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The pathobiont Streptococcus pneumoniae causes life-threatening diseases, including pneumonia, sepsis, meningitis, or non-invasive infections such as otitis media. Serine proteases are enzymes that have been emerged during evolution as one of the most abundant and functionally diverse group of proteins in eukaryotic and prokaryotic organisms. S. pneumoniae expresses up to four extracellular serine proteases belonging to the category of trypsin-like or subtilisin-like family proteins: HtrA, SFP, PrtA, and CbpG. These serine proteases have recently received increasing attention because of their immunogenicity and pivotal role in the interaction with host proteins. This review is summarizing and focusing on the molecular and functional analysis of pneumococcal serine proteases, thereby discussing their contribution to pathogenesis.
In this study we investigated the synergistic antimicrobial effect of a dual protocol combining cold atmospheric pressure plasma (CAP) and antimicrobial photodynamic therapy (aPDT) against different planktonic bacterial and yeast species including methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Escherichia coli, extended-spectrum β-lactamase-positive Escherichia coli and Candida albicans. A DBD plasma device was used for CAP treatment while for aPDT, toluidine blue O (TBO) was the photosensitizer (PS) of choice and a radiator emitting visible and water-filtered-Infrared A light (VIS-wIRA) was used as irradiation source.
Microbial suspensions were either exposed to CAP treatment alone, aPDT treatment alone or aPDT followed by CAP exposure in a dual treatment protocol. Aliquots from each suspension were plated on agar plates and the number of colonies surviving after each treatment was counted. Under the experimental conditions conducted in this study, combining sub-lethal exposure doses of CAP and aPDT treatment showed significantly higher antimicrobial efficacy (P<0.0001) compared to single treatments against all tested microorganisms suggesting a synergistic effect which yielded at least 3.3 log microbial reduction corresponding to 99.6 % microbial death. In the dual CAP-aPDT approach, aPDT did not interfere with CAP-induced acidification of solution, a crucial feature for CAP antimicrobial efficiency, which further confirms the promising clinical potential of this combination regime.
We believe that the CAP-aPDT dual approach described in this study holds great potential as a successful novel antimicrobial and healing-supporting strategy especially when directed for the management of acute and chronic wounds and possibly other skin and soft tissue infections. The use of a VIS-wIRA light source in treating skin infections is preferential, due to the additional therapeutic effects of wIRA in wound healing. Furthermore, the enhanced antimicrobial effects of aPDT when combined with CAP as shown in this study may grant for a reduction in treatment times and costs as well as improving patient compliance.
Growth, ageing and atherosclerotic plaque development alter the biomechanical forces acting on the vessel wall. However, monitoring the detailed local changes in wall shear stress (WSS) at distinct sites of the murine aortic arch over time has been challenging. Here, we studied the temporal and spatial changes in flow, WSS, oscillatory shear index (OSI) and elastic properties of healthy wildtype (WT, n = 5) and atherosclerotic apolipoprotein E-deficient (Apoe−/−, n = 6) mice during ageing and atherosclerosis using high-resolution 4D flow magnetic resonance imaging (MRI). Spatially resolved 2D projection maps of WSS and OSI of the complete aortic arch were generated, allowing the pixel-wise statistical analysis of inter- and intragroup hemodynamic changes over time and local correlations between WSS, pulse wave velocity (PWV), plaque and vessel wall characteristics. The study revealed converse differences of local hemodynamic profiles in healthy WT and atherosclerotic Apoe−/− mice, and we identified the circumferential WSS as potential marker of plaque size and composition in advanced atherosclerosis and the radial strain as a potential marker for vascular elasticity. Two-dimensional (2D) projection maps of WSS and OSI, including statistical analysis provide a powerful tool to monitor local aortic hemodynamics during ageing and atherosclerosis. The correlation of spatially resolved hemodynamics and plaque characteristics could significantly improve our understanding of the impact of hemodynamics on atherosclerosis, which may be key to understand plaque progression towards vulnerability.
Ausgewählte Lyrik
(2021)
Dieser Beitrag führt in den Stand und den regulatorischen Rahmen der Sektorenkopplung im Status quo ein. Ein Fokus wird dabei auf die Erreichung der Klimaschutzziele gelegt. Zur Systematisierung wurde ein Systembild, welches die wesentlichen Anknüpfungspunkte darstellt, entwickelt und dargestellt. Anhand dessen wird der technisch-systemische Rahmen der Sektorenkopplung erläutert und zentrale ökonomische Aspekte aufzeigt. Daran anknüpfend wird zudem die Begrifflichkeit der "Sektorenkopplung" untersucht. Anschließend wird der regulatorische Rahmen der Sektorenkopplung für die Sektoren Energiewirtschaft, Industrie, Verkehr, Gebäude und Landwirtschaft sowie der Abfallwirtschaft untersucht und dargestellt. Die Betrachtung dieser Sektoren geht davon aus, dass diese zukünftig auf Basis von erneuerbar erzeugtem Strom direkt oder indirekt elektrifiziert und verknüpft werden. Die Darstellung der institutionellen Regelungen im Status quo gibt einen strukturierten Überblick über das bestehende System und zeigt rechtliche Ansatzpunkte bzw. eventuelle Regelungslücken hinsichtlich bestehender und zukünftiger Herausforderungen für das Ziel einer nachhaltigen Sektorenkopplung auf.
Die Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse stellt eine neue nicht-invasive Methode zur Evaluation des Dialyseerfolges dar.
Ziel dieser Studie ist es die endexspiratorische Ammoniakkonzentration von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse zu messen, um einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während des Dialysevorganges nachzuweisen. Des Weiteren gilt es Einflussfaktoren auf die endexspiratorische Ammoniakkonzentration vor der Dialyse zu finden sowie eine mögliche positive Korrelation zwischen der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration und der Harnstoffkonzentration im Blut zu untersuchen.
Insgesamt wurden 45 Dialysepatienten (22 Frauen, 23 Männer) im Alter zwischen
dem 28. und dem 85. Lebensjahren für diese Studie rekrutiert. Es erfolgte eine standardisierte Befragung der Patienten bezüglich ihrer Vorerkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren. Die restlichen relevanten Diagnosen wurden aus den Krankenunterlagen entnommen. Neben der Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgten laborchemische Bestimmungen der Ammoniakkonzentration im EDTA-Blut ebenfalls vor und nach der Dialyse. Auch weitere Laborparameter, wie Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, Harnstoff, Kreatinin sowie Hämoglobin HbA1c wurden mitbestimmt. Die Analyse der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgte mittels des durchstimmbaren Infrarotdiodenlasers unter der Anwendung der Absorptionsspektroskopie als eine hoch sensitive und selektive Methode zur Bestimmung der organischen Atembestandteile.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen im Verlauf der Dialyse (mediane Werte: von 236,3 ppb
auf 120,6 ppb (p < 0,001)). Beim genaueren Betrachten des individuellen Verlaufs von Dialysepatienten fällt auf, dass 18 Patienten mit einer hohen endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vor der Dialyse (über 300 ppb) einen deutlichen Abfall (> 100 ppb) im Verlauf der Behandlung aufweisen. Von den Patienten, bei denen vor der Dialyse ein niedriger Atemammoniakspiegel (< 300 ppb) erfasst wurde, zeigten sich bei fünf Probanden ein deutlichen Abfall, bei elf Probanden ein geringerer Abfall (< 100 ppb), bei vier Probanden keine signifikante Veränderung (±10 ppb) und bei sieben Teilnehmern eine Erhöhung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während der Dialyse.
Die statistische Analyse ergab weiterhin eine deutlich positive Korrelation zwischen den Ammoniakkonzentrationen im Blut vor der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse und eine mäßig positive Korrelation zwischen den endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen vor der Dialyse mit den Ammoniakspiegel im Atem nach der Dialyse. Eine schwach positive Korrelation wurde zwischen den endexspiratorischen Ammoniakwerten nach der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse gefunden. Die lineare Regressionsanalyse ergab eine signifikante Assoziation von Nephrektomie und Restdiurese mit den endexspiratorischen Ammoniakwerten, welche vor der Dialyse gemessen wurden. Damit wird verdeutlich, das nephrektomierte Patienten und Patienten mit einer höheren Restdiurese einen deutlichen Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen während der Dialyse aufzeigten und somit vermehrt von der Dialyse als Behandlung profitieren.
In Anlehnung an die Ergebnisse dieser Studie, dass im Verlauf der Dialyse ein signifikanter Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vorliegt, wird eine klinische Etablierung der nicht-invasiven Ammoniakkonzentrationsmessung vor und nach der Dialyse als eine gute Möglichkeit der Überwachung einer Dialysesitzung empfohlen. Aus unserer Sicht sollte am besten die Messung nicht offline mittels Sammelns der Atemproben im Tedlar-Beutel, sondern durch direktes Ausatmen in das Messsystem erfolgen, um den Verlust von an der Oberfläche des Beutels haftenden Ammoniaks zu verhindern. Falls jedoch die offline Methode bevorzugt werden sollte, müsste gewährleistet werden, dass die Atemgasproben so schnell wie möglich analysiert werden, um die Messgenauigkeit zu stärken.
Analysis and Reduction of Cellular Heterogeneity in Strain Optimization of Bacillus licheniformis
(2021)
Bacillus species invest substantial resources in inherent cellular processes for pre-adaptation to environmental changes, many of which are dispensable in the controlled environment of industrial bioprocesses. The underlying physiological mechanisms are well characterized in B. subtilis, but only little is known about these processes in the closely related B. licheniformis. Moreover, experimental conditions in previous studies differ from industrial settings in most parameters, foremost in batch cultures or plate-based analysis over fed-batch processes. In this thesis, cellular heterogeneity was analyzed in B. licheniformis in optimized, nutrient-rich media in batch and fed-batch cultivations. Systematic inactivation of genes involved in biofilm formation and synthesis of the flagellar apparatus or global regulators thereof resulted in higher protein production and provided new insights into biofilm formation and cellular heterogeneity in this strain.
Haloalkanes are serious environmental pollutants commonly employed as pesticides, herbicides, and chemical warfare agents. Although haloalkane production is performed mostly in the chemical industry, it also occurs naturally, mostly enzymatically (halide methyltransferases and haloperoxidases). Elimination of toxic haloalkanes is very important and using haloalkane dehalogenases is a promising and environmentally friendly way to achieve this.[53] Therefore, assays are needed for detecting dehalogenase activity either to find new enzymes or to generate laboratory-evolved variants. In this thesis, a new assay for dehalogenase activity was developed based on halide detection. In this assay halides, as dehalogenase products, are oxidized under mild conditions using the vanadium-dependent chloroperoxidase from Curvularia inaequalis, forming hypohalous acids that are detected using aminophenyl fluorescein.[53] This new halide oxidation assay is much more sensitive than previously known assays, with detection limits of 20 nM for bromide and 1 μM for chloride and iodide. Validation of the assay was done by comparison to a well-established GC-MS method in terms of determining the specific activities of two dehalogenases towards five common substrates (Figure 5).
The HOX assay was modified for iodide-specific detection by using two other dyes, o-phenylenediamine (OPD) and 3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine (TBM), instead of APF. Also, selective bromide detection in the presence of the common contaminant chloride was achieved by using a bromoperoxidase. Since the assay relies on halide detection, it is possible to use it for other halide-producing enzymes (Section 8.1). For example, the TMB-modified version was used for screening of halide methyltransferase libraries towards various alkyl iodides.[166] Furthermore, the HOX assay was used to identify promiscuous dehalogenase activity of the epoxide hydrolase CorEH from Corynebacterium sp. C12.[105]
Moreover, studies showed that the HOX assay could be used with in-vitro synthesized protein. Selected dehalogenases, DhlA, DhaA, and DmmA, were synthesized in vitro and used in the assay; the product formation was also validated using GC-MS. In conclusion, the HOX assay can be used with purified protein, whole cells, or in vitro synthesized proteins.
The HOX assay application in microfluidic droplets was investigated since an ultra-high-throughput assay for haloalkane dehalogenases is needed. This investigation showed no leakage of reaction components and products in the short term (~24 h), based on tests done on water-in-oil droplets generated by microfluidic chips. Even though 20 μM droplets were not working, 70 μM droplets were successful for assay implementation. Since the Damborsky group in Brno (CZ) and the deMello group in Zürich (CH), have large dehalogenase libraries and more experience in microfluidics, respectively, we collaborated with these groups to finalize implementation of the assay in an ultrahigh-throughput format. Since the studies are ongoing, final results could not yet be shown in this thesis. However, it can be noted that the issue with 20 μm droplets has been sorted out since our collaborators in Brno noticed that the low fluorescence of the droplets is actually caused by excessive accumulation of fluorescein, which is self-quenching, resulting in low fluorescence once the concentration exceeds 1 μM. By lowering the APF concentration they could optimize the maximum amount of fluorescein formed, and a mutant library has now been successfully screened by our collaborators at the ETH. The last topic of the thesis was an investigation of converting an epoxide hydrolase into a haloalkane dehalogenase. These studies focused on increasing the minor dehalogenase activity of two previously identified epoxide hydrolase (Cif) variants. These Cif variants hardly led to soluble proteins, the PROSS algorithm was used to increase soluble expression. New variants of Cif were generated using a 3DM analysis and the PROSS[164] design. The activities of these variants were determined with the newly developed HOX assay in a whole-cell format. Cif23 E153N-H269D and the PROSS D7 E153N-H269D variant, were found being active against 1,2-dibromoethane. Since the determination of enzyme concentration was hard to measure due to the expression/purification problem, specific activities could not be determined. To solve this problem, a HiBiT-tag was added to the selected variants for determining soluble expression. However, the planned studies could not be completed because of a lack of time and will form the basis for a future study.