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Johannes Aaron Pille

• To this day, the patient’s outcome after any form of cerebral ischemia is often mediocre at best. The added damage that occurs at reperfusion after ischemia seems to be as important as the ischemic injury itself. New therapeutic strategies targeted at this critical issue are therefore crucial. P188, an amphiphilic triblock copolymer, has risen to be one of the most promising pharmacological therapeutics, as its capability to insert into injured cell membranes seems to perfectly fit the needed criteria to protect against I/R injury. Lately, it has become apparent that mitochondrial function particularly profits from P188 treatment after I/R injury. Therefore, the question arose, if P188 may interact directly with mitochondria. In the present study, rat isolated brain mitochondria were injured and then treated with P188. The injury took place either in vivo by asphyxial cardiac arrest before isolation of mitochondria or in vitro after isolation by addition of the ROS H2O2. After treatment with P188, mitochondrial function was evaluated through the assessment of ATP synthesis, O2 consumption and CRC. 10 or 15 min of asphyxia in vivo as well as 200 μM H2O2 for 10 min in vitro significantly impaired mitochondrial function. Furthermore, a damaging effect of RT on isolated mitochondria became apparent. Contrary to the underlying hypothesis, P188 did not preserve mitochondrial function independently of the injury mechanism chosen. In conclusion, in the context of studying P188, two new methods of I/R injury simulation, namely asphyxial cardiac arrest in vivo and the injury with H2O2 in isolated mitochondria in vitro, have been established. However, it is not yet conclusive, if P188 does or does not directly improve mitochondrial function after I/R injury. Further research looking at different injuring methods as well as modulating the treatment method is needed to ultimately clarify this question.
• Noch heute ist häufig das Outcome der Patienten nach einer zerebralen Ischämie jeglicher Art bestenfalls mittelmäßig. Die zusätzliche Schädigung, die bei der Reperfusion nach Ischämie entsteht, scheint mindestens so wichtig zu sein wie der ischämische Schaden selbst. Neue therapeutische Strategien, die auf diesen entscheidenden Umstand abzielen, sind daher ausschlaggebend. Poloxamer (P)188, ein amphiphiles Triblock-Kopolymer, hat sich zu einem der vielversprechendsten pharmakologischen Therapeutika entwickelt, da seine Fähigkeit, sich in geschädigte Zellmembranen einzufügen, die nötigen Kriterien, um gegen Ischämie/Reperfusion (I/R)-Schaden zu schützen, vollständig zu erfüllen scheint. Zuletzt hat sich gezeigt, dass die mitochondriale Funktion besonders stark von einer P188-Behandlung nach I/R-Schaden profitiert. Daher stellt sich die Frage, ob P188 direkt mit Mitochondrien interagiert. In der gegenwärtigen Studie wurden aus dem Rattenhirn isolierte Mitochondrien geschädigt und anschließend mit P188 behandelt. Die Schädigung erfolgte entweder in vivo durch asphyktischen Herzstillstand vor der Isolation der Mitochondrien oder in vitro nach der Isolation durch Hinzufügen des reaktiven Sauerstoffspezies Wasserstoffperoxid (H2O2). Nach der Behandlung mit P188 wurde die mitochondriale Funktion durch die Auswertung der Adenosintriphosphat-Synthese, des Sauerstoffverbrauchs sowie der Kalzium-Retentionskapazität beurteilt. Eine Asphyxie in vivo von 10 oder 15 Minuten sowie 200 μM H2O2 für die Dauer von 10 Minuten in vitro schädigten die mitochondriale Funktion signifikant. Weiterhin zeigte sich auf isolierte Mitochondrien ein deutlich schädigender Effekt durch Raumtemperatur. Im Gegensatz zur zugrunde liegenden Hypothese wurde die mitochondriale Funktion durch P188 jedoch nicht erhalten, und zwar unabhängig von dem gewählten Schädigungsmechanismus. Zusammenfassend wurden im Rahmen der Forschung um P188 zwei neue Methoden etabliert, welche einen I/R-Schaden simulieren: asphyktischer Herzstillstand in vivo sowie Schädigung von isolierten Mitochondrien in vitro durch H2O2. Jedoch ist noch nicht schlüssig nachgewiesen, ob P188 eine direkte Verbesserung der mitochondrialen Funktion nach I/R-Schaden bewirkt. Weitere Studien, in denen andere Schädigungsmechanismen sowie die Behandlungsmethoden abgestimmt werden, sind nötig, um diese Frage abschließend zu klären.