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Einleitung/Hintergrund
DC_TRAIN_APHASIA ist eine multizentrische, randomisiert-kontrollierte Studie, die seit November 2019 unter Federführung der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt wird (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03930121). Die Studie untersucht, ob adjuvante transkranielle Gleichstromstimulation („transcranial direct current stimulation“, tDCS) den Erfolg einer 3‑wöchigen intensiven Sprachtherapie bei chronischer Aphasie steigern kann.
Material und Methode
Bis Ende 2024 sollen bundesweit 130 Patient:innen eingeschlossen werden. Die Entwicklung innovativer Rekrutierungsstrategien stellt seit Beginn der Studie eine Herausforderung dar. Neben gängigen Rekrutierungsmethoden wie der direkten Ansprache von Menschen mit Aphasie in Kliniken, Logopädiepraxen, Rehabilitationseinrichtungen und Selbsthilfegruppen wurden Radiowerbespots, Fernsehbeiträge und Auftritte in sozialen Medien erprobt.
Zwischenergebnisse
Bis zum aktuellen Zeitpunkt konnten 110 Patient:innen in die Studie eingeschlossen werden. Zum größten kurzzeitigen Rücklauf führte die Rekrutierung über einen Fernseh- bzw. Radiobeitrag. Den größten langfristigen Rücklauf ergab die Rekrutierung über Logopädie- und Neurologiepraxen, Selbsthilfegruppen und soziale Medien. Teilnehmer:innen berichteten als „Testimonials“ positiv von der Sprachtherapie und der Anwendung von tDCS, die sich als gut verträglich erwies.
Diskussion
Die multizentrische Studie DC_TRAIN_APHASIA prüft die Wirksamkeit von tDCS als adjuvante Applikation für intensive Sprachtherapie bei chronischer Aphasie. Die vorliegende Übersicht soll künftigen Studien als Leitfaden zur Rekrutierung von Stichproben dienen, die Menschen mit eingeschränkten kommunikativen Fähigkeiten umfassen.
Kognitive Beeinträchtigungen treten bei 43-70 % der Patient*innen mit Multipler Sklerose (MS) auf [1]. Der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ist ein kognitiver Test, der ein empfindliches Maß für die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist, und bei MS-Patient*innen häufig beeinträchtigt ist [2, 3]. In bildgebenden Studien wurden bereits die Bedeutung von Läsionen in der weißen Substanz, aber auch der grauen Substanz im Bereich des beidseitigen superioren Parietallappens (Brodman Areal [BA] 7A) für die Durchführung des SDMT hervorgehoben [4–6]. Bislang liegen jedoch nur wenige Daten speziell zur Integrität der von BA 7A absteigenden Bahnen der weißen Substanz vor. Ein Zusammenhang zwischen der Integrität des BA 7A Traktes der weißen Substanz und der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit bei Patient*innen mit Multipler Sklerose ist bisher noch unbekannt.
In dieser Studie untersuchten wir die Assoziation zwischen der Integrität des von BA 7A ausgehenden Traktes der weißen Substanz und der Leistung im SDMT in einer Gruppe von 101 MS-Erkrankten. Dazu verwendeten wir die Diffusionstensor Bildgebung (DTI), um diesen Trakt mit der probabilistischen Traktographie zu rekonstruieren. Anhand der quantifizierten mittleren fraktionalen Anisotropie (FA), ein Maß für die Abweichung von isotroper Diffusivität in allen Richtungen und der SDMT Leistung konnten wir mit und ohne Maskierung der zuvor festgestellten Läsionen der weißen Substanz mögliche Korrelationen berechnen. Dabei zeigte sich, dass die Werte der fraktionalen Anisotropie positiv mit den verminderten Ergebnissen des SDMT assoziiert waren. Für den kortikospinalen Trakt als Kontrolltrakt ergab sich diese Assoziation erwartungsgemäß nicht, da er mit motorischen und nicht mit kognitiven Beeinträchtigungen in Verbindung gebracht wird [7]. Der positive Zusammenhang blieb auch nach Maskierung der Läsionen innerhalb des BA 7A Traktes bestehen, was auf eine zusätzliche Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz schließen lässt.
Die Beziehung zwischen der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung bei Patient*innen mit Multipler Sklerose und der Integrität des BA 7A-Traktes der weißen Substanz wurde festgestellt. Durch diese Studie können weitere Erkenntnisse über die strukturelle Korrelation der weißen Substanz des Gehirns mit der kognitiven Leistung von MS-Erkrankten gewonnen werden. In der Zukunft ist eine Kombination aus strukturellen mit funktionellen Messungen sinnvoll.
Background: Intact socio-cognitive abilities, such as theory of mind (ToM), facial emotion recognition (FER), social decision making (SDM) and visual perspective taking (VPT), are essential for human well-being and quality of life. Impairment in social cognition can have major implications for health in affected individuals and society as a whole. Evidence for changes in social cognition in healthy and pathological aging processes, such as subjective cognitive decline (SCD) and mild cognitive impairment (MCI), is currently either sparse or inconclusive. It is important to determine how social cognition changes in healthy and pathological aging and provide grounds for targeted and early assessment and intervention. The aims of this thesis were to investigate social cognition across four domains, in particular, ToM, FER, SDM and VPT, in healthy young and older individuals, as well as in individuals with cognitive deficits, such as SCD and MCI. In the case of a decline, further goals were to investigate the degree of impairment and the domains affected.
Methods: A systematic literature search was conducted in four major academic databases, MEDLINE, Web of Science Core Collection, CENTRAL, and PsycInfo, for studies investigating social cognition in healthy young and old individuals as well as individuals affected by SCD and MCI which met the inclusion criteria. The primary outcome was ToM and secondary outcomes were FER, SDM and VPT. After a systematic review was performed, studies eligible for meta-analysis were divided according to comparison groups and outcomes. Random-effects meta-analyses were conducted using standardized mean differences (SMD). Risk of Bias was assessed using the “Tool to assess risk of bias in cohort studies” modified for the present study design.
Results: After a thorough systematic literature search, 86 studies containing 88 comparisons were included in the systematic review, of which 47 were eligible for quantitative analysis. The meta-analysis revealed a progressive decline in ToM and FER abilities from young adulthood to MCI. Varying effect sizes demonstrated different trajectories of change for specific domains. Due to a lack of research, data investigating SDM and VPT, as well as SCD were insufficient for quantitative analysis.
Conclusion: ToM and FER decline gradually from healthy to pathological aging. Therefore, assessment of social cognition is important and should be incorporated in routine neurocognitive testing, so that targeted interventions can be introduced when needed. With this information in mind, future research should focus on the development of new assessment tools, as well as preventive and treatment strategies. This review also identified research gaps in certain populations (e.g. SCD, middle age, MCI-subtypes) as well as domains (VPT and SDM) that need to be addressed in the future.
Der Blepharospasmus ist eine Erkrankung, bei der es zu häufig wiederkehrenden Kontraktionen der Lidmuskulatur beider Augen kommt und gehört zu den fokalen Dystonien. Die Pathophysiologie dieser Bewegungsstörung ist noch nicht vollständig geklärt. Die Ursachenforschung und damit ein besseres Verständnis des Blepharospasmus ist wichtig, da der Blepharospasmus für die Patienten sehr behindernd sein kann. Die bisherigen Therapien des Blepharospasmus sind sicher, aber aktuell lediglich symptomorientiert. Auch deshalb sind Untersuchungen zur Pathophysiologie des Blepharospasmus sinnvoll. Derzeitige Vorstellungen zur Pathophysiologie des Blepharospasmus legen nahe, dass Veränderungen in einem Netzwerk vorliegen, welches aus den Basalganglien, dem Kleinhirn, dem Thalamus und dem sensomotorischen Kortex besteht. Zudem sind wahrscheinlich andere Strukturen wie die peripheren Schmerzrezeptoren und der visuelle Kortex beim Blepharospasmus betroffen. Während die Basalganglien, das Kleinhirn, der Thalamus und den sensomotorischen Kortex vorrangig für die Verarbeitung der sensorischen und motorischen Informationen verantwortlich sind, deuten mehrere Hinweise darauf hin, dass diese Strukturen auch bei der Verarbeitung von Informationen im Zusammenhang mit dem Riechen und dem Schmecken von Bedeutung sind. Basierend auf diesen Überschneidungen der beteiligten neuroanatomischen Strukturen stellt sich die Frage, ob Veränderungen des Riech- und Schmeckvermögens bei Patienten mit Blepharospasmus gefunden werden. Ferner wurde im Rahmen dieser Studie der Frage nachgegangen, ob die Behandlung mit Botulinumtoxin eine Auswirkung auf das Riechen und Schmecken bei Patienten mit Blepharospasmus hat.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 19 Patienten mit einem Blepharospasmus (Alter 66.6 ± 8.7 Jahren, 14 Frauen und 5 Männer) und 15 gesunde Kontrollpersonen (Alter 65.9 ± 8.4 Jahren, 9 Frauen und 6 Männer) untersucht. Davon wurden zehn Patienten mit und ohne die Wirkung vom Botulinumtoxin untersucht und dazu passend zehn Kontrollpersonen im Abstand von vier Wochen zweimal untersucht. Die Erfassung der Riechschwelle, Geruchsidentifikation und -diskrimination fand mit den Sniffin‘ Sticks statt. Zudem wurden die Taste Strips verwendet, um den Geschmackssinn der Probanden zu bewerten. Des Weiteren wurden kognitive Funktionen und psychiatrische Veränderungen als bekannte Komorbiditäten des Blepharospasmus erfasst und mit den Ergebnissen beim Riechen und Schmecken korreliert.
Patienten mit einem Blepharospasmus hatten eine signifikant geringere Riechschwelle als die Kontrollpersonen. Ferner war der Anteil der Patienten, die eine Hyposmie aufwiesen, höher als bei den Kontrollpersonen. Die motorischen, die nicht-motorischen sowie die psychiatrischen Symptome korrelierten nicht mit den Defiziten bei der Riechschwelle. Es fand sich keine Schmeckstörungen und auch die Geruchsdiskriminierung sowie die Geruchsidentifikation waren bei den Patienten mit Blepharospasmus unauffällig. Auch fand sich kein wesentlicher Unterschied beim Riechen oder Schecken bei der Behandlung der Patienten mit Botulinumtoxin.
Die gefundenen Riechstörung sind weniger ausgeprägt als bei der zervikalen Dystonie, können aber zum besseren Verständnis der Erkrankung des Blepharospasmus beitragen. Vergleichend mit Befunden von Läsionsstudien deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Thalamus und das Kleinhirn eventuell in der Pathophysiologie des Blepharospasmus beteiligt sein könnten. Eine genaue Benennung der Ursachenlokalisation ist schwierig, da es sich beim Blepharospasmus wahrscheinlich um eine Netzwerkerkrankung handelt und somit verschiedene Strukturen betroffen sein können. Die Behandlung der Patienten mit Blepharospasmus mit Botulinumtoxin beeinflusst wahrscheinlich nicht das Riechen und Schmecken und ist damit auch aus dieser Sicht als eine eher sichere Behandlungsmöglichkeit anzusehen. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet, zum Beispiel mittels neurophysiologischer Untersuchungsverfahren zum Riechen und Schmecken oder bildgebenden Untersuchungsverfahren, sind mit Spannung zu erwarten.
The cortical silent period (CSP), assessed with transcranial magnetic stimulation (TMS), provides insights into motor cortex excitability. Alterations in the CSP have been observed in multiple sclerosis (MS), although a comparison of the sometimes contradictory results is difficult due to methodological differences. The aim of this study is to provide a more profound neurophysiological understanding of fatigue’s pathophysiology and its relationship to the CSP. Twenty-three patients with MS, along with a matched control group, underwent comprehensive CSP measurements at four intensities (125, 150, 175, and 200% resting motor threshold), while their fatigue levels were assessed using the Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions (FSMC) and its motor and cognitive subscore. MS patients exhibited a significantly increased CSP duration compared to controls (p = 0.02), but CSP duration was not associated with the total FSMC, or the motor or cognitive subscore. Our data suggest a systematic difference in MS patients compared to healthy controls in the CSP but no association with fatigue when measured with the FSMC. Based on these results, and considering the heterogeneous literature in the field, our study highlights the need for a more standardized approach to neurophysiological data collection and validation. This standardization is crucial for exploring the link between TMS and clinical impairments in diseases like MS.
Polypharmacy in patients with multiple sclerosis and the impact on levels of care and therapy units
(2023)
Background: The aim of this study was to examine the societal costs of polypharmacy in patients with multiple sclerosis (MS). We therefore focused on the association between the number of medications on the level of care (LOC), the German classification of the need for care, and the number of therapy sessions (TTU).
Methods: In addition to demographic information and medication, 101 MS patients performed the Multiple Sclerosis Health Resource Utilization Survey (MS-HRS). Medications were subdivided into a total number of medications (TD), MS-related medication [MSD, i.e., disease-modifying drugs (DMDs) and symptomatic treatment (SD)], and medication for comorbidities (CDs). Multivariate linear regression models were performed to estimate if the amount of each medication type affects LOC or TTU.
Results: Polypharmacy appeared in 54 patients at the time of the survey. The relative risk (RR) of LOC 1 increased significantly by 2.46 (p = 0.001) per TD and by 2.55 (p = 0.004) per MSD, but not per CD (RR 1.44; p = 0.092). The effect of RR on MSD was driven by SD (RR 2.2; p = 0.013) but not DMD (RR 2.6; p = 0.4). RR of MSD remained significant for LOC 2 (1.77; p = 0.009) and LOC 3/4 (1.91; p = 0.015), with a strong trend in RR of SD, but not DMD. TTU increased significantly per MSD (p = 0.012), but not per TD (p = 0.081) and CD (p = 0.724).
Conclusion: The number of MSDs is related to the likelihood of a higher level of care and the number of therapy sessions and is therefore a good indication of the extent of the societal costs.
Stigmatisierung tritt bei psychischen, körperlichen sowie chronisch neurologischen Erkrankungen auf. Stigma kann vielfältige Auswirkungen auf Betroffene haben: Es vergrößert Gesundheitsunterschiede, verringert Lebensqualität und schafft Hürden, Gesundheitsleistungen zu nutzen. Internationale Studien zu diesem Thema zeig-ten, dass Stigma bei MS-Patient*innen u.a. die Lebensqualität, das psychische Wohlbefinden, das Offenlegen der Erkrankung und die Einhaltung von Therapien beeinflusst. Hinsichtlich der Stigmatisierung bei chronisch neurologischen Erkran-kungen, wie Multipler Sklerose (MS), gibt es in Deutschland bisher keine Studien. Ziel dieser Arbeit war eine erstmalige Datenerhebung zu Stigmatisierung bei MS. Endpunkte der Erhebung sind, welche Formen von Stigma in dieser Kohorte vorlie-gen und ob es psychische Komponenten, krankheitsspezifische Eigenschaften o-der soziodemographische Daten gibt, die im Zusammenhang mit Stigma stehen. Diese Daten wurden daraufhin in Vergleich zu internationalen Daten gestellt. Auch bisher noch kaum erforschte Assoziationen zu Stigma und Fatigue wurden näher betrachtet.
Die Studie wurde als prospektive Kohortenstudie in Form validierter Fragebögen an der Universität Greifswald (Klinik für Psychiatrie und Klinik für Neurologie) durchge-führt. Zur Auswertung unserer Daten wurden zunächst Basistabellen mit Angaben aus Mittelwert, Standardabweichung, Median und Interquartilenabstand verwendet. Um einen monotonen Zusammenhang zwischen den Variablen zu untersuchen, wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman angewandt; um Assoziatio-nen aufzuzeigen die negative binomiale Regression.
Die Zusammensetzung der Kohorte mit dem Anteil an Männern (26%) und Frauen (74%) ist repräsentativ für MS. Alter und Erkrankungsdauer sind heterogen verteilt. 88 Personen hatten den schubförmig remittierenden MS-Typ, 11 den sekundär pro-gredienten und ein Patient den primär progredienten Verlaufstyp. Der Stigmatisie-rungsgrad in dieser MS-Kohorte ist gering. Der Modalwert für beide Stigma-Skalen liegt jeweils beim Minimum. Stigmatisierung korreliert signifikant auf hohem zweisei-tigen Signifikanzniveau (p>0,05) mit Depression (Korrelationskoeffizient 0,55), Fati-gue (0,51) und Behinderung (0,34). Für Lebensqualität liegt eine negative Korrelati-on vor (-0,54). Bei hohem Signifikanzniveau (p=0,001) erhöhen Behinderung und Depression das Risiko für MS-bezogene Stigmatisierung im Vergleich zu einer ge-sunden Referenzgruppe: Behinderung erhöht es jährlich um 38% und Depression um 5%. Mit jedem weiteren Lebensjahr der Patient*innen sinkt das Stigma-Risiko um 2,7 %. Bei Menschen mit Fatigue steigt das Risiko stigmatisiert zu werden jähr-lich um 2%.
Durch die vorliegende Arbeit konnten Ergebnisse internationaler Studien hinsicht-lich der Zusammenhänge zwischen Depression und Behinderung zu Stigma bestä-tigt werden. Ebenfalls konnte bestätigt werden, dass der Stigmatisierungsgrad bei MS eher gering ist. Der Grad der Behinderung beeinflusst das Stigmatisierungser-leben am stärksten, was sich häufiger in Form von internalisiertem statt öffentlichem Stigma äußert. Dass Jüngere eher betroffen sind, kann mit dem Vorkommen von erwartetem Stigma bei Unvorhersagbarkeit der Diagnose erklärt werden. Das erwar-tete Stigma kann schließlich besonders bei jüngeren Patient*innen zur Verheimli-chung der Erkrankung führen. Dies wurde im Prozess dieser Arbeit herausgearbei-tet und sollte in weiteren Studien noch eingehender untersucht werden. Da im Alter Stigmatisierung vorliegt und Behinderung ebenso wie behinderungsbezogenes Stigma mit dem Alter zunehmen, liegt die Vermutung nahe, dass im Alter andere Formen von Stigma eine Rolle spielen.
Background:
Epileptic seizures can occur throughout the course of multiple sclerosis (MS) and are associated with increasing disability progression over time. However, there are no data on whether epileptic seizures at the onset of MS also lead to increasing disability.
Objective:
To examine disease progression over time for MS patients with epileptic seizures at onset.
Methods:
We analyzed the data of 30,713 patients on the German Multiple Sclerosis Register in a case–control study for more than 15 years. MS patients with seizures at onset were further divided into subgroups with polysymptomatic and monosymptomatic onset to assess the impact of additional symptoms on disease progression.
Results:
A total of 46 patients had seizures as onset symptoms. Expanded Disability Status Scale (EDSS) within the first year was lower in the group with seizures at onset compared to controls (0.75 versus 1.6, p < 0.05), which changed until the last reported visit (3.11 versus 3.0). Both subgroups revealed increased EDSS progression over time compared to controls.
Conclusion:
Epileptic seizures at MS onset are associated with a higher amount of disability progression over time. Additional longitudinal data are needed to further clarify the impact of seizures on the pathophysiology of MS disease progression.
Manual sleep scoring for research purposes and for the diagnosis of sleep disorders is labor-intensive and often varies significantly between scorers, which has motivated many attempts to design automatic sleep stage classifiers. With the recent introduction of large, publicly available hand-scored polysomnographic data, and concomitant advances in machine learning methods to solve complex classification problems with supervised learning, the problem has received new attention, and a number of new classifiers that provide excellent accuracy. Most of these however have non-trivial barriers to use. We introduce the Greifswald Sleep Stage Classifier (GSSC), which is free, open source, and can be relatively easily installed and used on any moderately powered computer. In addition, the GSSC has been trained to perform well on a large variety of electrode set-ups, allowing high performance sleep staging with portable systems. The GSSC can also be readily integrated into brain-computer interfaces for real-time inference. These innovations were achieved while simultaneously reaching a level of accuracy equal to, or exceeding, recent state of the art classifiers and human experts, making the GSSC an excellent choice for researchers in need of reliable, automatic sleep staging.
Advances in spine surgery enable technically safe interventions in older patients with disabling spine disease, yet postoperative delirium (POD) poses a serious risk for postoperative recovery. This study investigates biomarkers of pro-neuroinflammatory states that may help objectively define the pre-operative risk for POD. This study enrolled patients aged ≥60 scheduled for elective spine surgery under general anesthesia. Biomarkers for a pro-neuroinflammatory state included S100 calcium-binding protein β (S100β), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), Gasdermin D, and the soluble ectodomain of the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (sTREM2). Postoperative changes of Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1β (IL-1β), and C-reactive protein (CRP) were assessed as markers of systemic inflammation preoperatively, intraoperatively, and early postoperatively (up to 48 h). Patients with POD (n = 19, 75.7 ± 5.8 years) had higher pre-operative levels of sTREM2 (128.2 ± 69.4 pg/mL vs. 97.2 ± 52.0 pg/mL, p = 0.049) and Gasdermin D (2.9 ± 1.6 pg/mL vs. 2.1 ± 1.4 pg/mL, p = 0.29) than those without POD (n = 25, 75.6 ± 5.1 years). STREM2 was additionally a predictor for POD (OR = 1.01/(pg/mL) [1.00–1.03], p = 0.05), moderated by IL-6 (Wald-χ2 = 4.06, p = 0.04). Patients with POD additionally showed a significant increase in IL-6, IL-1β, and S100β levels on the first postoperative day. This study identified higher levels of sTREM2 and Gasdermin D as potential markers of a pro-neuroinflammatory state that predisposes to the development of POD. Future studies should confirm these results in a larger cohort and determine their potential as an objective biomarker to inform delirium prevention strategies.
Deteriorations in slow wave sleep (SWS) have been linked to brain aging and Alzheimer’s disease (AD), possibly due to its key role in clearance of amyloid-beta and tau (Aß/tau), two pathogenic hallmarks of AD. Spermidine administration has been shown to improve sleep quality in animal models. So far, the association between spermidine levels in humans and parameters of SWS physiology are unknown but may be valuable for therapeutic strategies. Data from 216 participants (age range 50–81 years) of the population-based Study of Health in Pomerania TREND were included in our analysis. We investigated associations between spermidine plasma levels, key parameters of sleep macroarchitecture and microarchitecture that were previously associated with AD pathology, and brain health measured via a marker of structural brain atrophy (AD score). Higher spermidine levels were significantly associated with lower coupling between slow oscillations and spindle activity. No association was evident for SWS, slow oscillatory, and spindle activity throughout non-rapid eye movement sleep. Furthermore, elevated spermidine blood levels were significantly associated with a higher AD score, while sleep markers revealed no association with AD score. The association between higher spermidine levels and brain health was not mediated by coupling between slow oscillations and spindle activity. We report that higher spermidine blood levels are associated not only with deteriorated brain health but also with less advantageous markers of sleep quality in older adults. Future studies need to evaluate whether sleep, spermidine, and Aß/tau deposition are interrelated and whether sleep may play a mediating role.
Background
Neuroinflammation and maladaptive neuroplasticity play pivotal roles in migraine (MIG), trigeminal autonomic cephalalgias (TAC), and complex regional pain syndrome (CRPS). Notably, CRPS shares connections with calcitonin gene-related peptide (CGRP) in its pathophysiology. This study aims to assess if the documented links between CRPS and MIG/TAC in literature align with clinical phenotypes and disease progressions. This assessment may bolster the hypothesis of shared pathophysiological mechanisms.
Methods
Patients with CRPS (n = 184) and an age-/gender-matched control group with trauma but without CRPS (n = 148) participated in this case–control study. Participant answered well-established questionnaires for the definition of CRPS symptoms, any headache complaints, headache entity, and clinical management.
Results
Patients with CRPS were significantly more likely to suffer from migraine (OR: 3.23, 95% CI 1.82–5.85), TAC (OR: 8.07, 95% CI 1.33–154.79), or non-classified headaches (OR: 3.68, 95% CI 1.88–7.49) compared to the control group. Patients with MIG/TAC developed CRPS earlier in life (37.2 ± 11.1 vs 46.8 ± 13.5 years), had more often a central CRPS phenotype (60.6% vs. 37.0% overall) and were three times more likely to report allodynia compared to CRPS patients with other types of headaches. Additionally, these patients experienced higher pain levels and more severe CRPS, which intensified with an increasing number of headache days. Patients receiving monoclonal antibody treatment targeting the CGRP pathway for headaches reported positive effects on CRPS symptoms.
Conclusion
This study identified clinically relevant associations of MIG/TAC and CRPS not explained by chance. Further longitudinal investigations exploring potentially mutual pathomechanisms may improve the clinical management of both CRPS and primary headache disorders.
Trial registration
German Clinical Trials Register (DRKS00022961).
Bei spezifischen klinischen Konstellationen ist eine Lumbalpunktion zur Liquoranalytik
wichtig, um die Ätiologie der epileptischen Anfälle bzw. eines Status epilepticus zu klären und
alternative Erkrankungen auszuschließen. Die im Rahmen der vorliegenden Studie entwickelte
IDEAL-Checkliste stellt vor diesem Hintergrund einen einfach umzusetzenden und in den
klinischen Alltag leicht zu implementierenden Algorithmus dar, der behandelnde Ärztinnen
und Ärzte bei der Entscheidung für oder gegen die Durchführung einer Liquoruntersuchung
unterstützt. Gleichzeitig bewahrt die Anwendung der Checkliste Patientinnen und Patienten vor
einer nicht notwendigen Liquorpunktion mit entsprechenden Risiken. In den hier vorliegenden
Studien hätte bei etwa der Hälfte der Fälle (43 % in der prospektiven bzw. 49 % in der
retrospektiven Kohorte) auf eine Lumbalpunktion verzichtet werden können. Damit hätten die
periprozedurale Belastung der Patientinnen und Patienten sowie potentielle Komplikationen
einer Lumbalpunktion vermieden werden können.
Gleichzeitig besteht aufgrund des hohen negativen prädiktiven Wertes von 99-100 % eine hohe
Wahrscheinlichkeit eine liquorrelevante Ätiologie auch nicht zu übersehen, wenn kein Item der
kombinierten IDEAL-Checkliste zutrifft und damit auf eine Lumbalpunktion zur Liquoranalyse
verzichtet wird.
Eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie sollte unter Anwendung der nationalen
und demographischen MoCA-Werte und auch im Hinblick auf unterschiedliche
Diagnostikstrategien bzw. Indikationskriterien, die breite klinische Anwendung, aber auch die
Erfassung seltener Ätiologien (z. B. immunsupprimierte Patientinnen und Patienten,
systemische Autoimmunerkrankungen) zur weiteren Validierung der IDEAL-Checkliste
erfolgen.
Objective: The study aimed to test the reliability of a semi-structured telephone interview for the classification of headache disorders according to the ICHD-3.
Background: Questionnaire-based screening tools are often optimized for single primary headache diagnoses [e.g., migraine (MIG) and tension headache (TTH)] and therefore insufficiently represent the diagnostic precision of the ICHD-3, which limits epidemiological research of rare headache disorders. Brief semi-structured telephone interviews could be an effective alternative to improve classification.
Methods: A patient population representative of different primary and secondary headache disorders (n = 60) was recruited from the outpatient clinic (HSA) of a tertiary care headache center. These patients completed an established population-based questionnaire for the classification of MIG, TTH, or trigeminal autonomic cephalalgia (TAC). In addition, they received a semi-structured telephone interview call from three blinded headache specialists individually. The agreement of diagnoses made either using the questionnaires or interviews with the HSA diagnoses was evaluated.
Results: Of the 59 patients (n = 1 dropout), 24% had a second-order and 5% had a third-order headache disorder. The main diagnoses were as follows: frequent primary headaches with 61% MIG, 10% TAC, 9% TTH, and 5% rare primary and 16% secondary headaches. Second-order diagnosis was chronic migraine throughout, and third-order diagnoses were medication overuse headache and TTH. Agreement between main headaches from the HSA was significantly better for the telephone interview than for the questionnaire (questionnaire: κ = 0.330; interview: κ = 0.822; p < 0.001). Second-order diagnoses were not adequately captured by questionnaires, while there was a trend for good agreement with the telephone interview (κ = 0.433; p = 0.074). Headache frequency and psychiatric comorbidities were independent predictors of HSA and telephone interview agreement. Male sex, headache frequency, severity, and depressive disorders were independently predictive for agreement between the questionnaire and HSA. The telephone interview showed high sensitivity (≥71%) and specificity (≥92%) for all primary headache disorders, whereas the questionnaire was below 50% in either sensitivity or specificity.
Conclusion: The semi-structured telephone interview appears to be a more reliable tool for accurate diagnosis of headache disorders than self-report questionnaires. This offers the potential to improve epidemiological headache research and care even in underserved areas.
The combination of repeated behavioral training with transcranial direct current stimulation (tDCS) holds promise to exert beneficial effects on brain function beyond the trained task. However, little is known about the underlying mechanisms. We performed a monocenter, single-blind randomized, placebo-controlled trial comparing cognitive training to concurrent anodal tDCS (target intervention) with cognitive training to concurrent sham tDCS (control intervention), registered at ClinicalTrial.gov (Identifier NCT03838211). The primary outcome (performance in trained task) and secondary behavioral outcomes (performance on transfer tasks) were reported elsewhere. Here, underlying mechanisms were addressed by pre-specified analyses of multimodal magnetic resonance imaging before and after a three-week executive function training with prefrontal anodal tDCS in 48 older adults. Results demonstrate that training combined with active tDCS modulated prefrontal white matter microstructure which predicted individual transfer task performance gain. Training-plus-tDCS also resulted in microstructural grey matter alterations at the stimulation site, and increased prefrontal functional connectivity. We provide insight into the mechanisms underlying neuromodulatory interventions, suggesting tDCS-induced changes in fiber organization and myelin formation, glia-related and synaptic processes in the target region, and synchronization within targeted functional networks. These findings advance the mechanistic understanding of neural tDCS effects, thereby contributing to more targeted neural network modulation in future experimental and translation tDCS applications.
In der Vergangenheit ergaben sich aus zahlreichen Untersuchungen vermehrt Hinweise für eine wichtige Rolle von Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) für das Überleben, den Erhalt, sowie das Differenzierungsverhalten von verschiedenen Zelltypen. Hierbei wurden Effekte von IGF-1 auf Zellen unterschiedlicher Gewebearten, u. a. auch des Zentralen Nervensystems, festgestellt. Für viele der beobachteten IGF-1-Wirkungen konnte eine Vermittlung über den PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweg bestätigt werden. Aber auch der ERK-Signal- weg scheint an der IGF-1-vermittelten Signaltransduktion beteiligt zu sein.
Aus früheren Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe mit dem auch in der vorliegenden Arbeit verwendeten Zellsystem ist bekannt, dass der PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweg die astrogliale Differenzierung der fetalen mesenzephalen neuralen Precursorzellen („fetal mesencephalic precursor cells“ [fmNPCs]) maßgeblich beeinflusst.
Hingegen wird die durch Interleukin-1β (IL-1β) induzierte dopaminerge Differenzierung von fmNPCs über den ERK/MAP-Kinase-Signalweg vermittelt und durch die Hemmung des PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalweges erleichtert.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich vor diesem Hintergrund mit dem Einfluss von IGF-1 auf langzeitexpandierte fmNPCs der Ratte. Dazu wurde das in vitro-Modell der primären Dissoziationskultur aus mesenzephalem Gewebe 14 Tage alter embryonaler Ratten herangezogen. Es wurde der Frage nachgegangen, inwieweit IGF-1 die Überlebensfähigkeit, das Proliferationspotenzial, die Expression des IGF-1-Rezeptors, sowie das neuronale, astrogliale und oligodendrogliale Differenzierungsverhalten dieser fmNPCs der Ratte beeinflussen kann. Weiterhin sollten an der Differenzierung beteiligte intrazelluläre Signaltransduktionsmechanismen näher charakterisiert werden.
Bei der Untersuchung der Überlebensfähigkeit der Zellen zeigte sich, dass die Behandlung mit IGF-1 (50 ng/ml) sowohl während der Expansion als auch während der Differenzierung über 24 h und 72 h im Vergleich zur unbehandelten Kontrollreihe zu einer signifikanten Steigerung der Überlebensrate führte. Dieser überlebenssteigernde Effekt von IGF-1 auf die fmNPCs konnte durch die gleichzeitige Behandlung mit AG 1024 – einem Inhibitor des IGF-1-Rezeptors – während der Differenzierung, nicht jedoch während der Expansion, aufgehoben werden. Dies spricht für eine besondere Rolle von IGF-1 für den Differenzierungsprozess der fmNPCs, welche folglich während ihrer Differenzierung in höherem Maße auf die Expression des IGF-1-Rezeptors angewiesen sind als während der Expansion. Übereinstimmend mit diesem Ergebnis zeigte sich bei den Untersuchungen zur Expression des IGF-1-Rezeptors eine signifikante Hochregulierung der IGF-1-Rezeptor-Expression während der Differenzierung im Vergleich zur Expansion der Zellen. Weiterhin konnte unter IGF-1-Behandlung und Differenzierung der Zellen wiederum eine signifikante Hochregulierung der IGF-1-Rezeptor-Expression im Vergleich zur Differenzierung unter Kontrollbedingungen beobachtet werden.
Bei den Untersuchungen zum Einfluss von IGF-1 auf den Erhalt des Proliferationspotentials der fmNPCs konnte bezüglich der Ki-67-markierten Zellen nach der Expansion über 72 h ein signifikanter Effekt von IGF-1 beobachtet werden, mit einer höheren Anzahl Ki-67-positiver Zellen im Vergleich zur Kontrollreihe. Allerdings konnte dieser, das Proliferationspotential steigernde, Effekt nach der Expansion über 24 h und anschließender Markierung der Zellen mit BrdU nicht beobachtet werden. Trotzdem zeigten sich im Vergleich zur Kontrolle mehr Zellen mit Proliferationspotential (BrdU-positiv) und somit eine Tendenz in Richtung des Ergebnisses nach der Expansion über 72 h.
Ein weiterer Fokus der vorliegenden Arbeit lag auf der Untersuchung des Einflusses von IGF-1 auf das neuronale und gliale Differenzierungsverhalten von fmNPCs. Hierbei zeigte sich, dass die Behandlung der Zellen mit IGF-1 über einen Differenzierungszeitraum von 7 d zu signifikant mehr Zellen mit neuronalem Phänotyp (MAP2-positiv) im Vergleich zur Kontrollreihe führte. Bezüglich der astroglialen und oligodendroglialen Differenzierung der fmNPCs konnte eine Behandlung mit IGF-1 keine signifikanten Ergebnisse zeigen.
Schließlich beschäftigte sich die vorliegende Arbeit auch damit, die an der Differenzierung beteiligten intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen näher zu charakterisieren. Dazu wurden ELISA-Experimente durchgeführt, um die Aktivierung ausgewählter Kinasen und Transkriptionsfaktoren in der Frühphase der Differenzierung der fmNPCs zu bestimmen. Hierbei zeigte sich unter IGF-1-Behandlung, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollreihe, ein Abfall der Aktivität der PI3-Kinase, Akt und von NF-κB mit signifikanten Werten nach 0 h, 3 h und 6 h für die PI3-Kinase, nach 1 h und 6 h für Akt und nach 0,5 h für NF-κB. Im Gegensatz dazu konnte die Aktivität der ERK unter IGF-1-Behandlung nach 1 h, 3 h und 6 h signifikant gesteigert werden. Für die p38 MAP-Kinase zeigte sich nach 3 h Behandlung mit IGF-1 eine signifikante Reduktion der Aktivität im Vergleich zur Kontrollreihe. Auf die JNK-Aktivität zeigte die Behandlung mit IGF-1 hingegen keinen signifikanten Effekt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen folgende Schlussfolgerungen zu:
• IGF-1 erhöht die Überlebensrate von fmNPCs während deren Expansion und Differenzierung in vitro über 24 h und 72 h.
• AG 1024 inhibiert diesen überlebenssteigernden Effekt während der Differenzierung von fmNPCs, nicht aber während deren Expansion.
• IGF-1 steigert das Proliferationspotenzial von fmNPCs in vitro.
• IGF-1 induziert die Neurogenese von fmNPCs in vitro.
• Effekte von IGF-1 auf die fmNPCs werden vermittelt über den IGF-1-Rezeptor, welcher während der Differenzierung durch die Behandlung mit IGF-1 hochreguliert wird.
• IGF-1 führt in der weiteren zellulären Signaltransduktion während der Differenzierung von fmNPCs zu einer Herunterregulierung des PI3-Kinase/Akt/NF-κB-Signalwegs und zu einer Hochregulierung von ERK1/2 des MAP-Kinase-Signalwegs.
Die zervikale Dystonie ist charakterisiert durch eine gesteigerte Muskelkontraktion, welche zu
einer Fehlstellung des Kopfes führt. Neben den motorischen Auffälligkeiten haben Patienten
auch nicht-motorische Störungen, wie neuropsychologische Defizite oder psychiatrische
Komorbiditäten. Eine genaue Krankheitsursache ist bis heute noch nicht abschließend geklärt.
Unter anderem könnten eine fehlende laterale Hemmung, sensorische Abweichungen oder eine
gestörte neuronale Plastizität in einem Netzwerk unter Einbeziehung von Basalganglien,
sensomotorischen Kortex und Kleinhirn ursächlich für die Bewegungsstörung bei der Dystonie
sein. Diese Strukturen sind auch beim Riechen und Schmecken beteiligt. Daher wurde
angenommen, dass Dystonie-Patienten schlechter riechen und schmecken können als Gesunde
Kontrollpersonen.
Es wurden 40 Patienten und 40 Kontrollpersonen untersucht. Das Riechvermögen wurde mit den Sniffin‘ Sticks beurteilt.
Die Schmecktestung erfolgte mittels Taste-Strips.
Zur neuropsychologischen Testung wurden der MoCA, der Trail-Making-Test, der Digit-Span-Test sowie der F-A-S-Test eingesetzt; zur Erfassung von Ängstlichkeit und Depressionen wurden
Abschnitte aus dem BSI verwendet.
Es fand sich eine Beeinträchtigung der Riechschwelle, der Riechidentifikation und des Gesamtwertes aus Riechschwelle, Diskriminations- und Identifikationsfähigkeit bei Patienten mit
einer zervikalen Dystonie. Dies stimmt mit den Ergebnissen anderer, unabhängiger Arbeiten
überein. Die Beeinträchtigung der Riechfunktion bei der zervikalen Dystonie ist möglicherweise
bedingt durch eine Netzwerkstörung, insbesondere unter Einbeziehung des Kleinhirns. Auch
beim Schmecken zeigten sich schlechtere Werte bei den Patienten als bei den gesunden
Kontrollpersonen, was möglicherweise auf eine Veränderung eines Netzwerks unter
Einbeziehung des sensomotorischen Kortex oder auf die nachgewiesene Riechstörung
zurückzuführen ist. Vergleichbare Publikationen zum Schmecken bei zervikaler Dystonie gibt es
noch nicht. Die Korrelationsanalyse legt nahe, dass das Alter der Patienten und das Ausmaß der
Schmerzen im Rahmen der zervikalen Dystonie das Riechen beeinflusst. Die allgemeine kognitive
Leitungsfähigkeit wie sie im MoCA erfasst wird, beeinflusst demgegenüber das Schmecken bei
den Patienten. Die gefundenen Veränderungen beim Riechen und Schmecken sind nur gering
ausgeprägt, können aber zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der zervikalen
Dystonie beitragen. Die Ergebnisse stützen die Annahme, dass die zervikale Dystonie eine
Netzwerkerkrankung ist.
Die Studie zielte darauf ab, mittels einer inhibitorischen TMS (cTBS-600) rechtshemisphärischer, temporoparietaler und frontaler Hirnareale (TPJ und pMFG) Einfluss auf die visuell-räumliche Wahrnehmungsleistung junger, gesunder Probanden zu nehmen und die Reversibilität potentieller Effekte durch eine konsekutive cTBS der homologen linkshemisphärischen Areale zu untersuchen. Auf Base-Line-Niveau zeigte sich bei den gesunden Probanden ein systematischer Links-Bias, sowohl für perceptiv/visuo-räumliche, als auch für explorativ/visuo-motorische Aufgaben. Das Ausmaß dieses Links-Bias reduzierte sich nach cTBS der rechten TPJ und weniger systematisch auch nach cTBS des rechten pMFGs. Eine konsekutive cTBS der linken TPJ führte zu einer Rückkehr auf das Base-Line-Niveau für perceptiv/visuo-räumliche Aufgaben. Die Ergebnisse sprechen für eine spezifische Beteiligung der rechten TPJ (und weniger konsistent auch des rechten pMFGs) an visuellen Raumwahrnehmungsleistungen. Weiterhin deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine inhibitorische Magnetstimulation der linken TPJ das Potential besitzt, einen Rechts-Bias infolge einer dysfunktionalen rechten TPJ aufzuheben. Diese Erkenntnis könnte für den therapeutischen Einsatz einer inhibitorischen cTBS der linken TPJ bei Patienten mit rechtshemisphärischem Schlaganfall und resultierender Neglectsymptomatik von Bedeutung sein.
Die hier berichteten Ergebnisse wurden in einem Peer-Review Journal publiziert (Platz et al., 2016).
Der Schlaganfall hat Auswirkungen auf das Immunsystem. Die schlaganfallassoziierte Immunsuppression führt zu einer erhöhten Rate an Infektionen, was das Outcome für die Patienten verschlechtert. Die Abwehrfunktionen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten sind in diesem Zusammenhang beeinträchtigt. Bisher war weitgehend unklar, wie sich rtPA auf die Abwehrfunktionen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten auswirkt. Mithilfe der Blutproben von gesunden Spendern wurden Phagozytose, oxidativer Burst und NETose nach Inkubation mit rtPA untersucht. Während die Phagozytose und der oxidative Burst durch rtPA herabgesetzt waren, zeigte sich bezüglich der NETose kein Einfluss durch rtPA.
MPO und NE tragen entscheidend zur Funktion der Abwehrmechanismen von Neutrophilen Granulozyten und Monozyten bei. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nach Inkubation mit rtPA die freigesetzte Menge von NE, nicht aber die von MPO zunimmt. rtPA hat keinen Einfluss auf die intrazellulär detektierte Menge beider Enzyme. Die Effekte von rtPA auf Phagozytose und oxidativen Burst scheinen somit NE- und MPO- unabhängig zu sein.
Nach dem Schlaganfall sind der oxidative Burst und die NETose bei Schlaganfallpatienten beeinträchtigt. MPO ist in Neutrophilen Granulozyten von Schlaganfallpatienten vermindert. Im Rahmen der hier durchgeführten Versuche konnte gezeigt werden, dass NE nach dem Schlaganfall intrazellulär nicht vermindert ist. Die Effekte des Schlaganfalls auf oxidativen Burst und NETose sind somit wahrscheinlich nicht abhängig von NE.
MPO und NE sind nach dem Schlaganfall vermehrt im Serum nachweisbar. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass nicht allein die erhöhte Zahl Neutrophiler Granulozyten nach dem Schlaganfall hierfür verantwortlich ist.
Die Frage, ob rtPA in vivo Einfluss auf MPO und NE hat, konnte nicht abschließend beantwortet werden und bedarf weiterer Klärung.
Insgesamt sollte die Rolle von rtPA als Immunmodulator bei der Therapie von Schlaganfallpatienten und in der Auswertung von entsprechenden Studien Berücksichtigung finden. Die Mechanismen der Schlaganfall-assoziierten Immunsuppression bedürfen weiterer Aufklärung.
Separating EEG correlates of stress: Cognitive effort, time pressure, and social‐evaluative threat
(2022)
Abstract
The prefrontal cortex is a key player in stress response regulation. Electroencephalographic (EEG) responses, such as a decrease in frontal alpha and an increase in frontal beta power, have been proposed to reflect stress‐related brain activity. However, the stress response is likely composed of different parts such as cognitive effort, time pressure, and social‐evaluative threat, which have not been distinguished in previous studies. This distinction, however, is crucial if we aim to establish reliable tools for early detection of stress‐related conditions and monitoring of stress responses throughout treatment. This randomized cross‐over study (N = 38) aimed to disentangle EEG correlates of stress. With linear mixed models accounting for missing values in some conditions, we found a decrease in frontal alpha and increase in beta power when performing the Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT; cognitive effort; n = 32) compared to resting state (n = 33). No change in EEG power was found when the PASAT was performed under time pressure (n = 29) or when adding social‐evaluative threat (video camera; n = 29). These findings suggest that frontal EEG power can discriminate stress from resting state but not more fine‐grained differences of the stress response.