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Heparin is an anticoagulant drug. It is important in the treatment of deep vein thrombosis,pulmonary embolism and during surgeries. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is a severe adverse reaction caused by the formation of ultralarge complexes of platelet factor 4 (PF4) with unfractionated heparin (UFH). It can lead to limb loss or fatal events like stroke, myocardial infarction or pulmonary embolism. HIT has an incidence of about 3% in patients receiving anticoagulative heparin treatment. PF4 is a tetrameric protein, released from the α-granules of platelets upon activation. PF4 is known to form antigenic complexes with UFH accompanied by structural changes of PF4. In this thesis, the size and size distribution of PF4 and PF4/heparin complexes were analyzed using asymmetrical flow field-flow-fractionation (AF4), photon correlation spectroscopy (PCS) and atomic force microscopy (AFM). PF4 tends to form auto-aggregates and to adsorb to different surfaces, including regenerated cellulose, polyethersulfone, quartz and glass. The aggregates are less pronounced in solutions at isotonic NaCl concentration. Arginine and Tween 20 were identified as possible ingredients to hinder the auto-aggregation of PF4. Also, it is shown by combining circular dichroism (CD) spectroscopy, atomic force microscopy (AFM) and isothermal titration calorimetry (ITC) with UFH and defined chain length (16-, 8-, 6-, 5-mer) heparins that structural changes (i.e., increase in β-sheets) alone are not sufficient to induce antigenicity. While UFH, 16-, 8-, and 6-mer heparins all induced an increase in the antiparallel β-sheet content to > 30% (as determined by CD spectroscopy), complex antigenicity as measured by anti-PF4/heparin antibody binding in an enzyme-linked immunosorbent assay (EIA) was only induced by UFH and 16-mer heparin. Fondaparinux (5-mer heparin), which forms in vitro non-antigenic complexes with PF4, did not induce structural changes of PF4. Interestingly, the structural changes induced by antigenic UFH and 16-mer heparin but not by non-antigenic shorter heparins were reversible at higher heparin concentrations. Furthermore, the complexes formed by PF4 with longer heparins were larger than those formed with shorter heparins as shown by atomic force microscopy (AFM). UFH, HO16 and HO08 are able to form ultralarge multimolecular complexes with PF4. ITC data indicated strong electrostatic interactions and energetically unfavorable conformational changes of PF4 with longer heparins, while for the short heparins, favorable conformational changes in the structure of PF4 are induced. This explains the reversibility of the structural changes seen for UFH and HO16 upon addition of an over-saturating amount of heparin. Finally, using differential scanning calorimetry (DSC) the thermal stability of PF4 and PF4/heparin complexes was assessed. Despite its tendency to form auto-aggregates, PF4 is a heat-stable protein. This stability is, length dependently, even increased in complex with heparins. This work shows important differences in the binding between PF4 and heparins of different chain length and might be relevant for the understanding of other biological functions of heparins (e.g., involvement in allergic and inflammatory reactions).
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Zusammenhänge von Notfallwissen und Notfallerfahrung mit der Risikowahrnehmung für verschiedene Ereignisse (d.h. Brände, Hochwasser, Erdbeben und terroristische Anschläge). Die möglichen Übertragungseffekte von Notfallerfahrung auf die Risikowahrnehmung für andere Ereignisse sowie die Einflüsse von multinationalen objektiven Risikodaten auf Risikowahrnehmung wurden untersucht. Darüber hinaus wurde der Zusammenhang von Notfallwissen und Notfallerfahrung auch in Bezug auf den empfunden Disstress während eines Brandes analysiert. Sowohl das wahrgenommene Risiko als auch das ereignisbezogene Wissen gelten als wichtige initiale Komponenten des Prozesses zur Initiierung von präventiven Verhaltensweisen bzw. vorbereitenden Handlungen. Notfallwissen kann sowohl theoretisch, zum Beispiel durch eine gedankliche Auseinandersetzung mit dem Thema, als auch praktisch, in Form von direkter Erfahrung mit einer solchen Situation, erlangt werden. Internationale Vergleiche bzw. Vergleiche zwischen verschiedenen Ereignissen sind auf Grund fehlender standardisierter Instrumente kaum möglich, und beziehen sich meist auf ein einzelnes spezifisches Ereignis. Notsituationen wie Brände, Erdbeben oder Hochwasser erfordern Reaktionen zumeist in kurzer Zeit und unter möglicherweise großem Stress. Notfallerfahrung sowie Notfallwissen könnten Faktoren sein, die die wahrgenommene Fähigkeit zum Handeln bzw. Bewältigen einer Situation erhöhen und somit möglicherweise den Disstress während der Ereignisse reduzieren. Zur Beantwortung der Fragestellungen wurden eine multinationale Stichprobe von Notfallbetroffenen sowie eine repräsentative Stichprobe der Bevölkerung Deutschlands herangezogen. Der positive Zusammenhang von Notfallerfahrungen und dem wahrgenommenen Risiko für dasselbe Ereignis konnte in den Studien für alle untersuchten Ereignisse bestätigt werden. Darüber hinaus zeigte sich eine erhebliche Reduzierung der Varianz zwischen den Ländern für die Risikowahrnehmung bezüglich Erdbeben und auch Terrorismus, wenn objektive länderspezifische Risikodaten in die Analyse einbezogen wurden. Der Einfluss von vorheriger Erfahrung auf die Risikowahrnehmung war für das Ereignis Hochwasser besonders groß, während er in Bezug auf Brände geringer war. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass Männer, insbesondere ohne vorherige Notfallerfahrung, eher zur Unterschätzung des eigenen Risikos neigen, während Frauen das eigene Risiko seltener unterschätzen und es eher überschätzen. Neben den direkten Effekten von Notfallerfahrung auf die Risikowahrnehmung konnten auch Übertragungseffekte identifiziert werden, wie z.B. der positive Zusammenhang zwischen der Erfahrung eines Brandes in einem öffentlichen Gebäude und der Risikowahrnehmung für einen Terroranschlag. Ein möglicher Erklärungsfaktor für die gefundenen Übertragungseffekte ist der gemeinsame Kontext dieser Ereignisse (öffentliches vs. privates Setting). Die Erfahrung mit einem Ereignis kann also möglicherweise nicht nur die Vorstellbarkeit des gleichen Ereignisses erhöhen und somit auch die Risikowahrnehmung für dieses Ereignis, sondern, bei ähnlichem Kontext, auch die Leichtigkeit des Abrufs für ähnliche Ereignisse. In Bezug auf das Notfallwissen konnte ein positiver Zusammenhang mit der Risikowahrnehmung für alle untersuchten Ereignisse gefunden werden, während der Zusammenhang zwischen Notfallwissen und der Ausprägung von Disstress während eines Brandes negativ war. Bei der Evaluation von Trainings erfolgt zumeist eine Bewertung des objektiven Wissensstandes, während eine subjektive Einschätzung des Wissens nicht erhoben wird. Die gefundenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zusätzliche Erhebung dieser subjektiven Einschätzung des Notfallwissens sinnvoll sein kann, da diese den induzierten Disstress reduzieren kann. Zusammenfassend konnten die Untersuchungen zeigen, dass die Effekte von Notfallerfahrung auf Risikowahrnehmung nicht für alle Ereignisse gleich stark sind. Darüber hinaus konnten sowohl Übertragungseffekte von Notfallerfahrung als auch spezifische Effekte auf die Risikowahrnehmung von Männern und Frauen identifiziert werden. Um die Effektivität von Risikokommunikation zu steigern, könnte diese für spezifische Subgruppen angepasst werden. Zukünftige Studien sollten hier auch die möglichen Einflüsse weiterer Faktoren wie z.B. der altersspezifischen Risikodaten einbeziehen. Darüber hinaus könnten die identifizierten Übertragungseffekte darauf hindeuten, dass der Kontext von Ereignissen eine wichtige Rolle spielt. Eine Einführung von Präventionsmaßnahmen und die gleichzeitige Thematisierung der Relevanz für Ereignisse mit vergleichbarem Kontext könnten effektiv sein und so möglicherweise die Bereitschaft erhöhen. Im Hinblick auf die Effekte von wahrgenommenem Notfallwissen wären experimentelle Studien wertvoll, welche den Einfluss von Wissen prospektiv untersuchen.
Mit der vorliegenden epidemiologischen Untersuchung anhand der Akten aus dem Ermittlungsverfahren zum „Holzschutzmittel-Prozess“ wurde versucht, einen systematischen Zusammenhang zwischen der niedrigschwelligen chronischen Holzschutzmittel (HSM)-Exposition in Innenräumen und dem Auftreten von ausgewählten subjektiven Beschwerden, Symptomen und Erkrankungen wissenschaftlich nachzuweisen. Die umfassenden, alters- und geschlechtsbezogenen Analysen einer Prozesskohorte bestehend aus 179 Haushalten mit insgesamt 602 Personen lassen Beziehungen zwischen einer Exposition gegenüber den gesundheitsgefährdenden Stoffen PCP und Lindan in HSM und gesundheitlichen Beeinträchtigungen erkennen, erfordern aber gleichzeitig eine Diskussion möglicher Limitationen. Die im Hauptstaatsarchiv des Landes Hessen gelagerten Prozessakten mit (1) den Selbstausfüller-Fragebögen und (2) einer systematischen Erhebung sämtlicher Laborwerte (Konzentrationen von PCP und Lindan in Blut- und Urinproben sowie in Holz-, Raumluft- und Staubproben aus den betroffenen Haushalten) bildeten die Datengrundlage. Allerdings limitierten das Design und die Verwendung von zwei unterschiedlichen Selbstausfüller-Fragebögen im Verlauf der staatsanwaltschaftlichen Ermittlungen die durchgeführten Analysen. Pro Person wurden bis zu 62 Gesundheitsbeschwerden und Krankheitssymptome genannt, die im zeitlichen Zusammenhang mit HSM-Anwendungen bei den Mitgliedern der betroffenen Haushalte aufgetreten waren. Die fünf häufigsten Beschwerdenennungen unterscheiden sich bei Männern und Frauen nur in der Rangfolge und entstammen mehrheitlich – mit Ausnahme der Infektanfälligkeit und Schlafstörung – dem neurologischen Bereich: Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen und Mattigkeit. Für Kinder (< 14 Jahre) innerhalb der Kohorte wurden zahlenmäßig weniger Gesundheitsbeschwerden berichtet als für Jugendliche/Erwachsene (≥ 14 Jahre). Die Beschwerdenennungen unterscheiden sich außerdem deutlich im Spektrum. Bei Kindern sind die internistischen/immunologischen Beschwerden z.B. Infektanfälligkeit und Durchfall am häufigsten. Zwischen der Gesamtanzahl der Beschwerden pro Person und der verstrichenen HSM-Menge bzw. Größe der behandelten Fläche wurden numerisch geringe, jedoch statistisch signifikante positive Korrelationen ermittelt. Diese Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang wurden sowohl für die gesamte Kohorte als auch für die Untergruppe der Selbstanwender beobachtet. In Bezug auf einzelne Beschwerden wiesen logistische Regressionsanalysen bei Männern einen signifikanten Zusammenhang zwischen der HSM-Menge bzw. dem Verhältnis HSM-Menge/Anstrichfläche und dem Auftreten von Bindehautentzündungen, Haarausfall oder Konzentrationsstörungen nach. In der Gruppe der Frauen zeigten sich positive Assoziationen zum Auftreten von Kopfschmerzen oder Schlafstörungen. Trotz der erhöhten HSM-Exposition der Betroffenen wiesen Mortalitätsanalysen für die untersuchte Kohorte eine deutlich und statistisch signifikant erniedrigte standardisierte Mortalitätsratio [SMR 0,51 (95 %-KI: 0,39-0,67)] auf. Diese Ergebnisse konnten durch Cox Regressionsmodelle bestätigt werden. Anhand der Altersverteilung, der Angaben zur Lebensweise und der berichteten Berufe lässt sich abschätzen, dass die betroffenen Personen nicht als repräsentativ für die Allgemeinbevölkerung angesehen werden können. So umfasst die Kohorte vergleichsweise weniger Raucher und Übergewichtige. Auch ist ein geringerer Alkoholkonsum zu verzeichnen. Zusammen mit dem Fakt, dass die Kohorte hauptsächlich aus Personen der mittleren bzw. höheren sozialen Schicht besteht, könnte der beobachtete gesündere Lebensstil eine Ursache für die niedrigere Mortalitätsrate darstellen. Eine hohe Selbstselektierung der Kohortenmitglieder, die sich aufgrund eigener Initiative als Zeugen gemeldet hatten, schließt eine unkritische Verallgemeinerung der erzielten Studienergebnisse auf die Allgemeinbevölkerung aus. Die Analyse der Prozessakten, der Verfahrensweisen bei der Datenerhebung durch die Staatsanwaltschaft, der Dokumentation und des Datenbestandes im Kontext des HSM-Prozesses ermöglichen es jedoch, Limitationen aufzuzeigen und methodische Schwierigkeiten bei der wissenschaftlichen Aufarbeitung der HSM-Problematik zu identifizieren. Hieraus können Empfehlungen für ein zukünftiges Vorgehen bei der Untersuchung ähnlicher toxikologischer Risiken abgeleitet werden.
Vor dem Hintergrund des demografischen Wandels und der zunehmenden hausärztlichen Unterversorgung, insbesondere in strukturschwachen ländlichen Regionen diskutieren sowohl Leistungserbringer, Kostenträger und Politik aktuell sehr intensiv über nachhaltige Entlastungspotenziale für Hausärzte. Bisher gibt es keine regionale wissenschaftliche Untersuchung, ob die Einführung von nichtärztlichen Praxisassistentinnen („Gemeindeschwester“) von der Mehrheit der Hausärzte zu ihrer Entlastung akzeptiert und genutzt wird. In einer Vollerhebung wurden zwei Befragungen mittels standartisierter Fragebögen in der Zeit von August 2009 bis Februar 2010 durchgeführt. Es wurden sowohl die hausärztlich tätigen Ärzte als auch alle Pflegeeinrichtungen, Sozialstationen und Beratungsstellen in ausgewählten hausärztlich unterversorgten und von hausärztlicher Unterversorgung bedrohten Regionen sowie der Stadt Potsdam befragt. Eingebettet war diese Befragung in die modellhafte Erprobung des „AGnES-Konzeptes“ im Land Brandenburg, das vom Institut für Community Medicine der Universitätsmedizin Greifswald erarbeitet, implementiert und evaluiert wurde. Die Rücklaufquote betrug bei den Hausärzten 61% ( N=172) , bei den Pflegeeinrichtungen, Sozialstationen und Beratungsstellen 65,5% ( N=87). Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Meinungen der am oben genannten Projekt beteiligten Personen ( Hausärzte, Gemeindeschwestern, Patienten) von denen der in der vorliegenden Studie nicht am Projekt beteiligten befragten Hausärzte und Pflegeeinrichtungen in ihrer Ausprägung unterscheiden. Hinsichtlich des Einsatzes von Gemeindeschwestern in unterversorgten Regionen (Hausärzte 59,0%; Pflege 59,6%) ist zu erkennen, dass beide Berufsgruppen eine auf diese Region eingeschränkte Entlastung von Hausärzten begrüßen, einem uneingeschränkten Einsatz aber skeptisch gegenüberstehen. Beide Befragungsgruppen sprechen sich dafür aus, dass „Gemeindeschwestern“ für mehrere Hausärzte tätig sein sollten ( Hausärzte 84%; Pflege 79,2%). Wird bei diesem Ergebnis zusätzlich Bezug genommen auf die Anstellungsfavoriten, können sich die Befragten einen regelhaften Einsatz von „ Gemeindeschwestern“ vor allem als kommunale Beschäftigte und für mehrere Hausärzte gleichzeitig vorstellen. Der wöchentliche Zeitaufwand für Verwaltungstätigkeiten bei den Hausärzten weist im Mittel 9,71 Stunden und bei den Pflegeeinrichtungen 18,82 Stunden aus. Der Verwaltungsaufwand, ausgehend von einer 40 Stunden Woche ist mit 25% der wöchentlichen Arbeitszeit bei den Hausärzten und 50% bei den Pflegeeinrichtungen und Sozialstationen sehr hoch ist. Der Einsatz der „Gemeindeschwestern“ könnte aus Sicht der Mehrheit der Befragten bei entsprechender Qualifikation zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten, zu einer Zeitersparnis für die Hausärzte und auch zu einer Verbesserung der Patientencompliance führen. Voraussetzung für eine flächendeckende Inanspruchnahme von Praxisassistentinnen („Gemeindeschwestern“) ist die Fortführung des Kommunizierens der Betreuungsverbesserungen zwischen den Kostenträgern und Leistungserbringern. Die erwarteten Verbesserungen könnten die Akzeptanz erhöhen. Die zu geringe Vergütung könnte die Akzeptanz vermindern.
Der Diabetes mellitus ist eines der großen Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Laut der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) ist Deutschland mit 12 Prozent das Land mit der höchsten Diabetesprävalenz in Europa. Für das Gesundheitssystem stellen die Erkrankung und vor allem die daraus resultierenden Begleiterkrankungen einen erheblichen Kostenfaktor dar. Studien zur Therapiequalität belegen, dass ein Großteil der Diabetiker dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte hat. Oftmals stellt sich in der Behandlung des Diabetes das Problem der regelmäßigen Therapiekontrolle. Dieses Problem wird sich vor allem in ländlichen Räumen mit mangelnder hausärztlicher Versorgung und im Hinblick auf die demographische Entwicklung weiter verschärfen. Ein allgemeiner Lösungsansatz zur Entlastung der Hausärzte wurde mit dem AGnES-Konzept (Arzt-entlastende Gemeinde-nahe E-Health gestützte, Systemische Intervention) entwickelt. Zusätzlich qualifizierte AGnES-Fachkräfte übernahmen in Delegation des Hausarztes Hausbesuche und führten ein standardisiertes Monitoring und indikationsbezogene Vitalwertmessungen durch. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Blutzuckereinstellung, die antidiabetische Arzneimitteltherapie und die arzneimittelbezogenen Probleme einer alten, multimorbiden und in seiner Mobilität eingeschränkten Patientengruppe. In der Follow-up Untersuchung werden Effekte des AGnES-Konzepts beschrieben. Insgesamt befanden sich 355 Patienten (Alter MW=79) mit gemessenen Plasmaglukosewerten (Grenzwerte: präprandiale Messung: 90-130 mg/dl; postprandiale Messung: <180 mg/dl nach ADA Guidelines 2005) und Informationen über den zeitlichen Abstand zur letzten Mahlzeit sowie einer Zustimmung zur Basisanamnese sowie einem vollständig vorliegenden Medikamentendatensatz in der Baseline-Analyse. Zur Abschätzung der Interventionseffekte wurde die gleiche Patientenkohorte im Durchschnitt nach 273 Tagen erneut standardisiert befragt sowie ein zweiter Plasmaglukosewert analysiert. Im Zeitraum dazwischen erhielten die Patienten eine Evaluation durch die behandelnden Hausärzte sowie eine pharmazeutische Betreuung durch die beteiligten Apotheken. Im Follow-up erfüllten 195 Patienten die Einschlusskriterien. Unter den 355 Patienten hatten 67,9% zum Baseline-Zeitpunkt bereits die Diagnose Diabetes mellitus, 32,1% hatten sie nicht. Es zeigte sich, dass 28,5% aller Patienten die Grenzwerte nicht einhielten. Bei den Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus waren es 35,3% während es bei den Patienten ohne Diagnose Diabetes 14,1% waren. Die antidiabetische Arzneimitteltherapie der Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus zeigte, dass insgesamt 35,7% eine Monotherapie (Insulin oder orales Antidiabetikum), 29,4% eine Kombinationstherapie und 34,9% keine Arzneimittel erhielten. Bei den Patienten, die die Grenzwerte einhielten, hatten 19,9% eine Kombinationstherapie, bei denen die sie nicht einhielten waren es 47,1%. Im Follow-up hielten noch 27,7% aller Patienten die Grenzwerte nicht ein, bei denen mit Diagnose waren es 34,7%, bei denen ohne 7,8%. Im Vergleich zur Baseline Untersuchung hatte es eine leichte Verbesserung gegeben, diese war im McNemar-Test für verbundene Stichproben jedoch für keine der Gruppen signifikant. Bei der antidiabetischen Arzneimitteltherapie zeigten sich Veränderungen in der bevorzugten Therapieart. Die Kombinationstherapie von Insulinen und oralen Antidiabetika reduzierte sich von 19,4% auf 13,9%, gleichzeitig stieg der Anteil an Insulinmonotherapie von 9,7% auf 13,9%. Insgesamt stieg der Anteil von Insulinen an allen Blutzucker senkenden Arzneimitteln leicht von 48% auf 51,2% an, während der Anteil von Sulfonylharnstoffen von 21,4% auf 18,2% fiel. Der Anteil an Diabetikern ohne antidiabetische Arzneimitteltherapie liegt in der Baseline sowie im Follow-up bei ca. 30%. Im Mittelwert haben die Patienten 7,6 weitere Medikamente eingenommen. Die Untersuchung hat gezeigt, dass es Optimierungsbedarf bei der Blutzuckereinstellung von älteren multimorbiden Hausbesuchspatienten gibt. Die Interventionseffekte zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Bei der insgesamt hohen Anzahl an eingenommenen Medikamenten ist es eine große Herausforderung, die möglichen Effekte auf den Blutzuckerspiegel sowie die möglichen Interaktionen abzuschätzen. Hierbei kann die kontinuierliche Betreuung durch die beteiligten Apotheker, sowie die regelmäßigen Blutzuckermessungen durch die AGnES-Fachkräfte sowie die Anpassung der Arzneimittel durch die Hausärzte eine Hilfe sein.
Neural characteristics of verbal creativity as assessed by word generation tasks have been recently identified, but differences in resting-state functional connectivity (rFC) between experts and non-experts in creative writing have not been reported yet. Previous electroencephalography (EEG) coherence measures during rest demonstrated a decreased cooperation between brain areas in association with creative thinking ability. Here, we used resting-state functional magnetic resonance imaging to compare 20 experts in creative writing and 23 age-matched non-experts with respect to rFC strengths within a brain network previously found to be associated with creative writing. Decreased rFC for experts was found between areas 44 of both hemispheres. Increased rFC for experts was observed between right hemispheric caudate and intraparietal sulcus. Correlation analysis of verbal creativity indices (VCIs) with rFC values in the expert group revealed predominantly negative associations, particularly of rFC between left area 44 and left temporal pole. Overall, our data support previous findings of reduced connectivity between interhemispheric areas and increased right-hemispheric connectivity during rest in highly verbally creative individuals.
Das initiale Symptom der pulmonalen Hypertonie (PH), Dyspnoe, tritt häufig nur unter Belastung auf und wird daher verkannt. Es vergehen ein bis vier Jahre bis zur Diagnosestellung. Der diagnostische Algorithmus bei Verdacht auf PH umfasst sowohl nichtinvasive als auch invasive Funktionsuntersuchungen. In der Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) wird die Ruhehämodynamik im Liegen erfasst, die maßgebend für Diagnose, Klassifikation, Therapie und Prognose der PH ist. Die RHK mit spiroergometrischer Belastung (RHK-CPET) zählt nicht zur Basisdiagnostik der PH, liefert aber zusätzliche Informationen über den Schweregrad der Erkrankung, sowie deren limitierender Kofaktoren. Bisher existieren weder internationale noch nationale Leitlinien zum Ablauf einer RHK-CPET. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 80 Belast-RHK retrospektiv ausgewertet, die im Rahmen der PH-Erstdiagnostik an der Klinik für Innere Medizin B von Juni 2006 bis Juni 2010 durchgeführt worden sind. Neben der Deskription des untersuchten Patientenkollektivs sollte die Ruhe- und Belastungshämodynamik bei Patienten mit PH näher betrachtet werden. Es konnten keine signifikanten Unterschiede des mittleren Pulmonalarteriendrucks (PAPm), präkapillären Verschlussdrucks (PCWP), rechtsatrialen Drucks (RAP) und transpulmonalen Gradienten (TPG) zwischen liegender und halbliegender Position festgestellt werden. In allen anderen Belastungsabschnitten waren die oben genannten Parameter, sowie das Herzminutenvolumen (HZV) in der PH-Gruppe statistisch signifikant ansteigend. Lediglich der pulmonal vaskuläre Widerstand (PVR) wies keine statistisch signifikante Erhöhung auf. Der mittlere PAPm/HZV-Slope der PH-Gruppe betrug 9,4 mmHg pro L/min (1,6 mmHg pro L/min bis 42,6 mmHg pro L/min). Innerhalb der PH-Gruppe war eine statistisch signifikante Korrelation von PAPm/HZV-Slope und HZV, Herzindex (CI) und PVR nachweisbar. Individuelle Aussagen bezüglich der Höhe des PAPm/HZV-Slopes und der prognostischen Ruheparameter lassen sich allerdings anhand des untersuchten Patientenkollektivs nicht treffen. Der Vergleich der HZV-Messmethoden, Thermodilutionsmethode und Fick´sches Prinzip, zeigte eine moderate bis hohe Korrelation bei PH-Patienten ohne PFO. Sowohl die Spitzensauerstoffaufnahme als auch die Leistungsfähigkeit waren in der CPET höher als in der RHK-CPET. Die RHK-CPET ermöglicht die Beurteilung der hämodynamischen Veränderung unter Belastung durch simultane Erfassung sowohl invasiver als auch nichtinvasiver Parameter. Daher besitzt die RHK-CPET als diagnostisches Untersuchungsverfahren einen besonderen Stellenwert in der Aufdeckung individueller belastungslimitierender Faktoren. Zukünftige Studien sind notwendig, um die physiologische als auch pathologische pulmonale Belastungsantwort zu untersuchen und zu verstehen. Voraussetzung hierfür ist die Etablierung evidenzbasierter Leitlinien zur Durchführung, um eine Vergleichbarkeit der RHK-CPET zu erreichen.
Non-healing wounds pose a major burden to patients and health care systems alike. These wounds are chronically stuck in the inflammatory phase of the healing process without transitioning to the proliferative phase. They are also characterized by the excessive presence of leukocytes which are assumed to provoke the persistent inflammation observed in pathological wound healing. Recent studies suggested a beneficial role of cold physical plasma in the treatment of chronic wounds. Hence, it was the central question, whether exposure to cold physical plasma would affect the viability and/or function of human leukocytes. Cold plasma displays various properties of which the generation of reactive molecules, such as reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS), where found to be central in mediating redox changes in leukocytes. Oxidative stress was present especially in lymphocytes that readily underwent apoptosis after exposure to plasma. This was largely a direct consequence of plasma-generated hydrogen peroxide but not superoxide or RNS. Amount of apoptosis was comparable among several lymphocyte subpopulations, with the wound healing-relevant γδ T cells being least affected. Lymphocyte apoptosis was accompanied by mitochondrial membrane depolarization, caspase 3 activation, DNA fragmentation, and phosphatidylserine exposure. These results are in line with previous characterizations of the intrinsic apoptotic pathway in redox biology, and suggest that plasma-induced apoptosis was not mediated by alternative molecular mechanisms. An important immune response mechanism, the proliferation of lymphocytes, was not interrupted in plasma-treated but non-apoptotic cells. In wounds, a central role of leukocytes is to orchestrate the healing response via the release of small communication molecules called cytokines. Non-healing wounds are associated with elevated amounts of pro-inflammatory IL-1β, IL-6, and TNFα, and plasma-treatment of leukocytes strongly decreased their concentrations. At the same time, the expression of anti inflammatory cytokines (IL-10, TGFβ) was markedly increased. The pro inflammatory chemokine IL-8 was the only molecule to be significantly increased in supernatants of plasma-treated cells. IL-8 is the major chemo-attractant for neutrophil granulocytes. Neutrophils are frequently associated with non-healing wounds. These professional phagocytes are the first to migrate to the site of injury where they inactivate invading pathogens by various mechanisms. Importantly, highly relevant effector functions remained mostly unaffected by plasma treatment: the phagocytosis of bacteria, the oxidative burst, and the intracellular killing of microbes. Of note, plasma induced a strong induction of neutrophil extracellular traps (NETs). Decorated with antimicrobial proteins, NETs are web-like chromatin extrusions that entrap pathogens. These results have several implications for wound healing. Plasma-treated neutrophils were still capable of eradicating bacteria, which are frequently associated with non-healing wounds. In addition, plasma-induced NETs could aid in wound healing by providing an antibacterial scaffold to safeguard against further dissemination of microorganisms. Chronic wounds display a state of sustained inflammation and plasma induced apoptosis but not necrosis in lymphocytes. This was an important finding as necrosis, the involuntary cell death, is associated with the release of intracellular content, enhancing inflammation. By contrast, apoptosis dampens it as dead cells are cleared by macrophages inducing anti inflammatory responses. Further, the cytokine signature of plasma-treated leukocytes was largely non inflammatory, which could further decrease inflammation in wounds. Altogether, this work provided first insight with regard to effects and mechanisms of cold physical plasma treatment of wound-relevant leukocytes. Generally, these cells were affected by a plasma mediated modulation of their redox state. Future studies should include the possibility of redox modulation into their experimental approach to further elucidate the role of ROS/RNS in inflammation and possibly to improve existing wound healing therapies.
Obwohl es einen hohen Bedarf an der quantitativen Evaluation von Daten aus der Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) in der klinischen Forschung gibt, ist die methodische Anwendung Gegenstand beständiger Diskussion. Neben der fraktionalen Anisotropie (FA) findet der quantitative Vergleich zwischen den Hemisphären des menschlichen Gehirnes mit Hilfe der durch die Diffusionstensor-Traktographie (DTT) rekonstruierten Fasertrakte häufige Verwendung. Jedoch werden die für die Traktographie benötigten Parameter FA, die minimale Fasertraktlänge (LÄNGE) und der Winkel zwischen zwei aufeinanderfolgenden Traktographieschritten (WINKEL) inkonsistent verwendet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 18 Kombinationen dieser Parameterschwellenwerte dahingehend getestet, inwiefern die jeweiligen Schwellenwerte das Traktographieergebnis beeinflussen. Hierzu wurde die Zahl der rekonstruierten Fasertrakte im hinteren Knie der Capsula Interna in beiden Hemisphären für die entsprechende Kombination ermittelt, um möglicherweise empfehlenswerte Schwellenwerte zu finden. In 14 Patienten im chronischen Zustand nach Schlaganfall mit unilateralen Läsionen im Pyramidaltrakt auf Höhe der Capsula Interna und wesentlichen motorischen Defiziten zeigte eine repeated-measures ANOVA eine signifikante Interaktion zwischen den Effekten von FA und WINKEL im Bezug auf den Lateralisationsindex LI der rekonstruierten Fasertrakte, F (2,9; 37,67) = 3,01, p = 0,044. Post-hoc t-Statistiken zeigten, dass diese Interaktion nahezu ausschließlich durch die FA angetrieben wurde und dass mit ansteigendem FA-Schwellenwert die Signifikanzen der enthaltenen Haupteffekte anstiegen. In 22 rechts-händigen, gesunden Probanden konnte keine signifikanten Interaktionen oder Haupteffekte gefunden werden. Die Kombinationen aus den Parameterschwellenwerten mit dem höchsten FA-Wert zeigten die höchste statistische Signifikanz. WINKEL und LÄNGE beeinflussten das Ergebnis nur bei einer sehr liberalen Einstellung, mit ausgesprochen kurzer Länge und großem Winkel. Zusammenfassend sollte die Diffusionstensor-Traktographie mit entsprechender Umsicht eingesetzt werden, da die Ergebnisse sehr stark von den eingestellten Parametern abhängig sind.
Hintergrund: Die Arbeitsfähigkeit der Bevölkerung rückt anlässlich des fortschreitenden demografischen Wandels immer weiter in den wissenschaftlichen Fokus. Der Schutz der Arbeitsfähigkeit erscheint zur Verbesserung der Ökonomie und der damit einhergehenden Unterstützung der Wettbewerbsfähigkeit eines Landes geeignet und nicht zuletzt aufgrund des zu erwartenden Vorteils in Bezug auf die Lebensqualität eines jeden Einzelnen als ein lohnenswertes Ziel. Aus diesen Gründen beteiligt sich diese Dissertation an den internationalen Bemühungen die Determinanten der Arbeitsfähigkeit zu identifizieren sowie an der Beurteilung von Maßnahmen zur betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF) hinsichtlich ihrer Effektivität, um in Zukunft die Arbeitsfähigkeit der Arbeitnehmer besser erhalten und schützen zu können. Methoden: Die Studie ist als eine prospektive Kohortenstudie angelegt und beinhaltet eine Intervention in Form eines im Rahmen der BGF angebotenen achtwöchigen Trainingsprogramms. Insgesamt füllten 393 Arbeitnehmer des Universitätsklinikums Greifswald (UKG) den ersten standardisierten Fragebogen aus. 60 Teilnehmer konnten nach Ablauf der Intervention motiviert werden den Follow-Up-Fragebogen zu beantworten. Bei der statistischen Auswertung erfolgte die Identifizierung der Determinanten der Arbeitsfähigkeit durch eine lineare Regressionsanalyse. Hierbei diente die Arbeitsfähigkeit, repräsentiert durch den Work-Ability-Index (kurz: WAI), als abhängige Variable. Die Beurteilung der Effektivität der BGF-Maßnahme in Bezug auf den WAI erfolgte durch den Wilcoxon Rank Sum – Test. Ergebnisse: Als Determinanten der Arbeitsfähigkeit konnten die Variablen Geschlecht, Führungsposition und Anzahl der belastenden Stressfaktoren identifiziert werden. Frauen wiesen einen schlechteren (B-Koeff.: -2,339, p-Wert: 0,014) und Arbeitnehmer in Führungsposition einen besseren WAI (B-Koeff.: 2,672, p-Wert: 0,004) auf. Mit steigender Anzahl der belastenden Stressfaktoren nimmt der WAI signifikant (p-Wert: 0,002) ab. Der Wilcoxon Rank Sum - Test zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen der Arbeitsfähigkeit vor und nach der BGF-Maßnahme. Schlussfolgerung: Mit Hilfe eines innovativen Ansatzes konnte gezeigt werden, dass die Arbeitsfähigkeit mit dem Stresslevel (Anzahl belastender Stressfaktoren) der Arbeitnehmer in Zusammenhang steht. Das Stresslevel bietet einen geeigneten Ansatzpunkt für Maßnahmen zum Erhalt der Arbeitsfähigkeit, nicht nur für die Studienpopulation, sondern auch, aufgrund annähender Repräsentativität, für das gesamte Kollegium des UKGs. Mit der BGF als bewährte Möglichkeit zum Schutz der Arbeitsfähigkeit und unter Berücksichtigung ermittelter gefährdeter Arbeitnehmergruppen, sollten die Bemühungen um den Erhalt der Arbeitsfähigkeit der Bevölkerung auch in Zukunft fortgesetzt werden.
In der vorliegenden Arbeit sollten zwei verschiedene Wirkstoffklassen auf ihre Fähigkeit Apoptose und Autophagozytose zu aktivieren analysiert werden. Dabei wurden 39 Sigma-Rezeptor-Liganden, die an der Universität Münster (Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard Wünsch) synthetisiert wurden, zunächst auf ihre antiproliferativen Eigenschaften in acht humanen Krebszelllinien untersucht. Anhand der Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnte gezeigt werden, dass sich große, raumfüllende Substituenten an beiden N-Atomen des Piperazin-Grundgerüstes positiv auf die Hemmung des Zellwachstums auswirken. Da die Multiple Myelom Zellinie RPMI 8226 eine hohe Dichte an Sigma-Rezeptoren exprimiert, wurde sie für weitere Versuche herangezogen. Als repräsentative Liganden wurde das Enantiomerenpaar (S)-11 und (R)-11 für weitere Versuche ausgewählt, da es neben einer guten Affinität zu beiden Rezeptor-Subtypen auch antiproliferierende Eigenschaften in der RPMI 8226-Zelllinie zeigte. Die Behandlung führte zur zeitabhängigen Induktion der Apoptose, die mit den typischen Charakteristika wie morphologische Membranausstülpungen, Annexin-V positive Zellen und der Chromatinkondensation einherging. Die Detektion von aktivierter Caspase-3, -8 und -9 im Durchflusszytometer deutete zunächst auf eine Beteiligung beider Signalwege der Apoptose hin. Da im Western Blot keine Caspase-9-Spaltprodukte detektiert werden konnten und auch die Vorinkubation mit den Caspase-Inhibitoren z-VAD-FMK und M50054 keinen Effekt auf die Apoptoserate bewirkte, scheinen die Caspasen im Sigma-Ligand-vermittelten Zelltod eine untergeordnete Rolle einzunehmen. Die frühe Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials verbunden mit der zunehmenden Konzentration des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) im Zytosol der RPMI 8226-Zellen deuten ebenfalls auf eine Caspase-unabhängige Form der Apoptose hin, die besonders für Sigma(2)-Agonisten bereits beschrieben ist. Und auch in diesem Projekt zeigen die Sigma-Liganden zytotoxische Aktivitäten, wenn sie eine Affinität zum Sigma(2)-Rezeptor aufweisen. Neben der Apoptose konnten (S)-11 und (R)-11 auch die Autophagozytose induzieren. Dieser Prozess scheint jedoch der Apoptose nachgeschaltet zu sein und weist darauf hin, dass es sich nicht um einen Schutzmechanismus der Zelle handelt, sondern eher in einer direkten Form des programmierten Zelltodes vom Typ II begründet ist. Dieser ist bisher noch nicht für Sigma-Rezeptor-Liganden beschrieben und könnte einen Vorteil gegenüber anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse darstellen. Eine Gemeinsamkeit von Sigma-Ligand-induzierter Apoptose und Autophagozytose liegt in ihrer Aktivierung durch die Lipidperoxidation. Es wurde ein sehr früher Anstieg von LPO-Produkten detektiert, der sich nur durch das lipophile Antioxidans alpha-Tocopherol beeinflussen ließ. Desweiteren konnte die antiproliferierende Wirkung von (S)- 11 und (R)-11 im MTT-Assay komplett blockiert werden, und auch die Apoptoseraten wurden durch den Radikalfänger signifikant erniedrigt. Die Hemmung der LC3-II-Expression im Western Blot durch alpha-Tocopherol verdeutlicht auch hier die Beteiligung der LPO an der Autophagozytose. Als Vertreter einer weiteren Wirkstoffklasse wurde der phtoaktivierbare Pt(IV)-Komplex FM 165, der in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Peter Sadler (Universität Warwick, UK) synthetisiert wurde, untersucht. Die antiproliferierenden Eigenschaften der photoaktivierbaren Pt(IV)-Verbindung können nicht mit der Apoptose als Zelltodmechanismus begründet werden. In diesem Fall ließen sich keine morphologischen Charakteristika nachweisen und auch die Annexin-V Anfärbung fiel negativ aus. Die weiteren Untersuchungen zeigten jedoch auch die Aktivierung der Autophagozytose durch Expression von LC3-II und p62 im Western Blot. Eine Hemmung lysosomaler Enzyme durch die Protease-Inhibitoren E64d und Pepstatin A führte zu erhöhten LC3-II-Konzentrationen sowie einer p62-Akkumulation. Im Gegensatz zu den Sigma-Rezeptor-Liganden deutet dies eher auf eine vollständige Verlaufsform hin. Da die Autophagozytose bereits nach 6 h-Behandlung mit FM 165 detektiert wurde, ist es nicht ausgeschlossen, dass es sich zunächst um eine zellschützende Funktion handeln könnte. Auch beim FM 165 scheinen oxidative Vorgänge eine wichtige Rolle hinsichtlich der Autophagozytose-Aktivierung zu übernehmen. Nach erfolgter Photoaktivierung der Zellen ließen sich ansteigende ROS Konzentrationen verzeichnen, die nach 2 h deutlich wurden und somit noch vor der Autophagozytose entstehen.
Ziel dieser Arbeit war es, mögliche zerebrale Effekte einer Okklusionsschienentherapie bei der Behandlung von CMD-Patienten näher zu belichten. Wir untersuchten hierzu CMD-Patienten mit Hilfe der fMRT-Bildgebung während Kieferöffnungs- und Schließbewegungen. Aus unserer orientierenden Einzelfallstudie gab es erste Hinweise darauf, dass durch die Okklusionsschiene eine Art motorischer Lernprozess ausgelöst wird, durch den die Funktion des Kausystems optimiert wird und so wieder physiologische Bewegungen ermöglicht werden. Außerdem war eine Aktivitätsabnahme in der Insula im Therapieverlauf zu verzeichnen, die vermutlich schmerzassoziiert war. In der weiterführenden Gruppenstudie, die einen Therapiezeitraum von etwa zwei Wochen umfasste, wurden die fMRT-Messungen weiter verfeinert und um kinematographische Untersuchungen der kondylären Bewegungsbahnen sowie elektromyographische Messungen des M. masseter ergänzt. In einem Schmerztagebuch evaluierten die Patienten täglich ihre Schmerzstärke. Diese nahm im Verlauf signifikant ab und korrelierte u.a. mit einer veränderten Aktivität der rechten anterioren und linken posterioren Insula. Gerade die Assoziation mit der rechten anterioren Insula weist auf eine starke affektive Komponente des Schmerzes hin, wie sie z.B. bei chronischen Schmerzpatienten gefunden wird. Auch zeigte sich eine allgemein erhöhte Aktivität der rechten anterioren Insula zu Beginn der Therapie, welche möglicherweise mit einer Art Schmerzantizipation in Zusammenhang stand. Erneut fanden wir Hinweise auf eine durch die Aufbissschienentherapie induzierte verbesserte Koordination des Kausystems. Hierbei ging eine Symmetriezunahme der kondylären Bewegungsbahnen einher mit einer Abnahme im rechten präcentralen Gyrus und der linken cerebellären Hemisphäre. Beide Areale sind bekanntermaßen an frühen motorischen Lernvorgängen beteiligt. Unsere EMG-Daten deuten ebenfalls auf eine Verbesserung der Beißfunktion durch die Schienentherapie hin, da die Ruhe-EMG-Aktivität im Verlauf relaxierte bei gleichzeitiger Zunahme der EMG-Aktivität bei maximalem Aufbiss in die Interkuspidation. So lässt sich aus dieser Arbeit schlussfolgern, dass die Okklusionsschienentherapie nicht nur eine erfolgreiche Schmerzreduktion ermöglicht, sondern auch die motorische Funktion des Kausystems verbessert. Zukünftige Studien sollten diese Aspekte weiter erforschen.
Energetic ions are made to collide with atmospheric molecules. Positively charged ions of argon (Ar^+), helium (He^+), hydrogen (H_2^+ ), and protons (H^+) with energies of 50 keV to 350 keV are used as the bombarding ion. The ion beam of desired energy is produced using a linear ion accelerator at the University of Greifswald. The mass and energy distribution of sputtered particles were analysed using an Electrostatic Quadrupole SIMS (EQS) analyser. The target gases used are oxygen (O_2), sulfur hexafluoride (SF_6), and nitrogen (N_2). The ionized and fragmented particles due to collisions have been investigated. We have discovered a new process for negative ion formation in energetic ion collision with O_2 and SF_6 molecules. The process is a two body reaction between the projectile and the molecule without the need for a third particle (such as an external electron). It requires a direct charge transfer from the projectile to the molecule leaving it intact as O_2^- or SF_6^- . The process is experimentally confirmed by using a proton as projectile which does not have an electron to transfer. In comparison with positive ion fractions (O_2^+ , SF_5^+ ), the negative ions fraction is smaller by 2 orders of magnitude. This shows that the two body charge exchange process is weak due to the larger energy transfer required compared to the positive ion forming mechanisms. The two body charge exchange mechanism is not observed for ion collisions with N_2 molecule. No stable negative ion exist for N_2 molecule. The collision cross section for the ion formation during energetic ion – O_2 collision has been determined within the investigated impact energy. For SF_6 molecule the partial ion fraction of the secondary ions are determined for different projectiles involved. This kind of investigation is of great importance mainly in atmospheric physics. Energetic ions are constantly emitted from mass of the energy sources in the universe (e.g. sun). They interact with planetary objects or atmosphere on their way. A deep knowledge about the interaction processes is necessary to understand the ionospheric physics and space exploration. As second part of my thesis, a GaAs(100) surface is bombarded with 150 keV Ar^+ ion beam. From etching the surface to thin film coating, ion bombardment on solid surface found great role in the fabrication process of modern electronic and optical devices. In order to increase the knowledge on sputtering materials and because of profound importance in modern electronics, we choose GaAs(100) as our target. Among the sputtered atoms and ions, small sized cluster ions having more than 6 atoms have been identified. GaAs is a heteroatomic semiconductor containing gallium and arsenic in equal ratio. A preferential phenomenon of ’abundant sputtering’ of gallium compared to little arsenic (GaAs) has been investigated from their mass intensity. The experimental ion counts are compared with theoretically predicted relative abundance. This phenomenon of preferential sputtering is known for atomic species of sputtered GaAs but not for the sputtered cluster ions. The main reasons for this abundant sputtering of one element is attributed to the difference in ion formation energies and surface compositional change taking place during the sputtering process. Another notable characteristics is the preference in charge state among the sputtered ions. For instance, among sputtered atomic ions the ion counts of Ga^+ is 3 orders larger than As^+ ion and As^- is 2 orders larger than Ga^- ion. To get a clue for this behavior, we have investigated the energy distribution of both negatively and positively charged clusters. Different ion formation mechanisms were discussed. The energy distribution of atomic ion is partially explained by using a modified theory given by M. W. Thompson.
A novel method for time-resolved tuned diode laser absorption spectroscopy has been developed. In this paper, we describe in detail developed electronic module that controls time-resolution of laser absorption spectroscopy system. The TTL signal triggering plasma pulse is used for generation of two signals: the first one triggers the fine tuning of laser wavelength and second one controls time-defined signal sampling from absorption detector. The described method and electronic system enable us to investigate temporal evolution of sputtered particles in technological low-temperature plasma systems. The pulsed DC planar magnetron sputtering system has been used to verify this method. The 2" in diameter titanium target was sputtered in pure argon atmosphere. The working pressure was held at 2 Pa. All the experiments were carried out for pulse ON time fixed at 100 (is. When changing OFF time the discharge has operated between High Power Impulse Magnetron Sputtering regime and pulsed DC magnetron regime. The effect of duty cycle variation results in decrease of titanium atom density during ON time while length of OFF time elongates. We believe that observed effect is connected with higher degree of ionization of sputtered particles. As previously reported by Bohlmark et al., the measured optical emission spectra in HiPIMS systems were dominated by emission from titanium ions [1].
This work describes the recent scientific and technical achievements obtained at the high-precision Penning trap mass spectrometer SHIPTRAP. The scientific focus of the SHIPTRAP experiment are mass measurements of short-lived nuclides with proton number larger than 100. The masses of these isotopes are usually determined via extrapolations, systematic trends, predictions based on theoretical models or alpha-decay spectroscopy. In several experiments the masses of the isotopes 252-255No and 255,256Lr have been measured directly. With the obtained results the region of enhanced nuclear stability at the deformed shell closure at the neutron number 152 was investigated. Furthermore, the masses have been used to benchmark theoretical mass models. The measured masses were compared selected mass models which revealed differences between few keV/c² up to several MeV/c² depending on the investigated nuclide and model. In order to perform mass measurements on superheavy nuclei with lower production rates, the efficiency of the SHIPTRAP setup needs to be increased. Currently, the efficiency is 2% and mainly limited by the stopping- and extraction efficiency of the buffer gas cell. The stopping and extraction efficiency of the current buffer gas cell is 12%. To this end, a modified version of the buffer gas cell was developed and characterized with 223Ra ion source. Besides a larger stopping volume and a coaxial injection the new buffer gas cell is operated at a temperature of 40K. The operation at cryogenic temperatures increases the cleanliness of the buffer gas. From extraction measurements and simulations an overall efficiency of 62(3)% was determined which results in an increase by a factor of 5 in comparison to the current buffer gas cell. Aside from high-precision mass measurements of heavy radionuclides the mass differences of metastable isobars was measured to identify candidates for the neutrinoless double-electron capture. Neutrinoless double-electron capture can only occur if the neutrino is its own antiparticle and a physics beyond the standard model exists since the neutrinoless double-electron capture violates the conservation of the lepton number. Due to its expected long half-life this decay has not yet been observed. However, the decay rate is resonantly enhanced if mother and daughter nuclide are degenerate in energy. Suitable candidates for the search of the neutrinoless double-electron capture have been identified with mass difference measurements uncertainties of about 100eV/c². In this work the results of the mass difference measurements of 12 possible candidates are presented.
Einhergehend mit dem Zuwachs an bildgebenden Befunden, die auf Dysfunktionen in komplexen kortikalen Netzwerken bei Personen mit ADHS hinweisen, gewannen auch störungsspezifische Modelle der ADHS zunehmend an Komplexität. Während frühe Modelle spezifische Kerndefizite, insbesondere ein kognitives und motorisches Inhibitionsdefizit, als ursächlich annahmen (Barkley, 1997; Quay, 1997), sehen aktuelle Theorien die ADHS nicht singulär determiniert, sondern durch mehrere Faktoren bedingt. Neben exekutiven Dysfunktionen betonen sie auch die Bedeutsamkeit von motivationalen Prozessen am Zustandekommen des klinischen Phänotyps (Nigg & Casey, 2005; Sagvolden, Johansen, Aaase, & Russell, 2005; Sergeant, 2000; Sonuga-Barke, 2002). Eines dieser Modelle, die Verzögerungsaversions-Hypothese, die im Laufe der Jahre zu einem umfassenden theoretischen Erklärungsmodell der ADHS weiterentwickelt wurde (Dual Pathway Model; Sonuga-Barke, 2002; 2005), geht davon aus, dass Kinder mit ADHS gegenüber nicht von ADHS betroffenen Kindern über einen stärker ausgeprägten motivationalen Stil verfügen, Verzögerungen in Handlungsabläufen bewusst zu vermeiden und möglichst unmittelbare Handlungskonsequenzen zu bevorzugen, um aversive Zustände des Wartens zu vermeiden. Ein erhöhtes Ausmaß an Verzögerungsaversion wurde seit der Formulierung dieser Hypothese bei Kindern mit ADHS in einer Vielzahl von Studien nachgewiesen. An die Verzögerungsaversions-Hypothese anknüpfend beschäftigt sich die vorliegende Arbeit sich mit den Fragestellungen, ob Verzögerungsaversion lediglich ein Phänomen des Kindes- und Jugendalters darstellt, oder ob es sich auch bei Erwachsenen mit ADHS manifestiert (Marx et al., 2010), wie spezifisch Verzögerungsaversion für das Störungsbild der ADHS gegenüber anderen psychischen Störungsbildern ist (Vloet et al., 2010; Wilhelm et al., 2011) und inwiefern externe Anreize im Sinne moderierender Faktoren geeignet sind, das auf der Verhaltensebene gezeigte Ausmaß an Verzögerungsaversion positiv zu beeinflussen, d. h. es zu mildern oder möglicherweise sogar zu nivellieren (Marx et al., 2011; 2013). Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass Verzögerungsaversion ein zeitlich überdauerndes motivationales Defizit darstellt, welches nicht allein bei Kindern, sondern altersinvariant auch bei Erwachsenen mit ADHS auftritt (Marx et al., 2010; 2013). Dieses Defizit kann jedoch durch motivationale Anreize positiv beeinflusst werden. So können antizipierte finanzielle Belohnungen und subjektiv hoch bedeutsame, nicht finanzielle positive und negative Verhaltenskonsequenzen das gegenüber Kontrollpersonen erhöhte Ausmaß an Verzögerungsaversion mindern und sogar ausgleichen (Marx et al., 2011; 2013). Hinsichtlich der Spezifität von Verzögerungsaversion für das Störungsbild der ADHS konnte eine Abgrenzung gegenüber der Zwangsstörung gezeigt werden (Vloet et al., 2010), eine ätiopathologische Differenzierung von Essstörungen gelang hingegen nicht (Wilhelm et al., 2011). Die Befunde der vorliegenden Arbeit weisen wichtige Implikationen für die theoretische Modellbildung auf, indem sie den Geltungsbereich des Dual Pathway-Modells der ADHS (Sonuga-Barke, 2002) auf das Erwachsenenalter ausweiten und eine Verbindung zwischen dem exekutiven und dem motivationalen Pfad des Modells schaffen, die durch Moderatoreffekte generiert wird: In Abhängigkeit von der subjektiven Valenz antizipierter Verstärker scheint eine verstärkte exekutive Kontrolle motivationaler Funktionen stattzufinden, die Personen mit ADHS dazu bewegt, trotz verzögerungsreicher Kontexte möglichst optimale Leistungsergebnisse zu erzielen. Ferner lässt sich aus der vorliegenden Arbeit ein therapeutischer Nutzen ableiten: Während die Verzögerungsaversions-Hypothese davon ausgeht, dass das auf der Verhaltensebene mit Verzögerungsaversion assoziierte dysfunktionale Verhalten von Kindern mit ADHS in verzögerungsreichen Kontexten durch die häufige und unmittelbare Belohnung funktionalen Verhaltens positiv beeinflusst werden kann (Sagvolden et al., 2005), lassen die aktuellen Ergebnisse (Marx et al., 2011) vermuten, dass eine unmittelbare Verstärkung erwünschten Verhaltens nicht zwangsläufig immer notwendig ist, sondern dass auch längere Zeitintervalle überbrückt werden können, wenn die antizipierte Belohnung eine hohe subjektive Relevanz aufweist.
Korrekte Händehygiene ist ein maßgeblicher Faktor im medizinischen Pflegealltag zur Vermeidung von nosokomialen Infektionen. Dabei ist nicht nur die richtige Technik nach der EN1500 maßgeblich, sondern vor allem die Compliance des Pflegepersonals, die je nach Fachrichtung sowie einer Reihe von anderen Faktoren zwischen 5-96 % schwankt. Als ein maßgeblicher Grund für mangelnde Compliance wird im Pflegealltag die erforderliche Zeit für die Händedesinfektion angegeben, d.h. die vorgeschriebene Einwirkzeit von 30 s wird im normalen Pflegealltag als zu lange empfunden bzw. auf Grund von zu wenig Zeit werden die Hände zu wenig desinfiziert. In dieser Studie wurde geprüft, ob die minimale Einwirkzeit von 30 s auf 15 s bei gleichbleibender Effizienz herabgesetzt werden kann und ob sich die verkürzte Einwirkzeit auf die Compliance des Pflegepersonals auswirkt. Die Studie wurde als Cross-Over-Anwendungsbeobachtung an 14 Probanden auf einer gynäkologischen Bettenstation durchgeführt. Die Probanden wurde jeweils über eine 8 h Schicht begleitet; dabei wurden die Anzahl ihrer durchgeführten Händedesinfektionen und die Indikationen dazu an Hand der "5 Moments" (WHO-Guideline 2009) erfasst. Bei den Probanden wurde am Anfang ihrer Schicht sowie danach stündlich die Kontaminationsrate der Hände mittels Auskneten der Fingerkuppen in CSL-Lösung sowie Ausstreichen auf Blutagarplatten in verschiedenen Verdünnungsreihen bestimmt. Danach erfolgte eine Händedesinfektion mit entweder 15 s oder 30 s Einwirkungszeit und die eine weitere Bestimmung der mikrobiellen Last in CSL-Lösung mit Desinfektionshemmstoff nach demselben Muster. Die kurz vor der Probeentnahme zuletzt durchgeführten Tätigkeiten wurden an Hand der Fulkerson-Skala klassifiziert. Im Ergebnis der Studie konnte sowohl die Gleichwertigkeit der Effektivität der verkürzten Einwirkzeit der Händedesinfektion bei gleicher mikrobieller Belastung zwischen beiden Versuchsreihen nachgewiesen werden, d.h. im laufenden Pflegealltag besteht kein Unterschied innerhalb der mikrobiellen Reduktionsleistung zwischen 15 s und 30 s Einwirkzeit. Zugleich wurde festgestellt, dass sich die Compliance innerhalb der verkürzten Einwirkzeit von 15 s gegenüber der von 30 s um 15 % signifikant steigerte. Die verkürzte Einwirkzeit ist folglich nicht nur als gleichwertig gegenüber der bisherigen Einwirkzeit von 30s anzusehen, sondern sie erwies sich als sinnvoll zur Verbesserung der Compliance des Pflegeteams auf der untersuchten Station.
Device-assoziierte Infektionen machen einen erheblichen Anteil der nosokomialen Infektionen aus. Die Inzidenz von Infektionen durch periphere venöse Gefäßkatheter wurde in dieser prospektiven Beobachtungsstudie an 89 peripheren Venenkatheter auf einer allgemein-chirurgischen Station mithilfe eines Infektionserfassungsbogen, erarbeitet vom Institut für Hygiene und Umweltmedizin Greifswald, angelehnt an die Infektionskriterien der CDC, ermittelt. 16 von 20 Infektionen fielen in einen Zeitraum von vier Wochen, in dem Studenten des I. Tertials ihre Pflichtassistenz auf der Allgemeinen Chirurgie erfüllten. Unzureichende Kenntnis in den Bereichen der durchzuführenden Hygienemaßnahmen sowie des aseptischen Arbeitens vor und bei der Insertion eines peripheren venösen Gefäßkatheters sind als Einflussfaktoren anzunehmen. Um zu gewährleisten dass ein einheitlicher Hygienestandard bei der Durchführung der auszuführenden Tätigkeiten vorausgesetzt werden kann, müssen Studenten im Praktischen Jahr vor Beginn ihrer Pflichtassistenzen nicht nur an theoretischen, sondern auch an praktischen Schulungen teilnehmen.
In dieser Arbeit wurde die Wirksamkeit der Antiseptika Chlorhexidindigluconat CHX 0,0001 % u. 0,00000625 %), Polihexamethylenbiguanid (PHMB 0,0001 % u. 0,000025 %) und Octenidinhydrochlorid (OCT 0,0002 % u. 0,00005 %) mit gewebekompatiblen Atmosphärendruckplasmen (TTP) mit dem Edelgas Argon als Trägergas mit und ohne Zumischung von 1% Sauerstoff, generiert mit dem kINPen09 und einer Hohlelektroden-Dielectric-Barrier Discharge Plasmaquelle (HDBD) sowie der alleinigen Gasbehandlung (Trägergas ohne Plasmagenerierung) in Bezug auf die Vermehrungshemmung bzw. Eradikation von C. albicans ATCC 10231, C. albicans SC 5314, P. aeruginosa ATCC 9027, P. aeruginosa SG 81, S. epidermidis ATCC 12228, S. epidermidis RP 62A, S. mutans DSM 20523 und S. sanguinis DSM 20068 untersucht. Die Antiseptika wirkten über den gesamten Untersuchungszeitraum von 32 h auf die Mikroorganismen ein, die TTP-Behandlungen nur 60 s. Die Vermehrung der Mikroorganismen wurde alle 30 min anhand der optischen Dichte der Testkulturen gemessen und die Fläche unter dem resultierenden Graphen (Area under the curve, AUC) charakterisiert. Bei C. albicans ATCC 10231 und SC 5314 wurde die Vermehrung vollständig von OCT 0,0002 % und der Plasmabehandlung mit HDBD mit Sauerstoffzuführung gehemmt. Die HDBD-und kINPen09- Behandlungen ohne Sauerstoffzufuhr waren beim ATCC-Stamm nur unwesentlich weniger effektiv. Die restlichen Antiseptika zeigten nur eine geringe Wirkung. Bei der Behandlung von P. aeruginosa SG 81 kam es weder durch die verwendeten Antiseptika noch durch das Plasma zu einer vollständigen Vermehrungshemmung. Insgesamt stellten sich hier die Plasmabehandlungen als deutlich effektiver heraus als die Behandlungen mit den Antiseptika. Auch bei P. aeruginosa ATCC 9027 zeigte die Behandlung mit den Antiseptika einen geringeren Effekt. Im Ganzen reagierten die gramnegativen P. aeruginosa in diesen Versuchen am wenigsten empfindlich auf die antiseptischen Behandlungen. Bei der Behandlung von S. epidermidis RP 62A bewirkten die Antiseptika PHMB 0,0001 % und OCT 0,0002 % eine vollständige Vermehrungshemmung. Die Argongaskontrolle und die Plasmabehandlung mit dem kINPen09 waren ebenso wie die Behandlung mit CHX 0,0001 % etwas weniger wirksam. Beim nicht biofilmbildenden ATCC 12228 Stamm von S. epidermidis, der nicht mit Plasma behandelt wurde, führte nur OCT 0,0002 % zu einer vollständigen Vermehrungshemmung. Bei S. mutans DSM 20523 konnte keine der untersuchten antiseptischen Behandlungen zu einer vollständigen Vermehrungshemmung führen. Am effektivsten stellten sich die Behandlungen mit OCT, PHMB und die Plasmaanwendung mit dem kINPen09 ohne und mit 1 % Sauerstoffbeimischung heraus. Die Behandlung von S. sanguinis DSM 20068 wurde ausschließlich mit Plasma bzw. deren Gaskontrollen durchgeführt. Hier waren die Plasmabehandlungen mit dem kINPen09 und deren Gaskontrollen den HDBD-Behandlungen überlegen. Von allen getesteten Antiseptika stellte sich Octenidin 0,0002 % als das am breitesten wirksame und effektivste Antiseptikum heraus. Bei der Behandlung der Candida- und S. epidermidis-Stämme führte dies zu einer vollständigen Hemmung der Proliferation bis zum Ende des Beobachtungszeitraums von 32 h. CHX 0,0001 % und PHMB 0,0001 % unterschieden sich bis auf die Behandlung von S. epidermidis RP 62A und S. mutans DSM 20523 mit der Überlegenheit für PHMB 0,0001 % nicht in ihrer Wirksamkeit. Die Plasmabehandlungen von 60 s waren mit Ausnahme von S. epidermidis den über den gesamten Untersuchungszeitraum einwirkenden Antiseptika ebenbürtig oder signifikant überlegen. Die Behandlung mit TTP könnte damit eine wirksame Alternative oder Ergänzung zu den herkömmlichen Antiseptika darstellen, um z.B. die Vermehrung von Mikroorganismen in einer infizierten Wunde zu hemmen und somit die Immunabwehr zu unterstützen und Entzündungen zu verzögern oder zu verhindern.
Muttermilch ist die optimale Nahrung für Neu- und Frühgeborene. Unter bestimmten Voraussetzungen ist es nötig, für Säuglinge abgepumpte Muttermilch zu pasteurisieren. In der vorliegenden Arbeit werden in Form einer Literaturauswertung verschiedene Verfahren der Pasteurisierung von Muttermilch auf ihre Eignung verglichen. Die eigenen Untersuchungen umfassen die Ermittlung eines Erregerspektrums, wie es in Muttermilchproben in der Universitätsmedizin Greifswald nachgewiesen wurde, und die Auswertung der Routine-Kontrollen des hauseigenen Pasteurisators. Mit dieser Zielsetzung sollte die Eignung eines speziellen Mikrowellengerätes zur Pasteurisierung untersucht werden. Im Unterschied zu im Haushalt benutzten Mikrowellengeräten erzeugt es ein homogenes Mikrowellenfeld, ermöglicht eine Durchmischung der Milchprobe während des Erhitzungsvorgangs mittels Magnetrührstab und genaue Einstellmöglichkeiten der gewählten Parameter sowie die Kühlung per Druckluft und die Temperaturmessung während der Behandlung mittels eingebautem Infrarotsensor. Mit diesem Gerät wurde artifiziell kontaminierte Kuhmilch behandelt und untersucht, ob eine Erregerinaktivierung um mindestens 5 log-Stufen erreicht werden kann. Als Testorganismen wurden S. aureus, E. coli, E. faecium und E. cloacae eingesetzt. Es konnte mit dem Mikrowellengerät und den gewählten Parametern eine bessere Erregerinaktivierung in kürzerer Behandlungsdauer erreicht werden als bei der zum Vergleich herangezogenen Holder- Pasteurisierung. Vor einem routinemäßigen Einsatz müssen allerdings noch verschiedene Probleme gelöst werden. Es bleibt zu klären, inwieweit die sensiblen Inhaltsstoffe der Muttermilch durch Mikrowelleneinwirkung beeinträchtigt oder geschädigt werden. Dabei ist das besondere Augenmerk auf die nicht-thermischen Effekte der Strahlung zu legen. Sollten nach derartigen Untersuchungen keine Bedenken gegen dieses Verfahren bestehen, könnte von der Industrie ein Gerät entwickelt werden, mit dem mehrere Milchflaschen gleichzeitig behandelt werden können. Sollte das gelingen, stände ein neues Pasteurisierungsverfahren für Muttermilch und weitere Anwendungsgebiete zur Verfügung.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Überprüfung des dermatologischen Nutzens der Einführung eines Hautschutzplans in der Chirurgie. Methode: Die durchgeführten Untersuchungen dienten der prospektiven Beobachtung der Hautbarrierefunktion unter Einfluss von Hautschutz- sowie Hautpflegeprodukten. Dementsprechend wurden mittels hautphysiologischer Messverfahren die Hautparameter Hautfeuchtigkeit, Hautlipidgehalt, TEWL sowie AOP vor und nach der Umsetzung der Standardarbeitsanweisung (SAA) gemessen. Die ersten Messungen vor der Umsetzung der SAA erfolgten über einen Messzeitraum von zwei Wochen. Im Anschluss erfolgten nacheinander zwei weitere Messreihen. In der zweiten Messreihe wurden das Hautschutzprodukt A und das Hautpflegepräparat B verwendet; in der dritten Messphase das Hautschutzmittel A und das Hautpflegeprodukt C, weil das Hautpflegemittel B aufgrund ungenügender Qualität während des Eincremens (krümelige Konsistenzveränderungen) sowie von Hautirritationen bei einem Probanden durch das Hautpflegeprodukt C ersetzt werden musste. Die Messparameter Hautlipidgehalt, TEWL und AOP haben sich als zuverlässige Größen für die Evaluation der Hautveränderungen unter dem Einfluss von Hautschutz- und pflegeprodukten erwiesen. Ergebnisse: Beim TEWL gab es in Messreihe 2 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu den Vorwerten. Es zeigte sich, dass die Hautparameter während der Nutzung des Hautpflegemittels C in der Kombination mit dem Hautschutzprodukt A (Messreihe 3) trotz des zusätzlichen Einsatzes von Irritanzien (aggressiveres Hautdesinfektionsmittel – Manorapid® synergy) nahezu gleichbleibend waren (TEWL) bzw. nur sehr geringfügig abfielen (Hautfeuchtigkeitsgehalt). Die Messwerte der Hautfeuchtigkeit waren auch in Messreihe 2 nicht signifikant verbessert. Zeitgleich lassen die Messwerte (im Mittel zwischen 30 - 40) die Interpretation „trockene Haut“ für den gesamten Verlauf und die gesamte Studienpopulation, d. h. während aller Messreihen zu (Heinrich et al. 2003). Die Messwerte für AOP waren signifikant höher im Vergleich zu den Messergebnissen ohne den Einsatz von Hautschutz- und Hautpflegeprodukten. Das AOP erfuhr in Messereihe 3 im Vergleich zu Messreihe 2 erneut eine signifikante Verbesserung. Beim Hautlipidgehalt wurde in Messreihe 2 keine signifikante Verbesserung nachgewiesen. In Messreihe 3 hingegen konnte eine signifikante Verbesserung für den Hautlipidgehalt gezeigt werden. Schlussfolgerungen: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Umsetzung eines Hautschutzplans mit regelmäßiger Anwendung von Hautschutz und Hautpflege chirurgischen Disziplinen empfohlen werden kann. Auf Grund der hohen Hautbelastung der Chirurgenhand und möglicherweise auch auf Grund der vergleichsweise kurzen Anwendungsdauer blieb allerdings das Merkmal „trockene Haut“ unbeeinflusst. Im Vergleich der Hautpflegepräparate war Produkt C dem Produkt B überlegen.
Hygiene ist ein unentbehrlicher Bestandteil des alltäglichen Praxisablaufs, der zum Schutz vor Infektionen dient. Mit der Überarbeitung der Hygienerichtlinie des Robert Koch-Instituts (RKI) im Jahr 2006 kam es zu einer Erhöhung der Anforderungen an die Hygiene und den Infektionsschutz in der Zahnarztpraxis. Die Analyse der Entwicklung der Ausgaben für Hygieneaufgaben einer zahnärztlichen Gemeinschaftspraxis mit 2 Behandlern in Berlin im Zeitraum 2006 bis 2010 zeigte eine kontinuierliche Steigerung der Ausgaben um etwa 37 %. Eine Besonderheit stellt dabei der starke Anstieg zwischen 2006 und 2007 dar, was auch auf die verschärften Hygienerichtlinien zurückführen ist. Die hohen Kostensteigerungen die in anderen Studien aus den Jahren 1996 und 2006 ermittelt wurden, konnten durch die vorliegende Untersuchung nicht bestätigt werden.
Die qualitätsgesicherte Aufbereitung von Medizinprodukten dient der Vorbeugung Health-care-assoziierter Infektionen (HAI) und ist von grundlegender Bedeutung für die Gewährleistung der Patientensicherheit. Nicht nur in Deutschland belegen Studien dass trotz Durchführung des Aufbereitungsprozesses Restkontaminationen und schwere Infektionen bei Patienten festzustellen waren. Um geeignete Lösungsansätze zu entwickeln wurde die bestehende Situation in Deutschland und in ausgewählten Staaten Europas analysiert. Als Bestandteil dieser Analyse wurden in 27 Arztpraxen und 14 Krankenhäusern der Regelversorgung mittels Fragebogen, Checkliste und einer Vor-Ort-Besichtigung die realen Bedingungen der Aufbereitung ermittelt. In der Auswertung der Ergebnisse und der strukturierten Recherche der europäischen Situation werden mögliche Alternativen zur Aufbereitung in der eigenen Gesundheitseinrichtung aufgezeigt. Die Analyse in den überprüften Gesundheitseinrichtungen im Süden Hessens (Deutschland) hat ergeben, dass die Voraussetzungen für die Durchführung des Aufbereitungsprozesses nicht den gesetzlichen Bestimmungen entsprechen. Die vorgefundenen Defizite decken sich weitgehend mit anderen Berichten aus Deutschland und Europa. Die Analyse der erhobenen Daten lässt auf verschiedene Ursachen für die Mängel schließen. Die drei Hauptursachen sind die hohen Kosten bei ordnungsgemäßer Durchführung der Aufbereitung, der Stellenwert der Aufbereitungs-Abteilung innerhalb der Gesundheitseinrichtung und Defizite bei der behördlichen Überwachung. Während für die Durchführung des Aufbereitungsprozesses europaweit ähnliche rechtliche Bestimmungen bestehen, sind die Rahmenbedingungen, die Strukturen der Gesundheitssysteme und die behördliche Überwachung unterschiedlich. Sowohl verschiedene Bundesländer in Deutschland, als auch die ausgewählten europäischen Staaten diskutieren verstärkt die Problematik der qualitätsgesicherten Durchführung des Aufbereitungsprozesses. Beispielsweise sollte für die Überprüfung von Aufbereitungs¬einheiten in Krankenhäusern und in Arztpraxen derselbe Überwachungsstandard vorliegen. Drei Alternativen zur Aufbereitung in der eigenen Praxis werden näher betrachtet, der Einsatz von Einmal-Medizinprodukten, das Outsourcen des Aufbereitungsprozesses und die Kooperation von Gesundheitseinrichtungen. Abschließend werden für den Einsatz sicherer Medizinprodukte für chirurgische Eingriffe unter Berücksichtigung ökonomischer und ökologischer Aspekten Möglichkeiten empfohlen, die einen hohen Standard der Patientensicherheit garantiere
Postoperative Wundinfektionen (surgical site infections: SSI) stellen in Deutschland derzeit die häufigste nosokomiale Infektion dar. In der heutigen Zeit sind die Standards zur Prävention von SSI sehr komplex und effizient. Mit der Absicht der weiteren Reduktion von SSI’s wurde der mikrobielle Hautversiegler InteguSeal® entwickelt. Ergänzend zu den bereits veröffentlichten Studien zur Wirksamkeit des Versieglers untersuchten wir die Haut von 128 Patienten, die sich zu geplanten traumatologischen Eingriffen in der Universitätsmedizin Greifswald einfanden. Die Patienten wurden in zwei Gruppen (Kontrollgruppe und Verumgruppe) aufgeteilt. Wir überprüften Koloniezahlen und Erregerspezies von Wundgrund, Wundrand und Wundnaht im Verlauf von operativen Eingriffen an der Wirbelsäule und an den Extremitäten. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe ohne Versiegleranwendung konnten bei den Patienten, die der Verumgruppe mit Versiegleranwendung angehörten, an allen drei untersuchten Arealen weniger Koloniezahlen detektiert werden. Statistische Signifikanz wurde aber lediglich an der Wundnaht erreicht. Schlussfolgernd konnten wir zwar einen Trend zu Gunsten des sogenannten Sealings herausarbeiten, zur zukünftigen Integration der Versieglertechnik in die Standards zur präoperativen Vorbereitung zwecks Reduktion der Wundkontamination bzw. von Wundinfektionen müssen allerdings weitere Untersuchungen durchgeführt werden.
Sowohl für die Leistungsausprägung als auch die Gesundheit landwirtschaftlicher Nutztiere ist die relative Verteilung von Skelettmuskel- und Fettgewebe ein entscheidender Faktor. Entwicklungs- und Wachstumsprozesse werden neben gewebespezifischen Faktoren auch durch Wechselwirkungen zwischen beiden Geweben beeinflusst. Beim Menschen sind das Auftreten von Adipositas und die damit verbundene geringere Ausprägung der Muskulatur und Veränderung metabolischer Prozesse entscheidende Risikofaktoren für die Entwicklung von Krankheiten. Die Aufklärung der Regulation der Entwicklung von Muskel- und Fettgewebe ist daher ein wichtiges Anliegen der Nutztierforschung, aber auch der humanmedizinischen Forschung. Adiponectin und Leptin gehören zu den am besten untersuchten Adipokinen, wobei der Fokus hauptsächlich auf der Regulation der Fettsäureoxidation, des Glucosestoffwechsels und der Insulinsensitivität lag und liegt. Beide Faktoren können sowohl von Fett- als auch Skelettmuskelgewebe synthetisiert und sezerniert werden und somit physiologische Prozesse in beiden Geweben beeinflussen. In wenigen Studien, hauptsächlich durchgeführt am Muskel von Nagern, wurden unterschiedliche Ergebnisse gezeigt, die auf widersprüchliche Effekte (positiv, negativ oder nicht nachweisbar) der Adipokine auf das Muskelwachstum hinweisen. Die Wirkung beider Adipokine auf den Proteinstoffwechsel porciner Muskelzellen wurde bisher noch nicht beschrieben. Ebenso gibt es bislang keinen Nachweis für das Vorhandensein der spezifischen Rezeptorproteine für Adiponectin (ADIPOR1, ADIPOR2) und Leptin (LEPR) im Skelettmuskel des Schweins. Das Ziel der Untersuchungen dieser Arbeit bestand in der Erforschung zellulärer und molekularer Prozesse der Regulation des Wachstums porciner Skelettmuskelzellen durch Adiponectin und Leptin. Es sollten erstmals 1) die direkte Wirkung beider Adipokine auf das Wachstum und die Differenzierung porciner Skelettmuskelzellkulturen und 2) die zugrundeliegenden Regulationsmechanismen unter Beteiligung wichtiger Signalwege des Energie- und Proteinstoffwechsels beschrieben werden. Aufgrund der Genexpression der spezifischen Rezeptoren für Adiponectin kann der porcine Skelettmuskel als Adiponectin-sensitives Gewebe betrachtet werden. Bei den Untersuchungen zeigte sich, dass die Wirkungen von Adiponectin und Leptin auf proliferierende porcine Skelettmuskelzellen von den vorherrschenden Kulturbedingungen abhängig sind. Die Behandlung mit Adiponectin bei der Verwendung von serumfreiem aber Wachstumsfaktor-supplementiertem Medium resultierte in einer verminderten DNA-Syntheserate, welche auf Wechselwirkungen zwischen dem Adipokin und dem im Medium vorhandenen Wachstumsfaktor bFGF zurückzuführen war. Für Leptin konnte unter diesen Bedingungen nur eine kurzzeitige Hemmung der Proliferation porciner Muskelzellen beobachtet werden. Des Weiteren wurde die Wirkung von Adiponectin, aber nicht Leptin, auf die Prolfiferation porciner Myoblasten durch Ölsäure moduliert. Weiterhin zeigte sich, dass die Vitalität adipokinbehandelter Zellen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollzellen unter serumfreien, wachstumsfaktor-supplementierten Bedingungen leicht verbessert war. Unter Niedrigserumbedingungen führten beide Adipokine zu einer gesteigerten DNA-Syntheserate, welche bei Leptin mit einer Verminderung der Zellzahl einherging. Im Gegensatz zu serumfreien Kulturbedingungen, unter denen die vorhandenen Wachstumsfaktoren die Zellen offensichtlich vor einem negativen Einfluss der Adipokine schützen, wurde bei der Verwendung von Medium mit niedrigem Serumgehalt eine verminderte Zellvitalität adipokinbehandelter Zellen beobachtet. Ein Einfluss von Adiponectin und Leptin auf den Proteinstoffwechsel differenzierender Kulturen konnte unter den verwendeten Kulturbedingungen nicht gezeigt werden. Weiterhin erhöhten Adiponectin und Leptin zwar den Differenzierungsgrad porciner Myoblasten in Form eines erhöhten Fusionsgrades, aber nicht bezüglich der Aktivität des Markerenzyms Creatinkinase. Die Untersuchungen verschiedener intrazellulärer Schlüsselsignalmoleküle zeigen erste Hinweise auf eine Beteiligung des p44/42 MAPK Signalweges an der Vermittlung der Adipokineffekte, obwohl dessen Aktivierung möglicherweise zu kurz ist, um eine langfristige stimulierende Wirkung auf downstream targets und somit auf physiologische Prozesse zu haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit leisten zum einen einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung der Regulation von Wachstums- und Entwicklungsprozessen des Muskel- und Fettgewebes durch wechselseitige Beeinflussung. Zum anderen sind die beim Schwein gewonnenen Erkenntnisse aufgrund der dem Menschen ähnlichen Physiologie durchaus auf die Humanforschung übertragbar und somit ebenfalls für die Erforschung adipositas-assoziierter Erkrankungen beim Menschen relevant.
Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität weltweit. Zum jetzigen Zeitpunkt ist die Herztransplantation im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung der einzige kurative Therapieansatz. Durch den Einsatz von Stammzellen als Therapieoption der Herzinsuffizienz konnten in den letzten Jahren im Rahmen von tierexperimentellen und klinischen Studien zahlreiche vielversprechende Daten gewonnen werden. Ziel der Stammzelltransplantationen ist es, das geschädigte Gewebe zu ersetzen, die Gefäßneubildung zu induzieren und somit die kardiale Funktion aufrechtzuerhalten. Kardialen Stammzellen wird durch die Fähigkeit der Selbsterneuerung, Proliferation und der Differenzierung in spezialisierte Zelltypen ein großes Regenerationspotential zugeschrieben. Weiterhin wurde ein positiver Einfluss von kardialen Stammzellen auf die Gefäßneubildung mittels parakriner Effekte beschrieben. Obwohl durch die Transplantation von kardialen Stammzellen eine Regeneration des geschädigten Gewebes, z.B. nach einem Myokardinfarkt, beobachtet wurde, ist noch wenig über die genauen Wirkungsweisen der eingesetzten Stammzellen bekannt. Zudem bleibt unklar, welchen Einfluss eine Schädigung des Herzens auf die Stammzellen und ihre Funktion hat und welche Faktoren dabei eine Rolle spielen. Die Existenz von residenten kardialen Stammzellen konnte sowohl im tierischen als auch im humanen Herzen nachgewiesen werden. Jedoch ist bis heute nicht geklärt, warum der Pool an residenten kardialen Progenitorzellen nicht merklich zur Regeneration nach einer Schädigung beitragen kann. Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit der Untersuchung der Funktion muriner residenter kardialer Progenitorzellen, die positiv für das Stammzellantigen-1 (Sca-1) sind, unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen. Hierfür wurde der Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS), welches entscheidend an der Entwicklung einer Herzinsuffizienz beteiligt ist, auf die Funktion Sca-1 positiver Zellen in vitro untersucht. Anschließend wurde der Einfluss pathophysiologischer Aldosteronkonzentrationen, wie sie im Rahmen einer Herzinsuffizienz nachweisbar sind, auf die sekretorische Aktivität der Sca-1 positiven Zellen bestimmt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass die Komponenten des RAAS die Migrationsrate Sca-1 positiver Zellen dosis- und zeitabhängig beeinflussen, wobei vor allem pathophysiologische Konzentrationen von Aldosteron eine signifikante Steigerung der Migrationsrate der Sca-1 positiven Zellen bewirkten. Des Weiteren konnte eine Mineralokortikoidrezeptor-vermittelte Wirkungsweise des Aldosterons auf die Funktion der Sca-1 positiven Zellen festgestellt werden, welche durch den Einsatz der Aldosteron-Antagonisten Spironolakton und Eplerenon inhibiert wurde. Anhand der an Sca-1 positiven Zellen durchgeführten Sekretomanalysen konnte gezeigt werden, dass sich die sekretorische Aktivität kardialer Progenitorzellen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen unterscheidet. Pathophysiologische Stimuli führen zu einer erhöhten sekretorischen Aktivität kardialer Progenitorzellen. Die Analyse der sekretierten löslichen Faktoren deutet auf eine Beteiligung Sca-1 positiver Zellen an Reparatur- und Regenerationsprozessen mittels parakriner Mechanismen nach einer Schädigung hin. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass mit dem Mineralokortikoid Aldosteron ein Faktor identifiziert wurde, welcher zur Optimierung der Stammzelltherapie, z.B. im Rahmen einer Herzinsuffizienz, dienen kann. Weiterhin konnte in dieser Arbeit das Verhalten und die Funktion kardialer Progenitorzellen unter pathophysiologischen Bedingungen näher charakterisiert werden und mögliche Mechanismen aufgezeigt werden, über welche kardiale Stammzellen an Regenerationsprozessen beteiligt sein können.
Durch in vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass Polihexanid im Vergleich zu anderen bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen sowie in Anwesenheit anwendungsnah simulierter organischer Belastungen ein für die Wundantisepsis geeigneter Wirkstoff ist. Im Kontext mit den bekannten Daten zur Verträglichkeit zumindest im Bereich der medizinischen Anwendungskonzentrationen (0,02 % und 0,04 % Polihexanid) und zum Einfluss auf die Wundheilung stützen die hier erhobenen Daten die bestehende Konsensusempfehlung zur Wundantiseptik, nach der Polihexanid zwar auch zur akuten Wundantiseptik, insbesondere aber zur Behandlung chronischer Wunden als geeignet angesehen wird. Auf Basis der biochemischen und biopysikalischen Grundlagen der Wirksamkeit von Polihexanid wurde die Möglichkeit der weiteren Verminderung der Zytotoxizität des Polihexanids bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der bakteriziden Wirksamkeit durch die Bindung an Phosphatidylcholin-haltige o/w-Emulsionen gezeigt; im Testsystem bei gleichzeitiger Anwesenheit von Bakterien und eukaryotischen Zellen unter simulierten Wundbedingungen war bereits die Kombination 0,05 % PHMB / 0,4 % EPC vollständig bakterizid und dabei ohne zytotoxischen Effekt wirksam. Diese Darreichungsform fungiert weiterhin als PHMB-Depot, das auch nach wiederholter Passage durch eine Bakteriensuspension noch die gleiche wundantiseptische Wirksamkeit aufweist wie in der ersten Passage. Erste in vitro- und in vivo-Erfahrungen mit den hier beschriebenen PHMB-haltigen o/w-Emulsionen wurden bereits durch andere Arbeitsgruppen publiziert. Demnach führt diese neue Darreichungsform zu einer größeren Eindringtiefe des Wirkstoffs in die Haarfollikel, die in Bezug auf die Hautfläche das mit Abstand größte Reservoir für die mikrobielle Hautflora und nicht zuletzt auch für eine Repopulation oberflächlich desinfizierter Haut darstellen. Die in vivo–Daten deuten darauf hin, dass mit partikel-gebundenem PHMB eine bessere und nachhaltigere Antisepsis erreicht werden kann als mit freiem PHMB. Zusätzlich zum Beitrag an der Konsensusempfehlung des Polihexanids zur Behandlung chronischer Wunden wird damit als wesentliches Ergebnis der Dissertation die Erschließung von bisher für wässrige PHMB-Lösungen nicht möglicher medizinischer Einsatzorte wie in sensiblen Geweben oder Anwendung bei Neugeborenen, am Auge, in Gegenwart von Knorpel, am Peritoneum und in anderen Körperhöhlen (Blase, Harnröhre, vereiterte Gelenkhöhlen), zur Mukositis-Prophylaxe, bei der Krebschemotherapie, bei Verbrennungen 3. Grades, aber auch in der antimikrobiellen Behandlung von Zellkulturen vorstellbar. Bis zu einer solchen therapeutischen Nutzung sind jedoch noch weitere Studien notwendig. Als günstig dürfte sich erweisen, dass es sich sowohl beim Polihexanid, als auch bei dem hier verwendeten Lipofundin ® um bereits etablierte und gut verstandene Medizinprodukte handelt. Im Kontext der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenzen und Verbreitungswege nosokomialer Erreger bei entsprechend geringer werdenden chemotherapeutischen Interventionsmöglichkeiten durch Antibiotika gewinnt die Möglichkeit des Einsatzes von Antiseptika mit breitem Wirkungsspektrum und guter Verträglichkeit immer mehr an Bedeutung, und dabei auch umso mehr die Erweiterung bestehender Einsatz-Indikationen. Neben der auf den ersten Blick vordringlich erscheinenden Identifikation neuer Wirkstoffe kann nicht zuletzt auf Basis der hier vorgelegten Ergebnisse die auf das gewünschte Wirkumfeld zugeschnittene Modifikation der Darreichungsform bekannter antiseptischer Wirkstoffe als möglicher Weg zur verbesserten antimikrobiellen Therapie herausgestellt werden. Diesem Gedanken folgen beispielsweise bereits Versuche, die die besonderen Eigenschaften von Nanopartikeln oder Peptid-basierten Nanostrukturen für die Bekämpfung von Infektionen und Kolonisationen zu nutzen, wobei deren Einsatz wegen der zum Teil hohen ökologischen Fremdartigkeit für biologische Systeme kritisch evaluiert werden muss. Im Gegensatz dazu ähnelt die Wirkung des Polihexanids auf die zwangsläufig und physiologisch kaum modifizierbar negativ geladenen bakteriellen Zellwandstrukturen dem Wirkmechanismen natürlich vorkommender antibakterieller Peptide wie dem β-Defensin, die einen wesentlichen Bestandteil des evolutionär sehr alten, angeborenen Immunsystems der Vertebraten darstellen – mikrobielle Zellumhüllungen sind anfällig gegenüber polykationischen Verbindungen mit hydrophoben Domänen. Auch das stellt einen Vorteil des Polihexanids gegenüber anderen Antiseptika dar.
Das Tragen textiler Unterziehhandschuhe ist eine Möglichkeit zur Verringerung feuchtigkeitsbedingter Hautschäden. Mit dieser Machbarkeitsstudie sollten Erfahrungen mit dem Einsatz textiler aufbereitbarer Unterziehhandschuhe im stationären Pflegebereich gesammelt und dabei insbesondere Fragen zur Logistik, Kosten, Trageeigenschaften und Akzeptanz beantwortet werden. Über drei Monate wurde auf einer Intensivpflegestation der Einsatz von Unterziehhandschuhen mit 18 Mitarbeitern getestet. Nach jedem Tragen wurden mittels Dokumentationsbogen Angaben zur Nutzung und Akzeptanz standardisiert abgefragt. Die Handschuhe wurden als Netzwäsche gemäß den Richtlinien für die Aufbereitung von Krankenhauswäsche aufbereitet und erneut zur Nutzung bereitgestellt. Während und zum Ende der Studie wurden die teilnehmenden Mitarbeiter im Rahmen einer Fragebogenerhebung ausführlich hinsichtlich ihrer Erfahrungen zur Anwendung der Baumwoll-Unterziehhandschuhe und ihrer persönlichen Beurteilung bezüglich der Trageeigenschaften befragt. Während der Studiendauer wurden 2165 Anwendungen mit einer nötigen Umlaufmenge von 687 Paar Handschuhen dokumentiert. Daraus ergab sich ein Tagesverbrauch von durchschnittlich 4 Paar pro Person. Die durchschnittliche Tragedauer betrug 28,6 min. Die Unterziehhandschuhe zeigten sich von den Trageeigenschaften und der Aufbereitbarkeit als geeignet. Die aufbereitungsbedingte Materialermüdung war gering und führte nicht zum Verlust der Trageeigenschaften; nur wenige Handschuhe mussten aussortiert werden. Bei Studienende waren noch 90,5 % der Handschuhe vorhanden und weiter einsetzbar. Die Anschaffungs- und Aufbereitungskosten betrugen für die gesamte Umlaufmenge von 687 Paar Handschuhen 973,20 Euro bzw. 0,45 Euro pro Anwendung, wenn man von einer vollständigen Abschreibung der Handschuhe mit Studienende ausgeht. Die tatsächlichen Kosten unter Einbeziehung des Restwertes der Handschuhe sind entsprechend geringer. Die Akzeptanz und Compliance zur Nutzung der Unterziehhandschuhe war bemerkenswert gut. Das lag zum einen an den Eigenschaften der Handschuhe, zum anderen an der Reduktion des Schwitzens und dem positiv empfundenen Einfluss auf die Haut der Hände. Mit der Studie konnte die Durchführbarkeit des routinemäßigen Einsatzes textiler Unterziehhandschuhe als Hautschutzmaßnahme gezeigt werden. Bei bedarfsgerechter Bereitstellung und mit entsprechender Erfahrung in der Anwendung ist die praktische Nutzung von Unterziehhandschuhen unkompliziert realisierbar. Voraussetzung sind die Aufklärung der Anwender und die Implementierung der Logistik der Aufbereitung.
Die Atemwege sind mögliche Eintrittspforten für Staphylococcus aureus in den menschlichen Organismus. Inhalierte Bakterien oder Bakteriencluster kommen initial vermutlich nicht direkt mit den Epithelzellen der Atemwege in Kontakt, sondern nur mit der aufgelagerten Mukusschicht. Die Mikroorganismen nehmen in dieser Situation möglicherweise über sekretorische lösliche Virulenzfaktoren auf die Funktion der Epithelzellen Einfluss und können dadurch das Infektionsgeschehen für sich günstig beeinflussen. Die Behandlung einer Infektion ist oft schwierig, da viele S. aureus-Stämme resistent gegenüber Antibiotika sind. Es ist daher von großem Interesse, mehr über die vielfältigen Interaktionen dieser Bakterien mit ihren eukaryotischen Wirtszellen in Erfahrung zu bringen. Bisher ist nur wenig über die Reaktionen humaner Atemwegsepithelzellen auf Kontakt mit S. aureus-Sekretionsprodukten bekannt, deswegen wurden in dieser Arbeit die Effekte der löslichen Virulenzfaktoren, Hämolysin A und B, auf die Zellmorphologie, Zytokinsezernierung und Ca2+-Signaltransduktion in verschiedenen humanen Atemwegsepithelzellen (16HBE14o-, S9, A549) genauer charakterisiert. Unter rHla-Einwirkung konnte in konfluenten Zellrasen die Bildung parazellulärer Lücken beobachtet werden, wobei die Stärke der Reaktion zelltypspezifisch war. Für die in vivo-Situation könnte der Verlust des stabilen Zellverbands bedeuten, dass das Bakterium dadurch die Möglichkeit erhielte, in den Wirtsorganismus einzudringen. Die Untersuchungen an primären Nasenepithelzellen unterstützen diese Schlussfolgerung. Hingegen zeigten Hämolysin B und die bakteriellen Zellwandbestandteile Lipoteichonsäure und Peptidoglykan kaum Effekte auf die Morphologie der Zellen. Durch fluorometrische Messung mit Indo1-beladenen Zellen wurde deutlich, dass die rHla-Behandlung und der daraus resultierende Einbau von Hla-Poren in die Membran der Atemwegsepithelzellen zu einem Ca2+-Einstrom in die Zellen führen. Wurden die A549-Zellen mit höheren Hla-Konzentrationen behandelt, war der Ca2+-Einstrom sehr stark und konnte nicht durch den zelleigenen Ca2+-Auswärtstransport kompensiert werden, so dass die intrazelluläre Ca2+-Konzentration [Ca2+]i stetig anstieg. Diese Ca2+-Überladung könnte zur Schädigung der Zellen oder gar zum Absterben einiger Zellen beigetragen haben, was in den Experimenten mit dem Time lapse-Mikroskop beobachtet wurde. Auch die Behandlung der A549-Zellen mit rHlb, durch dessen Sphingomyelinase-Aktivität Spaltprodukte entstehen können, die selbst als Signalmoleküle fungieren, führte zu einer leicht veränderten [Ca2+]i in den A549-Zellen. Ob dieses durch Sphingosin-1-Phosphat erfolgt, das in A549-Zellen tatsächlich ein deutliches Ca2+-Signal erzeugt, oder durch andere Hlb-bedingte Effekte auf die Zellen, wurde nicht abschließend geklärt. Auch der direkte Einfluss der beiden Hämolysine auf die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zyto- und Chemokinen aus den Atemwegsepithelzellen unter rHla und rHlb wurde quantitativ bestimmt. Mit Hilfe von FlowCytomix-Kits konnte ebenfalls gezeigt werden, dass beide Hämolysine die Sekretion von IL-6 und IL-8 aus den Zellen bewirken. Um die physiologischen Vorgänge im respiratorischen Gewebe nach Kontakt mit S. aureus bzw. dessen Virulenzfaktoren zu ergründen, wurden in dieser Arbeit verschiedene endogene Proteinkinasen und Signalmoleküle der Atemwegsepithelzellen pharmakologisch inhibiert und untersucht, wie sich die selektive Hemmung der Signaltransduktion auf die Lückenbildung im Zellrasen unter der Stimulation mit rHla auswirkt. Da die intrazelluläre Konzentration von Ca2+-Ionen für die Steuerung der Salz- und Wassersekretion im respiratorischen Gewebe und somit für die Abwehr potentieller Pathogene wichtig ist, wurden für diese Arbeit einige Schlüsselelemente dieses Systems analysiert. Die Resultate weisen auf eine komplexe Verbindung der Signalwege hin, wobei die Zellantworten häufig Zelltyp-spezifisch waren. Es konnte durch Time lapse-Beobachtungen gezeigt werden, dass Calmodulin, c-Src, Calpaine, die Proteinkinasen A, G, B und C sowie NF-κB den Zellen tendenziell helfen, ihre Zellform unter rHla-Einwirkung zu bewahren. Für Calmodulin, die Ca2+/CaM abhängige Kinase II, ERK1/2, p38 und NF-κB wurde eine Beteiligung an der Erhöhung der Sekretionsraten von IL-8 und IL-6 durch rHla sowie rHlb festgestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die untersuchten Signalwege, je nach Intensität der Einwirkung der bakteriellen Faktoren auf die Atemwegsepithelzellen, sowohl zellprotektive als auch Epithel-beeinträchtigende Prozesse beeinflussen, jedenfalls aber in die Produktion von Signalen (Freisetzung von Zyto- und Chemokinen) eingebunden sind, die solcherart Epithelzellen in vivo an das Immunsystem eines Wirts senden.
Background: Abdominal surgery is frequently followed by immune dysfunction usually lasting for several days. This is especially important in cases with tumour diseases as an intact immune function is essential in this situation. Therefore, we analysed the outcome of tumour-bearing mice in a mouse model of surgically induced immune dysfunction (SID). Methods: In male C57BL/6 mice, a pancreatic tumour was implanted orthotopically. Following tumour implantation, the model of SID was applied. The control groups were either laparotomised or underwent no surgical procedure. The survival rate was determined by observation for >60 days. The tumour growth progress was imaged by a 7-tesla small animal MRI. Results: On day 60 after tumour implantation, the survival rate in SID mice was reduced to 41%. In the laparotomised group, 81% of mice survived, while the control group had a survival rate of 75%. These differences were significant (SID vs. control: p < 0.02, and SID vs. laparotomy: p < 0.002). The tumour volume was not influenced by the degree of surgical trauma. Conclusion: In pancreatic cancer, the SID model is ideally suited to investigate the influence of SID on this tumour entity.
Der Speichel des medizinischen Blutegels, H. verbana enthält eine Vielzahl von Proteinen und Peptiden mit deren Hilfe das Tier bei seinen Wirten parasitiert. Die bioaktiven Speichelinhaltsstoffe sind in den einzelligen Speicheldrüsenzellen des Tieres lokalisiert und werden während des Saugaktes über die Ausführgänge einer jeden Zelle in die Bisswunde des Wirtes transferiert. Die Proteine ermöglichen es dem Parasiten das Blut des Wirtes optimal aufzunehmen und es bis zu einem Jahr im Speichermagen zu bevorraten. In den letzten Jahrzehnten wurden einige Speichelproteine identifiziert und rekombinant hergestellt. Aufgrund schmerzstillender, gefäßerweiternder, gerinnungshemmender und vermutlich auch thromobolytischer Eigenschaften sind diese Substanzen in der Humanmedizin und -prophylaxe von potenzieller Bedeutung. Seit Jahrhunderten wird die klassische Blutegeltherapie durch das Ansetzen lebender Egel an die Haut des Menschen von Heilpraktikern und Ärzten erfolgreich durchgeführt. Gleichwohl sind die Funktionen der meisten sekretorischen Speichelproteine weiter ungeklärt und die Mechanismen, die zur Freisetzung der Proteine aus den Vorratsbehältern führen, unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte im Zuge der Quantifizierung der Speichelproteine und -peptide von H. medicinalis und H. verbana festgestellt werden, dass es keine globalen Unterschiede im Expressionsmuster beider Arten gibt. Es ist anzunehmen, dass der ohnehin in den letzten Jahren vermutlich zumeist, wenngleich vom Therapeuten unbewusst, eingesetzte H. verbana ähnliche Speichelproteine wie der tatsächlich medizinisch zugelassene H. medicinalis besitzt. Darüber hinaus wurde in dieser Arbeit mit gelfreien und gelbasierten Methoden erstmals das sekretorische Speichelproteom eines einzelnen Blutegels dargestellt. Dieses wird es zukünftig erlauben, Speichelproteine zu identifizieren und auf deren Funktion zu testen. Mit Hilfe der 3D-Rekonstruktion von Speicheldrüsenzellen konnte ermittelt werden, dass ein adulter Blutegel der Art H. verbana etwa 36.960 Speicheldrüsenzellen mit einem mittleren Volumen von 67.048 ± 38.935 µm³ besitzt. Aus den Daten und dem ermittelten Proteingehalt einer Speicheldrüsenzelle wurde geschlussfolgert, dass ein Blutegel über 1,2 ± 0,7 mg Protein in seinen Speicheldrüsenzellen verfügt. Sollte die gesamte Proteinmenge in den Wirt transferiert werden, könnten individuelle Komponenten des Egelspeichels in einem extrazellulären Verteilungsvolumen von 5 l (Mensch) maximale Konzentrationen zwischen 3 und 236 pmol/l erreichen. Gleichwohl ergaben histologische Studien, die eine Reduktion der Speicheldrüsenzellflächen nach der Nahrungsaufnahme anzeigen und auf eine Entleerung der Speicheldrüsen im Zuge des Saugaktes schließen lassen, dass die Zellflächen in gesogenen Tieren gegenüber den Zellflächen in ungesogen Egel nur um etwa 40 % reduziert sind. Die sich ergebene Frage, ob die Entleerung der Drüsenzellen dementsprechend auch nur anteilig erfolgt, kann derzeit aufgrund nur lückenhafter Erkenntnisse zur inneren Struktur der Speichelsekretionszelle noch nicht beantwortet werden. Mit Verweis auf das einzige pharmakokinetisch umfangreich untersuchte Speichelprotein Hirudin (Ki 2,3 pmol/l) kann jedoch gemutmaßt werden, dass selbst unter der Annahme einer nur 40 %igen Speicheldrüsen-Entleerung die in den Wirt transferierte Menge an individuellen Speichelproteinen eines einzelnen Tieres ausreichend hoch sein könnte, um pharmakologisch wirksame Konzentrationen im Organismus zu erreichen. Interessanterweise gelang es in dieser Arbeit erstmals zu zeigen, dass die Neusynthese der Speichelproteine, obgleich die Tiere von dem Nahrungsblut einer Mahlzeit bis zu einem Jahr leben, bereits innerhalb der ersten beiden Wochen nach der Nahrungsaufnahme stattfindet. Die Mechanismen, die zur Freisetzungen des Materials aus den einzelligen Drüsen führen, sind bislang weitestgehend ungeklärt. Innerhalb dieser Arbeit konnten erste Beiträge geleistet werden, indem elektronenmikroskopisch nachgewiesen wurde, dass die Speicheldrüsenzellen Vesikel enthalten, in denen wahrscheinlich die sekretorischen Speichelinhaltsstoffe vorliegen. Zudem wurde gezeigt, dass Na+/K+-ATPase-Moleküle in nur sehr geringer Abundanz in den Drüsenzellen vorkommen, V-ATPase-Moleküle, die sekundäre Ionentransporte energetisieren (Erhöhung der intrazellulären Osmolyt-Konzentration) und zur Freisetzung des sekretorischen Materials (Platzen der Vesikel) führen könnten, jedoch sehr prominent sind.