Refine
Year of publication
- 2009 (109) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (109)
Language
- German (109) (remove)
Has Fulltext
- yes (109)
Is part of the Bibliography
- no (109)
Keywords
- Alter (3)
- Apoptosis (3)
- Biomarker (3)
- Biotechnologie (3)
- In vitro (3)
- ABC-Transporter (2)
- Anpassung (2)
- Arteriosklerose (2)
- Body-Mass-Index (2)
- Cytokine (2)
Institute
- Institut für Biochemie (7)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (7)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (7)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (6)
- Institut für Psychologie (5)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (5)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (5)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (5)
- Institut für Physik (4)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (4)
Myokardiale Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen. Das Verständnis der molekularen, patho-physiologischen Ereignisse ist somit entscheidend für die Suche nach geeigneten Therapien. Um einen Einblick in zelluläre Ereignisse der kardialen Erkrankungen zu erhalten, sollten in der hier vorgelegten Arbeit Genexpressionsanalysen unter Verwendung von DNA-Mikroarrays durchgeführt werden. Den Schwerpunkt dieser Arbeit bildete die Charakterisierung der Immunadsorptionstherapie (IA/IgG-Therapie), die eine Therapieoption der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) darstellt. Anhand von Genexpressionsanalysen immunadsorbierter Patienten sollte der Therapieeffekt analysiert werden. Dafür wurde zunächst die Etablierung eines Protokolls zur Isolation von Protein und RNA aus humanen endomyokardialen Biopsien von DCM-Patienten nötig. Um die mit der Therapie verbundenen Genexpressionsänderungen einordnen zu können, sollte zunächst das Genexpressionsmuster von 47 DCM-Patienten mit Patienten ohne Einschränkung der Pumpfunktion (Kontrollen) verglichen und mittels Real-time PCR validiert werden. Die Betrachtung dieser DCM-Patienten und Patienten, die eine normale Pumpfunktion aufwiesen, ergab 649 Gene mit krankheitsbedingt veränderter Expression. Zu diesen gehören neben bekannten Herzinsuffizienz-Markern (BNP, ANP, MYH6) Gene, die Proteine des Protein-Ubiquitinylierungssystem kodieren oder an der Ausprägung von Hypoxie und Fibrose (Connective tissue growth factor) beteiligt sind und auf eine Dysregulation des Proteinabbaus, erhöhten oxidativen Stress und Matrix-Remodeling hinweisen. Darüber hinaus ist aufgrund der geringeren Expression von Genen, die der oxidativen Phosphorylierung und Glykolyse zuzuordnen sind, von einer Energielimitation in DCM-Patienten auszugehen. Unter Berücksichtigung von verschiedenen klinischen Parametern bestand weiterhin die Aufgabe, den Einfluss dieser Parameter auf die Genexpression zu klären. Während wenig Korrelationen zu Body-Mass-Index (BMI), Alter und Krankheitszeitraum auftrat, wurde eine Häufung von Genen festgestellt, deren Expression zur LVEF und LVIDd korreliert. Gene, die Regulatoren mit myokardialer Funktion kodieren (ADRA1A, ADRB2, PLN, RYR2), zeigten gleichzeitig Korrelationen zur LVEF und dem LVIDd (p<0,05). Darüber hinaus sollte das Genexpressionsprofil von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren (Responder) mit den Patienten ohne Therapieerfolg (Nonresponder) vor und 6 Monate nach der IA/IgG-Therapie verglichen werden. In der Subgruppe der Responder wurde für 171 Gene eine signifikant unterschiedliche Expression bestimmt, während die Zahl der durch die Therapie in ihrer Expressionshöhe betroffenen Gene in Nonrespondern mit 72 wesentlich geringer ausfiel. Gene, die sowohl in Respondern nach Therapie als auch krankheitsbedingt verändert waren, konnten kaum beobachtet werden, so dass andere Mechanismen für den Therapieeffekt verantwortlich sein müssen. Neben einer geringeren Expression des ACE2 wurde auch eine Abnahme Fibrose-assoziierter Gene wie CTGF, Fibronectin und Collagen 1A2 in Respondern nach IA/IgG-Therapie beobachtet. Zudem war eine signifikante LVIDd-Abnahme in Respondern zu verzeichnen, die in Nonrespondern nicht zu erkennen war. In Nonrespondern wurde nach IA/IgG-Therapie dagegen die verminderte Expression einiger Komplementfaktoren beobachtet. Zudem bestand die Aufgabe in der Suche nach Genexpressionsänderungen immunadsorbierter DCM-Patienten, die mit der Änderung klinischer Parameter korrelieren. Weiterhin sollte im Rahmen dieser Arbeit eine beschreibende Signatur definiert werden, die eine Vorhersage des Therapieerfolges für den individuellen DCM-Patienten vor Durchführung der IA/IgG-Therapie ermöglicht. Unter Verwendung des Resamplings (Crossvalidierung) wurde mit Hilfe einer Support Vector Machine eine Signatur von 25 Genen definiert, die eine Klassifizierung der Subgruppen mit einer Fehlerrate von 3,7% erlaubt. Die in Abhängigkeit verschiedener, myokardialer Parameter gezeigten Genexpressionsunterschiede in DCM-Patienten spiegeln die Dynamik der Erkrankung wider. Der Einfluss der IA/IgG-Therapie auf die Genexpression von Patienten, die an der DCM erkrankt sind, betrifft eine Vielzahl von Genen verschiedener Kategorien. Korrelationsanalysen zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Genexpressionsänderung und den Änderungen der Parameter LVEF, LVIDd und Inflammation bestehen. Mit der Definition von Patienten, die von der IA/IgG-Therapie profitieren, wurden auch Unterschiede bezüglich klinischer Parameter (LVIDd, Zeitraum der Erkrankung) deutlich, die zum Verständnis der hier dargestellten Genexpressionsunterschiede beitragen. Die generierten Daten bieten neben dem besseren Verständnis der im Myokard ablaufenden Prozesse eine Reihe von Ansatzpunkten für weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel zur Rolle des IGF-1-Signalweges oder des Protein-Ubiquitinylierungssystems bei der Ausprägung der DCM, die auch zu neuen Therapieansätzen beitragen können.
Anwendung des Karlsburger Diabetes-Management-System (KADIS®) unter Studien- und Routinebedingungen
(2009)
Mit der Forschungstätigkeit der letzten Jahre sollte die Frage beantwortet werden, ob KADIS® zur unterstützenden Beratung von Ärzten bei Optimierung der Stoffwechseleinstellung in der Routine der Diabetikerversorgung geeignet ist. Dazu erfolgte eine stufenweise Testung von KADIS® in offenen mono- und polyzentrischen Studien, in einer Fall-Kontroll-Studie sowie in einer Anwendungsbeobachtung im Rahmen des Diabetiva®-Programms der TAUNUS BKK. Die Ergebnisse der Studien zeigten, dass die Anwendung von KADIS®-Empfehlungen zu einer signifikanten Verbesserung der Stoffwechseleinstellung führt. Diese Aussage fand in allen Studien durch Senkung des HbA1c-Wertes Bestätigung. In der monozentrischen Studie konnte eine HbA1c-Reduktion um 1,2 % und in der multizentrischen Studie um 0,62 % innerhalb von 3 Monaten erreicht werden. Im Diabetiva®-Programm führte der Einsatz von KADIS® ebenfalls zu einer Absenkung des HbA1c-Wertes. In allen Studien und in der Routine-Anwendung bestand eine Abhängigkeit des KADIS®-Effekts vom Ausgangs-HbA1c. Je höher der Ausgangs-HbA1c desto größer der KADIS® Effekt. So erreichte in der Fall-Kontroll-Studie die Subgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert >7,5 % unter kombinierter Anwendung von CGMS™ und KADIS® eine HbA1c-Reduktion von 0,8 %, während in dieser Subgruppe unter alleiniger CGMS™-Anwendung nur eine Absenkung von 0,2 % gelang. Das Diabetes-Management mit KADIS® war vergleichbar erfolgreich bei deutschen und arabischen Menschen mit Diabetes. Der positive KADIS®-Effekt war sowohl für Patienten mit Typ 1 als auch mit Typ 2 Diabetes nachweisbar. So führte die kombinierte Anwendung von CGMS™ und KADIS® im Vergleich zu CGMS™ alleine zu einer HbA1c-Senkung um 0,62%. Bei Typ 1 Diabetikern gelang eine größere Absenkung des HbA1c-Wertes als bei Typ 2 Diabetikern. Mit Hilfe einer multiplen Regressionsanalyse konnte gezeigt werden, dass Patienten, die von Allgemeinpraktikern betreut werden, am meisten vom Einsatz von KADIS® Empfehlungen im Sinne einer evidenzbasierten Entscheidungsunterstützung profitierten. Generell war der Einsatz von KADIS® als evidenzbasiertes Entscheidungsunterstützungssystem dem CGMS™-Monitoring allein überlegen. Offenbar liefert das CGMS™- Profil allein nur beschränkte Informationen zur Optimierung der Stoffwechselführung, während mittels KADIS® detaillierte Empfehlungen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle abgeleitet werden können, die zudem spezifisch für die jeweilige individuelle metabolische Situation des Patienten bestmöglich zugeschnitten sind. Die Studien machen ein beträchtliches Potential von KADIS® zur Vermeidung von diabetischen Spätkomplikationen deutlich. Jede Absenkung des HbA1c-Wertes um 1 % führt laut UKPDS zu einer Verminderung diabetesbedingter Todesfälle um 21 %. Gelingt es, den HbA1c-Wert dauerhaft auf Werte unter 7,5 % abzusenken, reduziert sich deutlich das Risiko für Erblindung, Amputation, Nierenversagen und Nervenschäden. Selbst wenn eine Verbesserung der Blutzucker-Einstellung erfolgt, nachdem eine diabetesbedingte Komplikation diagnostiziert wurde, kann durch Verbesserung der Stoffwechseleinstellung die Manifestation einer weiteren verzögert oder verhindert werden. Abschließend kann festgestellt werden, dass KADIS® zur unterstützenden Beratung von Ärzten bei der Optimierung der Stoffwechseleinstellung in der Routine der Diabetikerversorgung geeignet ist. Darüber hinaus ist es gelungen, die Forschungsergebnisse in der Praxis unter ambulanten Bedingungen zu bestätigen. Der erfolgreiche Start des Diabetiva®-Programms zeigt, dass das Konzept eines telemedizinisch-gestützen Diabetikerbetreuungsnetzwerks mit KADIS® als evidenzbasiertem Entscheidungsunterstützungssystem sehr gut geeignet ist, die Stoffwechselführung von Patienten mit Typ 2 Diabetes zu verbessern.
Abbau von Phenylalkanen und weiteren alkylsubstituierten Aromaten durch Hefen und filamentöse Pilze
(2009)
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es, den Abbau von Phenylalkanen durch eukaryotische Mikroorganismen, insbesondere Pilze, zu untersuchen. Im Focus der Dissertation lagen dabei Untersuchungen mit der Hefe Trichosporon asahii SBUG-Y 833. Des Weiteren erfolgten Analysen mit Candida maltosa SBUG Y 700, Trichosporon mucoides SBUG Y 801 und neun filamentösen Pilzen der Gattungen Cunninghamella, Fusarium, Lecanicillium, Mucor, Penicillium, Sporothrix und Umbelopsis. Als Substrate wurden Phenylalkane mit fünf bis zehn und zwölf Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette eingesetzt. Zur Charakterisierung der Abbau- und Transformationsleistungen der Hefen, insbesondere von T. asahii, erfolgten darüber hinaus Biotransformationsexperimente mit Phenylalkan-Derivaten und aromatischen Säuren. Candida maltosa 1. Mit der Hefe C. maltosa, die zur Assimilation von n Alkanen befähigt ist, konnte ein Wachstum mit Phenylalkanen (0,5 % [v/v]), deren Alkylseitenkette mindestens 8 Kohlenstoff-Atome aufwiesen, ermittelt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ungeradzahligen Phenylalkanen (Phenylheptan und Phenylnonan) konnte eine kontinuierliche extrazelluläre Akkumulation von Benzoesäure nachgewiesen werden. Phenylalkane mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette (Phenylhexan, Phenyloctan, Phenyldecan und Phenyldodecan) werden via Phenylbuttersäure und 4 Phenyl 3-butensäure zu Phenylessigsäure abgebaut, die ebenso wie Benzoesäure extrazellulär angereichert wird. 3. C. maltosa ist nicht zur weiteren Oxidation von Benzoesäure und Phenylessigsäure befähigt und akkumuliert daher diese Säuren während des Phenylalkan-Abbaus als dead-end-Produkte. Trichosporon asahii 1. In Wachstumsexperimenten mit T. asahii konnte gezeigt werden, dass die Hefe n Alkane (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) und Phenylalkane mit mindestens sieben Kohlenstoff-Atomen in der Alkylseitenkette assimilieren kann. 2. In Biotransformationsexperimenten mit ruhenden Zellen und Phenylheptan konnten anhand von HPLC-, GC-MS- und z. T. NMR-Analysen neun Produkte identifiziert werden: 7 Phenylheptansäure, 7-(2 Hydroxyphenyl)-heptansäure, 3 (2 Hydroxyphenyl) propionsäure, Benzoesäure, 3,4 Dihydroxybenzoesäure, Cumarin, 4 Hydroxycumarin, 4,6 Dihydroxycumarin und 4,8 Dihydroxy-cumarin. 3. Die Bildung der Metaboliten 2 Hydroxyphenylheptansäure und 2 Hydroxyphenylpropionsäure sowie der Cumarine konnte erstmals durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit für den mikrobiellen Abbau von Phenylalkanen beschrieben werden. Die hydroxylierten Cumarine 4 Hydroxy-, 4,6 Dihydroxy- und 4,8 Dihydroxycumarin wurden bis Versuchende kontinuierlich im Inkubationsmedium akkumuliert, während die übrigen sechs Produkte nur zwischenzeitlich durch die Hefe ausgeschieden wurden. Die Inkubation von T. asahii mit Phenyloctan führte dagegen nur zum Nachweis der hydroxylierten Cumarine. In Biotransformationsexperimenten mit Phenylnonan, Phenyldecan und Phenyldodecan konnte als einziger Metabolit 4 Hydroxy-cumarin detektiert werden. Die für andere Hefen typischen Abbauprodukte wie Benzoesäure und Phenylessigsäure wurden durch diese Aromaten verwertende Hefe nicht akkumuliert. 4. Die Bildung von 4 Hydroxycumarin konnte auch in Biotransformationsexperimenten mit Phenylheptansäure, 2 Hydroxyphenyl-propionsäure, trans 2 Hydroxyzimtsäure sowie Cumarin nachgewiesen werden. Während die Transformation der zwei ortho-hydroxylierten Säuren in Ausbeuten von über 70 % 4 Hydroxycumarin innerhalb von 24 h resultierte, wurden nur 9,4 % der Phenylheptansäure und ca. 13 % des Cumarins in 4 Hydroxycumarin transformiert. 6. Im Hinblick auf die medizinische Bedeutung der Cumarine wurde die Bildung von Cumarinen aus den Präkursor-Stoffen 2,4 Dihydroxyphenylpropionsäure und 7 Hydroxycumarin durch T. asahii geprüft. Dabei konnte 4,7 Dihydroxycumarin während der Inkubation mit 2,4 Dihydroxyphenyl-propionsäure und 7 Hydroxycumarin nachgewiesen werden und zusätzlich 6,7 Dihydroxycumarin mit 7 Hydroxycumarin als Substrat. Eine 20-fache Steigerung der 6,7 Dihydroxycumarin-Konzentration wurde mit Zellen einer Phenol-Kultur im Vergleich zu Zellen, die mit Hefeextrakt kultiviert wurden, erreicht, was auf die Beteiligung einer induzierbaren Phenolhydroxylase hindeutet. 7. Unter Verwendung des Cytochrom P450-Inhibitors 1 Aminobenzotriazol konnte eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen an der ortho-Hydroxylierung des Benzenrings von Phenylalkanen bzw. alkylsubstituierten aromatischen Säuren ermittelt werden. Diese Reaktion ist neben der Einführung einer Doppel-bindung in der Alkylseitenkette eine wesentliche Voraussetzung für die Bildung von Cumarinen. 8. Während der Inkubation von T. asahii mit dem Phenylheptan-Derivat Heptanophenon wurden primär Metaboliten detektiert, die am C1-Atom der Alkylseitenkette eine Hydroxy-Gruppe aufweisen und/oder subterminal am C4-, C5- und C6-Atom oxidiert sind. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte für Hefen erstmals eine subterminale Oxidation von gesättigten Alkylketten nachgewiesen werden. Trichosporon mucoides 1. In den Untersuchungen mit T. mucoides konnte gezeigt werden, dass die Hefe nicht zur Assimilation von n Alkanen (n Dodecan, n Tetradecan, n Hexadecan) befähigt ist. Die Kultivierung mit Phenylnonan und Phenyldecan führte zwar nur zu einer geringen, dennoch signifikanten Zunahme der Biomasse. 2. Obwohl T. mucoides keine n Alkane verwerten kann, wurden in Biotransformationsexperimenten mit Phenylalkanen Metaboliten detektiert, die nicht nur aus terminalen und ß Oxidationsreaktionen an der Alkylseitenkette hervorgegangen sind, sondern auch subterminalen und am Ring stattfindenden Reaktionen zugeschrieben werden konnten. Das Metabolitenspektrum, das in den Untersuchungen mit Phenylalkanen und aromatischen Säuren ermittelt wurde, glich im Allgemeinen dem von T. asahii. Filamentöse Pilze 1. Mit Ausnahme von Penicillium chrysogenum zeigten alle Stämme der getesteten filamentösen Pilze die Fähigkeit zum Wachstum mit Phenyldodecan. Eine besonders starke Zunahme der Biomasse war dabei mit Sporothrix nivea SBUG M 35 und Umbelopsis isabellina SBUG M 1145 zu verzeichnen. Phenylalkane mit kürzeren Alkylseitenketten konnten von den meisten der untersuchten Pilze kaum bzw. nicht als Wachstumssubstrate genutzt werden. 2. In Biotransformationsexperimenten mit C. elegans, M. hiemalis und U. isabellina konnten 5 neuartige Metaboliten identifiziert werden: Zimtaldehyd, Zimtalkohol, Phenylpropanol und Benzylalkohol (deren Bildung wird auf reduktive Reaktionen der entsprechenden Carbonsäuren zurückgeführt) sowie ein Glycinamid der Zimtsäure, das eine Art Konjugat darstellt. 4. Während der Inkubation der filamentösen Pilze Sp. nivea SBUG-M 25 und SBUG M 242 sowie C. elegans und U. isabellina mit Phenylheptan wurde – analog zu Versuchen mit T. asahii - auch 4 Hydroxycumarin als Metabolit nachgewiesen.
In der Zahnmedizin bestehen vielfältige Möglichkeiten zur Übertragung von Krankheitserregern. Daher besitzen Infektionsschutzmaßnahmen einen hohen Stellenwert. Zur Vermeidung von Infektionen ist ein strukturiertes Hygienemanagement in Form des Multibarrierensystems zu etablieren. Mit Hilfe eines Fragebogens wurde der Hygienestatus im Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde Greifswald (ZZMK) ermittelt und mit Ergebnissen in Zahnarztpraxen verglichen. Sowohl die Umsetzung der Empfehlungen der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention bei RKI als auch der BGV A1 entspricht am Universitätsklinikum den Anforderungen. Defizite ergaben sich lediglich beim Impfschutz. Die wichtige HBV-Impfung wurde nur bei 97% der Mitarbeiter durchgeführt. Die Durchimpfungsrate bezüglich Virusgrippe (60%) und den klassischen Kinderkrankheiten (19-31%) war noch unbefriedigender. Die Ursachen für anfängliche Probleme bei der Nutzung des DAC Universal Kombinatons-Autoklav konnten ermittelt werden. Zur optimalen Nutzung wurden dem ZZMK praxisrelevante Vorschläge unterbreitet. Nachdem sich im Ergebnis der Untersuchung der Wasserqualität der dentalen Funktionseinheiten Beanstandungen ergaben, wurde durch systemische Komplettsanierung die geforderte Trinkwasserqualität erreicht. In allen Fällen, in denen Defizite im Aufbereitungsprozess festgestellt wurden, wurde das korrigiert und das veränderte Vorgehen mit einer Standardarbeitsanweisung festgelegt. Das betrifft die Aufbereitung von Röntgenhaltern, Multifunktionsspritzen und endodontischen Ni-Ti-Instrumenten.
Vaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten Ländern die häufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus, rückten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische Veränderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-Träger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-Träger) erhöhtem Risiko. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer Trennschärfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu überprüfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten großen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen zu bestehen, die ähnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischämischen Schlaganfällen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
Das Gram-positive Bakterium Staphylococcus aureus besiedelt die menschliche Haut und die oberen Atemwege, z.B. die Nase. Aus noch unbekannten Gründen können die Bakterien gelegentlich einen pathogenen Charakter entwickeln und Krankheiten wie Furunkulose, Pneumonien oder Sepsis verursachen. Dieses pathogene Potenzial in Verbindung mit dem Auftreten von zahlreichen Antibiotika-Resistenzen in vielen klinisch relevanten S. aureus-Stämmen stellt ein Risiko für die menschliche Gesundheit dar. Deshalb ist es notwendig, potenzielle Effekte der bakteriellen Produkte, die die eukaryotischen Wirtszellen relevanter Organsysteme beeinflussen könnten, zu erforschen. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, spezifische Elemente der frühen Signaltransduktion, der Genregulation und der physiologischen Antworten von humanen immortalisierten Atemwegsepithelzellen (S9) auf Kontakt mit Staphylococcus aureus-Zellkulturüberständen sowie rekombinant hergestellten individuellen Virulenzfaktoren (Hämolysin A (Hla, ein porenformendes Toxin) und Hämolysin B (Hlb, ein Enzym mit Sphingomyelinase-Aktivität)) zu untersuchen. Diese Ansätze dienen dazu, Hinweise auf die Identität sezernierter Stoffwechselprodukte von S. aureus zu erhalten, die in den eukaryotischen Wirtszellen zu direkten Abwehr- oder Vermeidungsreaktionen (angeborene Immunität) oder zu Bakterien-induziertem „Fehlverhalten“ führen, das möglicherweise (Mit-)Ursache der Pathogenität einiger Stämme des Bakteriums ist. Quantitative Western-Blot-Analysen mit löslichen Proteinextrakten von S9-Zellen offenbarten dabei eine Aktivierung der Erk-Typ-MAPK, der p38 MAPK und der Akt1/3, aber keine Aktivierung der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) oder Akt2 infolge der Behandlung mit steril-filtrierten S. aureus-Überständen aus der exponentiellen Wachstumsphase (OD540nm = 1), der stationären Wachstumsphase (OD540nm = 10) bzw. nach der Behandlung mit rekombinant hergestellten S. aureus Hämolysinen (rHla, rHlb). Analysen der Produkte sogenannter „früher Gene“ zeigten eine moderate Erhöhung der Expression von c-Jun und Egr-1, und eine stärkere Erhöhung der Expression von c-Fos nach der Behandlung der S9-Zellen mit den bakteriellen Überständen oder rekombinanten Toxinen (rHla, rHlb). Da Atemwegsepithelzellen bei Kontakt mit potenziell pathogenen Bakterien bzw. sekretorischen Faktoren dieser Bakterien Chemokine zur Rekrutierung von Neutrophilen sekretieren, (speziell IL-8), wurde ein Multiplex-Assay-System eingesetzt, mit dem es möglich war, 11 verschiedene Zytokine im Kulturüberstand der S9-Zellen nach Behandlung der Zellen mit den bakteriellen OD10-Überständen bzw. rekombinanten Hla oder Hlb zu analysieren. Die S9-Zellen reagierten dabei auf die Behandlung mit dem Überstand, Hla oder Hlb mit der Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine IL-8, IFN-γ und IL-6, und diese Zytokin-Expression wurde teilweise vermittelt über die Signalwege der Erk-Typ-MAPK und der p38 MAPK. Weiter konnte gezeigt werden, dass Atemwegsepithelzellen infolge der Behandlung mit bakteriellem Überstand bzw. Hla Zellformveränderungen unterliegen und ihre Integrität verlieren. Dieses könnte parazelluläre Wege im Epithel öffnen, und so den Bakterien ermöglichen, ins Innere des Wirtskörpers vorzudringen.
Die vorliegende Arbeit untersuchte persönlichkeitsstrukturelle Änderungen unter spezifischer stationärer Dialektisch-Behavioraler Therapie (DBT). Dabei wurde insbesondere der Frage nachgegangen, welche persönlichkeitsstrukturellen Variablen sich in einem Zeitraum von 24 Monaten ändern können. Zudem wurde nach wichtigen Prädiktoren für diesen Änderungsprozess gesucht. Gemessen wurden Merkmale von Temperament und Charakter nach Cloninger (1993), Impulsivität, Alexithymie und Merkmale der Borderline-Persönlichkeitsstruktur nach Kernberg (1967). In einer „complete-Analyse“ wurden die Ergebnisse einer Stichprobe überwiegend weiblicher PatientInnen mit der Diagnose einer Borderline-Persönlichkeitsstörung nach SKID-II dargestellt, die die DBT-Therapie in drei Modulen a´ 6-8 Wochen Interventionsdauer absolvierten (Three-Step-DBT; N = 14). Weiterhin wurden zum Vergleich die Ergebnisse einer Stichprobe überwiegend weiblicher ProbandInnen mit der Diagnose einer Borderline-Persönlichkeitsstörung nach SKID-II gezeigt, welche Treatment as Usual (TAU; N = 16) erhielten und hinsichtlich der gleichen persönlichkeitsstrukturellen Variablen untersucht wurden. Die Zuordnung zu den verschiedenen Gruppen konnte in einem quasiexperimentellen Design mit den Matching-Variablen Alter, Geschlecht und der Charakterdimension Selbstlenkungsfähigkeit nach Cloninger zu Behandlungsbeginn gestaltet werden. In der insgesamt 17,5 Monate dauernden DBT-Intervention mit 5 Messzeitpunkten und Katamneseerhebung sechs Monate nach Interventionsende zeigten die Skalen Beharrungsvermögen und Selbstlenkungsfähigkeit als Merkmale von Temperament und Charakter, die Skalen motorische und nichtplanende Impulsivität als Merkmale der Impulsivität, die Skala extern orientierter Denkstil als Merkmal von Alexithymie und der Gesamtwert der Alexithymie sowie die Skalen Angst vor Nähe, Entfremdungserleben und Identitätsdiffusion und der Gesamtwert der Borderline-Persönlichkeitsstruktur nach Kernberg (1967) eine signifikante bis hochsignifikante Beeinflussung durch den Messwiederholungsfaktor Interventionsdauer. Alle genannten Skalen wiesen Symptomreduktionen in die erwartete Richtung auf. Höhere Effekte ergaben sich erst im längerfristigen Therapieverlauf. Unter der Bedingung Treatment as Usual (TAU) zeigten in einem Zeitraum von 24 Monaten mit insgesamt drei Messzeitpunkten ausschließlich die Variablen Selbstlenkungsfähigkeit als Charaktermerkmal, nichtplanende Impulsivität als Impulsivitätsmerkmal und Entfremdungserleben und Identitätsdiffusion als Merkmal der Persönlichkeitsstruktur nach Kernberg (1967) eine signifikante bis hochsignifikante Beeinflussung durch den Messwiederholungsfaktor Interventionsdauer in der Varianzanalyse. Dabei ergab sich für die nichtplanende Impulsivität eine signifikante Symptomzunahme über die Zeit unter TAU. Als Prädiktoren für den Therapieerfolg in der spezifischen DBT-Intervention erwiesen sich entgegen der Hypothese das Vorliegen von Suizidversuchen mit stationärer Nachbehandlung in der Vorgeschichte als Prädiktor für die Reduktion von Alexithymie (Gesamt) und erlebte körperliche Gewalt als Prädiktor für die Verbesserung der Selbstlenkungsfähigkeit als Charaktermerkmal. Existenzbedrohende Ereignisse in der Vorgeschichte führten diesbezüglich zu Ressourcenaktivierung unter spezieller DBT-Intervention. Zusammenfassend zeigt die Untersuchung, dass positive Veränderungen persönlichkeitsstruktureller Variablen und damit auch Verbesserungen der Qualität zwischenmenschlicher Beziehungen insbesondere unter spezifischer Three-Step-DBT im längerfristigen Therapieverlauf möglich sind.
Innovationskooperationen zwischen kleinen und mittelständischen Unternehmen (KMUs) in Sy-rien sind heutzutage nicht nur für den Erfolg der Firmen, sondern auch für die Verbesserung der ökonomischen Performance des jeweiligen Landes von großer Bedeutung. Die Kleinheit der Unternehmen kann jedoch ein Hindernis für die Kooperation mit anderen Firmen sein und be-deutet auch, dass sie besonders anfällig für Ressourcenbeschränkungen sind. Die Vernetzung mit anderen Firmen ist für den KMU-Bereich besonders wertvoll, weil viele Kleinfirmen nur weni-ge Jahre nach ihrer Gründung scheitern. Ein Mangel an Ressourcen ist häufig die Ursache. Ziel der vorliegenden Arbeit war, eine Lösung, d. h. eine Theorie und ein Verfahren zu finden, wo-durch syrische Führungskräfte ihre Kenntnisse und Erfahrungen zu ihrem Vorteil nutzen können. Dabei wurde in dieser Arbeit ein kausalanalytisches Modell entwickelt. Das entwickelte Modell untersucht den Einfluss der verschiedenen Dimensionen des Sozialkapitals auf die Beschaffung von strategischen Ressourcen der kleinen und mittelständischen Unternehmen in Syrien. Die Ergebnisse zeigten auf, dass die Netzwerkeffektivität mit den Dimensionen des Sozialkapitals verbunden ist.
Ziel dieser Arbeit ist die Analyse des kinematischen Gleichgewichts am proximalen Interphalangealgelenk mit Hilfe einer modellhaften Darstellung. Anhand der neuen Erkenntnisse über die morphologischen Inkongruenzen im proximalen Interphalangealgelenk ergibt sich eine neue Vorstellung des kinematischen Ablaufes der Gelenkbewegung: Bei der Beugung dreht sich das Gelenk nicht nur um eine fixe Bewegungsachse, sondern um zwei Achsen. Diese entsprechen im ebenen Bild den beiden Mittelpunkten der Gelenkflächenkrümmungen und werden als dimere Kette bezeichnet. Mit diesen biomechanischen Grundlagen wurde eine Rekonstruktion des proximalen Interphalangealgelenkes in der Sagittalebene angefertigt, an dem die Gelenkmechanik unter Einwirkung der aktiven Muskelkräfte des M. flexor digitorum, M. extensor digitorum sowie der intrinsischen Muskeln untersucht werden konnte. Die dargestellten Muskelkräfte in unserem Funktionsmodell bedingen verschiedene Gleichgewichtslagen des Gelenkes, so dass bei ihrer Variation unterschiedliche Auslenkungen der Drehungen um die beiden Mittelpunkte erfolgen. Eine besondere Stellung nimmt hierbei die intrinsische Muskulatur ein, die in der beugenden Bewegung dem M. flexor digitorum entgegenwirkt Dieser spezielle Einfluss des M. lumbricalis auf die Gelenkmechanik hat relevante Auswirkungen auf die Lubrikation und Ernährung des Gelenkknorpels. Des Weiteren hat dieser Effekt entscheidende Bedeutung für die Erstellung von Fingergelenksprothesen, die gegenwärtig immer mehr Anwendung finden. Durch ein verbessertes Verständnis der Kinematik der Fingerbewegungen ist es möglich, eine den morphologischen Gegebenheiten getreue Prothese zu erstellen und so einen normalen „physiologischen Bewegungsablauf“ zu rekonstruieren.