn die entsprechende Glycosyltransferase in ihrer Aktivität gehemmt wird.
Zur Untersuchung der Antigene und der Glycosyltransferasen im Hinblick auf die Entstehung der Akkommodation findet sich in der Literatur wenig, sodass die vorliegende Arbeit hier einen Beitrag leistet.
Für Folgeversuche wäre die Untersuchung weiterer Zelllinien, auch anderer Blutgruppen, und über einen längeren Zeitraum als 14 Tage denkbar. Weitere Möglichkeiten wären die Verwendung primärer humaner Endothelzellen aus Nieren und die Gabe von Immunsuppressiva ins Zellkulturmedium.
Es wäre denkbar, dass die Beeinflussung der Antigenexpression auf dem Spenderorgan zu einem Überlebensvorteil transplantierter Patienten führen kann und weitere Forschungsergebnisse zu einer noch besseren Verträglichkeit der blutgruppeninkompatiblen Nierentransplantation führen können. Des Weiteren wäre es von enormem Nutzen, ein Medikament ähnlich der in der Literatur vermuteten Glycosyltransferase-Inhibitoren zu entwickeln, welches zu einer Dosisreduktion der verwendeten Immunsuppressiva und damit ebenfalls zu einer besseren Compliance und einem Überlebensvorteil des Transplantats führen kann.
Ex vivo- und in vivo-Untersuchungen der Anwendung von nicht-thermischem Plasma zur Blutkoagulation
(2021)
Die steigende Inzidenz und Prävalenz von Vorhofflimmern mit dem gleichzeitig erhöhten Risiko thrombembolischer Ereignisse macht eine Antikoagulation in einer immer größer werdenden Population nötig [1-3]. Das intraoperative Blutungsmanagement stellt bei Patienten, welche eine Antikoagulation erhalten, eine Schwierigkeit dar [4, 5]. Insbesondere für die direkten oralen Antikoagulantien sind Antidote häufig nicht verfügbar oder kostenintensiv [6, 7]. Die aktuell verwendete elektrische Kauterisation geht mit dem Risiko der Bildung von Nekrosen einher, welche unter Umständen zu Nachblutungen, Strikturen oder Perforationen führen können [8, 9]. Dies untermauert den Bedarf an neuen sicheren Techniken zur intraoperativen Hämostase. Eine mögliche Alternative scheint nicht-thermisches Plasma darzustellen [10]. Dies ist ein energiereiches Gas, welches eine Reihe reaktiver Komponenten enthält und eine gewebeschonende Anwendung am Menschen ermöglicht [11].
In der vorliegenden Arbeit wurde demonstriert, dass nicht-thermisches Plasma des gut charakterisierten kINPen MEDs [11] ex vivo eine Blutkoagulation im murinen Blut induzieren kann. Hierbei spielt vor allem die direkte Aktivierung der Thrombozyten eine Rolle. Nachweise der plasmatischen Gerinnung konnten ex vivo nicht gezeigt werden. Während einer murinen Leberteilresektion wurde in der vorliegenden Arbeit in nativen und Rivaroxaban-antikoagulierten Tieren eine suffiziente Blutungskontrolle durch nicht-thermisches Plasma erzielt, welche mit der elektrischen Kauterisation vergleichbar war. Weiterhin war das nicht-thermische Plasma der elektrischen Kauterisation dahingehend überlegen, als dass es zu keiner akuten Schädigung des umliegenden Gewebes und keiner zeitversetzten Nachblutung geführt hat. Die histologischen Analysen der mit nicht-thermischem Plasma behandelten Wunden zeigten die Ausbildung eines Blutkoagulums, welches am ehesten der natürlichen Koagulation entsprach. Nach Inhibition der Thrombozyten-Funktion durch Clopidogrel war das nicht-thermische Plasma in vivo nicht in der Lage, eine suffiziente Hämostase zu induzieren. Daher konnten die Thrombozyten auch in vivo als wichtige Regulatoren der durch nicht-thermisches Plasma vermittelten Hämostase herausgearbeitet werden.
Auf der Basis einer ausführlichen Literaturrecherche wurde weiterhin die Hypothese aufgestellt, dass vor allem Reduktions-Oxidations-Reaktionen an der durch nicht-thermisches Plasma induzierten Blutkoagulation beteiligt sind. In folgenden Arbeiten sollte darauf hingearbeitet werden, den Mechanismus weiter zu verstehen und effizienter zu gestalten, um dieser Methode einen Einsatz in der Zukunft der Medizin zu ermöglichen.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.
Invasive Candida Infektionen bei Sepsispatienten sind aufgrund der mit ihnen verbundenen hohen Mortalität und Kosten von Bedeutung in der Intensivmedizin. Das rechtzeitige Erkennen und Therapieren könnte ein optimales Management mit einem ausgeglichenen Risiko-Nutzen-Verhältnis ermöglichen. Als Bestandteil eines verbesserten Managements invasiver Candida Infektionen bei Intensivpatienten sind Prädiktionsscores denkbare Lösungsvorschläge.
Daraus ergab sich die Frage nach einer Überprüfung vorhandener Entscheidungshilfen und der Entwicklung eines neuen (Prädiktions-)Models. Der verlängerte Aufenthalt auf der Intensivstation sowie die optimierungsfähige antimykotische Behandlung bestätigen, dass es notwendig ist, nicht neutropene chirurgische Sepsispatienten mit Risiko für invasive Candida Infektionen besser zu identifizieren.
Ziel ist, in der Zukunft das individuelle Risiko für invasive Candida Infektionen dieses speziellen Patientenklientels besser einschätzen zu können. Abgeleitet aus einem präzisen Risikoscreening könnte über die Notwendigkeit einer antimykotischen Therapie entschieden werden. Bislang existiert kein Scoring System, welches zur Abschätzung des Risikos dieser besonderen Patientengruppe eingesetzt wird. Daher erscheint es sinnvoll, einen speziell für diese Patienten geeigneten Risikoscore zu etablieren.
Neben der Überprüfung der prognostischen Leistungsfähigkeit des Candida Scores und der klinischen Entscheidungsregel konnte ein mögliches Prädiktionsmodell für invasive Pilzinfektionen bei chirurgischen Patienten zur Anwendung beim Sepsisdiagnosezeitpunkt erstellt werden. Keine der existierenden Prognosestrategien ist ausreichend gut, um bei diesen Patienten evidenzbasiert über die Einleitung oder Ablehnung einer empirischen antimykotischen Therapie zu entscheiden.
Eine verbesserte Identifikation der Hochrisikopatienten könnte durch eine Überprüfung und anschließender Anwendung des vorgeschlagenen neuen Modells erreicht werden. Es sollte eine Überprüfung des Modells an einer unabhängigen Testgruppe durchgeführt werden. Um eine mögliche Übertragbarkeit des Modells auf den klinischen Alltag zur Anwendung bei der Indikationsstellung einer empirischen antimykotischen Therapie zu kontrollieren, ist eine Studie im prospektiven multizentrischen Design indiziert.
In einer stetig alternden Gesellschaft mit einem immer größeren Bedarf an
medizinischer Versorgung und mit fortschreitendem Fachärztemangel, stellen
teledermatologische Systeme wie das an der Hautklinik Greifswald entwickelte
System Mobil Skin® und die dazugehörige App mSkin® einen innovativen und
kostensparenden Lösungsansatz dar. Die Etablierung eines solchen Systems
basiert auf der Zufriedenheit seiner Nutzer.
Ziel dieser Studie war es zu überprüfen, wie zufrieden Patienten, Notärzte und
Hautärzte mit dem System im Rahmen der notärztlichen Behandlung in der ZNA
Greifswald waren und welche Faktoren speziell Einfluss auf die Zufriedenheit der
Patienten hatten.
Zu diesem Zweck erfolgte eine retrospektive schriftliche Befragung mit Hilfe von
Fragebögen und auf der Basis zusätzlicher patientenbezogenen Informationen.
Das für die Studie ausgewählte Kollektiv bestand aus allen Patienten, die sich im
Zeitraum vom 01.03.2016 bis 31.12.2018 in der ZNA Greifswald mit einer
Hautkrankheit vorgestellt hatten und dort mit Hilfe der App mSkin® behandelt
wurden, sowie aus den an dieser Behandlung beteiligten Ärzten.
Es nahmen 73 Patienten sowie 13 Ärzte der ZNA Greifswald und 4 Ärzte der
Hautklinik Greifswald an der Befragung teil. Die Zufriedenheit wurde u. a. in Form
eines sog. Zufriedenheitsscores ausgedrückt. Dieser lag bei den Patienten bei
23,85 (von 30), bei den Ärzten der ZNA bei 17,23 (von 30) und bei den Ärzten
der Hautklinik bei 22 (von 30). Zusätzlich wurden Alter, Geschlecht, Diagnose,
Behandlungsverlauf, DLQI-Score und Beschwerdescore der Patienten mit dem
Zufriedenheitsscore sowie mit ausgewählten Zufriedenheitsfragen der Patienten
korreliert. Einen Einfluss auf die Patientenzufriedenheit hatten leicht signifikant
das Alter (p=0,052) und signifikant der DLQI-Score (p=0,025) sowie der
Beschwerdescore (p= 0,045). Die Ergebnisse unterstreichen die im allgemeinen
hohe Akzeptanz und Zufriedenheit mit teledermatologischen Anwendungen
insbesondere auf Patientenseite. Die der Zufriedenheit zugrunde liegenden
Mechanismen bedürfen jedoch weiterer Untersuchungen.
Infolge der fortschreitenden Digitalisierung und der demnächst gültigen neuen zahnärztlichen Approbationsordnung, die eine noch stärkere Einbindung des Zahnmedizinstudiums in die Medizin vorsieht, werden neue Anforderungen an die Vermittlung zahnmedizinischer Fähigkeiten gestellt. Das stetig wachsende Wissen muss in der gleichen Zeit bei Gewährleistung eines hohen Qualitätsstandards ver-mittelt, durch die Studierenden internalisiert und im Rahmen der klinischen Patien-tenbetreuung jederzeit in Form von idealen Behandlungskonzepten abrufbar sein. Abhilfe können dentale Ausbildungssimulatoren schaffen, mit Hilfe derer die Stu-dierenden sich multimedial ihr behandlungsspezifisches Wissen und Können indi-viduell aneignen können.
Diese Studie befasst sich mit der Evaluation der Vermittlung des deklarativen und non-deklarativen Wissens einer Kavitätenpräparation durch computergestützte Ausbildungssimulatoren am Beispiel des DentSimsTM, indem der Wissenserwerb und die Wissensretention hinsichtlich einer mentalen Handlungsrepräsentation ei-ner Idealkavität im Vergleich zur konventionellen Lehre in den Fokus der Untersu-chungen gerückt wurde.
Im Rahmen der Studie wurde das zweite Fachsemesters der Zahnmedizin des Zentrums für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (ZZMK) der Universität Greifswald ausgewählt. Insgesamt handelt es sich dabei um 42 Studierende, aufgeteilt in eine Versuchs- und Kontrollgruppe (DG und KG) mit jeweils 21 Studenten. Die Studie ist in einen praktischen und einen theoretischen Teil gegliedert. Der praktische Teil untergliedert sich in die Qualitäts- und Prozessanalyse. Die Versuchsgruppen mussten drei praktische Übungen absolvieren, bevor anhand einer Leistungsüber-prüfung ihr Leistungsstand zur Kavitätenpräparation ermittelt wurde. Die Daten der Leistungsüberprüfung wurden dann anschließend anhand von streng definierten Qualitäts-und Prozessparametern analysiert. Die DG wurde ausschließlich durch das DentSimTM und dessen Zugang zur zwei- und dreidimensionalen Fehleranaly-se trainiert, wohingegen die KG durch die konventionelle Lehre anhand von Vorle-sungen und der Fehleranalyse mittels Tutor unterrichtet wurde.
Im anschließenden theoretischen Teil wurde anhand eines Soll/Ist-Vergleichs eine individuelle Abweichungserkennungs-Rate (AbwER) als Überprüfung der im prak-tischen Teil erworbenen mentalen Repräsentation einer Idealkavität als Sollgröße der zu präparierenden Kavitäten ermittelt. Die von den vorgegebenen Idealkavitä-ten abweichenden Kavitäten wurden mittels DentSimTM angefertigt und entspre-chend der computerinternen Vorgaben via 3D-Analyse vermessen. Anhand des hieraus entstandenen standardisierten Auswertungsbogens wurden die durch die Studierenden präparierten Zahnkavitäten auf die gezielt eingebauten Abweichun-gen (Abw) zur Idealkavität überprüft.
Die statistische Auswertung des praktischen Teils ergab ein heterogenes Bild der Ergebnisse. Die Auswertung der Qualitätsanalyse hat ergeben, dass sowohl die DG als auch die KG im intergruppalen Vergleich signifikante bessere Ergebnisse erzielen konnten. Der intragruppale Vergleich zeigte stellenweise signifikante Stei-gerungen der DG von Baseline zu Leistungsüberprüfung. Die Auswertung der Pro-zessanalyse der Leistungsüberprüfung zeigte deutliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zugunsten der DG. Während allerdings der Unterschied des Gesamtwertes aufgrund der hohen Streuung statistisch nicht signifikant war, konnte die DG bei den Prozess-Einzelparametern „Gesamtdauer der Pausen“ und „Pau-sen zwischen den Knotenpunkten“ von 36o bzw. bei der „Dauer der einzelnen Kno-tenpunkte“ und der „Gesamtdauer der Präparation“ an 37mo statistisch signifikant bessere Ergebnisse erzielen.
Die Auswertung des theoretischen Teils hat ergeben, dass die DG in ihrer AbwER ein signifikant besseres Ergebnis erzielen konnte. Die DG hat also kognitiv bessere mentale Sollgrößen der Idealkavitäten entwickeln können, was wiederum auf einen erhöhten Erwerb und eine erhöhte Retention an deklarativem und non-deklarativem Wissen schließen lässt. Die für die Ermittlung der Genauigkeit der Abw-Bestimmungsfähigkeit durchgeführte Analyse zeigte darüber hinaus, dass die DG signifikant häufiger kleinere Abw im Bereich von Grad 1 (0,0-0,2mm) und Grad 2 (0,2-0,4mm) als die KG erkennt. Insgesamt weisen die signifikant besseren Er-gebnisse der AbwER der DG auf eine im Versuchsverlauf deutlich höher entwickel-te Form der mentalen Sollgröße der Idealkavität im Vergleich zur KG hin.
Somit kann geschlussfolgert werden, dass die computergestützten Dentalsimulato-ren mit ihren Möglichkeiten der virtuellen zwei- und dreidimensionalen Darstellung des Soll-/Ist-Vergleichs den Aufbau der mentalen Repräsentation der zu präparie-renden Kavität durch eine höhere Retention von deklarativem und non-deklarativem Wissen unterstützen. Inwieweit sich diese mentale Leistungssteige-rung letztendlich auf die praktischen Fähigkeiten auswirkt, sollte in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden, da in dieser Studie zur Vermeidung eines Ceiling-Effekts auf eine erhöhte Anzahl praktischer Übungen verzichtet wurde.
Hospiz- und Palliativmedizin ist im Vergleich mit den meisten anderen medizinischen Disziplinen eine junge Entwicklung. Die Grundlage der heutigen Palliativmedizin legte Frau Dr. Cicely Saunders, eine Krankenschwester und Ärztin, die ihr Handeln ganz der Versorgung Sterbender widmete. Sie entwickelte das Versorgungsprinzip sterbender Menschen mit der Fürsorge diverser Experten unterschiedlicher Professionen. Auf Grund der jungen Entwicklung sind Untersuchungen zur Effektivität dieser Methode im europäischen Kontext rar. Aber auch im internationalen Vergleich lassen sich nur wenige, meist anders gelagerte Arbeiten finden. Die hier dargestellte Arbeit ist das Ergebnis der Untersuchung der Effektivität dieses Versorgungsprinzips durch die Einführung eines multiprofessionellen Teams auf einer neu gegründeten Palliativstation. Nach Darstellung der geschichtlichen Entwicklung und Darlegung des Bedarfs in der Bundesrepublik Deutschland werden die Ergebnisse dieser retrospektiv angelegten Arbeit ausgewertet.
Dabei wurden die Daten der über einen Zeitraum von 17 Monaten auf der Palliativstation aufgenommenen Patienten betrachtet und nach bestimmten Ein- und Ausschlusskriterien untersucht. Durch Erhebung eines bestimmten Symptomscores bei Aufnahme und Entlassung ließen sich so mittels T-Test die jeweiligen Ergebnisse vergleichen.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Implementation der spezialisierten stationären palliativmedizinischen Komplexbehandlung auf der Palliativstation des Universitätsklinikums Greifswald zu einer Verbesserung von Schmerzen, gastrointestinalen Beschwerden und psychologischen Belastungen der Patienten führt.
Das steht in Einklang mit mehreren internationalen Publikationen, auch wenn Untersuchungen zur Effizienz des eingesetzten Modells, gerade in Europa, bis zur Initiierung der Untersuchung nicht zu finden waren und auch heute noch nicht sind.
Ungeachtet dessen konnten anhand des retrospektiven Versuchsaufbaus einige Einschränkungen bzw. Schwachpunkte dieser Arbeit nachgewiesen werden.
Letztlich ließen sich anhand der durchgeführten Untersuchung weitere Felder, wie z.B. die Kosteneffizienz von Palliativstationen oder die direkte Patientenzufriedenheit eruieren. Dies könnten interessante Ansatzpunkte für zukünftige prospektive Studien darstellen, in denen die normale klinische Arbeit im Vergleich mit der spezialisierten stationären palliativmedizinischen Komplexbehandlung betrachtet werden könnte.
Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist hoch und hat in den letzten 4 Jahrzehnten in den westlichen Ländern zugenommen [44]. Laut Angaben der WHO waren im Jahr 2016 weltweit rund 124 Millionen Kinder und Jugendliche übergewichtig oder adipös. Im Vergleich zur ersten KiGGS-Datenerhebung vor rund 15 Jahren stagnierte die Übergewichts- (8,5%) und Adipositas- (5,9%) Prävalenz 2014 bis 2017 in Deutschland auf hohem Niveau.
Mit diesem epidemiologischen Phänomen stieg auch die Inzidenz assoziierter Risikofaktoren und Folgeerkrankungen bei adipösen Kindern und Jugendlichen (Dyslipidämie, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Steatosis hepatis, erhöhte inflammatorische Aktivität, verminderte Lebensqualität und Wohlbefinden, depressive Verstimmung), die mit einer erhöhten Mortalität und Berufseinschränkungen im Erwachsenenalter einhergehen [121]. Morbidität und Mortalität sind umso höher, je früher die Adipositas im Kindesalter einsetzt.
Um die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen dieser Entwicklung positiv zu beeinflussen, empfiehlt die Arbeitsgemeinschaft für Adipositas im Kindes- und Jugendalter (AGA) die Anwendung strukturierter Behandlungs- und Schulungsprogramme (SBSP) zur dauerhaften Gewichtsreduktion und -stabilisierung adipöser Kinder und Jugendlicher. Deren Wirksamkeit konnte bereits in zahlreichen Adipositastherapie-Studien mit hohen Teilnehmerzahlen belegt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten konnten durch entsprechende Programme mit geschultem Personal und einem spezialisierten, interdisziplinären Setting langfristige Effekte wie Übergewichtsreduktion und Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils durch Körperfettverlust nachgewiesen werden. Die Abnahme des BMI-SDS um bereits 0,25 Basispunkte zeigte in Studien bereits eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, sogar noch 1 Jahr nach Interventionsende [200].
Aufgrund dessen war es das Ziel der vorliegenden Studie, das Risikoprofil von übergewichtigen und adipösen Kindern zu identifizieren und deren Beeinflussung durch das an der MEDIGREIF Inselklinik Heringsdorf (Haus Gothensee) angewendete SBSP zu analysieren.
Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen: Mehr als zwei Drittel aller adipösen Kinder und Jugendlichen wiesen zu Beginn des SBSP bereits mindestens einen Risikofaktor oder eine Folgeerkrankung auf. Insbesondere hinsichtlich folgenden, bedeutsamen Parametern zeigten die untersuchten Teilnehmer bereits manifeste Pathologien für arterielle Hypertonie (79%), sehr wahrscheinliche Insulinresistenz mit HOMA-Index ≥ 2,5 (67%), erhöhtes LDL-Cholesterin (61%), Steatosis hepatis (54%), erhöhte Carotis-Intima-Media-Dicke (34%) und erhöhte Entzündungsaktivität (39%).
In der multivariaten Analysen stellte sich das Körpergewicht bzw. der BMI als wichtigster Einflussfaktor für den Blutdruck, die Carotis-Intima-Media-Dicke und Insulinresistenz (HOMA-Index) heraus. Zudem korrelierten die Befunde arterielle Hypertonie, erhöhte CIM-Dicke sowie Steatosis hepatis neben dem BMI mit dem HOMA-Index. Für das CrP, als Marker der Entzündungsaktivität, konnte die stärkste Assoziation zur Fettmasse gezeigt werden. Dies spiegelt die Rolle des Fettgewebes als endokrines Organ mit Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine und deren Bedeutung in der Herabsetzung der Insulinwirkung und Arterioskleroseentwicklung wider.
Nach Teilnahme am fünfwöchigen SBSP konnte unter allen Teilnehmern eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion von 4,25 kg, begleitet von einer Reduktion des BMI um 1,6 Basispunkte, sowie des BMI-SDS um 0,16 Basispunkte erreicht werden. Darüber hinaus ergab sich eine Abnahme der Körperfettmasse um 4,5 kg. Im Gegensatz dazu nahm die fettfreie Masse um 0,3 kg zu. Diese Veränderungen waren mit einem positiven Einfluss auf die untersuchten Parameter verbunden und zeigten eine signifikante Abnahme des Anteils von Patienten mit sehr wahrscheinlicher Insulinresistenz (HOMA-Index ≥ 2,5) auf 60 %, erhöhtem LDL-Cholesterin auf 23 % und erhöhter Entzündungsaktivität auf 19 %.
Die Ergebnisse korrelieren gut mit den Daten der durchgeführten Literaturrecherche und weisen auf die gemeinsamen Pathomechanismen der Adipositas-folgeerscheinungen hin. Ein höherer BMI geht häufig mit Dyslipidämie, Hyperglykämie und Insulinresistenz sowie Entzündung und oxidativem Stress einher [88, 232, 233]. Aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit konnten Verbesserungen der sonographischen Dichte der Leber, des Blutdrucks oder der Dicke der Carotis-Intima-Media nicht untersucht werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die interne Rehabilitation zu einer wirksamen Gewichts- bzw. BMI-Reduktion bei Kindern und Jugendlichen mit Übergewicht und Adipositas führt. Darüber hinaus weisen übergewichtige und adipöse Kinder und Jugendliche bereits eine Vielzahl von metabolischen und kardiovaskulären Risikofaktoren und Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Insulinresistenz und Steatosis hepatis auf. Neben der Gewichtsreduktion ließ sich auch eine Verbesserung hinsichtlich der Risikoparameter Insulinresistenz, Dyslipidämie, Leberwerten und CrP nachweisen.
Wegen des guten Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte demnach jeder Betroffene flächendeckend die Möglichkeit zur Adipositasbehandlung - nach entsprechender Indikationsstellung durch den betreuenden Kinderarzt bzw. Hausarzt anhand festgelegter Kriterien - erhalten. Grundlage jeder Adipositasbehandlung in allen Altersstufen sollte ein multimodales Programm aus den Komponenten Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie sein [121] .
Die alleinige Orientierung auf einen Bereich hat langfristig nur geringe Effekte [131]. Die kombinierten Schulungsprogramme müssen familienorientiert ausgerichtet sein und eine individuell zugeschnittene Intensität und Gestaltung je nach Geschlecht, Alter, sozioökonomischem und kulturellem Hintergrund sowie angestrebten Zielparametern besitzen [234]. Als „chronische Krankheit“ bedarf die Adipositas einer kontinuierlichen langfristigen Behandlung [235]. Stationäre Maßnahmen in spezialisierten Rehabilitationskliniken müssen deshalb durch eine intensive Vor- und Nachbetreuung im ambulanten Bereich ergänzt werden [177]. Bisher fehlen breite Daten zum langfristigen Nutzen dieser spezifischen Behandlungsmaßnahmen über mehrere Jahre. Weitere kontrollierte longitudinale Studien, wie die aktuelle LIFE-Studie aus Leipzig, sind deshalb obligat, um die Langzeitwirkung in Bezug auf Körpergewicht und BMI (BMI-SDS) sowie die assoziierten Risikoprofile und Erkrankungen aufzuklären. Dabei kommen im Rahmen der zunehmenden Individualisierung der Medizin auch auf den einzelnen Patienten orientierte Angebote zum Einsatz [236]. Damit Adipositas erst gar nicht entsteht, stellt zudem die Ableitung effektiver Präventivstrategien aus prognostizierbaren Gewichtsverläufen und Risikofaktoren ein weiteres großes Ziel wissenschaftlicher Forschungsarbeit dar.
Sepsis ist die dritthäufigste Todesursache in Deutschland und verursacht jährliche Krankenhauskosten von mehr als 8 Mrd. €. Über die Pathophysiologie ist noch immer vieles unbekannt. Bei der Bekämpfung von extrazellulären Infektionserregern spielt vor allem das humorale Immunsystem eine wichtige Rolle, da die von B-Zellen/ Plasmazellen gebildeten Antikörper wichtige antiinfektive Agenzien darstellen. Dennoch ist die Rolle der B-Zellen bei einer Sepsis nicht gut verstanden. Ergebnisse aus Mausmodellen, aber auch aus klinischen Studien mit Sepsispatienten zeigen einerseits die vermehrte Apoptose von B-Zellen, anderseits wurde auch eine polyklonale B-Zellaktivierung beschrieben, die mit einem unspezifischen Anstieg der Antikörperkonzentrationen im Blut einhergeht.
In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob während einer systemischen bakteriellen Infektion, wie der Sepsis, auch eine Erreger-spezifische Antikörperantwort ausgebildet wird. Mit Hilfe von zwei serologischen Assays wurde die Antikörperantwort von Sepsispatienten gegen extrazelluläre Proteine von 16 typischen Sepsiserregern bestimmt. Anhand von Plasmaproben aus zwei prospektiven Studien konnte die Antikörperkinetik von einem Zeitpunkt vor der klinischen Diagnose bis maximal 16 Tage nach Diagnose ermittelt werden.
Mittels eines Simple Western Assays - einem semi-quantitativen Immunoblot-Assay - wurde zunächst die Erreger-spezifische Antikörperantwort von Patienten mit einer vorliegenden mikrobiologischen Erregerdiagnose untersucht. 54 % der Patienten zeigten eine spezifische humorale Immunantwort gegen den mikrobiologisch diagnostizierten Erreger, wohingegen die Antikörperspiegel für das Kontrollantigen TT unverändert blieben.
Zur Untersuchung der zweiten Patientenkohorte wurde ein Bead-basierter Suspensions-Array auf Grundlage der xMAP-Technologie (Luminex®) entwickelt. Der Infection Array ermöglichte die gleichzeitige Quantifizierung der spezifischen Antikörperantwort gegen 16 verschiedene Erreger. Bei 64 der 76 untersuchten Patienten wurden Anstiege der IgG-Antikörper gegen einen oder mehrere dieser Erreger beobachtet. In 62,5 % der Fälle stimmten diese Anstiege mit der mikrobiologischen Diagnose überein. Bei 20/64 Patienten wurden signifikante Anstiege der IgG-Spiegel spezifisch für einen oder zwei Erreger nachgewiesen, in 44/64 Fällen wurden Anstiege gegen mehr als zwei Erreger beobachtet. Bei Letzteren richtete sich die Antikörperantwort hauptsächlich gegen Enterokokken und Enterobacteriaceae, was primär auf zwei Ursachen zurückgeführt werden kann: (i) Ein Großteil dieser Patienten hatte einen intraabdominellen Infektionsfokus. Polymikrobielle Infektionen durch endogene Darmbakterien, typischerweise verursacht durch eine Darmruptur oder die Insuffizienz einer chirurgischen Darmnaht, sind hierbei ein plausibler Befund, der der mikrobiologischen Diagnostik offenbar häufig entgeht. (ii) Außerdem können Sepsis-bedingte Organstörungen zu einer gesteigerten Darmpermeabilität führen, die wiederum die Translokation intestinaler Bakterien erleichtert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen den Schluss zu, dass die beobachteten Antikörperreaktionen auf eine Antigen-spezifische Memoryantwort zurückzuführen sind. In etwa 2/3 der Fälle wird eine Sepsis endogen durch Bakterien des eigenen Mikrobioms verursacht. Entsprechend war es nicht überraschend, dass gegen alle untersuchten Erreger bereits vor der Infektion und auch bei gesunden Kontrollpersonen basale antibakterielle IgG-Spiegel gemessen wurden. Zudem waren die IgG-Anstiege oft bereits zwischen Tag 0 und Tag 8 zu beobachten. Bei einer Primärantwort mit dem Erreger würde die Aktivierung der Zellen und der Klassenwechsel der Antikörper deutlich mehr Zeit erfordern.
Die Untersuchung der Erreger-spezifischen Antikörperantwort hat gezeigt, dass ein serologischer Assay Rückschlüsse auf den Infektionserreger zulässt. Außerdem zeigen die Daten, dass auch Kommensale wie Darmbakterien das Immunsystem prägen, was wiederum Einfluss auf die humorale Immunantwort während einer Infektion haben kann. Dieser Aspekt wird bei Mausmodellen oft vernachlässigt, kann aber entscheidend für die Translation der Ergebnisse aus Tierversuchen auf den Menschen sein. Aber auch diagnostisch bietet der Infection Array Einsatzmöglichkeiten. Im Gegensatz zur konventionellen Erregerdiagnostik ist die Serologie robust gegenüber einer bereits begonnenen Antibiotikagabe, und sie könnte dabei helfen, zwischen einer Kontamination und dem Infektionserreger zu unterscheiden, z. B. im Fall von KNS wie S. epidermidis. Ebenso wäre der Einsatz bei Biofilm-assoziierten Infektionen wie z. B. Protheseninfektionen oder Endokarditis denkbar. Hier besteht die Infektion oft bereits lange asymptomatisch, bevor sie klinisch diagnostiziert wird. Bei Diagnose bestehen meist bereits erhöhte Antikörperspiegel, die sich von denen gesunder Individuen unterscheiden. Ein serologischer Test könnte hier invasive Eingriffe, um an Material für die mikrobiologische Diagnose heranzukommen, reduzieren und die Sensitivität der Erregerdiagnostik erhöhen. Durch den Einsatz rekombinanter Proteine kann die Spezifität des Assays in der Zukunft erhöht werden. Zu diesem Zweck wurden in dieser Arbeit bereits erste immunogene Proteine identifiziert. Durch die Verwendung rekombinanter Proteine wäre zudem zukünftig die Erweiterung des Erregerpanels um typische, aber womöglich schwerkultivierbare Erreger möglich. Damit könnte die Sepsisforschung Neuland betreten.
Bei einem seit vielen Jahren bekannten erhöhten Risiko für MS-Patient:innen epileptische Anfälle zu erleiden, untersuchten wir eine Gruppe von Patient:innen mit diesen beiden Voraussetzungen. Die epileptischen Anfälle können hier als Folge der MS auftreten, aber auch durch Erkrankungen in der Vorgeschichte der Patient:innen begünstigt werden. Für unsere Studie wählten wir einen retrospektiven populationsbasierten Ansatz.
Die finale Studiengruppe bestand aus 59 Personen mit epileptischen Anfällen und MS aus insgesamt 2285 MS-Patient:innen, die in den Zentren Greifswald und Rostock in diesem Zeitraum behandelt wurden. Es zeigte sich eine Prävalenz epileptischer Anfälle bei Patient:innen mit MS-Diagnose von 2,6%. Eine Aufteilung in zwei Subgruppen mit epileptischen Anfällen vor/nach MS-Diagnose, mit 22 vs. 37 Patient:innen, wurde anschließend durchgeführt. Die Patient:innen in der Subgruppe MS-E Gruppe waren durchschnittlich 9 Jahre älter und wiesen einen höheren EDSS aus, verglichen mit der Subgruppe E-MS. Bei 16,9% der Kohorte wurde der epileptische Anfall rückblickend als erstes MS-Symptom gewertet. In 50,8% der Studienpopulation bestanden epileptogene Risikofaktoren in der Vorgeschichte, mit 40,9% (9/22) vs. 56,8% (21/37) in den Subgruppen vor/nach MS-Diagnose. Die häufigsten konkurrierenden Ursachen bestanden in abgelaufenen Schädel-Hirn-Traumata und cerebralen Ischämien, zusammen in mehr als 30% der Fälle. Die Diagnosestellung der epileptischen Anfälle und Epilepsie erfolgte bei 18,6% ohne EEG-Diagnostik, bei erfolgter EEG-Diagnostik bestanden in 58,3% pathologische EEG-Muster. Bei einem Drittel der Patient:innen erfolgte die Diagnosestellung ohne direkte Beobachtung oder EEG-Auffälligkeiten.
Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigt sich in unserer Studienpopulation eine erhöhte Prävalenz epileptischer Anfälle. Die Bedeutung einer adäquaten Diagnostik der epileptischen Anfälle, auch wenn einmalig aufgetreten, stellt sich in unserer Studie dar. Hierbei ist es entscheidend, dass eine EEG-Diagnostik erfolgt und zusätzlich eine ausführliche semiologische Anamnese. Diese sollte idealerweise von Ärzt:innen oder Neurolog:innen mit epileptologischer Erfahrung durchgeführt werden um die Befunde gut einordnen zu können, am besten im Rahmen eines strukturierten Work-ups. Die epileptischen Anfälle können sowohl vor, als auch nach dem Beginn der MS-Symptomatik auftreten und auch die erste Manifestation der Erkrankung darstellen. Alternative Risikofaktoren für epileptische Anfälle sollten sorgfältig erfragt und dokumentiert werden, die Diagnosestellung und Behandlung einer Epilepsie aber nicht verzögern. Es stellte sich in unserer Kohorte kein signifikanter Unterschied in bestehenden Risikofaktoren zwischen den Sub¬gruppen vor/nach MS-Diagnose heraus. Dies spricht dafür, epileptische Anfälle als einen Teil der MS-Erkrankung zu betrachten, der durch Risikofaktoren aber auch die MS-Erkrankung selbst verursacht werden kann.
Zusammenfassend wurde festgestellt, dass eine Epilepsie im Kindes- und Jugendalter eine insgesamt gute Prognose hat. Von den untersuchten 666 Patienten wurden 65,3 % der Patienten während des Studienzeitraumes anfallsfrei, 29,1 % zeigten eine klinische Besserung.
Den größten prognostischen Vorhersagewert hatte dabei das EEG. Wurde ein normales EEG erreicht, dann wurden auch 96,0 % klinisch anfallsfrei oder verbesserten sich. Ebenfalls betrachtet wurden die initialen EEGs. Es stellte sich heraus, dass Patienten ohne Allgemeinveränderungen im initialen EEG einen besseren Therapieerfolg aufwiesen (85,6 % anfallsfrei oder verbessert).
An zweiter Stelle steht der mentale Status. Kinder mit einer normalen Intelligenz zeigten ein besseres Outcome als Kinder mit einer Lern- oder geistigen Behinderung. Eine IQ-Wert-Veränderung nach Medikamenteneinnahme konnte nicht nachgewiesen werden.
Ebenfalls einen signifikanten Einfluss hatte die Anzahl der Versuche. Die besten Ergebnisse wurden nach dem ersten Versuch erzielt. Mit steigender Versuchszahl verringerte sich der prozentuale Erfolg, aber auch mit mehr als 4 Versuchen konnten noch Verbesserungen oder auch Anfallsfreiheit erzielt werden.
Es zeigte sich, dass auch die Ätiologie einen gewissen Voraussagewert hat. Patienten mit einer idiopathischen Epilepsie hatten eine bessere Prognose als Kinder mit symptomati-schen oder kryptogenen Anfällen. Dabei spielte auch die Art der Epilepsie eine große Rolle, denn darauf bezieht sich die medikamentöse Behandlung. Die besten Ergebnisse zeigten sich bei den benignen Partialepilepsien (90,1% anfallsfrei oder verbessert), den Absencen (65,2 % anfallsfrei oder verbessert) und den primären Grand mal Anfällen (71,4 % anfallsfrei oder verbessert). Schlechter zu behandeln waren die fokalen und die sekundären Grand Mal Anfälle und die größten Schwierigkeiten fand man bei den syndromalen Epilepsien wie BNS-Anfällen und das Lennox-Gastaut Syndrom.
Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Valproat, Lamotrigin, Sultiam, Topi-ramat und Levetiracetam. Eine besonders gute Wirksamkeit zeigte bei Absencen Ethosu-ximid (74,1 % anfallsfrei oder verbessert), bei den benignen Partialepilepsien Sultiam (94,9 % anfallsfrei oder verbessert), bei fokalen Anfällen Oxcarbazepin (71,5 % anfallsfrei oder verbessert) und bei Grand mal Epilepsien Valproat (76,5 % anfallsfrei oder verbessert). Valproat besitzt ein breites Wirkspektrum und führte bei fast allen Anfallsarten zur klinischen Verbesserung oder Anfallsfreiheit. Allerdings zeigte es auch die meisten Nebenwirkungen (31,6 % aller Nebenwirkungen) zu denen Gewichtszunahme, negative Verhaltensänderungen und Sedierung zählten. Insgesamt sind traten in 21,7 % aller medikamentösen Therapieversuchen Nebenwirkungen auf.
Auch die Anzahl der Medikamente spielt eine Rolle bezüglich Prognose und Erfolg. Die besten Ergebnisse zeigten sich unter einer Monotherapie (98,6 % der Patienten mit einer Monotherapie wurden anfallsfrei oder verbesserten sich).
Die neuen Antiepileptika (69,7 % anfallsfrei oder verbessert) haben einen ähnlichen Be-handlungserfolg wie die alten Antiepileptika (71,6 % anfallsfrei oder verbessert). Bei einigen Anfallsarten sind die neuen Medikamente eine Verbesserung 68, 69, 70, 71 und zeigen vor allem einen Vorteil im Nebenwirkungsprofil. Allerdings bestehen noch Lücken in der Zulassung und sie haben höhere Therapiekosten. Vigabatrin wird vor allem bei BNS Anfällen und cortikalen Dysplasien angewendet. Lamotrigin sticht durch das breite Anwendungsspektrum mit wenig Nebenwirkungen hervor. Levetiracetam zeigt im EEG positive Resultate und auch klinisch vor allem bei Grand Mal Anfällen. Es hat keine Interaktionen und im Gegensatz zu Valproat kaum Teratogenität. Oxcarbazepin ist durch weniger Nebenwirkungen bei fokalen Anfällen eine gute Alternative. Aber trotz der höheren Nebenwirkungen sind die alten Antiepileptika unverzichtbar. Sultiam ist weiterhin das Medikament der ersten Wahl bei benignen Partialepilepsien mit einem sehr guten Erfolg.
Es wurde festgestellt, dass in der Kinder- und Jugendklinik der Universitätsmedizin Greifswald eine weitgehend gute Einstellung der Epilepsie erfolgen konnte. Ein Teil der Patienten konnte aber trotz mehrerer Versuche und Medikamente bis zum Ende des Studienzeitpunktes nicht zufriedenstellend behandelt werden. Dies und auch die bestehenden Nebenwirkungen zeigen, dass eine stetige Weiterentwicklung der antikonvulsiven Therapie wichtig ist und angestrebt werden sollte.
Die vorliegende Dissertation ist im Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome“ des „Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren“ (DKSM) entstanden. Insgesamt wurden 103 Beratungsfälle des DKSM der Universitätsmedizin Greifswald retro- und prospektiv aus einem Zeitraum zwischen 2002 bis 2016 analysiert. Erfasst wurden extrauterine genitale Leiomyosarkome (LMS), Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS), Fibrosarkome (FS), Adenosarkome (AS) und Karzinosarkome (KS), sowie einige extrem seltene Entitäten. Bei den befallenen Strukturen war das Ovar (51,4 %, n=55) am häufigsten betroffen, gefolgt von dem Retroperitoneum (20,6 %, n=22), dem Peritoneum (12,1 %, n=13), der Vulva (10,3 %, n=11), der Vagina und der Tube (je 2,8 %, n=3). Die extrauterinen genitalen FS, ESS und AS werden aufgrund der extremen Seltenheit und praktisch fehlender Literatur bzw. Relevanz an dieser Stelle nicht weiter berücksichtigt.
Extrauterine Leiomyosarkome
Das mediane Alter der Frauen (n=30) betrug 54 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die meisten LMS waren retroperitoneal lokalisiert (43,8 %, n=14). Das ovarielle LMS (OLMS) war unter allen ovariellen Sarkomen nach dem ovariellen KS (OKS) die zweithäufigste Entität. In der Literatur steht das OLMS, nach dem OKS und dem LG-ESS, an dritter Stelle. Die Symptome extrauteriner LMS sind, falls vorhanden, unspezifisch und größen- bzw. lokalisationsbedingt und lassen generell an einen malignen Prozess denken. Meist liegt bei Symptomatik schon ein höheres Stadium vor. Palpatorisch stellt sich das LMS derb und glatt dar. Eine präoperative Sonografie wurde in 50 % der Fälle (n=15) dokumentiert, wobei das LMS in 86,7 % (n=13) als Raumforderung (RF) sichtbar war und vorrangig als solide beschrieben wurde. Bei überwiegend soliden Anteilen eines Tumors in der Sonografie sollte daher auch immer an ein LMS gedacht werden. Bei anamnestisch vorangegangener Hysterektomie (HE) oder Adnexektomie sollte immer ausgeschlossen werden, dass es sich seinerzeit bereits um ein nicht erkanntes uterines LMS oder einen Vorläufer der LMS (zellreiches Leiomyom, glattmuskulären Tumor mit unsicherem malignem Potential, mitotisch aktives Leiomyom, Leiomyom mit bizarren Zellkernen) gehandelt hat. Der Durchmesser der Tumore betrug im Mittel 9,9 cm und gleicht den Angaben in der Literatur. Intraoperativ wird das LMS als derb (59,3 %, n=16) und mit der Umgebung verwachsen (44,4 %, n=12) beschrieben. Dies könnte erklären, weshalb ein maximales Debulking selten erreicht wird. Die Therapie der Wahl ist eine R0-Resektion, welche in 39 % (n=9) erzielt werden konnte. Eine intraoperative Tumorverletzung erfolgte in 56 %. Alle LMS der Vulva befanden sich bei Diagnosestellung im Stadium T1. Bei den anderen Lokalisationen waren die Stadien zwischen T1 bis T4 relativ gleichmäßig verteilt. Die Hormonrezeptoren (HR) waren in den meisten Fällen positiv nachweisbar. Dies widerspricht z. T. den in der Literatur gemachten Angaben. Dort waren die HR der LMS der Vulva alle positiv, die HR OLMS in nur 30-50 % der Fälle. Eine Schnellschnitt-Untersuchung (40 %, n=12) ergab die allgemeine Diagnose „Sarkom“ in fünf und die eines LMS in zwei Fällen. Primäre Fernmetastasen befanden sich in zwei Fällen (6,7 %) in der Lunge. Eine primäre lokoregionale Ausbreitung in die Bauchhöhle kam in 13,3 % vor (n=4). Eine Konsultation eines referenzpathologischen Instituts ist bei der Seltenheit der LMS in jedem Fall zu empfehlen. In 60 % konnte die Diagnose eines LMS bestätigt werden, und in 20 % wurde sie von einem Sarkom zu einem LMS spezifiziert.
Extrauterine Karzinosarkome
Das mediane Alter der Frauen betrug 68 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die häufigste Lokalisation war mit 80 % das Ovar (n=36). Entsprechend der Literatur war das OKS unter allen ovariellen Sarkomen mit Abstand die häufigste Entität. Die Symptomatik ist unspezifisch und gleicht der eines Ovarialkarzinoms (OK). In Analogie zum OK wurden entsprechend den Literaturangaben die Sarkome erst in späten Stadien entdeckt (79 % FIGO Stadium 3 oder 4). In der Sonografie konnte das KS zu 89,5 % als solide bis solide-zystische RF dargestellt werden und ähnelte dem Befund des LMS. Sonografisch gibt es keine Merkmale, die explizit auf ein KS hindeuten. Eine Biopsie wurde in 9,1 % (n=4) präoperativ durchgeführt und ergab zu 100 % einen malignen Befund, davon in 50 % (n=2) die definitive Diagnose. Der in der Literatur vermutete Zusammenhang mit dem Vorliegen eines anamnestischen Mammakarzinoms konnte in den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Der Durchmesser der OKS betrug im Mittel 14,6 cm und liegt über den Angaben der Literatur. In 72,1 % fand intraoperativ eine zusätzliche HE statt und bei 18,6 % war anamnestisch eine HE bekannt. Generell sollte beim KS immer geprüft werden, ob es sich aktuell um ein Rezidiv bzw. eine Metastase eines primär nicht erkannten uterinen KS handelt. Gleiches gilt für eine anamnestisch vorangegangene Adnexektomie, die in der vorliegenden Arbeit in fünf Fällen dokumentiert wurde. Die KS waren in über der Hälfte der Fälle (59,4 %) mit der Umgebung verwachsen und wurden intraoperativ sowohl als zerfallen und weich, als auch prallelastisch/derb mit und ohne Einblutungen beschrieben. In 53,3 % (n=8) konnte ein optimales und lediglich in 26,7 % (n=4) ein maximales Debulking erreicht werden. Die erhobenen Daten spiegeln die Angaben in der Literatur zum optimalen Debulking wider, jedoch wird das Erreichen eines maximalen Debulkings dort mit ca. 50 % angegeben. In 91 % der Fälle (n=29) ließen die vorliegenden Daten auf eine intraoperative Tumorverletzung schließen. Eine R0-Resektion wurde in 32 % (n=13) erreicht. Die Literaturangaben zur HR-Bestimmung decken sich nicht mit den eigenen Ergebnissen, nach denen der PGR und der ER in über 50 % positiv gemessen wurde. Von den Fällen, die einem Referenzinstitut vorgestellt worden sind, wurde in der Hälfte der Fälle die Diagnose erst durch das referenzpathologische Institut gestellt. In 33 % (n=8) waren die LN tumorös befallen. In über der Hälfte der Fälle einer (Teil-) Netzresektion konnte Tumorgewebe im Omentum nachgewiesen werden (51 %, n=19). Eine primäre Absiedlung des KS in die Bauchhöhle wurde bei 65,9 % der Patientinnen beschrieben (n=29). Diese Angaben spiegeln auch die Aussagen der Literatur wider. In 9,1 % der Fälle (n=4) wurden bereits bei Diagnosestellung Fernmetastasen (Leber, Lunge) entdeckt.
Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass primäre v. a. retroperitoneale LMS und wohl auch retroperitoneale LG-ESS deutlich seltener sind, als zunächst angenommen. Tatsächlich handelt es sich in zahlreichen Fällen um lokoregionäre Rezidive nicht erkannter LMS/LG-ESS bzw. ihrer Vorläufer. Hinzu kommen primäre Fehldiagnosen, die bei diesen Entitäten nicht selten sind. Dies gilt generell auch für die extrauterinen KS und alle anderen EUGS. Daher sollte bei EUGS explizit nach gynäkologischen Voroperationen gefragt und der damalige histologische Befund noch einmal kontrolliert bzw. nachbeurteilt werden. Liegt keine Voroperation vor, sollte ein uterines Sarkom bzw. KS dennoch ausgeschlossen werden.
Therapeutische Antikörper können unerwartete Wirkungen verursachen, wenn das Zielantigen nicht nur auf den Zielzellen exprimiert wird. Ein gegen das CD38-Antigen gerichteter Antikörper, Daratumumab (DARA), wurde für die Behandlung des multiplen Myeloms entwickelt. Allerdings beeinträchtigt dieser Antikörper erheblich die Verträglichkeitsuntersuchungen zwischen Blutkonserve und Patientenplasma vor der Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.
CD38 wird auch auf Erythrozyten (RBCs) exprimiert. Durch die Bindung von DARA an die Spendererythrozyten wird im indirekten Antihumanglobulintest (IAT) eine in vitro Unverträglichkeit mit allen Testerythrozyten angezeigt. Dies wird dadurch verursacht, dass das erforderliche Antihumanglubulin (AHG) humanes IgG bindet, unabhängig davon, welches Zielantigen dieser Antikörper hat. Infolgedessen können Agglutinationen durch transfusionsrelevante Antikörper im Patientenplasma von DARA-induzieretn Agglutinationen nicht unterschieden werden, wodurch das Risiko für akute hämolytische Transfusionsreaktionen steigt.
Daraus ergab sich die Fragestellung für meine Arbeit – eine Modifikation für den IAT zu finden, der diese Interferenz auflöst. Ich habe zwei neue Strategien verfolgt: i) die Adsorption von DARA aus dem Patientenplasma mit CD38-exprimierenden peripheren Blutzellen, ii) die Blockung der DARA-Bindungsstelle auf Erythrozyten, ohne dass die Bindung von transfusionsrelevanten erythrozytären Antikörpern behindert wird.
Für den ersten Ansatz konnte ich PBMCs als die Zellen identifizieren, die die höchste CD38 Expression zeigten. Leider konnte die Inkubation von DARA-gespiktem Plasma selbst nach mehreren Adsorptionsschritten die Interferenz im IAT nicht vollständig beseitigen. Auch die Durchführung der Methode erwies sich als nicht praktikabel für ein Routine-Diagnostiklabor. Für den zweiten Ansatz habe ich mit Hilfe von Pepsin F(ab‘)2 Fragmente von DARA hergestellt um damit die DARA-Bindungsstelle auf den Erythrozyten zu blockieren, damit das AHG nur an gebundene transfusionsrelevante Antikörper bindet. Die Zugabe von DARA F(ab´)2 Fragmenten zu den Testerythrozyten konnte die DARA-induzierten Agglutinationen im IAT verhindern und im Plasma vorhandene erythrozytäre Alloantikörper sichtbar und differenzierbar machen. Weiterhin konnte ich nachweisen, dass die Zugabe von DARA (Fab´)2 Fragmenten nicht die Sensitivität der Teste im Gelzentrifugationstest und im Capture® beeinträchtigt. Experimente mit Plasma von Myelom-Patienten vor und nach der DARA-Infusion bestätigten die Ergebnisse. Die Verwendung von F(ab‘)2 Fragmenten ist ein vielversprechendes Verfahren, um Interferenzen von therapeutischen Antikörpern im IAT der prätransfusionellen Diagnostik aufzulösen - nicht nur für Daratumumab.
Revaskularisierende Maßnahmen wie die perkutane transluminale Angioplastie sowie die Stentimplantation zählen heutzutage zu den Standardtherapieverfahren der koronaren Herzkrankheit. Insbesondere die Einführung der mit proliferationshemmenden Wirkstoffen wie Paclitaxel oder Sirolimus beschichteten drug-eluting stents (DES) konnte die Restenoserate der behandelten Gefäße auf unter 10 % senken. Der Erfolg der kardiovaskulären Intervention ist dabei insbesondere auch von der Freisetzungskinetik der Wirkstoffe aus der Polymerbeschichtung der Stents abhängig. Methoden zur Untersuchung des In vitro-Freisetzungsverhaltens sind jedoch weder im Europäischen noch im US-Amerikanischen Arzneibuch monographiert, meist werden aber offizinelle Methoden wie der Eintauchende Halter oder die Durchflusszelle sowie nicht offizinelle, einfache Shake-Flask-Methoden zur Bestimmung der In vitro-Freisetzung verwendet. Dabei bleiben allerdings Besonderheiten von DES wie die Einbettungsbedingungen in das Gewebe der Gefäßwand oder die Flussbedingungen unberücksichtigt. Mit der Einführung der Gefäßsimulierenden Durchflusszelle (vFTC) mit einem Gewebemodell in Form eines Hydrogels als zweitem Akzeptorkompartiment konnten dagegen Parameter wie der Blutfluss, die Verteilung des Wirkstoffes in die Gefäßwand sowie reine Diffusionsprozesse auf der abluminalen Seite der Stents in vitro simuliert werden. Durch Modifikation des Hydrogels mittels hydrophober Zusätze konnte auch bereits ein Einfluss auf die Freisetzung von Modellarzneistoffen aus schnellfreisetzenden Stents gezeigt werden. Ziel dieser Arbeit war es daher, auch für die tatsächlich in DES eingesetzten Arzneistoffe Sirolimus und Paclitaxel Gewebemodelle auf Basis von Hydrogelen zu entwickeln und den Einfluss dieser Gewebemodelle auf die In vitro-Wirkstofffreisetzung in der vFTC zu untersuchen.
Dazu wurden zunächst analytische Methoden zur Quantifizierung der beiden Wirkstoffe entwickelt und validiert. Zur Identifizierung eines geeigneten Freisetzungsmediums wurde anschließend die Stabilität der Wirkstoffe in verschiedenen pufferbasierten und ungepufferten Medien sowie unter Zusatz von stabilisierenden Additiva untersucht. Eine mit Butylhydroxytoluol und Brij® L23 stabilisierte 0,9 %-ige Kochsalzlösung wurde dabei als geeignet identifiziert, die Stabilität der beiden Wirkstoffe über einen Freisetzungszeitraum von fünf Tagen zu gewährleisten.
Auf Basis vorhergehender Arbeiten wurde für die Entwicklung der Gewebemodelle auf ein 2 %-iges Agarosegel als Grundlage zurückgegriffen. Um die Verteilung der Wirkstoffe in das Gewebemodell zu erhöhen, wurden verschiedene Zusätze wie Lecithin, LiChroprep® RP-18, Lipofundin® MCT/LCT 20 %, mittelkettige Triglyceride und Cholesterol zur Hydrophobisierung beigemischt. Außerdem wurden Elastin und bovines Serumalbumin als Zusätze gewählt, um spezifische Bindungen der Wirkstoffe im Gewebe zu simulieren. Zur Untersuchung der Eignung der entwickelten Hydrogele als Gewebemodell wurde der Verteilungskoeffizient zwischen Hydrogel und Wirkstofflösung ermittelt und mit ex vivo ermittelten Literaturwerten zwischen humanem Aortengewebe und einer Wirkstofflösung verglichen. Zusätze von 10 % Lipofundin®, 0,1 % LiChroprep® + 0,02 % Lecithin sowie 0,1 % Lecithin wurden als geeignet befunden, um die Verteilung von Sirolimus in das Gewebe humaner Aorta mit unterschiedlichem Status zu simulieren und wiesen zudem eine ausreichende Stabilität für Freisetzungsuntersuchungen in der vFTC über einen Zeitraum von fünf Tagen auf.
Die Untersuchung des Einflusses dieser drei Gewebemodelle als Hydrogelkompartiment auf die Wirkstofffreisetzung aus DES in der vFTC wurde mit Sirolimus-beschichteten Stents mit Poly-L-Milchsäure als Beschichtungspolymer über 120 h durchgeführt. Zum Vergleich wurde zusätzlich die Wirkstofffreisetzung in einer einfachen Shake-Flask-Methode sowie in der Durchflusszelle ohne Hydrogelkompartiment beziehungsweise mit einem Agarosegel ohne Zusätze bestimmt. Es konnte ein triphasisches Freisetzungsverhalten mit biphasischem, jeweils nach einer Kinetik 1. Ordnung ablaufenden burst release von 30 - 40 % des Wirkstoffes innerhalb der ersten 12 h sowie nachfolgender langsamer Diffusionsphase beobachtet werden. Ein Vergleich der unterschiedlichen Freisetzungs-methoden zeigte eine langsamere Freisetzung unter Verwendung der Durchflusszelle sowie eine weitere Verringerung des in das Medium freigesetzten Wirkstoffanteils durch die Einführung eines zweiten Akzeptorkompartiments in der vFTC. Statistisch signifikante Unterschiede wurden aber vorrangig in der Verteilung des Wirkstoffes zwischen den Kompartimenten gesehen. So führte die Verwendung von 10 % Lipofundin als Zusatz zu einer Erhöhung des Anteils an Sirolimus im Gewebemodell von etwa 1 % auf fast 14 % der Gesamtfreisetzung nach fünf Tagen (p < 0,05). Im Gegensatz zu vorherigen Untersuchungen mit Modellarzneistoffen ist es für den tatsächlich in DES eingesetzten Wirkstoff Sirolimus also gelungen, ein Gewebemodell mit ausreichend hohem Verteilungskoeffizienten zu entwickeln, mit dem signifikante Unterschiede in der Verteilung zwischen den verschiedenen Kompartimenten der vFTC ermittelt werden konnten. In vitro-Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen aus DES mittels der vFTC können somit durch die Verwendung von Gewebemodellen mit einem den In vivo-Bedingungen angepassten Verteilungskoeffizienten für die betreffenden Wirkstoffe eine noch bessere Abschätzung der In vivo-Verteilung eines aus DES freigesetzten Wirkstoffes in die Arterienwand leisten. Auch für biorelevante In vitro-Wirkstofffreisetzungsuntersuchungen aus anderen Implantaten können die in dieser Arbeit entwickelten Gewebemodelle möglicherweise einen wertvollen Beitrag leisten.
Erkrankungen der Speiseröhre waren in der Vergangenheit ein wenig beachteter Themenkomplex in der Forschung und Entwicklung neuartiger Therapieoptionen. Die Behandlung von Erkrankungen wurde in der Regel systemisch oder chirurgisch durchgeführt. Trotz eines geringeren Risikos für unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur systemischen Therapie wurde der Ösophagus bisher kaum als Target zur Medikamentenapplikation in Betracht gezogen. Durch die besonders kurze Transitzeit stellt die Speiseröhre einen sehr anspruchsvollen Applikationsort für die Entwicklung lokal wirksamer Darreichungsformen dar. Zur effektiven Therapie von Tumorerkrankungen, Pilzinfektionen, Motilitätsstörungen oder durch Reflux verursachte Schädigungen im Bereich der Speiseröhre wäre beispielsweise eine lokale Arzneimitteltherapie mit niedrig dosierten Wirkstoffen in mukoadhäsiven Darreichungsformen wünschenswert.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartiges System zur gezielten lokalen und langanhaltenden Applikation von mukoadhäsiven Filmen in der Speiseröhre entwickelt und charakterisiert. Das dabei entstandene EsoCap-System besteht aus einem aufgerollten Film, der an einem Faden befestigt und in einer geschlitzten Kapsel positioniert ist. Bei der Einnahme der EsoCap mit einem eigens entwickelten Applikationssystem wird der Mechanismus zum Entrollen des Filmes ausgelöst. Durch den Schluckvorgang wird der Film in der Speiseröhre entrollt und haftet aufgrund der mukoadhäsiven Eigenschaften an der Mukosa des Patienten.
Die Funktionalität des Systems konnte in einer Studie mit zwölf gesunden Probanden gezeigt werden. Bei insgesamt 72 durchgeführten Applikationen konnte in 71 Fällen eine erfolgreiche Platzierung des mukoadhäsiven Filmes in der Speiseröhre nachgewiesen werden. Die korrekte Platzierung des Filmes wurde anhand eines neu entwickelten und kontrastierenden Filmes mittels MRT nachgewiesen. Zur standardisierten Evaluation der Akzeptanz wurde ein spezifisch auf die Eigenschaften und Besonderheiten des EsoCap-Systems angepasster Fragebogen entwickelt. Auch die prinzipielle Funktionalität des Systems konnten durch die Studie mit gesunden Probanden, nachgewiesen werden. Das modifizierte EsoCap-System, welches zusätzlich mit einem Sinker zur Erhöhung der Dichte versehen wurde, zeigte in der Befragung eine subjektiv bessere Schluckbarkeit. Zudem konnte ein bereits in der Literatur beschriebener Lern- und Trainingseffekt bei der Einnahme von oralen Darreichungsformen auch beim EsoCap-System beobachtet werden.
Neben der vorteilhaften Erhöhung der Dichte des Systems könnte die Verwendung kleinerer Kapseln (z. B. Größe 0) und die Verwendung eines schnell wasserlöslichen Retainers zum Auslösen des Systems mit einer Steigerung der Akzeptanz korreliert sein. Die Verwendung von kleineren Kapseln sollte durch die Verwendung von, im Vergleich zur MRT-Kontrastierung, dünneren, für die lokale Wirkstoffapplikation genügenden Filme möglich sein. Die Akzeptanz und die Überlegenheit des neuartigen Systems im Patienten sind in klinischen Studien zu beweisen. Zudem ist ein Verfahren zur automatisierten Herstellung des sehr komplexen und bisher vollständig manuell gefertigten Systems zu etablieren.
Neben der Filmdicke haben sowohl die verwendeten Polymere als auch die Wirkstoffbeladung einen Einfluss auf die Charakteristik der verwendeten Filme. Eine Möglichkeit die Funktionalität von Filmen In vivo besser vorherzusagen, besteht in der Verwendung biorelevanter In vitro-Testsysteme. Aus diesem Grunde wurde der EsoPeriDiss, ein neuartiges und biorelevantes In vitro-Testsystem zur Charakterisierung ösophageal applizierter Darreichungsformen entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass mittels des EsoPeriDiss erste Erkenntnisse hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens und der Verweildauer von Filmen in der Speiseröhre bei simulierter Speichelflussrate, simulierter Peristaltik sowie bei verschiedenen simulierten Ausrichtungen des Patienten gewonnen werden können.
Durch Variation der Pumpleistung war die Speichelflussrate flexibel steuerbar und ermöglichte, wie auch das modulare Walzensystem, die Simulation verschiedener Einnahmebedingungen. So können Konfigurationen mit niedriger Intensität zur Simulation der nächtlichen Einnahme, aber auch hochintensive Konfigurationen zur Simulation der Einnahme mit Nahrung am Tage zusammengestellt werden. Durch die Ergänzung einer Positionsanpassung war es möglich, sowohl eine waagerechte als auch senkrechte Speiseröhre zu simulieren. Die Simulation von ausgewählten physiologischen Parametern und die In vitro-Charakterisierung verschiedener Darreichungsformen ermöglichten ein besseres Verständnis über die Verhältnisse und Beschaffenheiten von esophageal applizierten Darreichungsformen. Die Zusammenstellung von physiologischen Konfigurationen oder die Übertragung von In vivo-Daten von Patienten auf das System, ergeben für die neuartige modulare Testplattform eine Vielzahl interessanter Möglichkeiten zur Charakterisierung von ösophageal applizierbaren Darreichungsformen. Somit konnte gezeigt werden, dass das modular aufgebaute neue System zahlreiche Möglichkeiten für biorelevante Freisetzungsuntersuchungen bietet.
Das EsoCap-System stellt eine neuartige, innovative und hochvariable Plattformtechnologie dar, die die Applikation von mukoadhäsiven Polymerfilmen in der Speiseröhre ermöglicht. Durch Anpassung der Plattform, beispielsweise durch Verwendung verschiedener wirkstoffbeladener Filme könnte das System neue Möglichkeiten in der Therapie von bisher nur unzureichend therapierbaren Krankheiten der Speiseröhre eröffnen. Die Erkenntnisse aus der In vivo-Studie und den In vitro-Untersuchungen geben Anlass zur Hoffnung hinsichtlich einer In vivo verlängerten lokalen Verweildauer von Filmen in der Speiseröhre, die besondere Bedeutung für die Effektivität einer Therapie hat. Das EsoCap-System hat aus vielerlei Hinsicht das Potenzial eine Durchbruchsinnovation im Bereich der Therapie von Erkrankungen der Speiseröhre darzustellen. Durch diese innovative Applikationsmöglichkeit begünstigt, könnte insbesondere das Screening nach hochaktiven und spezifisch in der Speiseröhre wirkenden Wirkstoffen zusätzlich vorangetrieben werden.