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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte ein direkter Head-to-Head-Vergleich von ausgewählten Assessmentinstrumenten zur Ergebniserfassung von Heilverfahren bei Wirbelsäulenerkrankungen am Beispielkollektiv von Patienten mit traumatisch bedingter Fraktur eines Wirbels beziehungsweise zweier benachbarter Wirbel.
Die Studie war als prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie über zwei Erhebungszeitpunkte konzipiert. Die Datenerhebung fand im Unfallkrankenhaus Berlin und in der BG-Unfallklinik Duisburg statt.
Die Patienten erhielten ein Fragebogenset, welches neben dem Indexinstrument EQ-5D als weitere Vertreter generischer Instrumente den SF-36 und das NHP sowie die spezifischen Instrumente FFbH-R, ODQ und RMDQ enthielt.
Um die geeignetste Methodik für Fragestellungen der rehabilitationswissenschaftlichen Forschung zu eruieren, aber auch Empfehlungen für die Auswahl von zur Routinedokumentation tauglichen Instrumenten zu generieren, wurden die genannten Instrumente hinsichtlich ihrer psychometrischen Eigenschaften analysiert. Betrachtet wurden hierbei die Verteilungseigenschaften (% Boden- und Deckeneffekte), die Praktikabilität (% fehlende Werte auf Skalenebene), die Änderungssensitivität anhand von t-Tests für gepaarte Stichproben und Effektgrößemaßen (standardisierte Mittelwertdifferenz, Effektgröße), die Reliabilität (Cronbach-Alpha) und die kriterienbezogene Validität mittels der Analyse der Pearson-Korrelationen.
Alle untersuchten spezifischen Fragebogen (FFbH-R, ODQ, RMDQ) sind zur Erfassung von patientenberichteten Outcomeparametern bei Wirbelkörperfrakturen geeignet und zeichnen ein ähnliches Bild der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Alle Instrumente sind in deutscher Sprache validiert, praktikabel und bilden Veränderungen im Zeitverlauf ab. Gleichwohl keines der Instrumente als allgemein überlegen erschien, kristallisierte sich der FFbH-R als besonders vorteilhaft raus. Hohe Praktikabilität sowohl für Probanden als auch für Anwender lassen ein breites Anwendungsspektrum zu.
Alle untersuchten generischen Instrumente (SF-36, NHP, EQ-5D) sind ebenfalls prinzipiell zur Erfassung des Gesundheitsstatus geeignet, wobei jedoch die analysierten Kennwerte hinter denen der spezifischen Instrumente zurückbleiben. Sie erfüllen die Standards der international geforderten Gütekriterien psychometrischer Methodik. Anhand der vorliegenden Analysen erscheint der SF-36 als günstigere Option eines Profilinstrumentes vor dem NHP. Der EQ-5D als einzig eingesetztes Indexinstrument zeigte kontinuierlich positive Eigenschaften.
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität als ein derart komplexes Konstrukt ist nicht mittels eines einzelnen Maßes allumfassend zu beschreiben. Es gilt abhängig vom Untersuchungsziel ein Instrumentarium auszuwählen, welches sowohl den Gesundheitsstatus hinreichend operationalisiert als sich auch nach den praktischen Aspekten der geplanten Datenerhebung ausrichtet.
Eine Kombination verschiedener Instrumente ist erfolgversprechend. Für gesundheitsökonomische Analysen ist der Einsatz eines präferenzbasierten Indexinstrumentes unerlässlich. In der Bearbeitung verletzungsübergreifender Fragestellungen eignet sich ein generisches Instrument. Sobald das Patientenkollektiv hinsichtlich des Beschwerdebildes vergleichbar ist, sollte unweigerlich zusätzlich ein spezifisches Instrument eingesetzt werden.
Ziel. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, mit Hilfe des Survey of Neonates in Pomerania
(SNiP) einen umfassenden Überblick über die Schwangerenvorsorge in Mecklenburg-
Vorpommern zu geben.
Methode. Analysiert wurden die Daten von 4092 Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2008
des populationsbasierten Survey of Neonates in Pomerania.
Ergebnisse. Die Teilnahmequote an serologischen und sonographischen Screenings lag
zwischen 91 % bis 99 %. Die erste Vorsorgeuntersuchung erfolgte durchschnittlich in der
10. Schwangerschaftswoche (SD = 3.8 Schwangerschaftswochen). 3382 (86.1 %) Frauen
nahmen an mindestens zehn der nach den Mutterschaftsrichtlinien vorgesehenen
Vorsorgeuntersuchungen teil (Standardvorsorge). Bei 547 (13.9 %) Schwangeren erfolgte eine
Vorsorge unter Standard. Signifikante Prädiktoren für eine Unterversorgung waren eine
niedrige mütterliche Schulbildung (relatives Risikoratio [RRR] = 2.5, 95 % CI 1.6 – 3.8), das
mütterliche Alter und die Parität (χ2(6) = 24.923, p < .001). Die Gesundheitsprävention,
gemessen an Supplementeinnahme (Jod: χ2(3) = 125.934, p < .001; Folsäure: χ2(3) = 222.798,
p < .001) und Wahrnehmung schwangerschaftsbegleitender Angebote
(Geburtsvorbereitungskurse, Vorstellung in der Geburtsklinik, χ2(3) = 385.279, p < .001) hing
ebenfalls von der mütterlichen Bildung ab. Negative Einflüsse auf die Schwangerschaft standen
im Zusammenhang zum Einkommen. Das Risiko zu rauchen (OR 0.19, 95 % CI 0.15 – 0.24)
sank ebenso wie der BMI (Coef. = -.83, p < .000) mit der Höhe des Einkommens. Der
Alkoholkonsum dagegen stieg bei höherem Einkommen (OR 1.30, 95 % CI 1.15 – 1.48) an.
Schlussfolgerungen. Die Schwangerschaftsvorsorge ist in Mecklenburg-Vorpommern gut
etabliert. Dennoch sollten vermehrt präventive Ansätze gerade für jüngere Schwangere und für
diejenigen mit geringerer Schulbildung und niedrigerem Einkommen in den Vordergrund
gerückt werden, um auch hier optimale Bedingungen in der Schwangerschaft, bei der Geburt
und für das künftige Leben des Kindes zu schaffen.
Die Kv7-Kaliumkanalöffner Flupirtin und Retigabin waren wertvolle Alternativen bei der Pharmakotherapie von Schmerzen und Epilepsie. Beide Wirkstoffe werden aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen derzeit jedoch nicht mehr eingesetzt. Die Flupirtin-induzierte Hepatotoxizität und die durch Retigabin hervorgerufenen Gewebeverfärbungen scheinen dabei auf den ersten Blick nicht zusammenzuhängen. Gleichwohl lassen sich wahrscheinlich beide Nebenwirkungen auf das gemeinsame oxidationsempfindliche Triaminoaryl-Grundgerüst zurückführen, welches zur Bildung von reaktiven Chinondiimin-Metaboliten neigt. Da hingegen der Wirkungsmechanismus, d. h. die Öffnung der Kv7-Kanäle, nicht an der Toxizität beteiligt zu sein scheint, hatte diese Arbeit zum Ziel, sicherere Alternativen für Flupirtin und Retigabin zu entwickeln. In einem Liganden-basierten Ansatz wurde eine Umgestaltung des Triaminoaryl-Kerns, den beide Wirkstoffe gemeinsam haben, vorgenommen, was zu Carba-Analoga führte, die durch eine erhöhte Oxidationsbeständigkeit sowie ein vernachlässigbares Risiko für die Bildung von chinoiden Metaboliten charakterisiert sind. Zusätzlich zu diesen verbesserten Sicherheitsmerkmalen offenbarten einige der neuartigen Derivate eine überlegene Kv7.2/3-Kanalöffnungsaktivität. Im Vergleich zu Flupirtin konnte die Potenz der Verbindungen um den Faktor 150 gesteigert werden, während die intrinsische Aktivität auf bis zu 176 % verbessert werden konnte, was die betreffenden Carba-Analoga zu vielversprechenden Kandidaten für eine weitergehende Entwicklung macht. Andererseits ermöglichten einige inaktive Verbindungen sowie die insgesamt deutlich abgestuften Kv7.2/3-Aktivitätsdaten die Etablierung von validen Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Hypothesen zum Bindungsmodus, die mit Dockingergebnissen und Molekulardynamik-Simulationen korrelierten.
Das maligne Melanom ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen in Deutschland. Vor allem in fortgeschrittenen Stadien ist es mit einer hohen Letalität verbunden. Die aktuell vorhandenen Therapiemöglichkeiten bergen ein hohes Nebenwirkungspotenzial und weisen bei dem häufig mutierenden Karzinom eine begrenzte Wirksamkeit auf. Daher sind unterstützende oder neue Therapieansätze essenziell. Kaltes nicht-thermisches Plasma hat in der Krebsforschung in den letzten Jahren zunehmend Aufmerksamkeit erhalten, da sich gute Effekte auf Tumorzellen zeigen ließen. Durch den in dieser Arbeit gewählten 3D-Aufbau der Zellkultur konnten Zell-Zell-Interaktionen, unterschiedliche Zellzyklus-Stadien, Nährstoffgradienten innerhalb des Zellverbandes und daraus resultierende Effekte auf die Wirksamkeit des Therapieansatzes simuliert werden. In der präklinischen Forschung zur Plasmamedizin könnte die Verwendung von Sphäroiden ein nützliches Modell darstellen, um die Wirkweise des Plasmas besser zu verstehen und später die Anwendung am Patienten zu ermöglichen. Zudem kann die Sensibilität unterschiedlicher maligner Zellen mit diesem Modell eingeschätzt werden. Zum Einsatz kamen Zellen eines Primärmelanoms (SK_MEL-28) und einer Lymphknotenmetastase eines Melanoms (MNT-1). Es konnte eine signifikante Reduktion des Wachstums der Sphäroide beider gewählter Melanom-Zellreihen nach indirekter und direkter Plasmabehandlung mit dem kalten Atmosphärendruck-Plasmajet kINPenMed festgestellt werden. Zudem konnte auch eine reduzierte Vitalität der Sphäroide nach Plasmabehandlung gezeigt werden. Eine Veränderung im Nachweis von proliferierenden oder apoptotischen Zellen innerhalb des Sphäroids mit immunhistologischen Färbungen konnte nicht gezeigt werden. Auch nach Plasmabehandlung zeigte sich lediglich ein Proliferationsgradient von außen nach innen an den Sphäroiden aller Behandlungsgruppen. Nach Platzierung der plasmabehandelten Sphäroide in einem Kollagen 1-Gel konnte ein vermehrtes Auswachsen von Zellen bei den indirekt behandelten Sphäroiden beobachtet werden. Die Ergebnisse der immunhistologischen Färbungen und die Migration im Gel stehen im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen Effekten der Plasmabehandlung und bedürfen einer weiteren Evaluation. In der Proteomanalyse zeigten sich ebenfalls Proteine vermehrt exprimiert, die an der Reaktion auf RONS, an Migration und Adhäsion sowie am Zellzyklus beteiligt sind. Dabei unterstützen die Daten aus der Proteomanalyse viele der zuvor genannten Ergebnisse.
Adipositas als chronische Erkrankung ist zu einem der Hauptgesundheitsprobleme der Weltbevölkerung im 21. Jahrhundert geworden. Starkes Übergewicht und Adipositas gelten als Risikofaktoren für eine Reihe systemischer Erkrankungen. Meist bringt man die vermehrte Ansammlung von Fettdepots mit kardiovaskulären Erkrankungen oder Diabetes in Verbindung. Doch auch in der oralen Gesundheit macht sich starkes Übergewicht bemerkbar. In den letzten Jahren wurde in der Literatur zunehmend der Zusammenhang zwischen Parodontitis und Übergewicht bzw. Adipositas thematisiert und wissenschaftlich belegt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit sich die Lokalisation der Fettdepots an unterschiedlichen Körperregionen auf die Entstehung und den Verlauf einer Parodontitis auswirkt und ob es einen bidirektionalen Zusammenhang zwischen Parodontitis und den spezifischen Fettverteilungsmustern gibt. Die statistischen Analysen wurden basierend auf Datensätzen der Follow-Up-Untersuchung SHIP-2 der Study of Health in Pomerania angefertigt.
In drei verschiedenen Teilanalysen wurden Erkenntnisse über die Wirksamkeit von Interventionsmaßnahmen gegen das Vorkommen und die Verbreitung von ESBL/AmpC-bildenden E. coli in der Hühnermast gewonnen. Literaturdaten und praktische Laborergebnisse, die teilweise selbst erhoben wurden, flossen in ein mathematisches Modell ein, um die Auswirkungen von Haltungsparametern und konkreten Interventionsmaßnahmen prädiktiv berechnen zu können. Die zusammengefassten Ergebnisse zeigen einen Einfluss der Maßnahmen „Competitive Exclusion“, „Reinigung und Desinfektion“ sowie den Haltungsparametern „Rasse“, „geringe Besatzdichte“ und „erhöhte Einstreumenge“ auf das Vorkommen von bestimmten ESBL/AmpC-bildenden E. coli. Zusätzlich zu den Einzelmaßnahmen wurden im Modell mehrere Kombinationen getestet, wobei zwei unterschiedlichen Szenarien verwendet wurden, entweder der Stall oder die Eintagsküken waren zu Beginn der Mastperiode positiv. Diese Kombinationen ergaben eine deutliche Reduktion der resistenten E. coli in den infizierten Tieren, in deren Ausscheidungen und in der Einstreu. In diesem Zusammenhang wären Daten aus tierexperimentellen Studien zu kombinierten Maßnahmen interessant. Weitere wissenschaftliche Ergebnisse könnten zu einem optimierten Modell beitragen, damit es die realen Bedingungen besser widerspiegelt. Zu einer weiteren Präzisierung könnte zum Beispiel die dezidierte mathematische Berechnung des Wachstums von resistenten E. coli in den unterschiedlichen Teilen des Gastrointestinaltrakts des Huhns und in der Einstreu führen, unter Berücksichtigung von pH-Wert und Temperatur. Ungeachtet dessen bietet die vorliegende Version des Modells eine nützliche Unterstützung bei der Vorhersage der Auswirkung unterschiedlicher Maßnahmen auf das Auftreten und die Verbreitung von ESBL/AmpC-bildenden E. coli in Masthuhnbetrieben. Diese Ergebnisse können zu einer umfassenden Quantitativen mikrobiologischen Risikobewertung (QMRA) beitragen, mittels derer die Effizienz von Risikominderungsmaßnahmen in der gesamten Broilerproduktionskette, von der Brüterei und Aufzucht über die Mast, Schlachtung, Verarbeitung und den Einzelhandel bis hin zum Verzehr - from farm to fork, bestimmt werden kann.
Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen von verschiedenen Desinfektionsmittel auf die Dimensionsstabilität von dentalen Abformmaterialien zu zeigen.
Hierfür werden mit den Alginaten Blueprint Xcreme (Fa. Dentsply Sirona) und HS-Maxima (Fa. Henry Schein) unter Zuhilfenahme der Material- Prüfmaschine RetroLine Z050 TH (Fa. ZwickRoell) in einem standardisierten Verfahren Abformungen von einem in Nichtedelmetall gegossenen Meistermodell genommen. Diese unbehandelten Abformungen werden mit dem Meistermodell verglichen. In einer zweiten Versuchsreihe werden Abformungen mit den Desinfektionsmitteln ORBI-Sept (Fa. Orbis), Zeta 90+ (Fa. Zhermack), MD 520 (Fa. Dürr Dental), Dentavon (Fa. Schülke) und EuroSept Plus (Fa. Henry Schein) behandelt und mit den unbehandelten Referenzabformungen verglichen. Es wurde in einer dritten Versuchsreihe auch der Einfluss der Körpertemperatur getestet. Hierfür wurde das Meistermodell unmittelbar vor der Abformung in einem Wasserbad auf 36 Grad Celsius Mundtemperatur erwärmt. Für die Vermessung werden vier Messpunkte auf dem Meistermodell festgelegt und mit A, B, C und D bezeichnet. Mit dem Messmikroskop Measuring Microscope STM (Fa. Olympus) wurden die Strecken [AB], [BC], [CD], [AD] und [BD] in den Alginatabformungen unverzüglich nach Entformung, beziehungsweise nach der Behandlung mit Desinfektionsmittel, gemessen.
In den Ergebnissen zeigt sich, dass zwischen dem Meistermodell und den unbehandelten Referenzabformungen, den Abformungen bei Raum- und Mundtemperatur und im Vergleich der mit Desinfektionsmittel behandelten mit den nicht behandelten Abformungen signifikante Unterschiede nachzuweisen sind.
Bei Betrachtung der relativen, als auch der absoluten Werte der nachgewiesenen Unterschiede zeigt sich jedoch, dass alle Werte in einem klinisch akzeptablen Bereich liegen.
Die verwendeten Desinfektionsmittel haben einen Einfluss auf die Dimension der Alginate, diese sind jedoch so gering, dass sie im klinischen Alltag vernachlässigbar sind.
Der trianguläre fibrokartilaginäre Komplex (TFCC) ist ein wichtiger Faktor bei der Stabilität des distalen Radioulnargelenks (DRUG) und damit in der axialen Stabilität (Lastaufnahme) der gesamten oberen Extremität.
Traditionelle Handgelenkorthesen lindern die Schmerzen aber schränken die Beweglichkeit ein und erhöhen wenig die DRUG- Stabilität. Bei TFCC-Läsionen erhöht die Handgelenkorthese WristWidget® signifikant die Werte des Belastungstestes der oberen Extremität.
Die Ergebnisse des Belastungstestes waren ohne Orthese bei instabilem DRUG geringer als bei stabilem DRUG. Die Werte verbesserten sich mit Orthese in beiden Fällen. Der relative Gewinn ist bei instabilem DRUG größer als bei stabilem. In diesem Zusammenhang könnten präoperative Rückschlüsse zu der Dringlichkeit einer operativen Therapie gezogen werden.
Die Patienten mit einer traumatischen Läsion hatten niedrigere Werte im Belastungstest als Patienten mit einer degenerativen Läsion. Der relative Gewinn mit Orthese ist mit einer traumatischen Läsion größer. Patienten mit degenerativen Veränderungen erreichen hingegen ähnliche Werte wie die gesunde Gegenseite und können ggfs. operative Interventionen herauszögern oder darauf verzichten.
Zur Stützung von Banken im Kontext der Finanzkrise 2008 - Analyse von Instrumenten und Maßnahmen
(2023)
Die sich im Jahr 2008 voll entfaltende weltweite Finanzkrise machte deutlich, wie sich anfänglich auf den US-Finanzmarkt beschränkte Schwierigkeiten zu Problemen mit globaler Dimension entwickeln konnten.
Um auf den Finanzmärkten das Schlimmste zu verhindern, initiierten die betroffenen Staaten nationale sowie internationale Gegenmaßnahmen und schnürten eilig Hilfspakete zugunsten der Banken.
Mit dieser Arbeit wird das Ziel verfolgt, die von europäischen und deutschen Institutionen ins Leben gerufenen Stützungen hinsichtlich der beiden bankbetrieblichen Existenzbedingungen Zahlungsfähigkeit und Schuldendeckungsfähigkeit zu untersuchen. Es soll ein Überblick über die Stützungen gegeben werden sowie deren Nutzen für die gestützten Banken betrachtet werden. Darüber hinaus wird überprüft, ob die Auswirkungen der Finanzkrise mit dem Regulierungsansatz der Maximalbelastungstheorie von Wolfgang Stützel weniger folgenschwer gewesen wären.
Das Afrikanische Schweinepestvirus (ASPV) ist ein wirtschaftlich wichtiger und in Haus- und Wildschweinen Hämorrhagie mit hoher Sterblichkeitsrate verursachender viraler Erreger.
1921 erstmals in Kenia beschrieben, breitete sich die ASP seit 2007 auch über den
Kaukasus, ins Baltikum (2014), weiter in europäische und asiatische Länder und seit 2020 in Deutschland aus. Trotz der hohen genetischen Stabilität des Afrikanischen
Schweinepestvirus (ASPV) wurden Genomvarianten identifiziert, bei denen Unterschiede
in der Genexpression von Multigenfamilien (MGF) dominieren. Letztlich divergieren ASPV-Stämme in ihrer Virulenz und verursachen akut-letale bis chronische Verläufe im Schwein. Aufgrund der enormen Komplexität des Virus und seiner vielfältigen
Immunevasionsstrategien sind viele Mechanismen der Virus-Wirts-Interaktion, die zur
Immunpathogenese beitragen, nicht ausreichend verstanden und erschweren somit die
Impfstoffentwicklung. Dabei können virale Subversionsmechanismen der Wirtszelle die
antivirale Immunantwort modulieren und stehen deshalb im Fokus dieser Arbeit. Zur
Charakterisierung und mechanistischen Aufklärung dieser ASPV-spezifischen
Immunsubversionsmechanismen wurden primäre porzine Monozyten von Hausschweinen
mit hochvirulentem (Armenia) und natürlich-attenuiertem (Estonia) ASPV infiziert. Die
Resultate ergaben sowohl stammunabhängige als auch -abhängige Unterschiede in der
Regulation myeloider Oberflächenmarker infizierter Monozyten. Insbesondere
beobachteten wir eine stammunabhängige Suppression des Phagozytose-regulierenden
CD172a und eine stammabhängige Regulation von porzinem MHC I (SLA I). Weitere
Experimente zur Untersuchung der zugrundeliegenden Mechanismen ergaben, dass zwar
beide Stämme die Oberflächenexpression von CD172 unterdrücken, jedoch nur Armenia-,
im Gegensatz zu Estonia-infizierten Monozyten, eine reduzierte Recyclingrate sowie eine Abspaltung (Shedding) von CD172a von der Zelloberfläche zeigten. Dies lässt vermuten, dass die Virus-vermittelte Suppression von CD172a der beiden ASPV-Stämme auf unterschiedlichen Subversionsmechanismen beruht. Reinfektionsexperimente und
molekularbiologische Untersuchungen belegten zudem, dass das abgespaltene
Oberflächen-CD172a der Armenia-infizierten Monozyten mit einer gesteigerten
Infektionsrate einhergeht, dies ist wahrscheinlich das Ergebnis (entweder direkt oder indirekt) einer Komplexbildung zwischen dem virulenten Armenia-Virus und löslichem
CD172a. Im Gegensatz dazu resultierte die Infektion von Monozyten mit Armenia, jedoch nicht mit Estonia, in einem deutlichen Oberflächenverlust von porzinem SLA I, welches für die Antigenpräsentation gegenüber CD8+ T-Zellen essentiell ist. Weitere Versuche zeigten einen Reifungsdefekt von SLA I, der mit dem Abbau funktioneller ER-Strukturen und der Induktion von ER-Stress in Armenia-infizierten Monozyten in Zusammenhang stand. Gleichzeitig wurde eine deutlich reduzierte Überlebensfähigkeit Armenia-infizierter Monozyten beobachtet, die mit einem Verlust mitochondrialer Funktionen und der Bildung von Aggresomen aus fehlgefalteten Proteinen im Zytoplasma einherging. Vertiefende Analysen dazu zeigten einen Caspase-3 aktivierten Zelltodmechanismus und ein infektionsbedingtes, progressives Abschalten der Proteintranslation in Armenia-infizierten Zellen. Um einen möglichen Zusammenhang zwischen den beobachteten
Subversionsmechanismen und der Expression bestimmter viraler MGF-Gene zu finden,
wurden weitere ASPV-Stämme in die Untersuchungen zur CD172a- und SLA I-Oberflächenexpression einbezogen. Ähnlich wie Armenia zeigte sich auch für die Stämme
NHV und OURT88/3 eine deutliche Reduktion der SLA I-Oberflächenlevel, auch wenn diese
in vivo gering-virulent sind. Andererseits zeigte das hochvirulente Benin97/1-Isolat im Gegensatz zu Armenia keine SLA I-Subversion, sondern ähnlich wie nach Estonia-Infektion kaum veränderte SLA I-Level, was vermuten lässt, dass der SLA I Subversionsmechanismus nicht alleinig den Virulenzgrad der ASPV-Stämme bestimmt. Ein direkter Genomvergleich identifizierte verschiedene Mitglieder der MGF110- und MGF505-Gene als möglicherweise beteiligte virale Genkandidaten. Im Gegensatz hierzu ergaben sich keine detektierbaren Unterschiede bei den Analysen zur Oberflächensuppression von CD172a innerhalb der verwendeten Isolate, wie bereits bei Armenia und Estonia Infektion beobachtet. Interessanterweise beobachteten wir dabei das Vorhandensein von MGF110-14 als eine genomische Gemeinsamkeit, die für die generelle Oberflächenreduktion von CD172a, zusätzlich zu anderen Genen, die ein Shedding und die Armenia-spezifische Interaktion bestimmen könnten, verantwortlich sein könnte.
Insgesamt zeigen die Resultate dieser Arbeit erstmals, dass das virulente ASPV Armenia, anders als das attenuierte ASPV Estonia, einen ausgeprägten Funktions- und Vitalitätsverlust in seinen primären Zielzellen (z. B. Monozyten) bewirkt. Die gesteigerte Infektiosität, Induktion von zellulärem Stress und Beeinträchtigung der SLA I-vermittelten Antigenpräsentation werden in infizierten Schweinen eine entscheidende Rolle in der Virus-Verbreitung und der Immunevasion spielen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Befunde dieser Arbeit neue und vertiefte Einblicke in die zellulären Mechanismen der SLA I- und CD172a-Subversion im Zusammenhang mit der Immunevasion durch hoch-virulentes ASPV Armenia und attenuiertes ASPV Estonia gibt und zudem wichtig für das bessere Verständnis der ASP-Immunpathogenese sind.
Aufgrund ihres Einflusses auf das Membranpotenzial wird vaskulären Kaliumkanälen eine Rolle bei der Regulation des Gefäßtonus und damit an der Blutdruckregulation zugeschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Beitrag von Kaliumkanälen an der Gefäßtonusregulation in intrarenalen Widerstandsgefäßen der Ratte und des Menschen mittels Drahtmyographie untersucht. Zur Untersuchung der Expressionsrate der ATP abhängigen Kaliumkanäle wurden außerdem qPCR Experimente durchgeführt.
Die Myographieexperimente zeigten, dass die kombinierte Blockade der calciumabhängigen (BK , IK , SK ), spannungsabhängigen (Kv ), einwärts gleichrichtenden (Kir ) und ATP abhängigen (KATP ) Kaliumkanäle zu einem starken Anstieg des Gefäßtonus führte. Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktionen wurden dadurch nicht verändert. L Typ Calciumkanalaktivator-induzierte Vasokonstriktionen wurden durch die Blockade der BK , IK und Kv Kanäle erleichtert, die cAMP abhängige Vasodilatation hingegen durch die Inhibition von Kv7 Kanälen vermindert. Die Öffnung der KATP Kanäle führte zu einer deutlichen Abschwächung der Noradrenalinantwort. Mittels qPCR-Analysen wurden die Untereinheiten Kir6.1 und SUR2B als die vorherrschenden Einheiten der KATP Kanäle im untersuchten Gefäßgebiet ausgemacht. Somit lässt sich schlussfolgern, dass Kaliumkanäle, vor allem KCa-, Kv- und KATP Kanäle, an der Aufrechterhaltung des Ruhetonus beziehungsweise an Tonusänderungen intrarenaler Arterien der Ratte und des Menschen beteiligt sind.
Der Phänotyp der glatten Gefäßmuskelzellen und darauf basierend die Gefäßeigenschaften hängen unter anderem von einer dauerhaften sympathischen Innervation ab. Nach Sympathektomie zeigen glatte Muskelzellen intrarenaler Rattenarterien ein depolarisiertes Membranpotenzial im Vergleich zu scheinsympathektomierten Kontrollen. In Myographieversuchen wurde sowohl für Gefäße systemisch sympathektomierter als auch lokal renal denervierter Tiere eine erhöhte Noradrenalinsensitivität im Vergleich zu Kontrollgefäßen beobachtet. Diese war unter hyperpolarisierten Bedingungen vermindert und ist folglich zum Teil auf ein verringertes Membranpotenzial zurückzuführen. Veränderungen in Bezug auf die Expressionsrate und Funktionalität der KATP Kanäle in den Gefäßen hingegen ergaben sich nicht, sodass die Auswirkungen der sympathischen Denervierung demzufolge nicht auf Veränderungen der KATP Kanäle beruhen.
Für die kieferorthopädische Therapie ist die Kenntnis über die Veränderungen der Gebissmorphologie, welche sich natürlicherweise ereignen, von grundlegender Bedeutung. Bislang sind die Veränderungen der ersten beiden Jahrzehnte des Lebens vom Milchgebiss bis hin zum jugendlichen permanenten Gebiss gut dokumentiert worden, es sind jedoch nur wenige Studien über die physiologischen Veränderungen des Gebisses im Erwachsenenalter vorhanden. Gegenstand der vorliegenden longitudinalen Studie waren Veränderungen der Zahnbogendimensionen hinsichtlich Breite, Länge, Platzverhältnisse im Frontzahnbereich, Overbite und Overjet bei Erwachsenen.
Die dreidimensionalen Datensätze von Modellen von 103 Probanden wurden untersucht, von welchen im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) Abformungen des Ober- und des Unterkiefers in einem Abstand von 16 ± 1 Jahren gemacht worden sind. Die Probanden waren zum Zeitpunkt T0 zwischen 20 und 55 Jahren alt, und zum Zeitpunkt T1 zwischen 37 und 71 Jahren. Mit Hilfe der Software Landmark und Meshmixer wurden Messpunkte platziert, aus welchen Strecken berechnet wurden. Zur Überprüfung der Messgenauigkeit wurden an 12 Modellpaaren die Messpunkte für den Overbite und den Overjet und an 20 Modellpaaren alle weiteren Messpunkte ein zweites Mal platziert. Die Ergebnisse sind in Form von Histogrammen, Box-Whisker-Plots und Mittelwerten dargestellt. Sie wurden mit Hilfe des t-Tests für unverbundene Stichproben auf Unterschiede in Abhängigkeit vom Ge-schlecht sowie mit Hilfe des t-Tests für verbundene Stichproben auf Unterschiede mit dem Alter untersucht.
Für die meisten der untersuchten Variablen zeigte sich ein Geschlechtsdimorphismus, welcher sich vor allem durch größere Messwerte bei den männlichen im Vergleich zu den weiblichen Probanden auszeichnete.
Die intercanine Distanz verringerte sich im Unterkiefer in der Gesamtgruppe und bei den weiblichen Probanden signifikant und blieb im Oberkiefer mit einer Tendenz zur Ver-kleinerung stabil. Die anteriore Breite verringerte sich in beiden Kiefern signifikant in der Gesamtgruppe und bei den weiblichen Probanden. Die posteriore Breite vergrößerte sich in beiden Kiefern, war jedoch nur im Unterkiefer der weiblichen Probanden signifikant unterschiedlich. Insgesamt zeigten die Veränderungen der Zahnbogenbreite einen mesiodistalen Gradienten, mit nach anterior hin schmaler werdenden Zahnbögen.
Die Zahnbogenlänge verringerte sich in beiden Kiefern beiderlei Geschlechts, war jedoch nur im Oberkiefer der Gesamtgruppe signifikant unterschiedlich.
Der Engstand im Frontzahnbereich des Unterkiefers verstärkte sich im Untersuchungszeitraum bei den männlichen und weiblichen Probanden signifikant. Im Oberkiefer wurde eine Tendenz zur Vergrößerung des Platzangebotes im Frontzahnbereich festgestellt, die Veränderung war allerdings nicht signifikant unterschiedlich.
Der Overbite reduzierte sich in der Gesamtgruppe signifikant. Der Overjet blieb im Untersuchungszeitraum nahezu unverändert.
Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass altersassoziierte Veränderungen im kraniofazialen Bereich auch beim Erwachsenen zu beobachten sind. Möglicherweise ist eine komplexe Interaktion von zahlreichen kraniofazialen und dentalen Matrizen bei den beobachteten Veränderungen involviert. Das Wissen um die Altersveränderungen des Gebisses, welche sich natürlicherweise ereignen, hilft dabei die Veränderungen bei Patienten nach abgeschlossener kieferorthopädischer Behandlung korrekt zu bewerten und von einem Rezidiv zu unterscheiden. Aufgrund unserer Ergebnisse empfehlen wir lebenslange Retentionsmethoden, wenn eine optimale Zahnstellung lebenslang angestrebt wird, da ein mit der Zeit verstärkter Engstand im Unterkiefer in unterschiedlichem Ausmaß als Teil des normalen Reifungsprozesses erwartet werden kann.
Obwohl das Erkrankungsbild Sepsis auch in Deutschland immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt ist, liegt die Mortalität noch immer zwischen 30-50%. Besonders die abdominelle Sepsis ist mit einer höheren Letalität assoziiert, da dieses Krankheitsbild häufiger mit schweren Verläufen und Organversagen einhergeht. Unter einer abdominellen Sepsis versteht man eine intraabdominelle Infektion mit einer extraperitonealen Begleitreaktion. Eine Peritonitis ist das Resultat einer intraabdominellen Infektion. Grampositive Enterococcus species sind mit 32-36% nach den gramnegativen Enterobacteriaceae die zweithäufigsten Erreger, die bei sekundären Peritonitiden isoliert werden können. Zu den am häufigsten isolierten Enterococcus species zählen Enterococcus faecalis und faecium. Ihre Rolle und Therapiebedürftigkeit bei einer abdominellen Sepsis ohne einen Nachweis in der Blutkultur ist nach wie vor sehr umstritten. Es existieren bereits zahlreiche Studien, die sich mit der Therapiebedürftigkeit von Enterokokken bei abdomineller Sepsis beschäftigen. Die Ergebnisse und die daraus resultierenden Empfehlungen bleiben aber kontrovers diskutiert. In dieser Arbeit soll die Auswirkung eines ab- dominellen bzw. intraabdominellen positiven Enterokokkenabstrichs auf die Behandlung von Patienten mit abdomineller schwerer Sepsis und septischem Schock untersucht werden. Weiterhin soll der Effekt einer Behandlung mit enterokokken- spezifischen Antibiotika auf die 28- und 90-Tage Letalität geprüft werden. Dafür wurden in einem Zeitraum von drei Jahren 179 Patienten mit abdominellem Sepsisfokus einbezogen, bei denen ein abdomineller/intraabdomineller Abstrich oder ein Abstrich aus einer abdominellen/intraabdominellen Drainage durchgeführt worden ist. Patienten mit einem Nachweis von Enterokokken in einer Blutkultur wurden ausgeschlossen. Durch die Berechnung von logistischen Regressionen zeigte sich, dass ein positiver abdomineller bzw. intraabdomineller Enterokokkenabstrich signifikant mit der Verabreichung von enterokokkenspezifischen Antibiotika assoziiert war. Die Chance, ein enterokokkenspezifisches Antibiotikum zu erhalten, stieg dabei um das Sechsfache. Beim Vergleich zweier Gruppen war die Behandlung mit
enterokokkenspezifischen Antibiotika mit einer statistisch signifikanten Reduktion der 28-Tage Letalität assoziiert. Dabei hatte die eine Gruppe enterokokkenspezifische Antibiotika erhalten, die andere nicht. Dieses Ergebnis konnte mittels logistischer Regressionen für die 28-Tage Letalität bestätigt werden. Es zeigte sich aber kein statistisch signifikanter Effekt auf die 90-Tage Letalität. Es sollten deswegen weitere, größer angelegte Studien angeregt werden, die den Effekt eines positiven Enterokokkenabstrichs und den Effekt einer Gabe von enterokokkenspezifischen Antibiotika auf die Letalität bei Patienten mit abdominellem Sepsisfokus untersuchen.
Bei einem Hydrozephalus handelt es sich um eine mitunter folgenschwere Erkrankung, die, wird sie nicht rechtzeitig behandelt, zu schwersten neurologischen Schäden oder sogar zum Tod des Patienten führen kann. Gegenwärtig stehen zwei Behandlungsstrategien
des Hydrozephalus zur Verfügung: Die Implantation eines CSF-Shuntsystems oder
die Durchführung einer endoskopischen Drittventrikulostomie (ETV). Insbesondere bei Patienten mit einer obstruktiven Form des Hydrozephalus, beispielsweise infolge einer idiopathischen Aquäduktstenose oder eines obstruktiv-tumorösen Prozesses, erwies sich die ETV als ausgesprochen erfolgreich. Vergleichbare Ergebnisse für einen kommunizierenden Hydrozephalus wurden hingegen bisher nicht erhalten. Zusätzlich werden Patientenmerkmale wie Alter und Vorhandensein eines vorherigen Shuntsystems
als weitere Einflussfaktoren auf den Operationserfolg diskutiert. Um bestehenden
Unsicherheiten bezüglich der Indikationsstellung für eine ETV beizukommen, entwickelten
Kulkarni et al. den ETV Success Score (ETVSS), zur Anwendung in einer pädiatrischen
Studienpopulation. [3, 11, 13, 24, 34, 35, 38, 39, 49, 61, 62, 73, 75, 82, 100, 116, 123]
Ziel dieser Arbeit war neben der Validierung des ETVSS in einer gemischten
Studienpopulation die Entwicklung eines Vorhersagemodells für die 6-Monats-Erfolgsrate
der ETV bei pädiatrischen und adulten Patienten, wobei insbesondere eine mögliche
positive Prädiktion von Liquorbefunden auf den Operationserfolg untersucht wurde.
Die vorliegende Arbeit umfasst 408 ETV bei insgesamt 378 Patienten, mit einer
Erfolgsrate von 76,9 % nach sechs und 63,6 % nach durchschnittlich 50 Monaten. Als statistisch signifikante Einflussfaktoren auf den Erfolg wurden das Patientenalter, die
Ätiologie des Hydrozephalus, das Vorhandensein eines vorherigen Shuntsystems sowie die Zusammensetzung des Liquor erfasst. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden drei
logistische Regressionsmodelle entwickelt, welche neben grundlegenden demografischen
sowie klinischen Merkmalen auch Bildgebungs- und Liquorparameter berücksichtigen.
Für alle drei Modelle wurde eine zuverlässige Abbildung der Erfolgsunterschiede erreicht, jedoch ergab sich kein signifikanter Mehrwert für die Bildgebungs- und Liquorbefunde. Eine adäquate Prädiktionsfähigkeit des ETVSS in einer gemischten Studienpopulation konnte auch nach Ausgleich des altersbedingten Variabilitätsverlusts nicht gezeigt werden.
Ziel von Statistikkursen an Universitäten ist es, den Studierenden statistische Kompetenz als Grundlage des
wissenschaftlichen Arbeitens zu vermitteln. Trotzdem verlassen Studierende diese Kurse teilweise mit statistischen Fehlkonzepten und können das Gelernte in Studium und Praxis nicht anwenden. Zudem bereiten den Studierenden hohe Statistikangst und ein geringes Interesse an Statistik als Teil ihres Studienfachs Probleme.
In der vorliegenden Arbeit geht es um die Frage, wie Statistikkurse zu Studienbeginn gestaltet sein sollten, um die statistische Kompetenz der Studierenden besser zu fördern. Dabei wird davon ausgegangen, dass für statistische Kompetenz neben kognitiven Voraussetzungen in Form von gut vernetztem und in Schemata gespeichertem Wissen in Statistik und anderen Bereichen, auch motivationale Voraussetzungen notwendig sind. Als zentrale motivationale Voraussetzung werden dabei Kompetenzüberzeugungen in Statistik aufgefasst. Solche Kompetenzüberzeugungen zeigen nicht nur kurz- und langfristige Zusammenhänge zur Leistung, sondern stehen auch mit anderen motivationalen Konstrukten wie Angst oder Interesse in Verbindung. In der folgenden Arbeit wurden zwei Untersuchungen durchgeführt, welche auf die Bedeutung dieser Kompetenzüberzeugungen bei der Entwicklung und Förderung der statistischen Kompetenz in Statistikkursen fokussierten.
Die erste Untersuchung befasste sich damit, ob Kompetenzüberzeugungen zu Beginn eines Statistikkurses mit Lernverhalten und Leistung zum Ende des Kurses zusammenhängen. Dabei interessierte vor allem, ob a) eine besonders hohe oder eine besonders realistische Überzeugung von der eigenen statistischen Kompetenz zu Kursbeginn von Vorteil ist und b) ob eine Überzeugung von der Veränderbarkeit der statistischen Kompetenz die Einflüsse der anfänglichen Überzeugungen moderieren kann. In der Untersuchung wurden n = 88 Psychologiestudierende in mehreren Statistikkursen zu Beginn und zum Ende eines Semesters befragt. Es zeigte sich, dass eine hohe Kompetenzüberzeugung mit besseren Leistungen einhergeht – während die Kompetenzüberzeugung für bessere Leistungen nicht unbedingt auch realistisch sein muss. Zudem ist eine Überzeugung von der Veränderbarkeit von Kompetenz von Vorteil: sie kann negative Effekte einer geringen Kompetenzüberzeugung zu Beginn des Semesters auf die Leistung kompensieren, führt aber auch bei einer unrealistisch hohen Kompetenzüberzeugung zu besseren Leistungen. In der zweiten Untersuchung wurde analysiert, ob ein nach dem Lehrformat des „Inverted Classroom“ (IC) unterrichteter Statistikeinführungskurs die Kompetenzüberzeugungen und damit verbundene Konstrukte von Statistikangst und Interesse sowie die Leistung von Studierenden fördern kann. Letzteres sollte darauf zurückzuführen sein, dass im Gegensatz zu „traditionellen Vorlesungen“ (TL) im IC Möglichkeiten zur individuellen Anpassung des Kurses an die Voraussetzungen von Studierenden zur Verfügung stehen und die Studierenden so beim Lernen weniger überfordert und motivierter sind. In der Untersuchung wurden n = 27 Studierende ein Semester lang in einem Statistikkurs im IC und n = 43 Studierende in einem Kurs als TL unterrichtet. Eine zusätzliche Kontrollgruppe (KG) von n = 24 Studierenden erhielt keinen Kurs. Die Ergebnisse zeigten, dass Studierende im IC zwar bessere und auch homogener Leistungen erreichen als im TL, dies kann jedoch nicht auf die Überforderung oder Motivation beim Lernen zurückgeführt werden. Auch die Kompetenzüberzeugungen und das Interesse waren im IC deutlich höher. Sowohl im IC als auch in der TL wurde die Statistikangst im Semesterverlauf geringer, während sich in der KG keine Veränderung zeigt.
Zu Beginn der Statistikausbildung sollten infolgedessen Kompetenzüberzeugungen – insbesondere auch die Überzeugung von der Veränderbarkeit statistische Kompetenz – gefördert werden. Dazu sind individualisierte Lehrformate wie der IC geeignet, welche die Entwicklung statistischer Kompetenz und statistischer Kompetenzüberzeugungen ermöglichen. Solche individualisierten Lehrformate können nicht nur in Statistikkursen zu Beginn, sondern auch in Statistikkursen im weiteren Studienverlauf eingesetzt werden.
Biorelevante In-vitro-Freisetzungsmodelle werden u. a. für das Screening neuartiger Formulierungen, zur Etablierung von In-vitro-/In-vivo-Korrelationen und zur Vorhersage des In-vivo-Verhaltens einer applizierten Darreichungsform angewendet. Die Entwicklung von In-vitro-Freisetzungsmodellen für peroral verabreichte Arzneiformen fokussierte bisher vorwiegend auf die Abbildung der gastrointestinalen Physiologie eines gesunden, „durchschnittlichen“ Erwachsenen. Patientenspezifische Faktoren, wie z. B. das Alter, Erkrankungen oder Geschlecht sowie individuelle Unterschiede, die die gastrointestinalen Verhältnisse und folglich auch das Freisetzungsverhalten einer peroral applizierten Arzneiform beeinflussen können, wurden bisher kaum berücksichtigt. Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Entwicklung und Etablierung von patientenspezifischen, bioprädiktiven In-vitro-Freisetzungsmodellen für perorale Darreichungs-formen unter Berücksichtigung der gastrointestinalen Gegebenheiten zweier unterschiedlicher Patientenpopulationen: pädiatrische Patienten und Parkinson-Patienten.
Eine wichtige Voraussetzung für eine sichere und wirksame perorale Arzneimitteltherapie bei pädiatrischen Patienten sind altersgerechte Darreichungsformen sowie eine geeignete Einnahmepraxis. Peroral applizierte Arzneimittel werden pädiatrischen Patienten häufig zusammen mit Applikationsvehikeln verabreicht, um die Einnahme der Arzneimittel zu erleichtern. Es muss jedoch bei einer solchen Anwendungspraxis sichergestellt werden, dass die eingenommene Arzneiform mit dem jeweiligen Applikationsvehikel kompatibel ist. Die Beurteilung der Kompatibilität ist anhand klinischer In-vivo-Studien an gesunden Kindern jedoch aufgrund ethischer Bedenken kaum möglich. Zur Evaluierung der Kompatibilität könnten In-vitro-Freisetzungsmethoden als eine mögliche Alternative eingesetzt werden. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden pädiatrische In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt, um zu evaluieren, ob die Stabilität und das In-vivo-Freisetzungsverhalten der neuartigen Alkindi®-Formulierung durch Co-Verabreichung mit alterstypischen Applikationsvehikeln beeinträchtigt werden. Zur Beantwortung dieser Fragestellung wurden im Anschluss an eine intensive Literaturrecherche Physiologie-basierte In-vitro-Modelle auf Basis der Mini-Paddle-Apparatur entwickelt. In der ersten Studie wurde die In-vitro-Wirkstofffreisetzung nach simulierter Applikation der Alkindi®-Formulierung mit typischen Applikationsvehikeln für Kinder unter 6 Jahren, d. h. Muttermilch, Formulamilch und Vollmilch, untersucht. In der zweiten In-vitro-Studie wurde der Altersbereich der adressierten Patientenpopulation auf 2 - 16 Jahre verändert und eine Reihe weiterer flüssiger sowie halbfester Applikationsvehikel, wie z. B. Orangensaft und Joghurt, verwendet. In beiden Studien konnte deutlich gezeigt werden, dass die Alkindi®-Formulierung ein robustes Freisetzungsverhalten aufwies und kompatibel mit den untersuchten Matrices war. Auf Grundlage der Ergebnisse der In-vitro-Untersuchungen wurde geschlussfolgert, dass die In-vivo-Freisetzung und die Bioverfügbarkeit der untersuchten Arzneiform nicht durch die untersuchten Applikationsvehikel beeinflusst werden und folglich diese Vehikel zur gemeinsamen Einnahme mit der Alkindi®-Formulierung geeignet sind. Diese Beobachtungen wurden darüber hinaus durch publizierte Ergebnisse einer korrespondierenden In-vivo-Studie in Erwachsenen bestätigt.
Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit der Entwicklung eines neuartigen, Parkinson-spezifischen und Physiologie-basierten In-vitro-Freisetzungsmodells. Für die Entwicklung von biorelevanten In-vitro-Modellen zur Simulation der luminalen Bedingungen im Gastrointestinal-trakt einer spezifischen Patientenpopulation sind umfangreiche Kenntnisse über die jeweiligen gastrointestinalen In-vivo-Bedingungen und deren Variabilität unerlässlich. Im Rahmen einer Literaturrecherche wurde der aktuelle Wissensstand zu den gastrointestinalen Gegebenheiten in Parkinson-Patienten recherchiert, ausgewertet und zusammengefasst. Die Ergebnisse der Literaturstudie machen deutlich, dass sich die gastrointestinalen Bedingungen von Parkinson-Patienten teilweise erheblich von gesunden Erwachsenen unterscheiden. Das bedeutendste gastrointestinale Merkmal von Parkinson-Patienten ist die beeinträchtigte Motilität des Gastrointestinaltrakts, was sich u. a. in einer Verlangsamung der Magenentleerung sowie der intestinalen Passage äußert. Demgegenüber steht jedoch ein großer Mangel an Daten für eine Reihe von gastrointestinalen Parametern. Dies betrifft z. B. die Zusammensetzung und physiko-chemischen Eigenschaften der luminalen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts.
Als geeignete In-vitro-Testplattform wurde die USP-3-Apparatur – auch als Eintauchender Zylinder (Europäisches Arzneibuch, Ph. Eur.) und Reciprocating cylinder (Ph. Eur. und US-amerikanisches Arzneibuch, USP) bezeichnet – ausgewählt, da sich diese Testplattform insbesondere zur Untersuchung von Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung eignet und bereits in einer Vielzahl von analytischen Laboren etabliert ist. Die Nutzung der kompendialen USP-3-Apparatur ließ aufgrund der geringen Variationsmöglichkeiten keine Simulation typischer Motilitätsmuster im humanen Gastrointestinaltrakt zu und eignete sich noch weniger für die Entwicklung und Etablierung von individuellen, patientenspezifischen Motilitätsprofilen. Um diese technischen Limitationen zu überwinden, wurde für die Weiterentwicklung des arzneibuchkonformen Modells ein Lastenheft erstellt, welches detaillierte Anforderungen für die Entwicklung der neuen Testapparatur enthielt. Auf Grundlage des beschriebenen Übersichtsartikels und unter Anwendung einer auf Basis des Lastenheftes modifizierten USP-3-Apparatur wurden unter besonderer Berücksichtigung von Motilität, Passagezeiten und Flüssigkeitsvolumina Parkinson-spezifische In-vitro-Freisetzungsmodelle entwickelt. Für ausgewählte modifiziert freisetzende Levodopa-Fertigarzneimittel wurde anschließend eine vergleichende Serie von In-vitro-Freisetzungsuntersuchungen unter Anwendung von Parkinson-spezifischen- oder „standardmäßigen“ Testmodellen durchgeführt, wobei letztere die gastrointestinalen Gegebenheiten eines „durchschnittlichen“, gesunden Erwachsenen simulierten. Für eine Beurteilung der Aussagekraft der entwickelten Parkinson-spezifischen Testmodelle wurden die generierten In-vitro-Freisetzungsdaten aus den Parkinson-spezifischen- und den „standardmäßigen“ Freisetzungsuntersuchungen in ein In-silico-PBPK-Modell implementiert und die jeweiligen simulierten Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von Levodopa anschließend mit klinischen, durchschnittlichen In-vivo-Daten korreliert. Für PBPK-Modelle mit integrierten Parkinson-spezifischen In-vitro-Freisetzungsdaten wurde eine höhere Prädiktivität des In-vivo-Verhaltens der untersuchten Levodopa-Darreichungsformen beobachtet. Es konnte gezeigt werden, dass die entwickelten Parkinson-spezifischen In-vitro-Modelle ein vielversprechendes und prädiktives Instrument zur Vorhersage der In-vivo-Wirkstofffreisetzung von modifiziert freisetzenden Levodopa-Darreichungsformen darstellen. Der diskutierte methodische Ansatz der vorliegenden Studie könnte zukünftig das Screening neuartiger Formulierungen deutlich optimieren und somit zu einer verbesserten Arzneimitteltherapie für Parkinson-Patienten, aber auch für andere spezifische Patientengruppen beitragen
Um zukünftige Untersuchungen des im bekannten chemical space unterrepräsentierten Strukturmotivs 3,4-disubstituierter bzw. 3,4-verbrückter 1H-Indol-Derivate zu ermöglichen sollte im Zuge der praktischen Arbeiten, welche dieser Dissertation zugrunde liegen, eine Reihe bisher nicht literaturbekannter Verbindungen dieser Substanzklasse, auch unter Verwendung von Multikomponentenreaktionen, dargestellt und charakterisiert werden. Weitere Untersuchungen zur Derivatisierung und Modifikation des Strukturmotivs sollten durchgeführt werden und im Idealfall zu einem weiteren Ringschluss an den tricyclischen Substraten führen. Relevante Verbindungen sollten anschließend in einer Reihe von (internationalen) Screening-Kampagnen und bei Kooperationspartnern hinterlegt werden, um langfristig eine nähere Charakterisierung ihrer physikochemischen und pharmakologischen Eigenschaften zu erreichen, welche gegebenenfalls zur weiteren Optimierung des Strukturmotivs für spezifischere Anwendungen führen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist es gelungen drei Substanzbibliotheken verschiedener Grundkörper darzustellen und zu charakterisieren. Dabei handelt es sich um 13 Derivate der cyclischen Bisamide vom 5-Oxo-1,3,4,5-tetrahydropyrrolo[4,3,2-gh]isochinolin-3-carboxamid-Typ, welche sich durch Ugi-MCR aus einem geeigneten bifunktionellen Reagenz, sowie verschiedenen primären Aminen und Isocyaniden in Anlehnung an die Arbeiten von Mironov et al. synthetisieren ließen. Weiterhin konnten, ausgehend von den tricyclischen Verbindungen vom 2-Methyl-5-oxo-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-carbonsäure- und 2-Methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indol-3-carbonsäure-Typ, welche nach einer modifizierten Vorschrift nach Böshagen et al. erhalten werden konnten, zwei weitere Substanzbibliotheken mit 33 bzw. 24 individuellen Amid-Derivaten hergestellt werden. Dabei konnte durch Verwendung geeigneter Substrate nach der Amidkupplung die Freilegung eine basischen funktionellen Gruppe in einigen Verbindungen erreicht werden, welche die Bildung eines Hydrochlorid-Salzes ermöglichte und dadurch die Wasserlöslichkeit der neuen Verbindungen deutlich zu erhöhen vermag.
Auch gelang durch Einsatz des ökologisch äußerst vorteilhaften Lösungsmittels Dihydrolevoglucosenon die Entwicklung einer „grüneren“ Vorschrift zur Synthese dieser Substanzen, welche auf den Einsatz des, aus ökologischen und gesundheitlichen Gründen kritisch zu hinterfragenden, Lösungsmittels N,N-Dimethylformamid verzichtet.
Die Untersuchungen zur weiteren strukturellen Modifikation der erhaltenen 3,4-verbrückten 1HIndol- Derivate verlief nicht mit dem erhofften Erfolg, da viele Untersuchungen zu dieser Thematik unter anderem mittels Diels-Alder-Reaktion und Olefin-Metathese nicht zu isolierbaren Produkten führten. Allerdings konnte durch Diamin-vermittelte Ringschlussreaktion von 3-Formyl-1H-indol- 4-carbonsäuremethylester letztlich eine Synthesevorschrift zur Darstellung tetracyclischer Derivate erhalten werden. Die aus diesen Versuchen hervorgegangene Verbindung konnte ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit zur Kristallisation gebracht und am Institut für Biochemie der Universität Greifswald im Arbeitskreis für Synthetische und Strukturelle Biochemie röntgendiffraktometrisch untersucht werden, was zur Bestätigung der angenommenen Konstitution führte.
Erste Evaluationen der biologischen Aktivität der dargestellten Verbindungen konnten bereits im Arbeitskreis Pharmazeutische Bioanalytik der Universität Greifswald vorgenommen werden: Dabei wurden die relevanten Verbindungen mittels MTT-Assay auf eventuelle Zytotoxizität hin untersucht. Die Ergebnisse legen nahe, dass von den meisten untersuchten Verbindungen keine Zytotoxizität ausgeht, wobei dies allerdings, aufgrund der Limitationen des MTT-Assay im Bezug auf diese Aussage, in weiteren Untersuchungen abschließend geklärt werden sollte. Weiterhin konnte für einige der synthetisierten Verbindungen eine Inhibition der Arachidonat-5-Lipoxygenase (5-LOX) mit IC50-Werten im einstelligen mikromolaren Bereich in vitro nachgewiesen werden. Der genaue Mechanismus der Inhibition, ebenso wie eine eventuell vorhandene Selektivität gegenüber anderen Arachidonat-Lipoxygenasen soll Gegenstand zukünftiger Untersuchungen, unter anderem am isolierten Enzym 5-LOX und in Homogenaten, sein. Darüber hinaus konnte ein großer Teil der synthetisierten Verbindungen im Molekülarchiv „Compound Platform“ (ComPlat) des Karlsruhe Institut für Technologie (KIT) hinterlegt werden, wo sie einer Vielzahl von potentiellen Kooperationspartnern zur Verfügung stehen. Erste Ergebnisse einer solchen Kooperation mit der Arbeitsgruppe Prof. Dr. Fahrer der Technischen Universität Kaiserslautern sollen zeitnah in einer gemeinsamen Publikation veröffentlicht werden. DesWeiteren konnten 40 Verbindungen in der „Testing4Ag“-Kampagne des Unternehmens Bayer Crop Science untergebracht werden, wo ihre Wirkung auf ein breites Spektrum von Schädlingen, Pilzen und Unkräutern evaluiert werden soll. Die Ergebnisse dieser Testungen stehen zum Zeitpunkt der Niederschrift dieser Arbeit noch aus. Eine Hinterlegung von 40 Substanzen in der EU-OPENSCREEN-Plattform, einer non-profit-Abteilung des European Research Infrastructure Consortium (ERIC) wird vorbereitet.
Polyelektrolyt-Multischichtfilme (PEMs) werden durch schichtweise (eng. Layer by Layer, LbL)
sequentielle Ablagerung von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten auf einer
geladenen Oberfläche hergestellt. Die LbL Methode kann auf verschiedene Weise zur
Herstellung von PEM eingesetzt werden, z.B. durch Tauchen, Rotation, Sprühen oder
Beschichten mit elektromagnetischen und fluidischen Methoden. In allen Artikeln dieser
Dissertation wurde die Tauchmethode verwendet. Durch zyklische Wiederholung der
Abscheidungsschritte kann die Dicke der PEM leicht gesteuert werden. Die Oberflächen und
Grenzflächen des Films können mit der LbL Technik auch durch die elektrostatische
Wechselwirkung zwischen positiv und negativ geladenen Polyelektrolyten modifiziert werden.
Auf diese Weise lassen sich einige Eigenschaften des Films optimieren, beispielsweise
Oberflächenadhäsion und Biokompatibilität, z. B. in der Gewebezüchtung oder es kann
eine Monoschicht als Barriere an der Grenzfläche des Films adsorbiert werden, um die
Diffusion von Molekülen im Film zu begrenzen z.B. bei Aufnahme oder Freisetzen von
Medikamenten.
Daher wurde die Rolle einiger Faktoren, wie die molare Masse der Polyelektrolyte und das
Vorhandensein von Salzionen in der Präparationslösung auf die interne Struktur sowie die
Oberfläche der PEMs untersucht.
Für alle Untersuchungen dieser Dissertation wurde das häufig verwendete Modell-System aus
dem positiv geladenen Polyelektrolyten Polydimethyldiallylammonium (PDADMA), und dem
negativ geladenen Polyelektrolyten Polystyrolsulfonat (PSS), verwendet. Die Dicke der Filme
wurde mit Röntgenreflektometrie, Ellipsometrie, UV-Vis-NIR-Spektrometrie bestimmt die
interne Struktur mit Neutronenreflektometrie und die Oberflächentopografie mit Rasterkraftmikroskopie
(eng. AFM) und Rasterelektronenmikroskopie (eng. SEM).
In Artikel 1 wurde mit Hilfe der Neutronenreflektometrie die Struktur des Filmes und die
Diffusion des Polyanions PSS (DPSS) senkrecht zur PEM Oberfläche untersucht. Variiert wurde
die molare Masse des Polykations PDADMA und die Salzkonzentration der
Präparationslösung. PEMs wurden aus drei verschiedenen NaCl-Konzentrationen in der
Abscheidelösung hergestellt: 10 mmol/L, 100 mmol/L und 200 mmol/L. Die Salzkonzentration
in der Polyelektrolytlösung bestimmt die Konformation der Polyelektrolyte während der
Adsorption. Die Ketten werden weniger flach adsorbiert, wenn mehr Salzionen in der
Adsorptionslösung vorhanden sind und die Filme werden dicker.
Die Diffusion nahm mit zunehmender molarer Masse von PDADMA in Filmen, die aus 10
mmol/L, 100 mmol/L und 200 mmol/L hergestellt wurden, um mindestens drei Größenordnungen
ab, denn die Zunahme der Kettenlänge, erhöht den Vernetzungsgrad im Film. Dabei zeigten Filme aus 10 mmol/L (NaCl) mit einer niedrigen molaren Masse von PDADMA
die größte Diffusion (DPSS = 4.9 × 10−20 m2/s). Der Diffusionskoeffizient DPSS als Funktion des
Polymerisationsgrades folgt zwei Potenzgesetzen mit einem Übergang bei einem
Polymerisationsgrad von 288. Bei kürzeren Ketten stimmt der Exponent des Potenzgesetzes
gut mit dem Modell der Sticky Reptation überein. Bei längeren Ketten war der Exponent viel
größer, was vermuten lässt, dass die PSS-Ketten in einem zunehmend komplexen
Polymernetzwerk gefangen sind. Wir verstehen den Übergang als Verschränkungsgrenze für
das untersuchte System.
Bei PEMs, die aus 100 mmol/L hergestellt wurden, konnte kein Potenzgesetz festgestellt
werden. DPSS nahm sprunghaft um drei Größenordnungen ab, wenn die molare Masse von
PDADMA von 45 kDa auf 72 kDa erhöht wurde.
In Artikel 2 wurden die Oberfläche von PEMs aus Polyelektrolyten unterschiedlicher molarer
Massen untersucht. Die Oberflächenrauhigkeit und die Dicke des Films wurden mit
Röntgenreflektometrie und Ellipsometrie bestimmt. Die Oberflächentopografie wurde mit AFM
und SEM aufgenommen. Alle PEMs wurden aus PE-Lösungen mit 0,1 mol/L NaCl hergestellt.
Die Oberfläche der PEM, präpariert aus langem PSS und kurzem PDADMA oder langem PSS
und langem PDADMA, war immer flach. Bei einer Filmzusammensetzung aus langen
Polykationen (Mw (PDADMAlang) = 322 kDa) und kurzen PSS Molekülen (Mw (PSSkurz) = 10,7
kDa) wurden drei Wachstumsregime identifiziert: exponentiell, parabolisch und linear. Im
exponentiellen Wachstumsregime bildet sich nach etwa sieben Beschichtungsschritten von
PDADMA/PSS (eng. bilayers, bl) eine granulare Oberflächenstruktur aus mit einer
Oberflächenrauigkeit von 1,6 nm und einer lateralen Periodizität von 70 nm. Mit zunehmender
Schichtzahl nimmt die Oberflächenrauhigkeit sowie die laterale Periodizität zu. Im
parabolischen Wachstumsbereich aggregieren die Strukturen zu Säulen, mit einer
Oberflächenrauigkeit bis zu 23 nm und einer lateralen Periodizität bis zu 210 nm. Im linearen
Wachstumsregime sind die säulenförmigen Domänen vollständig ausgebildet und die
Oberflächenstruktur ändert sich nicht mehr. Diese Strukturen wurden schon während der
Präparation, bereits vor dem Trocknen beobachtet. Dies zeigt, dass sich die Strukturen
während der Abscheidung von PDADMA/PSS bilden.
Bei Beobachtungen im Vakuum (SEM) war im linearen Bereich die Säulenstruktur bei der
PDADMA terminierten PEM ausgeprägter als bei der PSS terminierten.
Diese Strukturen bilden sich nur im Film mit anfänglichem exponentiellem Wachstum, d.h.
wenn kurzen Ketten durch den ganzen Film diffundieren können. Das legt nahe, dass es für
die Strukturbildung nicht ausreicht, dass der Polyelektrolyt kurz ist, sondern dass es auch
beweglich sein muss. Um dies näher zu untersuchen wurde in Manuskript 1 die molare Masse des PSS variiert. Es
wurden PEMs aus langem 322 kDa PDADMA und kurzem 6,5 kDa und 3,9 kDa PSS
hergestellt und mit den Messungen von PEMs aus 10,7 kDa PSS verglichen.
Die Verkürzung von PSS hat subtile Auswirkungen auf den Filmaufbau und die
Selbststrukturierung. Für PEM aus PSS mit einer molaren Masse von 6,5 kDa konnten nur
zwei Wachstumsregime ermittelt werden: ein exponentielles und ein lineares Wachstumsregime.
Der Übergang vom exponentiellen zum linearen Wachstum erfolgte bei 28
Doppelschichten. Bei PEMs, die aus 3,9 kDa PSS hergestellt wurden, wurde bis zu 29 bl nur
ein exponentielles Wachstum beobachtet. Dies zeigt, dass eine Verringerung der molaren
Masse von PSS das exponentielle Wachstum auf eine größere Anzahl von abgeschiedenen
Doppelschichten ausdehnt. Dies ist auf die zunehmende PSS-Diffusion zurückzuführen.
In allen Filmen wurden Selbststrukturierungen beobachtet. Der Abstand und die Höhe der
säulenartigen Domänen nehmen mit jeder abgeschiedenen PDADMA/PSS-Doppelschicht
deutlich zu. Der durchschnittliche Domänenabstand ändert sich weniger und korreliert mit den
vertikalen Wachstumsregimen. Der Domänenabstand schwankt zwischen 70 nm und 750 nm.
Die größten lateralen Abstände und ein längeres exponentielles Wachstumsregime wurden
mit dem kürzesten PSS (3,9 kDa) erreicht, was auf die hohe Mobilität des PSS zurückgeführt
wird. Die Domänenhöhe ist immer kleiner als der Domänenabstand. Wenn die PEM mit
PDADMA terminiert ist, sind die Oberflächenrauhigkeit und der durchschnittliche Abstand
größer als bei PSS terminierten Filme in Wasser und nach dem Trocknen.
Darüber hinaus wurden zwischen den Domänen Filamente beobachtet. Die Filamente
bestehen aus PDADMA/PSS-Komplexen. Eine mögliche Vermutung ist, dass diese Komplexe
zwischen den Domänen diffundieren und ihren Abstand anpassen.
Die Oberflächenstruktur des Films aus PSS 10,7 kDa zeigt eine symmetrische gaußförmige
Höhenverteilung in allen drei Wachstumsregimen von 5 bis 40 bl. Für die kurze PSS war eine
solche Verteilung nur bis 15 bl (6,5 kDa) bzw. 20 bl (3,9 kDa) zu beobachten. Danach wurde
für 6,5 kDa schiefe Verteilung mit Ausläufern zu größeren Höhen beobachtet. 3,9 kDa PSS
zeigte dann sogar eine bimodale Höhenverteilung.
Die lineare Ladungsdichte von PDADMA ist etwa halb so groß wie die von PSS. Folglich
adsorbiert PDADMA in einer bürstenartigen Konformation. Wenn die oberste Schicht
PDADMA ist, dann ist das PDADMA-Molekül nicht fest an die Oberfläche gebunden. Daher ist
die durch die Oberflächenspannung erzeugte Kraft für PDADMA groß genug, um zu einer
Veränderung der Oberflächenmorphologie und folglich zu einer kleineren Gesamtoberfläche
zu führen.Außerdem sind die Domänen in 1 M NaCl-Lösung stabil, schrumpfen aber in 2 M NaCl enorm,
während ihr Abstand leicht zunimmt.
Diese Untersuchungen zeigten, dass die Mobilität des Polyelektrolyten PSS die
Voraussetzung für den Aufbau einer strukturierten Oberfläche in einem PEM-System aus
PDADMA/PSS ist. Diese Ergebnisse zeigten auch, dass die Verkürzung der Kette der PSS Moleküle
die Herstellung von Filmen erleichtert, deren Dicke und Selbststrukturierung je nach
dem gewünschten Zweck angepasst werden kann. Solche Filme können in der Medizin und
Biologie als geeignetes Substrat zur Optimierung der Adsorption von Zellen und anderen
Molekülen oder als Nanofilter effektiv eingesetzt werden.
In dieser Dissertation konnte ich zeigen, wie die Verkürzung der Kette der PSS-Moleküle zur
Bildung einer lateralen selbststrukturierten Oberfläche führt und wie die zunehmende Mobilität
der PSS-Moleküle die Oberflächenmorphologie signifikant beeinflusst.
Das Ziel der vorliegenden Studie bestand darin, die Morphologie der Nasenhöhle und insbesondere der Conchae nasales zweier Primatenspezies, die unterschiedlichen Unterfamilien der geschwänzten Altweltaffen (Cercopithecoidea) angehören, morphometrisch zu untersuchen und zu vergleichen. Die Untersuchungen erfolgten an mazerierten adulten Schädeln beiderlei Geschlechts von Japanischen Makaken (10 Präparate) und Mantelaffen (13 Präparate). Während die Japanischen Makaken (Macaca fuscata) typischerweise einen Sinus maxillaris aufweisen, sind bei den Mantelaffen (Colobus guereza) keine Nasennebenhöhlen nachweisbar. Vor diesem Hintergrund sollte weiterhin geprüft werden, inwiefern das Vorhandensein eines Sinus maxillaris die Morphologie der Nasenhöhle und der Conchae nasales beeinflusst.
Die Messungen erfolgten an definierten koronaren DVT- bzw. CT-Schichtaufnahmen der Schädelpräparate. Dazu wurden die Datensätze mit der 3D MPR-Funktion des Programms RadiAnt® Dicom Viewer (Vers. 5.5.0, Medixant) so ausgerichtet, dass die Horizontalebene durch die Messpunkte Prosthion und Spina nasalis posterior verlief. Diese Ebene wurde nachfolgend als Nasenbodenebene bezeichnet. Senkrecht zur Nasenbodenebene wurden koronare Messebenen definiert, die entsprechend der palatinalen Wurzeln der Oberkieferzähne des zweiten Prämolaren bis zum dritten Molaren positioniert wurden. Die so definierten koronaren Schichtaufnahmen bildeten die Grundlage für Erhebung der Breiten- und Höhenmaße der Nasenhöhle sowie Flächenmaße des Meatus nasi inferior. Für die Erfassung der Conchae nasales wurden die vertikalen Abstände der jeweiligen Grundlamellen in Bezug zur Nasenbodenebene vermessen. Zudem wurden unter der Verwendung der Programme WinSurf (Version 4.0, Lozanoff and Moody) und ImageJ (Version 1.52n, Rasband, National Institutes of Health) 3D-Rekonstruktionen der Nasenmuscheln erstellt und deren Volumina berechnet. Darüber hinaus wurden ausgewählte externe Schädelmaße in den Vergleich mit einbezogen.
Mit Ausnahme der Schädelbasislänge sind die externen Schädelmaße sowie das berechnete Gesichtsschädelvolumen bei Macaca fuscata signifikant größer als bei Colobus guereza. Zugleich wies Macaca fuscata signifikant größere Volumina der Concha nasalis inferior und media auf. Auch die Größenverhältnisse der Conchae nasales innerhalb der jeweiligen Stichproben unterschieden sich zwischen beiden Spezies. Anders als bei Colobus guereza wurde bei Macaca fuscata eine größere Concha nasalis media im Vergleich zur Concha nasalis inferior beobachtet. Die Symmetrieverhältnisse der Nasenmuscheln und ihrer Grundlamellen konnten durch die Berechnung eines Asymmetrie-Index dargestellt werden. Hierbei konnte eine zufällige Verteilung der Asymmetrien bei beiden Spezies festgestellt werden, die als fluktuierende Asymmetrie eingeordnet wurde.
Die Grundlamelle der Concha nasalis inferior wurde bei beiden Primatenspezies in allen vier koronaren Messebenen, vom zweiten Prämolaren bis zum dritten Molaren des Oberkiefers, lokalisiert. Die Grundlamelle der Concha nasalis media lag bei Macaca fuscata auf Höhe der Messebene des dritten Oberkiefermolaren, während sie bei Colobus guereza auf Höhe des zweiten und dritten Oberkiefermolaren beobachtet wurde. Die Grundlamelle der Concha nasalis superior lag bei beiden Primatenspezies vorwiegend im Bereich des zweiten Oberkiefermolaren.
Die Ergebnisse der Breiten- und Höhenmaße der Nasenhöhle zeigten, dass Macaca fuscata in drei von vier koronaren Messebenen eine signifikant höhere Nasenhöhle aufweist. Die Nasenhöhlenbreite ließ hingegen keine Tendenzen in Bezug auf die Größenverhältnisse zugunsten einer Spezies erkennen. Mithilfe eines Breiten-Höhen-Index konnte außerdem das Verhältnis der Breite zur Höhe der Nasenhöhle beschrieben werden. Während dieses Verhältnis im mittleren Bereich der Nasenhöhle bei beiden Spezies annährend gleich ist, besitzt Colobus guereza im anterioren und posterioren Bereich eine breitere Nasenhöhle in Relation zur Gesamthöhe der Cavitas nasi. Es wurden weiterhin signifikante Unterschiede in der Größe des Meatus nasi inferior zwischen beiden Primatenspezies beobachtet.
Mögliche Merkmalszusammenhänge zwischen ausgewählten Maßen der Nasenhöhle sowie externen Schädelmaßen wurden mit der Korrelationsanalyse nach Spearman geprüft. Hierbei wurden bei Colobus guereza keine signifikanten Zusammenhänge zwischen den Volumina der Nasenmuscheln und den externen Schädelmaßen festgestellt. Für Macaca fuscata konnte nur zwischen dem Volumen der rechten Concha nasalis inferior und der Gesichtsschädellänge sowie dem Gesichtsschädelvolumen eine signifikante Korrelation beobachtet werden.
Signifikante Zusammenhänge zwischen den Höhenmaßen der Grundlamellen und den Höhenmaßen der Nasenhöhle wurden bei Macaca fuscata nur für die Concha nasalis inferior im Bereich des zweiten Oberkieferprämolaren sowie bei Colobus guereza für die Concha nasalis media im Bereich des dritten Oberkiefermolaren beobachtet. Die Ergebnisse der Korrelationsanalyse lassen ferner vermuten, dass die Grundlamelle der Concha nasalis inferior eher mit der Nasenhöhlenbreite als mit der Höhe der Nasenhöhle zusammenhängt. Die Ergebnisse der Regressionsanalyse zeigten, dass diejenigen Korrelationen, die bei beiden Primatenspezies gleichermaßen auftraten, keine signifikanten Unterschiede aufweisen.
Die vorliegende Arbeit stellt eine Methodik vor, die es erlaubt, ausgewählte Maße der Nasenhöhle mithilfe von DVT- und CT-Aufnahmen zu erfassen und zwischen verschiedenen menschlichen oder nichtmenschlichen Populationen bzw. unterschiedlichen Primatenspezies zu vergleichen. Die Primatenspezies Macaca fuscata und Colobus guereza wiesen signifikante Unterschiede in verschiedenen Aspekten der Nasenhöhle auf, welche möglicherweise mit den geografischen Lebensräumen sowie der unterschiedlichen Schädelpneumatisation zusammenhängen. Ein Einfluss des Sinus maxillaris auf die Morphologie der Conchae nasales und ihrer Grundlamellen kann nicht ausgeschlossen werden. Weitere Studien sind nötig, um zu prüfen, inwiefern die Anordnung und Größe der Grundlamellen der Conchae nasales artspezifisch sind und in welchem Zusammenhang sie mit anatomischen und physiologischen Charakteristika der Nasenhöhle sowie des Gesichtsschädels stehen. Zudem können die Ergebnisse dieser Studie als Grundlage für weiterführende biometrische Untersuchungen der Nasenhöhle sowie der Conchae nasales dienen.
In den letzten Jahren erhöhte sich die Inzidenz des humanen hepatozellulären Karzinoms in nicht-zirrhotischen Lebern bei gleichzeitigem Diabetes mellitus Typ 2 deutlich. Im Hepatokarzinogenesemodell nach intraportaler Pankreasinseltransplantation in der diabetischen Ratte konnte Prof. Dr. F. Dombrowski durch eine kombinierte Hyperinsulinämie und Hyperglykämie glykogen- und lipidreiche, klarzellige Herde induzieren, sogenannte clear cell foci (CCF), die sich in Langzeitexperimenten zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen entwickelten. Sowohl in den CCF als auch in humanen und rodenten hepatozellulären Karzinomen fand sich eine Heraufregulation des Transkriptionsfaktors carbohydrat-responsive element-binding proteins (ChREBP), der glukoseabhängig und insulinunabhängig Enzyme der Glykolyse und Lipogenese reguliert. Das Inseltransplantationsmodell wurde anschließend auf die Maus unter Verwendung von 70 transplantierten Inseln übertragen, wobei die Frequenz der CCF sehr niedrig und die Anzahl thrombosebedingten Leberzellnekrosen hoch war. Das primäre Ziel meiner Doktorarbeit war es, die Frequenz der CCF am Modelltier Maus zu steigern. Mit der These, eine erhöhte transplantierte Inselanzahl führt zu einer höheren Frequenz der CCF, modifizierte ich die Inselisolationsprozesse systematisch, um qualitativ hochwertige und vom exokrinen Pankreasgewebe bereinigte Inseln zu erhalten. Anschließend schloss ich anhand immunhistochemischer Reaktionen und Vitalitätstests mögliche schädliche Einflüsse der Isolation aus. Ich konnte somit die Anzahl auf 120 und 200 Inseln erhöhen, die Streptozotocin-diabetischen Wildtyp (WT) - und ChREBP-Knockout-Mäusen intraportal transplantiert wurden, ohne Leberzellnekrosen zu induzieren. Nicht-transplantierte Kontrollgruppen blieben vier Wochen lang hyperglykämisch. Nach einer und nach vier Wochen konnte ich klarzellige Leberherde in transplantierten WT-Mäusen histologisch, immunhistochemisch und elektronenmikroskopisch nachweisen, die den klassischen CCF entsprachen. Durch Erhöhung der Inselzahl konnte ich eine tendenziell jedoch nicht signifikant erhöhte Frequenz der CCF erreichen. Nach vier Wochen kam es bei diabetischen transplantierten ChREBP-Knockoutmäusen ebenfalls zur Induktion klarzelliger Herde, die sich durch eine enorme Glykogenakkumulation, fehlende Lipidspeicherung und eine erniedrigte Proliferationsaktivität von den WT-CCF unterschieden. Durch diese Ergebnisse konnte ChREBP als Vermittler zwischen proliferationsärmeren, glykogenreichen und proliferationsaktiveren, lipidreicheren hepatischen Läsionen charakterisieren. Das primäre Ziel meiner Doktorarbeit, die Frequenz der CCF signifikant zu erhöhen, konnte nicht erreicht werden, jedoch durch ein verringertes Transplantatvolumen der Weg für Folgeexperimente mit erhöhter Inselzahl sowie für Langzeitexperimente geebnet werden.
Frauenmilch ist die beste Nahrung in den ersten sechs Lebensmonaten. Bioaktive Peptide in der Muttermilch scheinen eine große Rolle bezüglich deren präventiver Wirkung zu spielen. In den letzten Jahren hat sich die Methode der Massenspektrometrie zur Erforschung des Peptidoms rasant entwickelt. Aber es fehlt noch an Grundlagenforschung und einheitlichen Protokollen zur präanalytischen Verarbeitung der Muttermilchproben. Studien sind daher nur bedingt vergleichbar. Nicht nur für die Wissenschaft, sondern auch im klinischen Kontext ist es für den Einsatz von Spenderfrauenmilch erforderlich, den Einfluss verschiedener Lagerungsbedingungen auf das Muttermilchpeptidom zu kennen.
Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden anhand der Muttermilchproben von vier Spenderinnen vier verschiedene Lagerungsbedingungen mit anschließender Lagerung bei –80 °C, die im klinischen Alltag (Lagerung bei –20 °C für 120 h), beim Transport von Muttermilchproben (Lagerung bei 4 °C für 6 h) oder in der häuslichen Umgebung der Frauen (Lagerung bei Raumtemperatur für 24 h bzw. 4 h) vorkommen, untersucht. Die Pro-ben wurden mit direkt bei –80 °C gelagerten Proben verglichen.
Die Ergebnisse zeigen eine sinkende Anzahl an identifizierbaren Proteinen mit steigender Temperatur. Vor allem nach der Lagerung bei Raumtemperatur über 24 h nahm die Signalintensität vieler Peptide entweder ab oder die Peptide verschwanden komplett. Eine Erklärung könnte sein, dass die in der Muttermilch enthaltenen Proteasen bei Raumtemperatur weiterhin aktiv sind und zur proteolytischen Spaltung der Proteine führen.
Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse ist zu empfehlen, Frauenmilch für Peptidomstudien direkt bei mindestens –20 °C zu lagern und im Anschluss bei –80 °C einzufrieren. Im klinischen Umgang mit Muttermilch müssen zusätzlich die negativen Einflüsse der Lagerung bei niedrigen Temperaturen berücksichtigt werden. Von einer bis zu 24-stündigen Lagerung bei Raumtemperatur, ist dringend abzuraten.
Als Bruxismus werden wiederholte Kaumuskelaktivitäten definiert, die sich als Kieferpressen, Zähneknirschen und -pressen, Verschieben des Unterkiefers ohne Zahnkontakt oder im Anspannen der Kaumuskulatur äußern. Abhängig vom Zeitpunkt des Auftretens wird in Schlaf- und Wachbruxismus unterschieden. Die Ätiologie des Bruxismus ist bis zum jetzigen Zeitpunkt nur unzureichend bekannt. Man geht aber davon aus, dass es sich um ein multifaktorielles Geschehen mit einer Kombination aus verschiedenen zentralen sowie genetischen Faktoren handelt. In bereits vorhandenen, vornehmlich querschnittlichen, Studien kann eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Bruxismus und Depressionen sowie Angststörungen nachgewiesen werden. Bislang ist dieser Zusammenhang aber kaum im Rahmen longitudinaler Studien untersucht worden. Das Ziel dieser Analyse war es, festzustellen, ob Zeichen von Angststörungen und/oder Depressionen in der Baselineuntersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP -START-0) einen Risikofaktor für die Entwicklung von Bruxismus zum Zeitpunkt der Follow-up Untersuchung nach 5 Jahren (SHIP-START-1) darstellen. In dieser Längsschnittstudie wurden Daten von 2126 Probanden ausgewertet, die im Rahmen der
longitudinalen bevölkerungsrepräsentativen Untersuchung SHIP erhoben wurden. Es wurden relative Risiken (RR) und Konvidenzintervalle (KI) mit Hilfe der modifizierten Poisson Regression ermittelt.
Das Screening auf psychische Störungen erfolgte mit dem Composite International Diagnostic - Screener (CID-S). Selbstberichteter Bruxismus wurde mittels Fragebogen u.a. zum Zähnepressen, Zähneknirschen erfasst, deren Ausübung mit nie; manchmal; häufig beantwortet werden konnte. Zudem erfolgte im Rahmen der zahnärztlichen Untersuchung in SHIP-START-0 eine Graduierung der zahnhartsubstanzverluste entsprechend des Indexes nach Hugoson. Als Ergebnis zeigte sich, dass Probanden, die Zeichen von Depressionen und/oder Zeichen von Angststörungen aufwiesen, signifikant häufiger von intensivem Bruxismus berichteten. Bei Probanden mit Zeichen von Depressionen und/oder Angststörungen besteht im Verlauf von 5 Jahren ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von häufigem selbstberichtetem Bruxismus.
Staufen2 ist ein mRNA-bindendes Protein (RBP), das in Säugetieren vor allem cerebral exprimiert wird und an der neuronalen Plastizität innerhalb des Hippocampus beteiligt ist. RBPs spielen dabei eine wichtige Rolle in der strengen örtlichen und zeitlichen Regulation der neuroplastischen Vorgänge.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines Knockdowns von Staufen2 auf die Morphologie von Dendriten und dendritischen Dornen im Hippocampus der Ratte erstmalig in-vivo zu untersuchen. Als Grundlage dienten transgene Ratten, in denen durch Tamoxifen-Injektion ein RNA-Interferenz-Mechanismus zum Knockdown von Staufen2 aktiviert werden konnte. Die maximale Wirkung zeigte sich in der CA1-Region des Hippocampus, die in der Folge zum Gegenstand der weiteren Untersuchungen genutzt wurde. Mithilfe der Golgi-Cox-Silberimprägnierung konnte gezeigt werden, dass die Spinelänge und die Spinedichte in der apikalen CA1-Region in den Knockout-Tieren signifikant geringer waren. In den basalen Anteilen sowie bei der Morphologie des Dendritenbaums waren keine signifikanten Unterschiede nachweisbar. Andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass diese Tiere Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis sowie im räumlichen und zeitlichen Assoziationsgedächtnis haben. Der Grund hierfür könnte darin liegen, dass das normalerweise ausgewogene Verhältnis zwischen LTP und LTD zugunsten der LTP verschoben erscheint.
Mit seiner Funktion als RBP und einer Assoziation der LTD scheint Staufen2 eine Rolle in der späten, proteinsynthese-abgängigen Phase der LTD zu spielen, wobei die genauen Funktionsweisen des Proteins weiterhin nicht vollständig verstanden sind. Neben Staufen2 gibt es einer Reihe weitere RBPs mit wichtigen Funktionen innerhalb der neuronalen Plastizität. Einige davon sind mit schweren neurologischen Krankheitsbildern wie dem Fragilen-X-Syndrom, AutismusSpektrum-Störungen, amyotropher Lateralsklerose und frontotemporaler Demenz assoziiert. Ein besseres Verständnis der RBPs im Allgemeinen und von Staufen2 im Besonderen kann somit zukünftig zu einem besseren Verständnis von Lernen und Gedächtnis sowie der Pathogenese schwerer neurologischer Erkrankungen beitragen und möglicherweise auch zu neuen Therapiemöglichkeiten führen.
Research has already shown that the maternal anthropometry affects birth weight. The impact on birth weight, body length and head circumference percentiles was not yet investigated. The aim of our observational studies was to develop individualized percentile charts (birth weight, body length and head circumference) for neonates based on maternal weight and height. To achieve this, we analyzed data of 2.2 million newborns stratified by maternal height and weight from the German Perinatal Survey.
The percentiles based on 18 groups stratified by maternal anthropometry for both sexes showed significant differences between identical original percentiles. The differences were up to almost 800 g between identical percentiles for petite and grande mothers. Birth length differed by several centimeters for the same percentiles between groups of short and tall stature mothers, whereas birth head circumference differed up to 1.2 cm.
Our analysis showed that maternal anthropometry has a significant effect on the classification of newborns as LGA (large for gestational age), AGA (appropriate for gestational age) and SGA (small for gestational age). Individualized charts show higher specificity than percentile charts that do not include those data and provide more individual prediction of perinatal risks.
Durch den demografischen Wandel mit einer älter werdenden Bevölkerung ist zukünftig mit einem Inzidenzanstieg von progredienten, lebenslimitierenden Erkrankungen zu rechnen, der zu einem wachsenden Bedarf an palliativmedizinischer Versorgung in Deutschland führt. Damit verbundene Kos-tenanstiege erhöhen den wirtschaftlichen Druck auf politische Entscheidungsträger bei der Ressourcenallokation. Eine besonders große Herausforderung stellt dabei die flächendeckende Versor¬gung in ländlichen Regionen dar.
Was kostet spezialisierte Palliativversorgung in einer ländlichen Region wie Vorpom¬mern-Greifswald (VG)? Wie werden sich die Kosten entwickeln, wenn sich der Bedarf und die Versorgungsstruktur verändern? Aktuell liegen nur rudimentäre Daten über die Ausgaben für palliativmedizinische Versorgung in Deutschland vor. Fundierte Kenntnisse sind für den Ausbau eines kosteneffizienten Netzwerks allerdings unerlässlich. Das Ziel dieser Arbeit ist daher die Darstellung der Kosten für spezialisierte Palliativversorgung im Raum Vorpommern-Greifswald (VG) sowie die Prognose über die Kostenentwicklung bei Variation der beteiligten Einrich¬tungen (Normalstation, Palliativstation, Hospiz sowie SAPV zu Hause bzw. im (Kurzzeit-) Pflegeheim).
Durch eine retrospektive Studie vom 01.04.2013 bis 31.03.2014 wurden die Behandlungskosten von 464 Patienten mittels Sekun¬därdatenanalyse ausgewertet. Ferner wurden die Verweildauern in den Institutionen sowie deren Übergänge bestimmt. Mithilfe dieser Parameter erfolgten Simulationen mit dem Markov-Modell, die Prognosen über durchschnittliche Jahres-, Behandlungs- und Tageskosten für verschiedene Szenarien lieferten.
In den Simulationen mit variabler Mortalität übte die Restlebenszeit (RZ) neben den Tagessätzen zusätzlich Einfluss auf die Ergebnisse aus: Die Versorgung im Hospiz und auf der Palliativstation gingen mit einer kurzen RZ und folg¬lich geringeren Kosten einher. SAPV zu Hause und Therapien auf der Normalstation ließen die simulierten Jahreskosten durch eine lange RZ oder hohe Tageskosten ansteigen, im Pflegeheim war der Trend nicht eindeutig. Änderungen der Kapazitäten im KZP hatten nur einen mar¬ginalen Einfluss auf die Ausgaben.
Die durchschnittlichen Jahreskosten für spezialisierte palliativmedizinische Versor-gung lagen im Raum VG in der Basis-Simulation (BS) bei 7.814.430,47€. Bei alleiniger Versorgung auf der Normalstation stiegen sie bei variabler Mortalität im Vergleich dazu um das 18-Fache an. Existierte daneben zusätzlich eine Palliativstation, wurde der Kostenanstieg auf 24% gedrosselt und betrug 9.688.127,25€. Eine Reduktion der Plätze in der Akut-Klinik führte zu Einsparungen zwischen 52% und 57%. Die kombinierte Versorgung im Hospiz und auf der Palliativstation ging mit minimalen simulierten Jahreskosten von 2.590.943,67€ einher. Komplett ohne SAPV ließen sich die Ausgaben um durchschnittlich 22% senken und weiter um ca. 29%, wenn SAPV nur in der Häuslichkeit entfiel.
Die Ergebnisse änderten sich bei konstanter Mortalität. In allen Simulationen mit einheitlicher RZ zeigte sich SAPV – unabhängig davon, wo sie erfolgte – den anderen Institutionen ökonomisch überlegen. Eine ausschließliche SAPV ging mit den geringsten mortalitätsadjustierten Jahreskosten von 3.1711.387,99€ einher. Umgekehrt stiegen diese ohne SAPV bis zu 116% auf 16.863.368,85€ an. Die übrigen Szenarien zeigten ähnliche Trends im Vergleich zur variablen Mortalität. Bei alleiniger Versorgung auf der Normalstation stiegen die mortalitätsadjustierten Jahreskosten ebenfalls maximal an. Sie erhöhten sich im Vergleich zur BS allerdings we¬niger stark um 315% auf 32.427.040,75€. Dieser Zuwachs wurde durch eine zusätzliche Palliativstation ebenfalls auf 198% bzw. 23.314.102,25€ gedrosselt. Unter Reduktion der statio¬nären Kapazitäten waren Einsparungen zwischen 46% und 54% zu beobachten. Die Ausgaben lagen dann zwischen 3.573.443,09€ und 4.250.803,62€. Komplett ohne Akut-Krankenhaus sanken die mortalitätsadjustierten Jahreskosten weiter um 55% auf durchschnittlich 3.506.578,56€.
Hospitalisierung, vor allem ohne Palliativstation, führte somit auch bei konstanter RZ zu Kostenanstiegen. Die Betreuung im Hospiz ging mit Einsparungen einher. SAPV senkte die Aus¬gaben in der Simulation am meisten.
Zusammenfassend war die ambulante palliativmedizinische Versorgung in der Simu¬lation mit konstanter RZ im Hinblick auf einen möglichst kosteneffizienten Ressourceneinsatz den anderen Institutionen überlegen. Die Studie deckte allerdings auch auf, dass Verlegungen in stationäre Institutionen trotz SAPV notwendig waren. Die Gründe dafür sind zukünftig zu ermitteln – insbesondere in Hin¬blick auf die Frage, ob sie durch bedarfsgerechte Optimierung der Versorgung vermeidbar sind.
Kann SAPV zu Hause nicht gewährleistet werden, sind aus ökonomi¬scher und medizinischer Sicht alternative Strukturen wie SAPV im Pflegeheim oder eine Betreuung im Hospiz einer Akut-Klinik gegenüber zu bevorzugen. Stationäre Aufenthalte sollten, sofern sie unvermeidbar sind, nach Möglichkeit auf der Palliativstation erfolgen, mit möglichst zügiger Entlassung nach Hause, um dem Wunsch der meisten Patienten zu entsprechen, in der gewohnten häuslichen Umgebung in Würde und Selbstbestimmung zu sterben.
Die vorliegende Untersuchung betrachtet die Reflexionen von Tierversuchen durch Forschende. Hierdurch lässt sich der tierethische Diskurs um die Perspektive der Forschenden erweitern. Für die offene Forschungsfrage, zu der nur wenige Studien und Erkenntnisse gefunden werden konnten, wurde eine qualitative Methode gewählt, welche ein exploratives Forschungsvorgehen ermöglichte. Es konnten 14 Personen für die Teilnahme an einem Interview akquiriert werden, welche umfassende Informationen mit der Interviewenden teilten. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse ist durch die Stichprobengröße nur eingeschränkt möglich. Hierzu sind weiterführende Untersuchungen mit quantitativen Methoden notwendig.
Es konnte durch die Analyse der Leitfadeninterviews festgestellt werden, dass die Forschenden bereits vor den Leitfadeninterviews ihre Arbeit mit Tieren in Versuchen reflektiert haben. Die Forschenden bilden durch die Abwägung von Risiken und Chancen unter Einbezug weiterer ethischer Aspekte in ihrer Arbeit einen Kompromiss. In den Ausführungen wird, im Vergleich zu den Chancen, ein deutlich größerer Schwerpunkt auf die Risiken von Tierversuchen gelegt, die facettenreich beschrieben werden. In der ethischen Abwägung wird darüber hinaus das 3R-Prinzip, ein verantwortungsbewusster Umgang mit den Tieren im Versuch und die Qualität der Versuchsplanung und -durchführung sowie der damit verbundenen Aussagekraft der Ergebnisse betont werden.
Eine gesellschaftliche Grundstimmung und Erwartungshaltung der Öffentlichkeit wirken als soziale und gesundheitspolitische Aspekte auf die Forschenden ein. Die Forschenden spüren die Forderung nach Transparenz der Forschung, Zeitdruck, den Bedarf an neuen Therapieoptionen und die gesellschaftliche Erwartungshaltung Tierleid zu mindern. Darüber hinaus beschreiben die Forschenden auf der einen Seite eine verurteilende öffentliche Wahrnehmung sowie Befürchtungen vor gegen sie gerichteten Anfeindungen und auf der anderen Seite Verständnis für Tierversuchsgegner*innen und deren Anliegen mit dem damit verbundenen Impuls Tierversuche zu überdenken.
Die Betrachtung der Spannungsfelder und Coping-Strategien ermöglicht für die Reflexionen von Tierversuchen durch Forschende und den Einbezug ihrer Perspektive in den tierethischen Diskurs eine ganzheitliche Betrachtung. Es kann sich ein Bild davon gemacht werden, welche umfangreichen Spannungsfelder für die Forschenden mit Tierversuchen existieren und wie sie ihnen begegnen. Somit ist zusammenfassend festzustellen, dass die Forschenden Tierversuche vielfältig und facettenreich reflektieren.
Diese vorgelegte Arbeit stellt eine Ausarbeitung des Vergleichs der medizinischen Entwicklung
und Lehren der abendländischen sowie der morgenländischen Kulturkreise insbesondere hinsichtlich des Bereichs der Anatomie dar. Der Fokus der Darstellungen liegt hierbei auf den
möglichen Einflüssen der verschiedenen Religionen, auf die geschichtliche Entwicklung und
den aktuellen Stand der medizinischen Forschung sowie die mögliche Beeinflussung
ebendieser durch religiöse und/oder kulturelle Strukturen hinsichtlich ihrer Förderung oder/und
Beeinträchtigung.
Vielfältige Gründe führen zu einem vermehrten Nachwuchsbedarf im Fachbereich Anästhesiologie. Wie kann man zukünftig mehr Medizinstudierende für die Anästhesiologie gewinnen?
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern eine Famulatur im Fachbereich Anästhesiologie das Interesse am Fachgebiet steigern kann. Dabei stellte sich die Frage welche Elemente eine gute Famulatur in der Anästhesiologie kennzeichnen und inwiefern sich anäshtesiologische Famuli in ihren Präferenzen und Erwartungen an den späteren Beruf zu Famuli aus anderen Fachbereichen unterscheiden. Im Rahmen einer bundesweiten Onlineumfrage der AG Lehre der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie (DGOU) beantworteten die Studienteilnehmenden (N=479) Fragen zu ihrer mindestens vierwöchigen Famulatur in der Anästhesiologie. Die Befragten wurden in vier Gruppen aufgeteilt: Diejenigen, die sich aufgrund der Famulatur ein Wahltertial im Praktischen Jahr (PJ) in der Anästhesiologie vorstellen konnten (44%), wurden mit denjenigen, die dies verneinten (12%) und denjenigen, die sich schon vor der Famulatur festgelegt hatten (Ja: 30% bzw. Nein: 14%) varianzanalytisch verglichen.
Die Ergebnisse zeigten, dass eine positive bewertete anästhesiologische Famulatur die spätere Spezialisierungspräferenz für dieses Fach fördert. Außerdem konnte die Auswertung zeigen, dass Famuli in der Anästhesiologie höhere Erwartungen an Teilzeitarbeitsmöglichkeiten und familienfreundliche Arbeitsbedingungen haben.
Renin ist einer der Hauptbestandteile sowie das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Der Wirkmechanismus Renins außerhalb des endokrinen RAS ist nach wie vor Gegenstand aktueller Forschung. Herzen von transgenen Ratten mit Überexpression nicht-sekretorischen Renins sind ex-vivo vor einer Ischämie-Reperfusions-induzierten Schädigung geschützt und protektive Effekte bei kardialen Zellen mit Überexpression nicht-sekretorischen Renins unter Ischämie-relevanten Bedingungen konnten in-vitro belegt werden.
Durch Transkription alternativer Renin-mRNAs (u.a. 1A-9Renin) verbleibt das translatierte Renin intrazellulär im Zytosol bzw. wird in Mitochondrien aufgenommen. Das nicht-sekretorische 1A-9Renin wird (patho-)physiologischer Weise z.B. nach Myokardinfarkten in kardialen Zellen hochreguliert. Aufgrund der intrazellulären Verteilung liegt eine Beeinflussung mitochondrial regulierter Prozesse, wie der intrinsischen Apoptose/Nekrose, der zellulären Atmung und des Metabolismus nahe.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war (1) eine Expressionsanalyse der verschiedenen Renintranskripte in H9c2-Kardiomyoblasten, die für 24 h einer kombinierten Sauerstoff- und Glukosedepletion (OGD) ausgesetzt waren, (2) die Bedeutung nicht-sekretorischen Renins für das Zellüberleben von H9c2-Zellen unter OGD zu untersuchen und (3) anhand der Analyse mitochondrialer Parameter, wie der mitochondrialen Aktivität/Integrität, der extra-mitochondrialen und mitochondrialen Sauerstoffverbrauchsraten sowie des Metabolismus, Informationen zum Wirkmechanismus des nicht-sekretorischen Renins abzuleiten.
Die Daten bestätigen eine endogene Regulation der Reninexpression durch Ischämie-relevante Bedingungen in H9c2-Zellen. Nach OGD kam es bei H9c2-Zellen zu einer erhöhten Expression der Renintranskripte. Zellen mit Überexpression des nicht-sekretorischen Renins (1A-9Renin-Zellen) waren vor einer OGD-vermittelten Schädigung geschützt. Dies ging u.a. einher mit einer Aufrechterhaltung des mitochondrialen Membranpotenzials und höherer mitochondrialer Reservekapazität.
Die bei 1A-9Renin-Zellen gezeigten Effekte unterstützen die Hypothese, dass nicht-sekretorisches Renin im Sinne einer Anpassung an wiederholte Ischämien wirksam ist. Die gewonnenen detaillierteren Einblicke in die Wirkung des nicht-sekretorischen Renins könnten bei der Entwicklung neuer Behandlungsstrategien hilfreich sein.
Zusammenfassung
Hintergrund: Diese Arbeit hatte neben der rein deskriptiven Auswertung einer Tumordatenbank das Ziel, einen statistisch haltbaren Nachweis zu führen, ob gemeinhin angelegte Maßstäbe zur Prognose von Tumorerkrankungen auch auf die direkte Stichprobe der Universitätsfrauenklinik Greifswald übertragbar wären. Hierzu erfolgte die Betrachtung der am stärksten wirkenden Abhängigkeiten der einzelnen Variablen.
Ziel: Es wurde eine Follow-Up-Studie zu bereits bestehenden 3 Datenbanken (Endometriumkarzinom TEK, Ovarialkarzinom TOC und Zervixkarzinom ZEK) durchgeführt, mit Anschrift niedergelassener Fachärzte und darauffolgender Aktualisierung der bestehenden Datensätze. Gesucht werden sollten die statistisch größten Einflussfaktoren auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit oben genannten Malignomgruppen.
Methoden: Insgesamt umfasste die Datenbank der Universitätsfrauenmedizin für April 2004 bis Oktober 2018 516 Eintragungen mit ungleicher Aufteilung auf 3 Einzeldatenbanken. Zu maximal 15 Variablen wurden Daten erhoben: 1. Patientenanzahl, 2. Anzahl der einzelnen Entitäten, 3. Anzahl von Primarien, 4. Anzahl von Rezidiven, 5. Alter der Patientinnen bei Erstdiagnose, 6. histopathologischer Befund, 7. Grading, 8. Staging nach FIGO, 9. operatives Verfahren, 10. (nur bei ZEK) Unterscheidung zwischen laparoskopischem und offenem Verfahren über Zeit, 11. Lymphonodektomie, nonoperative Therapie mittels 12. Chemotherapie und/oder 13. Radiatio, 14. progressionsfreies Überleben und 15. Gesamtüberleben. Hauptvariablen der Arbeit waren die Punkte 14 und 15. Eine statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms SPSS Statistics von IBM in der Version 22 beziehungsweise Version 25. Neben einfacher Deskription wurden kaplan-meier-geschätzte Überlebenszeitkurven und Cox-Regressionsanalysen zur statistischen Auswertung der Daten genutzt.
Ergebnisse: Zu Beginn der Arbeit erfolgte eine deskriptive Auswertung der Datenbanken mit Aufschlüsselung der Kenngrößen jeder einzelnen Datenbank. Es konnten für alle 3 Datenbanken Ergebnisse im Kaplan-Meierschätzverfahren für das 60-Monate-Overall-Survival ermittelt werden. Es waren für TEK (primäres Endometriumkarzinom) = 78%, TOC (primäres Ovarialkarzinom) = 50%, ZEK (alle Histologien) = 82% der Frauen nach 5 Jahren noch am Leben (All-Cause-Mortality). Weiterhin wurden Berechnungen zum rezidivfreien Überleben und Auswertungen zu histologischen Subtypen genannter Karzinome angefertigt. Die Auswertung der Chancenverhältnisse für das Eintreten der Ereignisse in den 2 Hauptvariablen zeigt in der Cox-Regressionsanalyse für TEK ein 13,17 fach, für TOC ein 9,81 fach und für ZEK ein 11,04 fach erhöhtes Risiko im FIGO-Stadium IV, verglichen mit dem FIGO-Stadium I (TEK/TOC) oder hohe gegen niedrige FIGO-Stadiengruppen (ZEK) ein Ereignis (All-Cause-Mortality) zu erleiden. Ähnliche Berechnungen erfolgten auch für das rezidivfreie Überleben. Es konnte statistisch signifikant für alle 3 Datenbanken gezeigt werden, dass die Ereignisse der 2 Hauptvariablen mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit unter anderem von der FIGO-Klassifikation eines Tumors abhingen. Ebenso wurden für die anderen genannten Variablen Abhängigkeiten festgestellt und diese in Beziehung zueinander gesetzt.
Schlussfolgerung: Nur auf die oben genannten 15 Variablen reduziert zeigt sich ein Überleben (rezidivfrei oder gesamt) in starkem Maße von der FIGO-Klassifikation und somit von der Ausbreitungssituation des Tumors abhängig. Viele Faktoren zeigen in der Multivariatanalyse signifikante Ergebnisse. Einzelvariabel betrachtet sind die Ergebnisse teils noch valider. Keine Krankheitssituation lässt sich treffend mit nur 15 Variablen beschreiben, da jede individuell ist, wie der der Mensch der sie durchlebt. Diese Arbeit konnte somit die Datenbanken umfassend beschreiben und einen Einblick in die Verteilung der Risikoverteilung liefern, welche für Patientinnen der Frauenklinik Greifswald statistisch zutrafen, ein definiertes Endereignis zu erleiden. Weiterführende Aufarbeitungen müssen zeigen, ob sich die Odds-Ratios durch immer neue und bessere Behandlungen noch weiter zu Gunsten eines besseren Patientinnenoutcomes verschieben lassen.
Die zunehmende Digitalisierung und Technologisierung sorgt branchenübergreifend für eine Verlagerung der subjektiv erlebten Beanspruchung von physischer hin zu mentaler Beanspruchung. Um Arbeitsabläufe hinsichtlich auftretender Schwankungen mentaler Beanspruchung optimierbar zu machen, muss diese in Echtzeit am Arbeitsplatz erfassbar sein. Die Verwendung physiologischer Messinstrumente wie Elektrokardiogramm, Eye Tracking und Hautleitfähigkeit bieten dabei eine Möglichkeit der objektiven Quantifizierung der auftretenden Schwankungen. Im Rahmen verschiedener Feld- und Laborstudien konnte gezeigt werden, dass, in Abhängigkeit der Analyseeinheit (gesamter Prozess oder einzelne beanspruchungsinduzierende Events), unterschiedliche physiologische Parameter in der Lage sind Veränderungen der mentalen Beanspruchung nachzuweisen. Insgesamt erwiesen sich dabei die Herzfrequenz sowie die Ausdehnung der Pupille als sensitivste Indikatoren. Für eine live Erfassung im Arbeitsprozess bedarf es zukünftig, neben der Weiterentwicklung von tragbarer Messmethodik (Wearables), eine Entwicklung neuer Algorithmen zur Kombination verschiedener Parameter zu einem allgemeinen Indikator für mentale Beanspruchung, sowie der Bearbeitung einiger theoretischer Probleme, wie unter anderem der Definition von Grenzwerten der mentalen Beanspruchung. Um abseits bestehender Probleme Veränderungen der Beanspruchung am konkreten Arbeitsplatz einschätzbar zu machen, wurde eine alternative Auswertungsstrategie basierend auf kurzfristigen Peaks und längerfristigen Plateaus vorgeschlagen.
Die Diversionskolitis ist eine Entzündung der ausgeschalteten Kolonabschnitte nach Stomaanlage, tritt bei nahezu 100 % der Stomapatienten/-innen auf und wird in bis zu 30 % der Fälle symptomatisch. In Deutschland leben aktuell circa 150.000
Stomaträger/-innen, was die Diversionskolitis zu einem relevanten gesundheitlichen
Problem macht. Zwar ist die Diversionskolitis histopathologisch eingehend untersucht worden, zur Immunpathogenese dieses Krankheitsbildes gibt es hingegen bisher kaum Daten. Ziel der Arbeit war die Etablierung eines murinen Mausmodells, welches sowohl in der Pathogenese und Ausprägung dem humanen Krankheitsbild gleicht, als auch weitergehende immunologische Untersuchungen des Darms und der lymphatischen Organe zulässt.
Männlichen C57BL/6-Mäusen wurde eine distale Kolostomie angelegt und nach 14,
30 oder 60 Tagen wurden das Kolon, die MLN, das Blut und die Milz weitergehend
untersucht. Histologisch fielen eine Kryptenatrophie, die Abnahme der Becherzellen
und ein lymphozelluläres Infiltrat auf. Das wichtigste Kennzeichen der humanen
Diversionskolitis, die lymphofollikuläre Hyperplasie, konnte nach 60 Tagen beobachtet werden. In der immunologischen Analyse fiel nach 60 Tagen zum einen sowohl lokal aus auch systemisch eine erhöhte Aktivität der TH2-Antwort in der Kolostomiegruppe
auf, zum anderen konnten vermehrt Gr-1int Makrophagen im MLN nachgewiesen
werden.
In dieser Arbeit konnte ein murines Modell zur Diversionskolitis erfolgreich etabliert
werden, welches zum einen bezüglich seiner Pathogenese und Ausprägung dem humanen Krankheitsbild gleicht, zum anderen weitreichende immunologische Analysen zur Immunpathogenese der Erkrankung zulässt. Erste Daten zeigen, dass durch die Stuhldeviation eine TH2-Antwort im Darm begünstigt wird. Weiterführende
Untersuchungen, vor allem an den Immunzellen der Darmmukosa, sind notwendig, um
weitere Aussagen zur Immunpathogenese der Diversionskolitis zu tätigen. Darüber hinaus ermöglicht das in dieser Arbeit etablierte Modell aber auch weitergehende
Untersuchungen zum Zusammenspiel zwischen den Darm-Mikrobiota und dem
Immunsystem des Darms, um das komplexe Konstrukt der Immunhomöostase im Darm und deren Einfluss auf die Gesundheit des Gesamtorganismus besser zu
verstehen.
Ödeme, die durch Orthostase verursacht werden, sind im medizinischen und beruflichen Kontext ein häufiges Krankheitsbild. Die Volumenzunahme in den Unterschenkeln und die damit verbunden Beschwerden treten insbesondere in Berufen auf, die mit langem Stehen und wenig Bewegung verbunden sind. Bisher ungeklärt ist, ob es einen Zusammenhang zwischen der Zunahme des Unterschenkelvolumens und der Entstehung von Missempfindungen bei Stehbelastungen gibt. Ebenfalls fraglich ist, ob die während einer Orthostase entstehenden Missempfindungen durch die Durchführung bestimmter Bewegungen beeinflusst werden können.
Ziel dieser nicht-randomisierten, kontrollierten Studie war es, die Veränderungen und den zeitlichen Zusammenhang von einer V olumenzunahme und dem Auftreten von Beschwerden in den Unterschenkeln während einer Stehbelastung zu untersuchen. Dabei wurde durch die Probanden eine zeitlich begrenzte Stehbelastung von 15 min absolviert. Im Rahmen dessen wurde das Unterschenkelvolumen mit einem optischen dreidimensionalen Volumenmesssystem gemessen. Die aufgetretenen Missempfindungen und der Bewegungsdrang wurden anhand einer numerischen Rating- Skala (NRS) von null bis zehn Punkten abgefragt. Es wurde eine Korrelationsanalyse zwischen dem Unterschenkelvolumen und den Daten zu den Missempfindungen und dem Bewegungsdrang der einzelnen Probanden durchgeführt. Darüber hinaus wurden lineare Modelle mit gemischten Effekten berechnet, um das Vorhandensein einer kausalen Beziehung zwischen dem Unterschenkelvolumen und den Missempfindungen oder dem Bewegungsdrang im Stehen zu untersuchen. Die Stehversuche wurden ein zweites Mal durchgeführt, während die Probanden MKS trugen.
Als Resultat konnte gezeigt werden, dass das Unterschenkelvolumen während der Stehphase ohne MKS durchschnittlich um 63 ml und mit MKS um 27 ml zu nahm (p < 0,001). Die Missempfindungen stiegen während der Orthostase ohne MKS im Mittel um 3,46 Punkte auf der NRS und mit MKS um 2,6 Punkte (p < 0,001). Der Bewegungsdrang der Teilnehmer erhöhte sich während der Stehphase ohne MKS um 3,47 Punkte auf der NRS und mit MKS um 3,73 Punkte (p < 0,001). Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Zunahme des Unterschenkelvolumens und dem Auftreten von Missempfindungen bzw. von Bewegungsdrang wurde bei der Mehrzahl der Probanden ohne MKS (p < 0,05) und mit MKS (p < 0,1) festgestellt. In den linear gemischten Modellen zeigte sich ein kausaler Zusammenhang zwischen der Volumenzunahme der Unterschenkel und dem Auftreten der Symptome (p < 0,001). Schlussendlich lässt sich feststellen, dass längeres Stehen mit Bewegungsmangel bei venengesunden Probanden zu einer Zunahme des Unterschenkelvolumens und zu einem Gefühl von Unbehagen führt. Durch einstudierte Bewegungen und das Tragen von MKS können unter kontrollierten Bedingungen die Missempfindungen in den Beinen und teilweise auch das Unterschenkelvolumen reduziert werden. Lineare Modelle mit gemischten Effekten weisen auf kausale Zusammenhänge zwischen diesen Variablen hin. Aufgrund der Schwierigkeit, subjektive Äußerungen über Beschwerden mit objektiven Messergebnissen wie der Volumenzunahme zu korrelieren, sind jedoch weitere Studien erforderlich, die auch Stoffwechselprozesse auf molekularbiologischer Ebene miteinbeziehen.
PARP-Hemmung sensibilisiert humane endometriale Karzinomzellen für Chemotherapie-induzierte Apoptose
(2023)
PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase)-Inhibitoren sind bereits für die Therapie des Ovarialkarzinoms zugelassen und für andere Tumorentitäten in Phase II- und III-Studien. Sie erlangen beim Endometriumkarzinom zunehmend an Bedeutung. Hierbei spielte bisher die Therapie mit Taxol und Platin-haltigen Substanzen die alleinige Rolle. Während Taxol den Abbau der Mikrotubuli verhindert, bewirkt Carboplatin Doppelstrangbrüche. Die BRCA1- oder BRCA2-Mutation, die typischerweise beim Mamma- und Ovarialkarzinom auftritt, ist beispielgebend für weitere medikamentöse Angriffspunkte, die basierend auf der Hypothese von synthetischer Letalität, in Kombination mit Chemotherapie das Tumorwachstum bekämpfen können. Unter der Vermutung, dass die Mutation von PTEN beim Endometriumkarzinom hierfür eine wichtige Rolle spielt, wurden in dieser Arbeit unter Berücksichtigung der Proliferations- und Apoptoseraten die fünf unterschiedlich differen-zierten Endometriumkarzinomzelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A, KLE und RL95-2 untersucht. Sie wurden dosis- und zeitabhängig mit Paclitaxel bzw. Carboplatin und dem PARP-Inhibitor PJ34 inkubiert. Mittels Durchflusszytometrie und eines Vitalitätsassays wurden Apoptoserate, Zellzyklusverteilung und Proliferation der Zellen bestimmt. Mittels Western Blot wurde die Existenz von PARP in allen 5 Zelllinien nachgewiesen, mit einem PARP-Aktivitätsassay die Enzymaktivität gezeigt, bzw. die Wirkung von PJ34 dargestellt. Im Vitalitätsassay zeigte sich unter der Behandlung von PJ34 und Paclitaxel eine deutliche Verminderung der Vitalität bei den Zelllinien AN3-CA, ECC-1, HEC-1A. Mittels Durchflusszytometrie ließ sich teilweise ein Anstieg der Apoptoserate zeigen. Die Kombi-nation von Carboplatin und PJ34 zeigte indifferente Effekte. In Vorbereitung wurden durch Dosistitrationen subtoxische Dosen für die Chemotherapeutika ermittelt, die im Zellkultur-versuch zusammen mit PJ34 eingesetzt wurden. Es konnten wesentlich geringere Dosen Taxol zusammen mit PJ34 eine ähnliche Wirkung erzielen wie die entsprechend toxische Monotherapie. Die klassische dosisabhängige apoptotische Wirkung der Chemotherapie, vor allem die des Taxols, kann somit mittels PARP-Inhibition unterstützt werden. Die angeregte apoptotische Wirkung könnte durch die Hemmung von PARP, welches eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der Apoptose hat, unterstützt werden. Defekte in DNA-Reparatur-mechanismen der Tumorzellen wirken synergistisch mit der Hemmung von PARP als Schlüsselenzym zur Reparatur von Einzelstrangbrüchen, wobei eine PTEN-Mutation hier nicht eindeutig als ursächlicher Defekt ermittelt werden konnte. Es zeigen sich allerdings weitere klinische Ansatzpunkte der Behandlung mit PARP-Inhibitoren bei der Therapie des Endometriumkarzioms.
Gegenwärtig existieren noch keine Therapieempfehlungen für die zu wählende Operationsmethode bei irreparablen massiven Rotatorenmanschettenrupturen.
Ziel dieser Studie war es, die allgemeine Verbesserung der Schulterfunktion und Schmerzlinderung nach Behandlung von Patienten mit massiven Rotatorenmanschettenrissen mit dem OrthoSpace ® InSpaceTM Schulterballon zu bewerten. Realisiert wurde dies durch die Bestimmung der Veränderung des Total Constant-Murley Score sowie der Akromio-Humeralen-Distanz prä- und postoperativ. Zusätzlich wurde der postoperative Zustand der Schulter durch die Erhebung des ASES Score ergänzt. Die Berücksichtigung der patho-morphologischen Ausgangssituation erfolgte anhand der Einteilung der Rotatorenmanschettenläsionen nach Patte und Thomazeau.
23 Patienten, die in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald eine Ballon Implantation erhielten, konnten retrospektiv für die Studie rekrutiert werden. Die Männer waren anzahlmäßig den Frauen im Patientenkollektiv überlegen, die Altersverteilung war dafür annähernd gleich. Die Nachuntersuchungen fanden im Durchschnitt 24 Monate nach dem operativen Eingriff statt und stellen somit einen mittleren Therapieverlauf dar.
Der alters- und geschlechtsadaptierte Total Constant-Murley-Score verbesserte sich signifikant hinsichtlich des Mittelwertes von 55,5 Punkten auf 85,2 Punkten. 12 Patienten konnten postoperativ der Kategorie „Ausgezeichnet“ zugeteilt werden. Die Parameter der Kraftmessung stagnierten im arithmetischen Mittelwert, in allen anderen Kategorien konnten deutlichere Steigerungen verzeichnet werden. Der subakromiale Abstand bestimmt mittels Röntgen, stieg durchschnittlich von pathologischen 5,9 mm auf physiologische 8,6 mm. Der Mittelwert des postoperativen ASES Score beträgt in dieser Studie circa 87,3 von 100 möglichen Punkten. Ein exzellentes Ergebnis wurde von 21 erreicht, ein gutes Ergebnis zeigten 2 Patienten. Ein befriedigendes oder unbefriedigendes Ergebnis kam nicht vor. Die Ergebnisse der Studie zeigen eine signifikante Verbesserung der Schulterfunktion und Schmerzreduktion und damit einen mittelfristig validierten Erfolg des Verfahrens.
Schwachpunkte der Studie waren insbesondere die kurze Nacherfassungszeit, die geringe Anzahl der Studienteilnehmer und die Abwesenheit einer Kontrollgruppe. Dennoch decken sich die Resultate mit denen von anderen aktuellen Studien die eine längere Follow-up Zeit und größere Patientenkollektive verwendet haben.
Bei der Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) nimmt das metabolische Syndrom zunehmend einen bedeutenden Risikofaktor ein. In diesem Zusammenhang konnte ein von F. Dombrowski et al. entwickeltes Tiermodell darstellen, dass nach intraportaler Pankreasinseltransplantation durch erhöhte Insulin- und Glukosekonzentrationen sehr frühe präneoplastische Läsionen in der Leber entstehen, die sich zu hepatozellulären Karzinomen weiterentwickelt haben. Dieses hormonelle Karzinogenesemodell konnte von S. Ribback et al. bereits erfolgreich auf die Maus übertragen und mit einem ChREBP-Knockoutmodell erweitert werden.
In meiner Arbeit sollte die Häufigkeit dieser Leberherde im Mausmodell erhöht werden, um deren Signifikanz in der experimentellen Hepatokarzinogenese ermitteln zu können.
Es konnte in dieser Arbeit eine präoperative subkutane Insulinbehandlung etabliert werden, um den Blutzucker innerhalb von fünf Tagen bei diabetischen WT- (C57BL/6J) und ChREBP-KO-Mäusen auf normoglykäme Werte zu halten. Das Ziel, die Häufigkeit präneoplastischer CCF in der Leber bei den WT-Mäusen zu erhöhen, konnte jedoch mit der subkutanen Insulintherapie nicht erreicht werden. Des Weiteren stellte sich die subkutane Insulintherapie aufgrund starker Blutzuckerschwankungen als eine ungeeignete Behandlungsmethode dar.
Durch die Behandlung mit Insulinsticks konnte jedoch der Blutzuckerspiegel auf konstante Werte eingestellt werden. Damit konnte eine geeignete Methode gefunden werden, um die diabetischen Komplikationen für spätere Langzeitversuche zu minimieren und ein langes Überleben der Versuchstiere zu gewährleisten.
In der Leber diabetischer ChREBP-KO-Mäuse entstanden spontane glykogenotische Veränderungen, die zuvor in dieser Form noch nicht beschrieben wurden, von kleinen herdförmigen Glykogenspeicherherden bis hin zu einer diffusen Glykogenose der Leber. Innerhalb dieser diffusen Glykogenose bestand eine leichte steatohepatitis-ähnliche Entzündung und es konnte eine gesteigerte Proliferationsaktivität nachgewiesen werden, was eine Tumorentstehung begünstigen könnte. ChREBP könnte daher, neben seinen bislang nachgewiesenen protoonkogenen Eigenschaften, auch tumorsuppressive Funktionen in der Leber haben.
Die Infektion ist eine schwerwiegende Komplikation nach Schlaganfall und führt zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität. Anhand der vorliegenden Arbeit konnte die erworbene Immundefizienz (SIDS) nach ischämischem Schlaganfall im Tiermodell dargestellt werden. Hierzu wurde mittels hypoxisch-ischämischem Schlaganfallmodell und Endotoxinchallenge erstmals in vivo ein Maus-Modell zur intravitalmikroskopischen Untersuchung der intestinalen Leukozyten-Endothel- Interaktion und Bestimmung der Zytokine etabliert. Immunmodulatorisch wurde das Endocannabinoid-System durch den Antagonisten - AM630 - am CB2-Rezeptor untersucht. Durch die Blockierung des CB2-Rezeptors wurde im Ergebnis die Immundefizienz nach SIDS verstärkt. Demzufolge ergaben sich eine verminderte Leukozytenadhärenz, ein gesteigerter Leukozytenroller-Flow am Endothel und ein antiinflammatorisches Zytokinprofil. Mit diesem Modell ist die in vivo-Untersuchung der peripheren Immunfunktion nach Schlaganfall möglich. Hierdurch eröffnet sich über ein tieferes Verständnis der sekundären Immundefizienz ein Weg, um Behandlungsansätze für Betroffene mit einer Infektion nach Schlaganfall zu erforschen. Somit könnten durch eine erfolgreiche Sekundärprävention ökonomische Belastungen für die Allgemeinheit vermindert und gleichzeitig die Prognose für die betroffenen Patienten, auch durch eine verkürzte Behandlungsdauer verbessert werden.
Gegenstand der Arbeit ist ein Vergleich des Transferpreissystems der OECD, der gemeinsamen konsolidierte Körperschaftsteuer-Bemessungsgrundlage (GKKB) und der Bemessungsgrundlagenteilung nach Georg Schanz als Systeme zur internationalen Steuersubstrataufteilung. Die Ausgangsfragen lauten: „Können die Maßnahmen des BEPS Projekts eine Doppel- bzw. eine Doppelnichtbesteuerung multinationaler Unternehmungen (MNU) zukünftig vermeiden?“ und „Welche alternativen System sind andernfalls verfügbar?“
Im Fokus stehen die individuellen Aufteilungsmechanismen als zentraler Baustein der jeweiligen Systeme. Begleitende Maßnahmen werden nur berücksichtigt, wenn sie die Substrataufteilung beeinflussen. Nicht untersucht werden Maßnahmen zum Informationsaustausch oder Wege zur Rechtsangleichung, da diese rein unterstützenden Charakter besitzen, ohne die Aufteilung selbst zu beeinflussen.
Nach der Einleitung erfolgt in Teil zwei die Grundlegung. Die Begriffe Doppel- und Doppelnichtbesteuerung werden definiert. Die Notwendigkeit beide zu vermeiden sowie die Anreize für multinationale Unternehmen steuerlich zu gestalten werden diskutiert, und die Instrumente der internationalen Steuergestaltung werden aufgezeigt.
Der Vergleich erfolgt anhand ausgewählter qualitativer Kriterien. Diese werden im Teil drei dargestellt und setzen sich aus rechtlichen, ökonomischen und politischen Anforderungen zusammen. Besondere Bedeutung besitzt die Bestimmung des Ortes der Wertschöpfung, denn diesem Ort ein größerer Teil des Steuersubstrates zugeordnet werden soll. Er ist somit für die Aufteilung von erheblicher Bedeutung, zugleich lässt er sich durch die integrierte Wirtschaftsweise multinationaler Unternehmen zunehmend schwieriger bestimmen.
Im Teil vier der Arbeit werden die Aufteilungssysteme vorgestellt, auf theoretischer Ebene kritisiert und anhand des in Teil drei entwickelten Kriterienkatalogs verglichen. Das Transferpreissystem als internationaler Standard und die GKKB als Vorschlag der EU Kommission sind intensiv erforschte Aufteilungssysteme. Sie werden in ihrem gegenwärtigen Entwicklungsstand in die Untersuchung einbezogen.
Die Bemessungsgrundlagenteilung nach Georg Schanz dagegen wurde seit ihrer Veröffentlichung im Jahre 1892 kaum untersucht. Daher wird sie zunächst an das gegenwärtige wirtschaftliche Umfeld angepasst. Die Aufteilung der Besteuerungsrechte erfolgt vor der Substratermittlung anhand der Qualität und Intensität der wirtschaftlichen Beziehung zu einem Staat. Entscheidend ist, ob zu diesem eine produktive oder konsumtive Beziehung besteht sowie deren relativen Bedeutung für die multinationale Unternehmung. Alle Einkunftsarten werden gleich behandelt. Folglich beeinflusst deren Wahl die Besteuerungsrechtszuordnung nicht. Die relative Bedeutung wird mittels Erfolgsgrößen gemessen. Damit knüpft die Aufteilung an die unternehmerische Zielstellung an und bringt die Unternehmensziele in Einklang mit dem zwischenstaatlichen Aufteilungsziel. Jeder Staat darf das Substrat nach seinem Steuerrecht aufteilen, somit entfällt die Steuerrechtsharmonisierung. Zwar können aufgrund dessen Abweichungen bei der Substratzuordnung auftreten, welche sich im Zeitablauf ausgleichen jedoch sollten.
Aus der Untersuchung folgt, dass das Transferpreissystem trotz umfangreicher Anpassungen die Besteuerung am Ort der Wertschöpfung weiterhin nicht gewährleisten kann. Das BEPS Projekt verfehlt sein zentrales Ziel. Darüber hinaus verstößt es gegen die Entscheidungsneutralität als wesentliches ökonomisches Prinzip. Mithin bestehen Anreize und Möglichkeiten, Einfluss auf die Steuersubstrataufteilung zu nehmen, fort.
Die GKKB schneidet besser ab, denn sie kann besser das Steuersubstrat nach dem Wertschöpfungsbeitrag abgrenzen und Aktivitätsverlagerungen erfassen. Allerdings ist es nicht entscheidungsneutral und reizt ebenfalls zu Gestaltungen an.
Die Bemessungsgrundlagenteilung kann sowohl die wirtschaftliche Zugehörigkeit als auch den Wertschöpfungsbeitrag zutreffend erfassen. Darüber hinaus gewährleistet sie Entscheidungsneutralität. Steuerliche Anreize zur Gestaltung der unternehmerischen Tätigkeit bestehen nicht. Dieses System erfüllt die in Kapitel drei definierten Anforderungen am besten.
Da die Arbeit nur die einperiodige, laufende Unternehmensbesteuerung berücksichtigt, besteht weiterer Forschungsbedarf. Insbesondere mit Blick auf die Bemessungsgrundlagenteilung sollte untersucht werden:
- Wie sich besonderen Geschäftsleitungsentscheidungen, wie z.B. Gründung, Umstrukturierung und Umwandlung auswirken?
- Welche intertemporären Effekte können auftreten?
- Muss die Aufteilung anhand der Qualität der wirtschaftlichen Beziehung weltweit einheitlich erfolgen oder können die Staaten bilateral abweichen, ohne Gestaltungsanreize zu setzen?
Der Begriff Nachhaltigkeit hat längst Eingang in den deutschen Sprachgebrauch gehalten. Doch
wie verhält es sich mit dem Verständnis zum Paradigma Nachhaltigkeit, welches sich im
soziologischen, ökonomischen und ökologischen Wirkungsgefüge bewegt? Aufgrund ihrer
sozialen Relevanz, ihrer distributiven Verflechtungen und ihrer Bedeutung für den
Wohlfahrtsstaat kommt Unternehmen eine große Bedeutung zu. Hilfreich für die Erforschung
des komplexen und dynamischen Nachhaltigkeitsprozesses sind individualisierte Sichtweisen in
räumlichen Abgrenzungen. Biosphärenreservate, die weltweit von der UNSECO als
Modellregionen für nachhaltige Entwicklung als solche anerkannt wurden, bieten sich hierfür
an. Die übergeordnete Forschungsfrage dieser Arbeit lautet daher: Wie wird in den UNESCOBiosph
ärenreservaten die nachhaltige Entwicklung, speziell verantwortungsvolles Wirtschaften,
exemplarisch verwirklicht?
Eine Einordnung in den Nachhaltigkeitsdiskurs zeigt aktuelle Perspektiven auf und stellt die
Nachhaltigkeitsforschung im Kontext der Biosphärenreservate sowie die Bedingungen für
verantwortungsvolles Wirtschaften vor. Als forschungsrelevante Zielgruppen wurden die
Verwaltungen der UNSECO-Biosphärenreservate (BR), Multiplikatoren der Wirtschaft (z.B.
kommunale Wirtschaftsförderungen, IHK, Handwerkskammern, Bauern- und
Wirtschaftsverbände) sowie Unternehmen in bzw. an BR identifiziert. Mithilfe von
leitfadengestützten Experteninterviews und hybriden Fragebögen erfolgte die Datenerhebung,
die mit der Grounded Theory bzw. grafisch ausgewertet wurden.
Die Datenerhebung hat gezeigt, dass BR-Verwaltungen bislang überwiegend für
Umweltschutzbelange mandatiert und für die Einflussnahme hinsichtlich verantwortungsvollen
Wirtschaftens auf Kooperationspartner angewiesen sind. Wirtschaftsbezogene Aktivitäten sind
innerhalb ihrer Netzwerke der Partnerbetriebe etabliert, sie fokussieren überwiegend die
Direktvermarktung regionaler Produkte und die Inwertsetzung der naturverträglichen
Tourismusangebote. Innerbetriebliche Prozesse werden von einigen BR-Verwaltungen mit
Beratungsangeboten zu Umweltmanagementsystemen (z.B. EMAS) begleitet. Etliche BR weisen
wenn überhaupt nur einen geringen Besatz an Industrie- oder Dienstleistungsunternehmen, ihre
Verwaltungen haben daher auch kaum Berührungspunkte zu den Betrieben des sekundären und
tertiären Sektors außerhalb der Tourismusbranche. Die auf repräsentative Kulturräume
ausgerichteten Zonierungskonzepte der BR können diesbezüglich überdacht werden. Deutlich
wird, dass Handlungskompetenzen in wirtschaftsorientierten Themenkomplexen (Beratung zu
Fördermöglichkeiten, Innovationen, Technologieanwendung, Unternehmensgründung, mobiles
Arbeiten, Aus- und Weiterbildung, Vereinbarkeit von Beruf und Familie, Fachkräftesicherung,
Zertifizierungen, Produktentwicklung, Prozessoptimierung, Digitalisierung) nach Institutionen
durch die Wirtschaftsvertreter überwiegend den IHK, den Handwerkskammern und
Wirtschaftsförderungen und weniger den BR-Verwaltungen zugeschrieben werden.
Mehrheitlich beurteilen die befragten Unternehmen die Handlungsfähigkeit von BRVerwaltungen
hinsichtlich des Naturschutzes, der Vermarktung regionaler Produkte und
Dienstleistungen sowie von Agrarumweltmaßnahmen positiv. Dagegen ist den Unternehmen
die Handlungsfähigkeit der BR-Verwaltungen auf den Gebieten der Verkürzung von
Planungsverfahren, der Prozessinnovation, des Energiemanagements und der
Fachkräftesicherung weitestgehend unbekannt. Eine große Mehrheit der Unternehmer meint
zudem, dass sich die Ziele und Aktivitäten der BR-Verwaltungen vorrangig auf
Naturschutzmaßnahmen beziehen. Weiterhin meinen sie, richtet die sich die Unterstützung von
Unternehmen überwiegend auf die Vermarktung regionaler Produkte und traditionelles
Handwerk. Die 17 Nachhaltigkeitsziele der Vereinten Nationen haben bislang keinen
breitenwirksamen Bekanntheitsgrad in der befragten Unternehmerschaft gefunden.
In einem integrierten Verständnis fließen ökologische und soziale Aspekte der Nachhaltigkeit in
die konzeptionellen Grundlagen der BR ein, die ökonomische Dimension dagegen reduziert sich
oft auf die Bereiche Landwirtschaft und Tourismus. Weiterführende Aktivitäten hinsichtlich
nachhaltigen Wirtschaftens überlassen BR-Verwaltungen derzeit überwiegend der Expertise
wirtschaftsfördernder Institutionen, die sich aus ihrer Sicht originär mit innerbetrieblichen
Prozessen befassen.
Der Austausch von Grundlagendaten oder Ergebnissen bisheriger Datenerhebungen zwischen
den BR-Verwaltungsstellen – einem potenziellen Wesensmerkmal von Modellregionen – wird
durch das Fehlen entsprechender Infrastruktur deutlich erschwert, bzw. ist nicht möglich.
Technische und personelle Ressourcen für die digitale Datenaufbereitung und -pflege in den BRVerwaltungen
sind überwiegend nicht vorhanden.
Mit der Anerkennung eines BR durch die UNESCO muss auch seine Anerkennung als
Modellregion für nachhaltige Entwicklung durch alle beteiligten Interessengruppen
einschließlich seiner Bewohner einhergehen.
Die Sepsis und der septische Schock sind lebensbedrohliche Erkrankungen, an denen weltweit Millionen Menschen erkranken und infolgedessen sterben. Die Blutkulturdiagnostik hilft die im Blut zirkulierenden Erreger und deren Sensitivität gegenüber Antiifektiva zu bestimmen und ermöglicht so die Umstellung auf eine gezielte Therapie. Mehrere internationale Studien konnten zeigen, dass durch eine Deeskalation der antiinfektiven Therapie das Outcome der Sepsis-Patienten verbessert werden kann. Außerdem kann eine Umstellung der kalkulierten Therapie nicht nur zu einer Abnahme der Sterblichkeit und der Ersparnis von Ressourcen, sondern auch zu einer Reduzierung von Resistenzbildung führen. Zur Identifizierung und zur Outcome-Einschätzung von kritisch-kranken Patienten können eine große Anzahl an Scores, Laborparametern, Vitalzeichen, Vorerkrankungen und weiteren Kriterien betrachtet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist Scores und klinische Parameter zu ermitteln, die eine Aussage über die Positivitätswahrscheinlichkeit der Blutkulturdiagnostik treffen können. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 635 Blutprobensets von 481 Patienten, die vom 11/2016 bis zum 03/2018 in der Universitätsmedizin Greifswald auf der Intensivstation behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Daten 24 Stunden vor und 4 Stunden nach der dokumentierten Blutkulturabnahme erfasst und ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung der positiven Blutkulturen in zwei Gruppen: Alle Blutkultursets und GNSA Blutkultursets (gram-negative Keime und Staphylococcus aureus). Die im Rahmen der Arbeit erhobenen Daten zeigen die Schwierigkeit ressourcensparende Diagnostikinstrumente für den klinischen Alltag zu finden. Mit alleiniger Verwendung der Scores lassen sich nur unzureichende Aussagen über das Resultat der Blutkulturdiagnostik treffen (Area unter the curve <0.7). Ebenfalls verdeutlicht die Untersuchung den Aufwand von personellen und diagnostischen Ressourcen, die bei der Bestimmung von Scores benötigt werden. In der klinischen Praxis kann dies zu einer erheblichen Verzögerung führen. Im Vergleich dazu weisen einzelne Laborparameter wie stabkernige Granulozyten sowie die Zusammenführung signifikanter Prädiktoren eine stärkere Diskriminierungsfähigkeit auf. Die Sepsis und der septische Schock sind komplexe Krankheitsbilder, sodass die Positivitätswahrscheinlichkeit einer Blutkultur nicht mit endgültiger Sicherheit anhand nur eines einzelnen Scores oder eines Laborparameters vorherzusagen ist.
In der Kieferorthopädie können im Rahmen digitaler Workflows 3D-Modelle aus Intraoralscans zur Befunderhebung und Diagnostik wie insbesondere zur digitalen Modellanalyse verwendet werden. Während die Genauigkeit intraoraler Scanner ausreichend untersucht ist, stellt sich dar, dass die Studienlage zur Präzision fachspezifischer Diagnostikanwendungen intraoraler Scanner unzureichend ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Reliabilität kieferorthopädischer Modellanalysen, digitaler Intraoralscan-Befunde und die Reproduzierbarkeit des Farbanalysetools der CEREC Primescan AC im Vergleich zur spektrophotometrischen Zahnfarbmessung zu untersuchen.
Grundlage dieser in vivo-Studie waren Intraoralscans der Primescan (Software: CEREC Ortho SW), die unter definierten Ein- und Ausschlusskriterien von 35 freiwilligen Probanden (22 ♀, 13 ♂; Durchschnittsalter 27) durch zwei Untersucher angefertigt wurden. Im Rahmen einer Voruntersuchung wurden 20 in vitro- Ganzkieferreferenzscans eines Frasaco-Modellpaars durch Untersucher 1 erstellt. Weiterhin fertigten beide Untersucher Ganzkieferscans der Probanden unter Anwendung eines systematischen Scanpfades an. In OnyxCeph3TM 3D Lab erfolgte die Vermessung aller in vitro- und in vivo-Scans nach elf kieferorthopädischen Analyseverfahren. Außerdem nahmen beide Untersucher eine digitale zahnmedizinische und kieferorthopädische Befunderhebung der Intraoralscans aller Probanden vor. Darüber hinaus wurden Zahnfarbmessungen an Teilkieferscans der Probanden mittels des Farbanalysetools der CEREC Software der Primescan sowie mit dem Spektrophotometer VITA Easyshade V, unter Verwendung 3D-gedruckter Positionierungsschienen, durchgeführt. Alle Zahnfarben wurden mittels des VITA classical Referenzfarbsystems zweifach wiederholt, im mittleren Segment (S2) der Labialflächen von Zahn 13-23, bestimmt. Im Rahmen der statistischen Auswertung wurden für die kieferorthopädischen Modellanalysen der in vitro-Scans die Mittelwerte und Standardabweichungen berechnet. Die interindividuelle Übereinstimmung der kieferorthopädischen Modellanalyseergebnisse der in vivo- Scans beider Untersucher wurde durch die ICC, die der zahnmedizinischen und kieferorthopädischen Intraoralscan-Befundung mit Hilfe des Kappa-Index bestimmt. Die grafische Darstellung der Ergebnisse erfolgte anhand von Bland-Altman Plots. Für die intra- und interindividuelle Reproduzierbarkeit der Zahnfarbbestimmungen beider Methoden wurden alle Farbmessergebnisse in L* und C*ab-Werte umgerechnet und die Übereinstimmung bezüglich Delta E (ΔE) ermittelt. Darüber hinaus wurde die Reliabilität mit Hilfe von d(0M1) bestimmt, sodass der Standardmessfehler, die kleinste nachweisbare Farbdifferenz und die ICC erfasst sowie die Ergebnisse grafisch in Bland-Altman Plots dargestellt wurden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen eine sehr gute Präzision für die digitalen kieferorthopädischen Modellanalysen. Die Messergebnisse der Frasaco- Modellanalysen lagen überwiegend innerhalb des in der Literatur vorgegebenen Referenzrahmens für Abweichungen von 0,5 mm. Auch für die interindividuelle Reliabilität der elf kieferorthopädischen Modellanalysen an den in vivo- Ganzkieferscans konnten sehr gute bis exzellente Übereinstimmungen aufgezeigt werden. Weiterhin erreichten alle auswertbaren digitalen zahnmedizinischen und kieferorthopädischen Intraoralscan-Befunde eine sehr gute Präzision. Bezüglich der Zahnfarbbestimmung repräsentieren die Ergebnisse des Intraoralscanners und des Spektrophotometers eine vergleichbare, sehr gute intra- sowie gute interindividuelle Reproduzierbarkeit.
Die vorliegende Studie zeigt, dass die digitale Diagnostik an Intraoralscans im Sinne digitaler kieferorthopädischer Modellanalysen sowie zahnmedizinischer und kieferorthopädischer Intraoralscan-Befunde in OnyxCeph präzise durchführbar ist. Mit der Primescan ließen sich in vivo Ergebnisse erzielen, welche mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar oder ihnen überlegen sind. Auch Für die digitale Zahnfarbbestimmung mit Intraoralscans bestätigt die in der vorliegenden Untersuchung erzielte sehr gute Reproduzierbarkeit die Ergebnisse anderer Studien. Dennoch ist ein direkter Ergebnisvergleich mit der aktuellen Literatur insbesondere durch Unterschiede innerhalb der statistischen Methoden eingeschränkt. Um die Ergebnisse dieser Arbeit zu bestätigen, sind weitere Studien unter Berücksichtigung verschiedener klinischer Faktoren empfehlenswert.
Seit Einführung der multimodalen Chemotherapie vor über 30 Jahren liegt die 5- Jahres-Überlebensrate des Osteosarkoms (OS) unverändert bei ca. 70 %. Als potentielle neue Therapieoption ruft kaltes atmosphärisches Plasma (cold atmospheric plasma, CAP) in vitro antiproliferative Effekte in OS-Zellen hervor. Die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen wurden unter der Hypothese einer Induktion von Apoptose infolge CAP Behandlung untersucht. Effekte von CAP wurden anhand von zwei CAP-Quellen (kINPen MED und MiniJet-R) an zwei OS-Zelllinien (U2OS und MNNG/HOS) überprüft. Hinsichtlich früher apoptotischer Prozesse auf zellulärer Ebene erfolgte die Aktivitätsbestimmung der Effektorcaspasen 3 und 7 im Caspase-Assay. Spät in der apoptotischen Kaskade auftretende molekulare Prozesse wurden durch zwei unabhängige Nachweisverfahren von DNA-Strangbrüchen untersucht – Komet-Assay und TUNEL-Assay.
CAP Behandlungen mit dem kINPen MED führten zu signifikanter Hemmung der Zellproliferation zwischen 24 h und 120 h. Die Effektorcaspasen 3 und 7 zeigten infolge CAP Behandlung nach 24 h und 48 h erhöhte Aktivitätsniveaus. Im Komet- Assay wurden 24 h nach CAP Behandlung in U2OS-Zellen signifikant mehr DNA- Strangbrüche detektiert als in Kontrollansätzen. Der TUNEL-Assay ergab in beiden OS-Zelllinien nach 24 h und 48 h signifikant mehr DNA-Strangbrüche infolge CAP Behandlung. Die Effekte von CAP des kINPen MED konnten durch den MiniJet-R, der erstmals hinsichtlich biologischer Effekte auf maligne Zellen charakterisiert wurde, bestätigt werden. Sowohl antiproliferative Effekte als auch die Prozesse der frühen und späten apoptotischen Kaskade traten signifikant häufiger infolge CAP Behandlung mit dem MiniJet-R auf. Schlussfolgernd gehen antiproliferative Effekte von CAP mit Induktion von Apoptose in OS-Zellen einher, unabhängig von der verwendeten CAP-Quelle.
Die in vitro gezeigte CAP Effekte sollten hinsichtlich der klinischen Anwendung in vivo bestätigt werden. Obgleich die OS-Therapie weiterhin Domäne der Chirurgie und Chemotherapie bleiben wird, bilden die dargestellten zellulären und molekularen Effekte eine aussichtsreiche Grundlage für einen erfolgreichen adjuvanten Einsatz von CAP am OS.
Ziel: Klinische Erfolgsrate von Pulpektomie-Behandlungen bei Milchmolaren unter Verwendung von Calciumhydroxid/Iodoform-Paste über 4 Jahre in einer spezialisierten Kinderzahnarztpraxis und Betrachtung möglicher Einflussfaktoren wie der Einfluss der Behandlungsart (Vollnarkose, Lachgassedierung oder nur Lokalanästhesie) auf den Behandlungserfolg.
Material und Methoden: Die Behandlungsakten der Patienten, die eine Pulpektomie am Milchmolaren in der spezialisierten Abteilung für Kinderzahnheilkunde der Universitätszahnklinik Greifswald im Zeitraum xx -xx erhielten, wurden retrospektiv ausgewertet. Der Einfluss verschiedener patientenbezogener, zahnbezogenen und behandlungsbezogenen Faktoren wurde zu den verschiedenen Follow-Up-Zeitpunkten ermittelt. Zusätzlich wurden bivariate und multivariate Analysen durchgeführt.
Ergebnisse: Pulpektomien, die unter Vollnarkose durchgeführt wurden, hatten nach vier Jahren deutlich die höchste Erfolgsrate (78,6 %), gefolgt von Lachgassedierung (57,1 %) und Lokalanästhesie (43,8 %). Die Misserfolgsrate der pulpektomierten Milchmolaren im Oberkiefer war vier Jahre nach der Behandlung klinisch relevant und statistisch signifikant höher als im Unterkiefer (61,5 % vs. 29,2 %).
Schlussfolgerung: Der Zahnerhalt von Milchmolaren mittels Pulpektomie sollte bei den zahnärztlichen Behandlungsplänen von kleinen Kindern als Alternative zur frühzeitigen Zahnextraktion berücksichtigt werden. Die klinischen Erfolgswahrscheinlichkeiten sind auch viele Jahre nach der Pulpektomie insbesondere bei unteren Milchmolaren und Narkosesanierungen hoch.
Adipositas, eines der großen gesundheitlichen Risiken und Herausforderungen der heutigen
Zeit, kann in Folge von Essstörungen entstehen. Essstörungen, die mit einer übermäßigen
Aufnahme kaloriendichter Nahrung einhergehen, stellen ein erlerntes Verhaltensmuster dar,
welches den Zweck erfüllt, negative Emotionen zu reduzieren. Dieses erlernte Muster kann als eine maladaptive Copingstrategie auf traumatische Ereignisse in der Kindheit angesehen werden. Eine sichere Bindung in der Kindheit gilt als protektiver Faktor gegenüber der Entwicklung von Psychopathologien. Erfahren Kinder durch ihre Bezugsperson Vernachlässigung, emotionale Gewalt oder Missbrauch, so hat dies schädlichen Einfluss auf ihre Überzeugungen und ihre Erwartungen an sich selbst und andere (Teicher & Samson, 2013). Insbesondere emotionaler Missbrauch und emotionale Vernachlässigung scheinen hier eine große Rolle zu spielen: Emotionaler Missbrauch, ein Verhalten welches einem Kind durch Abwertung und Demütigung das Gefühl gibt, wertlos und mangelhaft zu sein und nur bei Erfüllung der Bedürfnisse anderer geschätzt zu werden, konnte mit Impulskontrollstörungen und einer verringerten Stresstoleranz in Verbindung gebracht werden (Burns et al., 2010; van Harmelen et al., 2010). Traumatisierungen in der Kindheit können zu Problemen der Emotionsregulation führen. Insbesondere beim Empfinden intensiv negativer Emotionen weisen traumatisierte Individuen gehäuft Probleme der Selbstkontrolle auf (Gilbert, 2009). Selbstlenkungsfähigkeit, als Maß für Selbstbestimmtheit und Willenskraft, wurde in bisherigen Studien mit einem hohen Selbstwertgefühl assoziiert (Cloninger et al., 1993; Sariyska et al., 2014). Einen hohen Selbstwert weisen Individuen auf, deren Eltern oder Bezugspersonen ihren Kindern eine sichere Bindung gewährleisten (Cassidy, 1988; Gecas & Schwalbe, 1986). An dieser Stelle möchte die vorliegende Arbeit ansetzen und in einem Patientenkollektiv in einer Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie die Zusammenhänge zwischen dem Vorliegen einer Adipositas, erfahrener Traumatisierung in der Kindheit und den möglichen Einfluss der Selbstlenkungsfähigkeit genauer untersuchen.
Chronische Verletzungen des SL-Bands mit resultierender Instabilität des Karpus können zu progredienter Arthrose führen und im karpalen Kollaps münden. Über die Behandlung von akuten Rupturen des SL-Bandkomplexes als auch in Hinblick auf die Behandlung eintretender degenerativer Veränderungen besteht weitgehend Konsens. Für die chronische Verletzung des SL-Bands vor Eintritt degenerativer Veränderungen existiert ein solcher bisher nicht. Ein Nachweis für ein überlegenes Verfahren, das mit hoher Sicherheit die Entwicklung des karpalen Kollaps verhindert, konnte bislang nicht erbracht werden. Die in den vergangenen Jahren gebräuchlichsten Verfahren der Tenodesen modifiziert nach Brunelli (24; 181), insbesondere die 3LT-Modifikation nach Garcia-Elias (61), zeigten keinen anhaltend reproduzierbaren Therapieerfolg und stehen im Fokus der Diskussion. Eine neuere Variante der Tenodese-Bandplastiken stellt unter anderem das 2012 von Henry (77) beschriebene Operationsverfahren dar. Es adressiert neben einer Restauration der Skaphoidachse sowohl den dorsalen, biomechanisch stabileren, als auch, im Gegensatz zu den älteren Verfahren, den palmaren Aspekt des SL-Gelenks.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, Anwendbarkeit und therapeutischen Nutzen des Verfahrens nach Henry (77) in Form einer Beobachtungsstudie zu untersuchen und in einen Kontext zu vorhandenen Ergebnissen anderer Verfahren zu bringen.
Von 40 Patienten, die im Zeitraum von Januar 2017 bis Oktober 2018 im Unfallkrankenhaus Berlin mit dieser Operationstechnik behandelt wurden, konnten 36 Patienten nachuntersucht und 34 in die Auswertung eingebunden werden. Zum Nachuntersuchungszeitpunkt lag die Operation mindestens 1 Jahr zurück. Erfasst und ausgewertet wurden prä- und postoperativ die objektiv ermittelbare Funktionalität des Handgelenks – also Bewegungsumfänge und Kraft –, subjektive Parameter in Form von Fragebögen – Schmerz (VAS), subjektiv empfundene Einschränkungen (DASH/PRWHE) und Lebensqualität (EQ-5D) – und Röntgenbefunde des Verlaufes.
Durch die Operation konnte eine signifikante Reduktion der Schmerzen erreicht und eine Verbesserung der Funktion der Hand im Alltag hergestellt werden. Es verbleiben jedoch Einbußen des Bewegungsumfanges und der Griffkraft im Vergleich zur Gegenseite. Die röntgenologischen Ergebnisse zeigen, dass eine intraoperativ erreichte Optimierung der karpalen Winkel mittelfristig nicht erhalten, die skapho-lunäre Distanz jedoch vermindert werden konnten.
Die kurz- bis mittelfristigen Ergebnisse der SL-Bandrekonstruktion der Studie sind generell vielversprechend und mit denen anderer Autoren vergleichbar. Bewegungsumfang, Griffkraft, Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung rangieren in vergleichbarer Höhe jener anderen Studien und erscheinen sogar tendenziell günstiger.
Der langfristige Nutzen der Technik bezüglich einer sich möglicherweise entwickelnden Arthrose erscheint kritisch. Um eine Einschätzung der langfristigen Wirksamkeit abgeben zu können, sind längere Nachbeobachtungszeiträume der Kohorte notwendig. Zur Verminderung statistischer Unsicherheiten sind größere Kohorten möglichst unter prospektivem Ansatz erforderlich.
Die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung (CKD) nahm in den letzten Jahren
global stetig zu. Die häufigsten Ursachen für die CKD, arterielle Hypertonie und
Diabetes mellitus, sind oftmals mit einer glomerulären Hypertonie assoziiert, die eine
erhöhte mechanische Belastung der hochspezialisierten und postmitotischen
Podozyten verursachen kann. Dies führt zum sogenannten Effacement, einer
Verbreiterung und Abflachung der durch ein komplexes Aktin-Zytoskelett gestützten
Podozytenfußfortsätze und schließlich zum Ablösen von Podozyten von der
glomerulären Basalmembran. Auch kultivierte Podozyten reagieren auf mechanische
Dehnung mit Veränderungen ihres Aktin-Zytoskeletts. Über welchen Mechanosensor
die Podozyten mechanische Dehnung wahrnehmen, ist jedoch nicht geklärt.
Filamine bilden mit F-Aktin stabile Netzwerke und können bei mechanischer Veränderung
der Netzwerke durch Freilegung von Proteinbindestellen als Mechanosensor
fungieren. Die Herunterregulation von Filamin A in kultivierten Mauspodozyten führte
zu einem deutlichen Verlust der Aktin-Stressfasern. Zudem zeigten wir zum ersten
Mal, dass die Synaptopodin-Expression kultivierter Podozyten abhängig von der
Filamin A-Expression war. Ferner konnten wir Filamin A als neuen Interaktionspartner
von Synaptopodin, einem podozytenspezifischen Aktin-bindenden Protein, aufzeigen.
Da Filamine in mechanisch gedehnten kultivierten Mauspodozyten vermehrt exprimiert
wurden und der Verlust von Filamin A darüber hinaus zu einer reduzierten Expression
von Fokaladhäsionsproteinen führte, gingen wir von einer geringeren Adhäsivität
mechanisch gedehnter Filamin A Knockout-Podozyten aus. Interessanterweise war
die Adhäsivität erst nach gemeinsamem Verlust von Filamin A und B reduziert, was
wir auf einen Rescue-Mechanismus zwischen den Isoformen zurückführten. Auf Basis
dieser Ergebnisse nahmen wir auch eine erhöhte Expression von Filamin A in Podozyten
unter mechanischer Belastung in vivo an. In der Tat exprimierten Podozyten in
einem Mausschadensmodell glomerulärer Hypertonie sowie in Glomeruli von Patienten
mit diabetischer Nephropathie vermehrt Filamin A in den Podozytenfußfortsätzen.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass Filamine entscheidende Funktionen
hinsichtlich der Aktin-Organisation sowie der Adhäsivität von mechanisch gedehnten
Podozyten ausüben und sogar möglicherweise als Mechanosensor in
Podozyten fungieren können, was in weiterführenden Studien untersucht werden wird.
In unserem Alltag sind Polymere weit verbreitet. In Form von funktionellen Polymeren werden sie u.a. als Wirk- oder Effektstoff eingesetzt. Sie bestehen aus einem Träger, an welchen über einen Spacer eine funktionelle Gruppe gebunden ist. Die Spacergruppen beeinflussen die chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften der Polymere bzw. ermöglichen diese erst. Dadurch stellen sie in der pharmazeutischen Industrie und der medizinischen Chemie Schlüsselbausteine dar.
Auch Monoester von symmetrischen Dicarbonsäuren oder symmetrischen Diolen werden für die Einführung von Spacergruppen verwendet. Sie können durch die Hydrolyse von Diestern oder Dioldiestern chemisch synthetisiert werden. Da diese Reaktion nicht selektiv erfolgt, entstehen Nebenprodukte wie Disäuren oder Diole, die die Ausbeuten schmälern und eine aufwändige Aufarbeitung notwendig machen. Selektive enzymatische Verfahren stellen eine echte Alternative dar, denn eine Trennung des Produkts vom Nebenprodukt ist nicht notwendig. Bisher sind nur wenige Enzyme bekannt und verfügbar, die zur Synthese von Monoestern verwendet werden können.
Ziel dieser Arbeit ist die Entdeckung neuer Lipasen und Carboxylesterasen als Biokatalysatoren zur Synthese von Monoestern, die zudem in ausreichender Verfügbarkeit generiert werden sollen. Als Gendonor und Expressionssystem diente hierfür die Hefe Blastobotrys raffinosifermentans. Die nicht-konventionelle, nicht-pathogene und thermotolerante Hefe B. raffinosifermentans weist ein breites Kohlenstoff- und Stickstoff-Quellen Spektrum auf, was sie für industrielle Anwendungen interessant macht. Aufgrund einer bereits vielfach eingesetzten, effizienten Transformationsmethode wurde die Hefe bereits zur Produktion verschiedener Proteine wie humanem Serumalbumin, Interleukin-6, Phosphatasen mit Phytase-Aktivität, Tannasen und einer Lipase eingesetzt. Die exzellenten Wachstumsparameter garantieren hohe Enzymausbeuten.
Insgesamt wurden in dieser Arbeit 30 putative Lipase- und Carboxylesterase-Gene in ihrem Genom durch Annotationsanalysen identifiziert. Diese Gene wurden isoliert, amplifiziert und in der Hefe selbst überexprimiert. Die Proteinextrakte der erzeugten Stämme wurden anschließend auf Esteraseaktivität getestet, wovon sieben Kandidaten das Substrat p-Nitrophenylbutyrat (pNP-Butyrat) hydrolysierten. Anschließend wurde mittels eines Assays untersucht, ob die Enzyme die Hydrolyse der Substrate Adipinsäurediethylester (DEA), Dimethyl trans-1,4-cyclohexandicarboxylat (DMCH), Terephthalsäurediethylester (DETS) und Decandiol-dimethacrylsäureester (DDMAE) katalysieren. Vier Kandidaten hydrolysierten DEA und DMCH und ein Extrakt eignete sich zur Hydrolyse von DETS. Es folgten eine Testung auf Selektivität mittels Gaschromatographie mit gekoppeltem Flammenionisationsdetektor und eine affinitätschromatographische Reinigung der fünf Proteine. Dabei stellten sich die drei Kandidaten Alip2-6hp, 6h-Best1p und 6h-Best2p, eine putative Lipase und zwei putative Carboxylesterasen, als potenziell geeignete Kandidaten heraus.
Anschließend erfolgte die biochemische Charakterisierung der drei Proteine. Das Temperatur-Optimum der Enzyme lag zwischen 31 °C und 41 °C und das pH-Optimum zwischen 6,6 und 7,0. Die Metallionen Fe2+, Fe3+ und Cu2+ inhibierten alle drei Biokatalysatoren und auch die Zugabe verschiedener Lösungsmittel verringerte ihre Aktivität. Die Untersuchung des Substratspektrums mit p-Nitrophenylestern mit Kettenlängen von C2 bis C18 zeigte eine Präferenz von Alip2-6hp für mittelkettige pNP-Ester mit einem Maximum bei pNP-Caproat und von 6h-Best1p und 6h-Best2p für kurzkettige pNP-Ester mit einem Maximum bei pNP-Acetat. 6h-Best1p und 6h-Best2p zeigen damit das für Carboxylhydrolasen typische Substratspektrum. Da Lipasen üblicherweise langkettige Substrate bevorzugen, wurde die Klassifizierung für Alip2-6hp mittels Tween 20- und Olivenöl-Agarplattentest weiter untersucht. Das positive Ergebnis dieser Untersuchung lässt auf eine Lipase schließen.
Zur Bestimmung der Selektivität der Enzyme wurde die Hydrolyse von DEA und DMCH zeitlich per GC-FID verfolgt. Nach Derivatisierung der Carboxylgruppen war die quantitative Auswertung zum Gehalt an Monoester, Diester und Disäure möglich. Es ließ sich damit die Hydrolyse von DEA mit 6h-Best1p bestätigen. Bessere Ergebnisse wurden mit Alip2-6hp für das Substrat DMCH erzielt und mit Abstand die schnellste Hydrolyse wurde mit DEA als Substrat erreicht. In gereinigter Form hydrolysierte Alip2-6hp das Substrat DEA selektiv zu MEA, sodass bis zu 96 % Monoester synthetisiert werden konnten. Im Vergleich dazu wird MEA deutlich langsamer hydrolysiert.
Zusätzlich wurden fünf unterschiedliche Formulierungen des Enzyms Alip2-6hp mit dem Substrat DEA getestet: (1) Rohextrakt, (2) freies, gereinigtes Enzym, (3) immobilisiertes, gereinigtes Enzym (Beads) und als Ganzzellkatalysatoren (4) permeabilisierte (Triton-) Zellen und (5) permeabilisierte, immobilisierte (Triton-) Zellen. Die vielversprechendsten Ergebnisse wurden mit isoliertem gereinigtem Enzym erzielt. DEA wurde vollständig und spezifisch zu MEA umgesetzt.
Zur Gewährleistung einer ausreichenden Verfügbarkeit der Enzyme erfolgte die Kultivierung der Überexpressionsstämme im Fermenter im Fed-batch. Der Alip2-6hp produzierende Hefestamm erbrachte Aktivitäten von 674 U L-1, während der 6h-Best2p Überexpressionsstamm 2239 U L-1 produzierte.
Mit weltweit potenziell 5,3 Millionen Todesopfern pro Jahr ist die Sepsis eine der häufigs-ten Todesursachen3. Ursprung dieser ist eine Dysregulation einer immunologischen Reak-tion mit Inflammation und daraus folgenden Organschäden9,10. Der Nutzen von Albumin in der supportiven Therapie dieser lebensbedrohenden Erkrankung wird seit längerem disku-tiert. Aus diesem Grund befasst sich die hier vorliegende Arbeit mit dem Zusammenhang zwischen der Albuminsubstitution und Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Als Grundlage dienten die Patient*innendaten aus der intensivmedizinischen Sepsisdatenbank der Universitätsmedizin Greifswald, im Zeitraum von 2010 bis 2015. Zu-nächst wurden die Patient*innen in zwei Gruppen eingeteilt. Die Patientin*innen der „Gruppe A“ erhielten kein Albumin und die Patient*innen der „Gruppe B“ bekamen Albumin substituiert. Anschließend erfolgte die Unterteilung je nach Ausprägung der Hypalbuminä-mie, bemessen am niedrigsten Serumalbuminwert, in vier Subgruppen (Gruppe 1 A/B bis 4 A/B). In einer weiteren Unterteilung, anhand einer messbaren Erhöhung des Serumal-bumins nach Substitution, wurden die Patient*innen der „Gruppe B“ in „Responder“ und „Nonresponder“ gruppiert.
Insgesamt konnten dadurch 701 Patient*innen in die Studie eingeschlossen werden. Von diesen waren 258 weiblich (36,8 %) und 443 männlich (63,20 %). Entsprechend lag das akkumulierte mittlere Erkrankungsalter aller Patient*innen bei 67,93 ± 12,6 (MW ± SD) Jahren. In der Gesamtheit betrachtet war der septische Schock mit 76,03 % (n = 533) häufiger vertreten als die schwere Sepsis mit 23,97 % (n = 168). Der „APACHE II Score“ der Gesamtpopulation lag im Mittel bei 20,19, was einem Mortalitätsrisiko von rund 40 % entspricht. Die Patient*innen, die kein Albumin substituiert bekamen, wiesen ein 30 % höheres Risiko auf innerhalb der ersten 28 Tage nach Sepsisdiagnose zu versterben (Fisher-Exact-Test: p = 0,0279; KI: 1.019 - 1.257). Die statistische Betrachtung der Pati-ent*innen mit besonders niedrigen Albuminwerten (≤ 15 g/l) zeigte, dass Patient*innen ohne Substitution ein 56 % höheres Risiko hatten in den ersten 28 Tagen zu versterben. Im Vergleich der Gruppen bezüglich ihrer 90-Tage-, Intensiv- und Krankenhaussterblich-keit ergab sich keinen signifikanten Unterschied. Bei den Gruppen B 2-4 mit Albuminkon-zentrationen über 15 g/l konnte ebenfalls, im Vergleich der Letalität, keine Unterschiede ausgemacht werden.
Grundsätzlich wurde anhand der vorliegenden Daten aufgezeigt, dass die Substitution von Albumin mit einer reduzierten Letalität in den ersten 28 Tagen assoziiert ist. Dies gilt für alle Patient*innen mit einer Albumintherapie und insbesondere für Patient*innen mit einem Albuminwert unter 15 g/l. Fraglich bleibt jedoch, ob eine alleinige Albuminsubstitution eine Letalitätsreduktion bedingt. Allerdings konnte die Hypalbuminämie als unabhängiger Risi-kofaktor für eine erhöhte Letalität in der Sepsis bestätigt werden.
Abschließend kann gesagt werden, dass die durch diese Studie gewonnenen Ergebnisse die aktuellen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Sepsis unterstützen7. Um aller-dings genauere Aussagen über den Einfluss von Albumin in Bezug auf die Letalität in der Sepsis machen zu können, sollten Studien unter kontrollierten Bedingungen und unter der Einbeziehung einer größeren Studienpolulation durchgeführt werden.
Trotz allen wissenschaftlichen Fortschritts und verbesserter Therapien bleibt das Pankreaskarzinom
eine äußerst schwerwiegende Erkrankung und ist gekennzeichnet durch eine späte Diagnosestellung,
eine - sofern noch möglich - anspruchsvolle und risikoreiche Operation zur Resektion und eine trotz
aller Bemühungen niedrige Überlebensrate.
Die körpereigene Tumorabwehr umfasst eine Vielzahl an ineinandergreifenden immunologischen
Prozessen und unterliegt der Beeinflussung durch zahlreiche Faktoren. Gerade für den Verlauf nach
einer ausgedehnten Operation ist ein intaktes Immunsystem von ganz besonderer Bedeutung.
So ist es unabdingbar, die Kenntnisse über den Einfluss einer operativ ausgelösten Immundysfunktion
auf den Verlauf des Pankreaskarzinoms zu erweitern und die Mechanismen dezidiert zu untersuchen.
Die Kombination beider Mausmodelle stellt dafür eine ausgezeichnete Möglichkeit dar.
Die Kombination von Tumor und SID löst eine starke Aktivierung des Immunsystems aus. In Blut und
Milz konnte eine ausgeprägte Verschiebung der zellulären Zusammensetzung zugunsten der
Neutrophilen Granulozyten und der Monozyten beobachtet werden. T-Helfer- und Zytotoxische TZellen
zeigten eine verstärkte Aktivierung. Sowohl pro- (z.B. IL-6, IL-1β, TNF) als auch
antiinflammatorische (z.B. IL-10) Zytokine waren im Serum bzw. im Splenozytenüberstand in
erhöhter Konzentration messbar. Dies unterstreicht die Vermutung, dass die Kombination beider
Stressoren (Tumor + SID) zu einer verstärkten und möglicherweise prolongierten sowie
dysregulierten Aktivierung des Immunsystems führt. Wesentliche Ergebnisse dieses Teils der Arbeit
wurden im August 2022 im Cancers (Basel) veröffentlicht.
Zusätzlich konnte durch die Bestimmung verschiedenster Metabolite gezeigt werden, dass die
Kombination von Tumor und SID einen katabolen Stoffwechsel hervorruft. Viele Metabolite, wie
Spermin, Spermidin oder Carnosin, die das Tumorwachstum beeinflussende Eigenschaften
aufweisen, zeigten sich durch die Kombination der beiden Stressoren signifikant verändert. Nicht
zuletzt wurde der Einfluss von Tumor und SID sogar auf den Stoffwechsel von
Plasmamembranbestandteilen sichtbar.
Die Kombination dieser beiden Modelle bietet viel Potential für wichtige Erkenntnisse in Bezug auf
den Einfluss der postoperativen Immundysfunktion auf den Verlauf des Pankreaskarzinoms und kann
einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der immunologischen wie metabolischen Mechanismen
leisten. Nur so besteht die Möglichkeit, in Zukunft vielversprechende Therapieansätze entwickeln zu
können.
Mit dieser Arbeit sollten die Auswirkungen von kommensalen Bakterien auf die frühe
Schwangerschaft untersucht werden. In der Plazenta wird ein physiologisches
Mikrobiom beschrieben, zu welchem auch das gram-negative anaerobe Bakterium
Fusobacterium nucleatum gehört. Getestet wurde mit in vitro Experimenten ob eine
niedrige Bakterienkonzentration F. nucleatum toleriert wird, ohne eine schädliche
Immunantwort auszulösen oder den Trophoblasten in seiner Funktion einzuschränken.
Als Modell wurden die virustransfizierte Trophoblastzelllinie HTR8/SVneo sowie die
Chorionkarzinomzelllinien JEG-3 und BeWo genutzt, die mit F. nucleatum und E. coli
behandelt wurden. Die Bakterien wurden inaktiviert um nicht-infektiöse Bedingungen zu
imitieren. Invasion assay, scratch assay, cell viability assay, apoptosis detection, cell
cycle analysis, ELISA, in-cell western assay, multiplex assay und Immunfluoreszenz
wurden genutzt.
Die Invasivität von HTR8/SVneo konnte durch Stimulation mit geringen Mengen F.
nucleatum gesteigert werden. Die Migration von HTR8/SVneo und BeWo wurde durch
kleine Mengen F. nucleatum nicht beeinträchtigt. Eine hohe Konzentration reduzierte die
Migration von HTR8/SVneo, nicht jedoch von BeWo. Hohe Konzentrationen F.
nucleatum reduzierten die Viabilität in HTR8/SVneo, BeWo und JEG-3. Sie erhöhten
auch die Apoptoserate in HTR8/SVneo und BeWo. F. nucleatum induzierte in
HTR8/SVneo die Sekretion invasionsfördernder Faktoren. In BeWo dagegen sank die
Produktion durch F. nucleatum-Stimulation. BeWo und JEG-3 exprimieren E-Cadherin
sehr viel stärker als HTR8/SVneo.
Aus den Experimenten ergibt sich, dass eine niedrige Konzentration von Bakterien oder
bakteriellen Bestandteilen in der fetomaternalen Einheit vorhanden sein könnte, ohne
eine schädliche Immunantwort auszulösen. Sie könnten die Funktion des Trophoblasten
sogar positiv beeinflussen indem pro-inflammatorische Zytokine induziert werden und
die Invasivität positiv beeinflusst wird.
Die vorliegende Studie befasst sich mit der Lage und der Ausrichtung des Foramen rotundum beim Menschen und nicht-menschlichen Primaten. Letztere umfasste sowohl Strepsirrhini als auch Platyrrhini und Catarrhini. Die Untersuchungen basieren auf insgesamt 94 computertomographischen Datensätzen von Schädeln unterschiedlicher Gattungen von Primaten, einschließlich menschlicher Schädel beiden Geschlechts. Mit Hilfe der Software RadiAnt DICOM Viewer (v4.6.9 ©) wurden zunächst geeignete Grund- und Messebenen definiert. Dabei galt es zu berücksichtigen, dass es sich beim Foramen rotundum nicht um eine einfache Öffnung der Schädelbasis handelt, sondern um einen Knochenkanal mit einer bestimmten Ausrichtung. Basierend auf diesen vorab definierten Grund- und Messebenen wurden verschiedene Strecken-, Winkel- als auch Flächenmessungen vorgenommen, um die Lage sowie den Verlauf des Foramen rotundum zu bestimmen. Weiterhin wurde die anatomische Lage des Foramen rotundum zu umliegenden Strukturen untersucht. Speziell erstellte Indizes erlaubten einen artenübergreifenden Vergleich der Maße des Foramen rotundum. Die vielfältigen statischen Beziehungen zwischen den Maßen des Foramen rotundum und des Gesichtsschädels wurden zunächst mit Hilfe einer Korrelationsanalyse untersucht. Basierend auf diesen Ergebnissen erfolgten für ausgewählte signifikante Korrelationen weitere Untersuchungen mit Hilfe einer einfachen linearen Regression.
Das Foramen rotundum zeigte sich als rundlicher bis ovaler, geschlossener Knochenkanal. Lediglich innerhalb der Loriformes wies der knöcherne Kanal eine partielle Öffnung innerhalb der Fissura orbitalis superior auf. In Bezug zu den vorab definierten Grundebenen läuft das Foramen rotundum beim Menschen, ausgehend von seiner Öffnung in der Fossa cranii media, nach kranio-lateral. Es befindet sich beim Menschen vorranging lateral des Sinus sphenoidalis sowie kaudal der Fissura orbitals superior und kranio-lateral des Canalis pterygoideus. Eine ähnliche räumliche Beziehung zu umliegenden Strukturen zeigte das Foramen rotundum auch bei Orang-Utan und Cepus apella. Auch bei Schimpansen und Gorillas stellten sich dem Menschen sehr ähnliche anatomische Beziehungen des Foramen rotundum dar. Im Gegensatz zur Situation beim Menschen ist das Foramen rotundum der afrikanischen Menschenaffen jedoch am oberen Rand des Sinus sphenoidalis lokalisiert und wird von diesem an drei Seiten umgeben. Bei Gibbons und Mantelaffen befand sich das Foramen rotundum stets medial vom Canalis pterygoideus.
Die durchschnittliche Fläche des Foramen rotundum beim Menschen beträgt ca. 7,76 mm². In Bezug zum Gesichtsschädelvolumen hat das Foramen rotundum des Menschen die zweitgrößte Fläche aller untersuchten Primaten. Als einziger Primat war die Fläche des Foramen rotundum der Loriformes in Bezug zu dessen Gesichtsschädelvolumen etwa 17-fach größer als beim Menschen. Im artenübergreifenden Vergleich zeigten die Gorillas die kleinste Flächen-Gesichtsschädel-Relation des Foramen rotundum. Diese war ca. 33-fach kleiner gegenüber dem Menschen. In Bezug zur Schädelbasislänge sind die Kanallängen des Foramen rotundum beim Menschen, Orang-Utan, Mantelaffen sowie den Lemuriformes in etwa gleich lang. Mit einem in Bezug zur Schädelbasislänge etwa 3,5-fach längeren Foramen rotundum, als es der Mensch besitzt, wiesen die gehaupten Kapuziner zugleich das längste Foramen rotundum der untersuchten Primaten auf. Die Gorillas, Brüllaffen und Schimpansen ordneten sich bezüglich der Kanallänge in absteigender Reihenfolge zwischen den Cebus apella und den Menschen ein. Ein im Vergleich zum Menschen relativ kürzeres Foramen rotundum fand sich bei den Gibbons sowie den Loriformes.
Im Ergebnis der Korrelationsanalyse konnten signifikante Zusammenhänge zwischen dem Foramen rotundum und den Schädelmaßen Gesichtsschädelvolumen, Gesichtsschädellänge sowie Schädelbasislänge bei Mantel- und Brüllaffen sowie den Loriformes beobachtet werden. Beim Menschen korreliert die Länge des Foramen rotundum signifikant mit dem Gesichtsschädelvolumen, der Obergesichtshöhe sowie der Mittelgesichtsbreite. Darüber hinaus korreliert die Fläche des Foramen rotundum signifikant mit der Gaumenlänge.
Diese Studie ermöglicht einen detaillierten Vergleich zwischen der Morphologie des Foramen rotundum des Menschen und nicht-menschlichen Primaten. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen biometrischen Daten sowie anatomischen Einordnungen können als Grundlage zur weiteren Erforschung der menschlichen, aber auch nicht-menschliche Strukturen der Schädelbasis sowie evolutionärer Anpassungsprozesse dienen. Die herausgearbeiteten Erkenntnisse über die Topographie des Foramen rotundum können sowohl für die Grundlagenforschung, als auch für verschiedene klinische Fachgebiete wie Neurochirurgie, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie, Radiologie und Forensische Medizin von Interesse sein.
Die Forschung mit kaltem Atmosphärendruckplasma (CAP) eröffnet neue medizinische Behandlungsmöglichkeiten im Bereich der Tumorbehandlung, eine verbesserte Wundbehandlung und vielfältige Anwendungsmöglichkeiten im dentalen Bereich. Trotz eines zunehmenden Erkenntnisgewinns im Bereich der Plasmaforschung gibt es nach wie vor viele ungeklärte Fragen im Bereich der Anwendungssicherheit von kaltem Atmosphärendruckplasma. Da der kINPen® MED im intraoralen Bereich an Patient(inn)en Anwendung findet, ist es notwendig, Untersuchungen in Bezug auf mögliche Interaktionen zwischen den dentalen Restaurationsmaterialen und kaltem Atmosphärendruckplasma durchzuführen, um die Patientensicherheit während der Behandlungen mittels in vitro und in vivo Studien weiter auszubauen. Studien zur Untersuchung dieser Interaktionen fehlen bisher in der Literatur.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Einfluss von kaltem Atmosphärendruckplasma auf die Oberflächeneigenschaften von drei verschiedenen dentalen Kompositen zu untersuchen. Die dentalen Komposite Arabesk Flow, Arabesk Top und GrandioSO (VOCO GmbH, Cuxhaven, Deutschland) unterscheiden sich in Bezug auf ihren Füllerkörpergehalt (niedrig-, mittel-, hochgefüllt) voneinander. Die Plasmabehandlung erfolgte mittels des kINPen® (neoplas tools GmbH, Greifswald, Deutschland) über einen Untersuchungszeitraum von 19 Tagen zu sechs Zeitpunkten (0., 3., 5., 15., 17. und 19. Tag). Gruppe I diente als Kontrollgruppe und wurde nicht mit Plasma behandelt. Gruppe II wurde 30 Sekunden stationär und Gruppe III 60 Sekunden mäanderförmig mit kaltem Plasma behandelt. Im Rahmen der materialografischen Untersuchungen wurden insgesamt 2160 Profilometermessungen, 240 Raster-Kraft-Mikroskopie (AFM)-Messungen, 117 Photoelektronenspektroskopie(XPS)-Messungen und 27 Wasserkontaktwinkelmessungen durchgeführt.
Die statistische Analyse wurde für die einzelnen Gruppen der Profilometermessung durchgeführt. Aufgrund der schiefen Verteilung der Ergebnisse wurden nicht-parametrische Tests wie der Kruskal-Wallis- und der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test angewendet.
Im Ergebnis konnten in der Wasserkontaktwinkelmessung und der Photoelektronenspektroskopie Veränderungen der Probenoberfläche nach der 30 s stationären und der 60 s mäanderförmigen Plasmabehandlungsvarianten aufgezeigt werden. Nach der Plasmabehandlung zeigte sich in den XPS-Messungen mit der Häufigkeit der Behandlungen eine Abnahme der Kohlenstoffanteile und gleichzeitig steigende Sauerstoff- und Füllkörperanteile wie Silizium an der Probenoberfläche. Der vermehrte Einbau von Sauerstoffverbindungen nach den erfolgten Plasmabehandlungen resultierte im Rahmen der Kontaktwinkelmessungen in einer Entwicklung zu hydrophileren Oberflächen. Das Absinken der Kohlenstoffverbindungen und der Anstieg von Elementen der Füllkörper lässt ein Abtragen der Matrix zwischen den Füllkörpern der dentalen Komposite vermuten. Im Rahmen der AFM- und Profilometermessungen konnte keine eindeutige Veränderung der Oberflächenrauheit nach einer Plasmabehandlung festgestellt werden. Die in dieser Studie aufgezeigten Ergebnisse tragen zu einem ersten Erkenntnisgewinn im Themenbereich des plasmaassoziierten Risikopotentials in Bezug auf dentale Komposite bei. Es sind weiterführende Untersuchungen in diesem Zusammenhang nötig, um die aufgezeigten Ergebnisse dieser Studie in Bezug auf die intraorale Anwendungssicherheit der Plasmabehandlung für die Patient(inn)en weiter auszubauen.
In dieser Arbeit sollte untersucht werden welche Probleme aus der ersten ärztlichen Leichenschau bei der zweiten Leichenschau vor Feuerbestattung im Zeitraum vom 01.01.2018-31.12.2021 im Versorgungsgebiet des Institutes für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald auffielen und zum Anhalten des Leichnams führten. Für den gleichen Zeitraum wurde zusätzlich im Rahmen der amtsärztlichen Kontrolle die Fehler der Todesbescheinigungen des Landkreises Vorpommern-Greifswald ausgewertet. Außerdem wurde die Einflussmöglichkeit durch Fortbildungen auf die Qualität der ärztlichen Leichenschau betrachtet.
Einleitend wurde die obligatorische ärztliche Leichenschau und die Vielfältigkeit der Maßnahmen zur Qualitätsverbesserung und -sicherung in den unterschiedlichen Bundesländern betrachtet. Des Weiteren wurde das zeitaufwendige Verfahren des Institutes für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald geschildert mit dem versucht wurde durch kleine, individuelle Schulungen und Fortbildungen die leichenschauenden Ärzte auf Fehler hinzuweisen und so die Qualität der ärztlichen Leichenschau zu verbessern.
Es wurden daher die Angaben des Blatt 3 des Vertraulichen Teiles der Todesbescheinigung in M-V der 36.419 Sterbefälle, die in den Krematorien Greifswald und Neubrandenburg kremiert wurden und auch die Ergebnisse der zweiten Leichenschauen vor Feuerbestattung, retrospektiv untersucht. Die Fehler und Auffälligkeiten wurden in vordefinierte Kategorien erfasst und den verschiedenen Arztkategorien zugeordnet. Bei der amtsärztlichen Kontrolle der Todesbescheinigungen wurden die dokumentierten Fehler der 15.449 Sterbefälle des Landkreises Vorpommern-Greifswald retrospektiv untersucht. Hierbei wurden die Fehler in vordefinierte Kategorien erfasst und den verschiedenen Arztkategorien zugeordnet. Es wurden die Fortbildungsmaßnahmen erfasst die durch die Ärzte des Institutes für Rechtsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald in den Jahren 2018-2021 zum Thema „Ärztliche Leichenschau“ durchgeführt wurden. Außerdem wurden im Zeitraum von 2019-2021 die dokumentierten Anrufe von leichen-schauenden Ärzten auf dem Diensttelefon der Rechtsmedizin mit Nachfragen zur ärztlichen Leichen-schau dokumentiert und retrospektiv ausgewertet.
Festzustellen war, dass im untersuchten Zeitraum zunächst ein Rückgang der angehaltenen Fälle bei der zweiten Leichenschau vor Feuerbestattung zu verzeichnen war mit einem erneuten Anstieg 2021 sogar über das Ausgangsniveau hinaus. Nummerisch wurden die meisten Fehler durch im Krankenhaus tätige Ärzte gemacht. In den einzelnen Fehlerkategorien konnte kein eindeutiger rückläufiger Trend fest-gestellt werden, bzw. zumeist zeigte sich ein erneuter Anstieg der Zahlen im Jahr 2021. Bei den Versuchen die angehaltenen Fälle telefonisch zu klären, konnten 40 % der Fälle nach einem Telefonanruf direkt wieder durch die Rechtsmedizin freigegeben werden. Bei den gerichtlich angeordneten Sektionen zeigte sich prozentual eine deutliche Zunahme im Vergleich zu den bei der Polizei angezeigten Fällen. Die meisten Fälle (55 %), die einer gerichtlichen Obduktion zugeführt wurden, waren bei der zweiten Leichenschau vor Feuerbestattung wegen Petechien angehalten worden. Bei den amtsärztlich kontrollierten Todesbescheinigungen des Landkreises Vorpommern-Greifswald lagen die Fehlerquoten zwischen 8,31 % und 12,72 %. Dabei entfielen auf die Kategorien der formalen Fehler bis zu 60 % der zu beanstandenden Todesbescheinigungen, wobei hier zumeist „Kodierung fehlend“ (44 %) und „Sterbezeitpunkt fehlend“
(33 %) auffielen. In der Kategorie der Diagnosefehler entfielen 33 % der fehlerhaften Todesbescheinigungen auf „keine kausale Verknüpfung“. In der Kategorie „Sterbezeitpunkt fehlend“ war über den unter-suchten Zeitraum ein statistisch signifikanter Rückgang zu verzeichnen. Bei den Diagnosefehlern waren statistisch signifikante Rückgänge in den Kategorien „keine Diagnose angegeben“ und „nur Endzustand angegeben“ feststellbar. Die Anzahl der telefonischen Nachfragen von Ärzten zur Leichenschau auf dem Diensttelefon stieg im untersuchten Zeitraum stetig an. Ein deutlicher Rückgang war im Bereich der Fortbildungstätigkeiten zum Thema „Ärztliche Leichenschau“ zu verzeichnen, da durch die SARS-CoV-2-Pandemie die Fortbildungen abgesagt werden mussten.
Die Qualität der ärztlichen Leichenschau war vergleichbar mit anderen Studien. Ganz entscheidend für die Qualität scheint neben der studentischen Lehre, wiederkehrende Fortbildungsmaßnahmen zu sein. Dies deckt sich mit dem deutlichen Rückgang der Schulungsmaßnahmen im Jahr 2020 und 2021 und dem deutlichen Anstieg an angehaltenen Fälle in den Krematorien im Jahr 2021 und der Zunahme der fehlerhaften Todesbescheinigungen. Es sollte über verpflichtende Schulungen zum Thema „Ärztlichen Leichenschau“ und die Vorstellung des bundeslandspezifischen BestattGes und der Todesbescheinigung bei Aufnahme der ärztlichen Tätigkeit in einem anderen Bundesland nachgedacht werden.
In M-V wäre zudem eine Anpassung der Todesbescheinigungen, bezüglich der Möglichkeit eine natürliche Todesart zu deklarieren hilfreich, die Möglichkeit eine Todesbescheinigung als „vorläufig“ zu markieren sollte geschaffen werden.
Gerade auch bei den Todesbescheinigungen scheint es trotz vorgegebener Kriterien, gerade bei den Diagnosefehlern, einen größeren Ermessensspielraum zu geben, so dass einzelnen Studienergebnisse nicht unmittelbar miteinander vergleichbar scheinen. Trotz des hohen zeitlichen Aufwandes der telefonischen Kontaktaufnahmen bei Anhaltungen im Krematorium und den schriftlichen Korrekturvorschlägen bei fehlerhaft ausgestellten Todesbescheinigungen ist unsererseits die enge Zusammenarbeit mit den klinischen Fachrichtungen wichtig und erfolgsversprechend.
Das Krankheitsbild des Hydrozephalus stellt mit seiner komplexen Pathophysiologie eine Herausforderung in der Neurochirurgie dar. Die Folgen dieser Erkrankung können von leichten Beschwerden, über schwere demenzielle Symptome bis hin zum vorzeitigen Tod reichen. [7] Durch eine frühzeitige Behandlung können dessen Symptome und das Risiko für krankheits-bedingte Komplikationen reduziert werden. Als Therapieformen stehen verschiedene Shuntsysteme und die endoskopische Drittventrikulostomie (ETV) zur Verfügung, wobei sich letztere insbesondere bei obstruktivem Hydrozephalus als bevorzugte Therapieoption etablierte [14, 68, 92, 107]. In der bisherigen Literatur wurden die Erfolgsraten bei einem kommunizierenden Hydrozephalus zwischen 21 % und 75 % angegeben [14, 43, 54, 58-61, 64]. Zudem können bei bestimmter Indikation mehrere ETV durchgeführt werden. Bislang wurden diese sogenannten Rezidiv-ETV in 15 Studien analysiert, wobei die Erfolgsrate zwischen 37,1 % und 100% lag [25, 33, 34, 53, 55, 73-82].
Ziel dieser Arbeit war es die Effektivität und Sinnhaftigkeit einer ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus und einer Rezidiv-ETV zu überprüfen und im Hinblick auf Alternativtherapien kritisch zu analysieren sowie mögliche Prädiktoren für einen Erfolg statistisch auszuwerten.
Für die vorliegende Dissertation wurden Daten von 378 Patienten mit insgesamt 408 ETV über einen Langzeitverlauf von 294 Monaten ausgewertet, von denen jeweils 29 Patienten eine ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus oder mindestens eine Rezidiv-ETV erhielten. Dabei konnten keine Erfolge bei kommunizierendem Hydrocephalus verzeichnet werden, weshalb dieser keine geeignete ETV-Indikation darstellt und somit zukünftig eine Shunt-Implantation sinnhafter ist. Die Gesamterfolgsrate bei Patienten mit Rezidiv-ETV betrug 31%. In der statistischen Analyse fiel auf, dass tendenziell mehr pädiatrische Patienten in der Misserfolgsgruppe der Rezidiv-ETV vorkamen und die Erfolgsgruppe ausschließlich aus männlichen Patienten bestand. Trotzdessen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit Erfolg und Misserfolg der Rezidiv-ETV in Bezug auf Ätiologie, den Misserfolgsgrund der initialen ETV und das Lebensalter. Die statistische Signifikanz hinsichtlich des Geschlechtes sollte kritisch hinterfragt werden. Eine VP-Shunt-Implantation vor initialer ETV zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante, Reduktion der Erfolgsrate einer Rezidiv-ETV. Der umfangreiche Langzeitverlaufs dieser Arbeit erlaubte einen Vergleich zwischen frühem und spätem Versagen einer Rezidiv-ETV, wobei die Erfolgsrate bei frühen Rezidiv-ETV tendenziell geringer, jedoch ohne statistische Signifikanz, ausfiel.
Der Blepharospasmus ist eine Erkrankung, bei der es zu häufig wiederkehrenden Kontraktionen der Lidmuskulatur beider Augen kommt und gehört zu den fokalen Dystonien. Die Pathophysiologie dieser Bewegungsstörung ist noch nicht vollständig geklärt. Die Ursachenforschung und damit ein besseres Verständnis des Blepharospasmus ist wichtig, da der Blepharospasmus für die Patienten sehr behindernd sein kann. Die bisherigen Therapien des Blepharospasmus sind sicher, aber aktuell lediglich symptomorientiert. Auch deshalb sind Untersuchungen zur Pathophysiologie des Blepharospasmus sinnvoll. Derzeitige Vorstellungen zur Pathophysiologie des Blepharospasmus legen nahe, dass Veränderungen in einem Netzwerk vorliegen, welches aus den Basalganglien, dem Kleinhirn, dem Thalamus und dem sensomotorischen Kortex besteht. Zudem sind wahrscheinlich andere Strukturen wie die peripheren Schmerzrezeptoren und der visuelle Kortex beim Blepharospasmus betroffen. Während die Basalganglien, das Kleinhirn, der Thalamus und den sensomotorischen Kortex vorrangig für die Verarbeitung der sensorischen und motorischen Informationen verantwortlich sind, deuten mehrere Hinweise darauf hin, dass diese Strukturen auch bei der Verarbeitung von Informationen im Zusammenhang mit dem Riechen und dem Schmecken von Bedeutung sind. Basierend auf diesen Überschneidungen der beteiligten neuroanatomischen Strukturen stellt sich die Frage, ob Veränderungen des Riech- und Schmeckvermögens bei Patienten mit Blepharospasmus gefunden werden. Ferner wurde im Rahmen dieser Studie der Frage nachgegangen, ob die Behandlung mit Botulinumtoxin eine Auswirkung auf das Riechen und Schmecken bei Patienten mit Blepharospasmus hat.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 19 Patienten mit einem Blepharospasmus (Alter 66.6 ± 8.7 Jahren, 14 Frauen und 5 Männer) und 15 gesunde Kontrollpersonen (Alter 65.9 ± 8.4 Jahren, 9 Frauen und 6 Männer) untersucht. Davon wurden zehn Patienten mit und ohne die Wirkung vom Botulinumtoxin untersucht und dazu passend zehn Kontrollpersonen im Abstand von vier Wochen zweimal untersucht. Die Erfassung der Riechschwelle, Geruchsidentifikation und -diskrimination fand mit den Sniffin‘ Sticks statt. Zudem wurden die Taste Strips verwendet, um den Geschmackssinn der Probanden zu bewerten. Des Weiteren wurden kognitive Funktionen und psychiatrische Veränderungen als bekannte Komorbiditäten des Blepharospasmus erfasst und mit den Ergebnissen beim Riechen und Schmecken korreliert.
Patienten mit einem Blepharospasmus hatten eine signifikant geringere Riechschwelle als die Kontrollpersonen. Ferner war der Anteil der Patienten, die eine Hyposmie aufwiesen, höher als bei den Kontrollpersonen. Die motorischen, die nicht-motorischen sowie die psychiatrischen Symptome korrelierten nicht mit den Defiziten bei der Riechschwelle. Es fand sich keine Schmeckstörungen und auch die Geruchsdiskriminierung sowie die Geruchsidentifikation waren bei den Patienten mit Blepharospasmus unauffällig. Auch fand sich kein wesentlicher Unterschied beim Riechen oder Schecken bei der Behandlung der Patienten mit Botulinumtoxin.
Die gefundenen Riechstörung sind weniger ausgeprägt als bei der zervikalen Dystonie, können aber zum besseren Verständnis der Erkrankung des Blepharospasmus beitragen. Vergleichend mit Befunden von Läsionsstudien deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Thalamus und das Kleinhirn eventuell in der Pathophysiologie des Blepharospasmus beteiligt sein könnten. Eine genaue Benennung der Ursachenlokalisation ist schwierig, da es sich beim Blepharospasmus wahrscheinlich um eine Netzwerkerkrankung handelt und somit verschiedene Strukturen betroffen sein können. Die Behandlung der Patienten mit Blepharospasmus mit Botulinumtoxin beeinflusst wahrscheinlich nicht das Riechen und Schmecken und ist damit auch aus dieser Sicht als eine eher sichere Behandlungsmöglichkeit anzusehen. Weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet, zum Beispiel mittels neurophysiologischer Untersuchungsverfahren zum Riechen und Schmecken oder bildgebenden Untersuchungsverfahren, sind mit Spannung zu erwarten.
Die Praxis der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten – eine Observationsstudie
(2023)
Die Sepsis ist noch immer ein weit verbreitetes und gefürchtetes Krankheitsbild und kann prinzipiell jeden Menschen betreffen. Die Ausprägung und der Verlauf der Erkrankung können je nach Individuum, Vorerkrankungen und Erregern sehr unterschiedlich sein und bedürfen daher eines komplexen Zusammenspiels unterschiedlicher Therapiesäulen. Eine der Therapiemaßnahmen ist die Verabreichung von Blutprodukten. Diesbezüglich hat die Surviving Sepsis Campaign (SSC) Empfehlungen herausgegeben, deren Umsetzung in der klinischen Praxis bisher noch nicht ausreichend untersucht wurde.
Primäres Ziel der hier diskutierten Observationsstudie war daher die retrospektive Analyse der klinischen Praxis des Transfusionsmanagements bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die an der Universitätsmedizin Greifswald in den Jahren 2010-2013 auf einer Intensivstation behandelt wurden. Dabei stand die Untersuchung der Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten im Vordergrund, jedoch wurden auch die Gaben von Fresh Frozen Plasma und Thrombozytenkonzentraten analysiert. Von den Patienten wurden neben allgemeinen Daten auch jede Transfusion von Blutprodukten während des aktuellen Krankenhausaufenthaltes vor Sepsisbeginn und bis 28 Tage nach Sepsisbeginn einschließlich der jeweiligen Transfusionstrigger erfasst und ausgewertet.
Von den 614 eingeschlossenen Patienten erhielten 79,8 % ein Blutprodukt. Der mittlere Hb-Wert (Hämoglobinwert), der als Transfusionstrigger zu der Verabreichung eines Erythrozytenkonzentrats führte, war 5,1 mmol/l. Die Daten bzgl. der Sterblichkeit der Patienten zeigten sich widersprüchlich, sodass anhand dieser Arbeit keine Aussage zu Ursache und Wirkung der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten möglich ist. Es konnte lediglich festgestellt werden, dass in dem Zeitraum 2010-2013 an der Universitätsmedizin Greifswald in der Praxis ein höherer Transfusionstrigger genutzt wurde als in der Leitlinie der SSC empfohlen (4,4 mmol/l). Dabei fanden allerdings weitere Einflussfaktoren, die zu einer Transfusion führen können, wie z. B. der klinische Zustand des Patienten, Einsatz von Vasopressoren oder auch geplante operative Eingriffe keine Berücksichtigung.
Um die aktuelle Empfehlung der SSC von 2021 für ein restriktives Transfusionsmanagement zu stützen, sind weitere multizentrische und randomisierte Studien notwendig, die u. a. auch weitere Einflussfaktoren für eine Transfusion außer dem Hb-Wert untersuchen.
Das kolorektale Karzinom stellt mit ca. 63.000 Neuerkrankungen pro Jahr die zweithäufigste Tumorerkrankung in Deutschland dar.1 Weltweit wird bis 2030 mit einem Anstieg der Inzidenz und Mortalität um 60 % gerechnet..264 Dabei steigt die Zahl der Kolonkarzinome in Schwellenländern bereits deutlich an und betrifft immer jüngere Menschen.2 Aufgrund dieser gesundheitlichen Herausforderungen ist die Entwicklung neuer Therapieverfahren von besonderem Interesse. Mit der Entdeckung einer möglichen Beteiligung von Gerinnungsproteasen an der Progression verschiedener Karzinome, darunter auch kolorektaler Erkrankungen, wurde ein neuer therapeutischer Angriffspunkt geschaffen, der im Rahmen der vorliegenden Dissertation untersucht werden sollte. Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Wirkung des aktivierten Gerinnungsfaktors FXa und der PAR2-Aktivierung auf das Kolonkarzinom in vitro und in vivo.
In vitro wurden drei verschiedene Kolonkarzinomzelllinien (murine MC38 Zellen, humane HCT116 Zellen und humane CaCo2 Zellen) vergleichend auf den Einfluss von FXa untersucht. Es konnte beobachtet werden, dass die Proliferation und Migration von MC38 Zellen durch FXa, nicht aber durch Thrombin signifikant erhöht wird. Der gleiche Effekt wird im Wound Scratch Assay nach selektiver PAR2-Aktivierung (Protease Activated Receptor 2) beobachtet, was auf einen PAR2-gesteuerten Migrationseffekt in MC38 Zellen hindeutet, da FXa seine zellulären Effekte über PAR2 vermitteln kann. Darüber hinaus kann eine Beteiligung des EGFR an dieser FXa-induzierten Migration bestätigt werden. Im Western Blot zeigt sich eine verstärkte Aktivierung der Signalmoleküle p38 MAPK, p44/42 MAPK und AKT nach FXa-Stimulation als mögliche Ursache der migratorischen und proliferativen Effekte des Gerinnungsfaktors. Der Einsatz des EGFR-Inhibitors Erlotinib zeigte eine Beteiligung des EGFR an der Aktivierung von p38 MAPK und AKT in MC38 Zellen. Die Stimulation von Kolonkarzinomzellen der Maus mit FXa führt zudem zu einer signifikant erhöhten Expression von PAR2.
Die aktivierten Gerinnungsfaktoren FXa und Thrombin haben dagegen keinen Einfluss auf die Proliferationsrate von humanen HCT116 und CaCo2 Zellen in vitro. Während die Motilität von CaCo2-Zellen durch FXa und Thrombin reduziert wird, erhöhen diese die Migrationsfähigkeit von HCT116-Zellen signifikant. Die selektive PAR2-Aktivierung führt ebenso wie FXa zu einer reduzierten Motilität der CaCo2-Zellen. Dies deutet auf einen PAR2-vermittelten Effekt hin. In HCT116 Zellen löst sowohl eine PAR1- als auch eine PAR2-Aktivierung eine signifikant erhöhte Zellmigration aus. Das zugrundeliegende promigratorische Signal nach FXa-Stimulation konnte mittels Western Blot in der gesteigerten Phosphorylierung von p38 MAPK und p44/42 MAPK in CaCo2 Zellen gefunden werden. In HCT116 Zellen hatte FXa keinen Einfluss auf die Aktivierung dieser Signalmoleküle.
In vivo wurde erfolgreich ein Tiermodell für die subkutane Injektion von murinen Kolonkarzinomzellen etabliert. Dabei werden eine Million MC38 Zellen in die Flanke von C57Bl/6J Wildtyp und PAR2-KO Mäusen mit C57Bl/6J Hintergrund injiziert und das Tumorwachstum über 21 Tage beobachtet. Die Ergebnisse zeigen einen entscheidenden Einfluss von PAR2 auf die Tumorentstehung. PAR2-KO Mäuse weisen nach 21 Tagen signifikant kleinere Tumore auf als ihre Wildtyp Artgenossen. PAR2-KO Tiere müssen zudem seltener aufgrund ihres Gesundheitszustandes vorzeitig aus dem Versuch genommen werden. Auffällig ist auch das größere Milzgewicht im Verhältnis zum Körpergewicht bei PAR2-KO Tieren, was auf gesteigerte Inflammationsreaktionen hindeuten könnte. Der Einsatz eines direkten FXa-Hemmers (Apixaban) in klinisch relevanten Dosierungen hat in vivo keinen signifikanten Einfluss auf die Progression des Kolonkarzinoms.
Die in dieser Arbeit generierten Daten belegen vor allem die Bedeutung von PAR2 für die Progression des Kolonkarzinoms: In vitro können zum Teil starke, aber sehr unterschiedliche Effekte des aktivierten Gerinnungsfaktors FXa bzw. des aktivierten PAR2 auf kolorektale Karzinomzellen beobachtet werden. In vivo hingegen zeigt sich, dass weniger FXa als vielmehr die Aktivierung von PAR2 direkt an der Progression des kolorektalen Karzinoms beteiligt ist. Durch molekularbiologische Untersuchungen mittels PCR konnte zudem eine Beteiligung des S1P-Signalweges nachgewiesen werden.
Bereits seit dem Ende des 20. Jahrhunderts ist bekannt, dass PAR1 in verschiedenen Krebsarten überexprimiert wird und direkt mit der Malignität von Tumorerkrankungen assoziiert werden kann. Auch eine steigende PAR2-Expression kann mit einem schlechteren Outcome bei Patienten mit Magen- oder Prostatakrebs in Verbindung gebracht werden.186 In der vorliegenden Arbeit konnte der Zusammenhang zwischen PAR2-Signaling und einer schlechteren Prognose im Darmkrebs-Tiermodell bestätigt werden. Die Expression des Rezeptors im Endothel oder im Gastrointestinaltrakt, in direkter Umgebung des Tumors, kann einen starken Einfluss auf das Tumorgeschehen ausüben. Die Inhibition von PAR2 oder des nachgeschalteten PAR2-Signalings könnte daher einen vielversprechenden neuen Therapieansatz beim kolorektalen Karzinom darstellen.
Die Sepsis ist nach wie vor eine Erkrankung mit hoher Sterblichkeit. Der Schlüssel zur erfolgreichen Sepsistherapie ist eine schnelle Diagnostik. Die Blutkulturabnahme ist ein etabliertes Goldstandardverfahren in der Sepsisdiagnostik, jedoch sind die Positivitätsraten gering und die Diagnostik ist zeitaufwändig. Es gibt vereinzelt Studien, die darauf hindeuten, dass eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei Notaufnahmepatienten möglich ist. Ziel dieser Dissertation ist es, zu untersuchen, ob Blutkulturergebnisse auch bei Intensivpatienten durch das PCT prädizierbar sind. Im Rahmen der prospektiven klinischen Beobachtungsstudie (BEMIDIA) wurden im Zeitraum von November 2016 bis Dezember 2017 zeitgleich Blutkulturen und EDTA- Röhrchen zur PCT-Bestimmung bei 488 Intensivpatienten mit dem Verdacht auf eine Infektion abgenommen und ausgewertet. Zwar zeigen sich zwischen positiven und negativen Blutkulturen signifikant unterschiedliche PCT-Werte (p = 0,004), jedoch ist eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen durch das Procalcitonin bei einer AUC von 0,588 (p < 0,007) mit Cut-off von 2,72 μg/l mit einer Sensitivität von 41,00 % und einer Spezifität von 74,5 % nicht möglich. Die PCT-Werte von gramnegativen Bakterien und grampositiven Bakterien unterschieden sich ebenfalls signifikant (p < 0,000). Mit einer AUC von 0,768 (p < 0,001) mit einem optimalen Cut-off bei 2,04 μg/l mit einer Sensitivität von 75,9 % und einer Spezifität von 71,0 % scheint eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei gramnegativen Bakterien hingegen möglich zu sein. Auch für die Fokusse ‚Abdomen‘ und ‚Urosepsis‘ scheint eine Prädiktion durch PCT möglich zu sein. Für die Sepsis mit dem Fokus ‚Abdomen‘ ergab sich eine AUC von 0,744 mit einem optimalen Cut-off von 0,71 μg/l mit einer Sensitivität von 77,7 % und einer Spezifität von 61,6 %. Für die Urosepsis ergab sich eine AUC von 0,732 mit einem optimalen Cut-off von 1,38 μg/l mit einer Sensitivität von 76,2 % und einer Spezifität von 63,0 %. Die Procalcitonin-Werte von Patienten mit schwerer Sepsis und im septischen Schock unterschieden sich signifikant (p > 0,000) von den Werten der Patienten ohne Erfüllung der Sepsiskriterien. Eine Sepsis, eine schwere Sepsis oder ein septischer Schock sind durch das PCT mit einer AUC von 0,800 (p < 0,000) und mit einem optimalen Cut-off von 0,38 μg/l mit einer Sensitivität von 82,3 % und einer Spezifität von 66,3 % prädizierbar. Die niedrigsten PCT-Werte wurden durch Kontaminationserreger wie Propionibakterien und Koagulase-negative Staphylokokken erreicht. Diese Werte lagen unterhalb des Medians negativer Blutkulturen. Jedoch ließ sich in unserer Studie keine Prädiktion durch das PCT feststellen, um eine mögliche Kontamination von richtig positiven Blutkulturen zu unterscheiden. Für Kontaminationserreger ergab sich eine AUC von 0,629 (p = 0,285) mit einem optimalen Cut-off von 0,17 μg/l mit einer Sensitivität von 72,7 % und einer Spezifität von 66,7 %.
Im Vergleich zu Notaufnahmepatienten zeigen unsere Ergebnisse, dass bei Intensivpatienten eine Prädiktion von Blutkulturen durch das PCT, bis auf einzelne Subgruppen wie ‚Fokus‘ und ‚Bakterienart‘, nicht möglich ist. Eine Prädiktion einer Sepsis hingegen scheint möglich zu sein. Insbesondere die Prädizierbarkeit einer Kontamination scheint von großem Interesse zu sein. Um eine endgültige Aussage zu treffen, sind jedoch größere, multizentrische, kontrollierte, randomisierte klinische Studien notwendig.
Die weltweit zunehmende gesellschaftliche Mobilität, Globalisierungsbewegungen, Flüchtlingsströme und der Fernreisetourismus führen verstärkt zur Einreise von Migrant*innen mit genitalen, dentalen und weiteren Mutilationen ihres Körpers nach Europa. Dieses hat neben der gesellschaftlichen eine außerordentliche medizinische Relevanz. Eine patientenorientierte, erfolgreiche medizinische Behandlung ohne negative psychische und physische Folgen ist nur auf der Grundlage profunder Kenntnisse der kulturellen und ethnienspezifischen Besonderheiten möglich. Die Doktorarbeit wendet sich daher zunächst der Analyse von Zahndeformierungen mit ihren Ursachen, Folgen und den assoziierten Mutilationen zu und beschreibt bekannte Formen. Diese sind innerhalb des subsaharischen Raums Afrikas die einfache Zuspitzung der Zähne, die Zacken- und Lückenfeilung der Zähne, das Ausbrechen von Zähnen und das Verdrängen der Zähne aus ihrer ursprünglich anatomisch korrekten Stellung. In einem folgenden Schritt werden die genitalen Mutilationen wie u.a. die Klitorektomie, Labienexzision und Infibulation dargestellt und dazu die Ursachen, Folgen, juristische Dimension sowie Handlungsmöglichkeiten erläutert. Weiterhin werden Mutilationsformen aufgeführt, die im europäischen Raum kaum populär sind. Zu diesen zählen das sog. „Brustbügeln“, die Brustinzisionen, die Verlängerung der Genitalien sowie die Mutilationen der Skopzen. Die Prozedur des Brustbügelns ist in der Arbeit hinsichtlich ihres protektiven Motivs und ihrer mutilationsspezifischen Eigenheiten eingehend beschrieben. Die Brustinzisionen erfolgen bei der gezielten Anlegung von Narben (Skarifikationen) innerhalb eines Abhärtungsprozesses. Die Elongation der Labien richtet sich durch exzessives Dehnen der Genitalien auf eine rein ästhetische Komponente. In der Sekte der Skopzen wird die weibliche Brust mit dem Ziel eines Askesezustandes entfernt.
Weiter zählen zu den Mutilationspraktiken die im Kindesalter angebrachten „Infant Mutilation“. Mit der Enukleation, dem Ausreißen von Zahnkeimen und dem „Tea-Tea, der Zufügung von Schnitten auf der Brust, soll im Fall einer kindlichen Krankheit eine vermeintliche Kuration erreicht werden.
Mutilationspraktiken des subsaharischen Raums sind nach Literatur, allgemeinen Berichten und Berichten von Augenzeugen und Augenzeuginnen nicht auf einen Körperteil begrenzt und werden nicht auf lediglich eine Art ausgeführt. Es gibt einzelne Hinweise darauf, dass sie in Kombination auftreten. Dieses mögliche Auftreten von Kombinationen begründet in der vorliegenden Arbeit die Entwicklung der elementaren These, dass bei dem Vorhandensein offensichtlich erkennbarer Mutilationen im Sinne einer Korrelation auf weitere vorhandene Mutilationen zu schließen ist.
Für den Beleg dieser These wird auf der Grundlage einer systematischen Literaturrecherche aus einer tabellarischen Erfassung, einer kartographischen und einer inhaltlichen Betrachtung das zentrale Fazit dieser Arbeit gewonnen.
Die genannte tabellarische Auflistung erfasst in einer Dreigliederung einerseits Ethnien mit Zahndeformierungen, kategorisiert gemäß der Einteilung von Schröder, andererseits gleichzeitig auftretende Genitalmutilationen, kategorisiert gemäß der Einteilung der WHO und letztlich weitere Mutilationen. Die quantitativ am stärksten mit Korrelationen vertretene Zahnmutilationsart ist das Ausbrechen von Zähnen (Typ III), gefolgt von der einfachen Zuspitzung der Zähne (Typ I). Hinsichtlich der genitalen Verstümmelungen zeigt die Kliterektomie (WHO-Typ I), gefolgt von der Labienexzision (WHO-Typ II) die meisten Korrelationen.
Die genannte Auswertung kartographischen Materials lässt den Schluss zu, dass sich ein räumlich geographisches Vorkommen dentaler und genitaler Mutilationen wie ein Gürtel über den afrikanischen Kontinent zieht und mit geringen Ausbreitungs-unterschieden im subsaharischen Raum beträchtliche Korrespondenzen aufweist. Der genannte Überschneidungsbereich verläuft gleichermaßen gürtelartig. Dieser ist in einer eigenhändig erstellten Karte dargestellt und ermöglicht Ärzt*innen schnell eine Risikoeinschätzung ihrer Patientinnen bei Wissen um deren Herkunft.
Die letzte und inhaltliche Korrelationsebene ergibt sich aus ethnienspezifischen Grundlagen. Bei vielen afrikanischen Völkern ist das Leben in Abschnitte mit unterschiedlichen gesellschaftsinternen Rechten und Verpflichtungen gegliedert. Die jeweilige Stufe findet ihren Ausdruck in entsprechend angebrachten Mutilationen. Die sog. „Initiationsstufen“ werden im Lebenszyklus durchlaufen. Es werden sukzessive Mutilationen an unterschiedlichen Körperstellen vorgenommen. Sofern eine Ethnie dem Initiationsritus folgt, ist das Vorliegen mehrerer Mutilationsarten wahrscheinlich und künftige Deformierungen sind nicht auszuschließen. Entsprechend ist dieses exemplarisch für den Lebenszyklus der Massai dargelegt.
Die vorliegende Arbeit soll einen wichtigen Beitrag zur medizinischen Aufklärung über subsaharische Mutilationspraktiken leisten. Sie gibt Hilfestellung für ein interdisziplinäres Vorgehen in Diagnostik und Therapie. Die Dissertation soll als Ausgangspunkt für weitere interdisziplinäre Forschung verstanden werden.
Krankheitserfahrung und Ethik: Ein Beitrag zur Frage der Verantwortung von Patientenorganisationen
(2023)
Die vorliegende Dissertationsarbeit analysiert die Verantwortung von
Patientenorganisationen gegenüber ihren Mitgliedern und die sich daraus ergebenden
Handlungsmotive.
Als zentrale Elemente erweisen sich dabei die Möglichkeiten, individuelle
Krankheitserfahrungen ihrer Mitglieder zu erfassen und eine vermittelnde Rolle
zwischen Patient:innen und Forschenden bzw. medizinischem Fachpersonal
einzunehmen. Individuelle Krankheitserfahrungen (in der Fachliteratur überwiegend
als „experiential expertise“ bekannt) stellen besonders bei chronischen und nicht
heilbaren Erkrankungen eine wichtige Ressource dar. Wissenschaftliche Fortschritte,
die die Krankheitslast senken und die Lebensqualität der Betroffenen erhöhen, hängen
maßgeblich von dieser Ressource ab. Zugleich sind Betroffene von chronischen und
nicht heilbaren Erkrankungen häufig durch starke Patientenorganisationen vertreten.
Aus diesem Grunde handelt es sich bei Patientenorganisationen um die idealen
Akteurinnen, um „experiential expertise“ gewinnbringend in Forschungsaktivitäten
einzubringen.
Dabei werden Patientenorganisationen aufgrund der bei ihnen vorhandenen
Eigenschaften Intentionalität und Handlungsfähigkeit als eigenständige, moralisch
handelnde Akteurinnen identifiziert. In beiden Aspekten überwinden
Patientenorganisationen Limitationen von Individuen: Ihre Intentionalität formt sich aus
den kollektiven Bedürfnissen ihrer Mitglieder und ihre Handlungen sind aufgrund der
Kollektivität wirkmächtiger.
Die Anwendungsrelevanz der vorgenannten Erkenntnisse wurde im Rahmen dieser
Dissertation mittels einer qualitativen Interviewstudie mit an chronischer Pankreatitis
erkrankten Mitgliedern der Patientenorganisation „Deutsche Pankreashilfe e.V.“
bestätigt. Die Ergebnisse zeigen, dass bei dieser nicht heilbaren und phasenweise
verlaufenden Erkrankung, abseits der Behandlung der akuten Krankheitsphasen, ein
Ausbau der Psychoedukation und gesellschaftlicher Aufklärungsarbeit einen
signifikanten Beitrag zur Senkung der Krankheitslast leisten könnte.
Die vorliegende Dissertation liefert eine ethische Argumentation zur Nutzung des
Potenzials von Patientenorganisationen zur langfristigen Verbesserung der
Lebensqualität ihrer Mitglieder. Weitere Forschung ist notwendig, um eine
praxisorientierte Umsetzung der Erkenntnisse bei hoher Heterogenität von
Krankheiten und Patientenorganisationen zu ermöglichen.
In den letzten Jahren gewannen ω-Transaminasen zunehmend an Bedeutung. Ihr breites Substratspektrum, das sowohl Aminosäuren als auch Amine umfasst, macht sie interessant für biotechnologische Anwendungen. Im Gegensatz zu α-Aminotransferasen sind ω-Aminotransferasen nicht auf α-Aminosäuren als Aminodonor bzw. α-Ketosäuren als Aminoakzeptoren beschränkt. Auch sind einige ω-Transaminasen in der Lage, Aldehyde oder Ketone zu aminieren. Dadurch sind sie vielseitig einsetzbar. Seit ihrer Entdeckung wurden ω-Transaminasen in einer Vielzahl von Organismen nachgewiesen. Viele dieser Enzyme stammen aus Pilzen und Bakterien. Da es ständig Bedarf an neuen Transaminasen gibt, wurden verschiedene Organismen auf das Vorhandensein solcher Enzyme untersucht. Die Hefe Blastobotrys raffinosifermentans LS3 ist einer dieser Organismen. Für diese Hefe existiert bereits eine Vielzahl biotechnologischer Anwendungen, was unter anderem an ihren vielseitigen physiologischen Möglichkeiten liegt. Um das Spektrum dieses Stammes noch zu erweitern, wurde sein Genom auf ORFs gescannt. Die ermittelten ORFs wurden translatiert und die so erhaltenen, theoretischen Proteine in einer Proteindatenbank gespeichert. Die Einträge dieser Datenbank wurden einem „hmmerscan“ (hmm ist kurz für „hidden Markov model“) unterzogen. Dabei werden die Proteine in sogenannte Pfams, kurz für Proteinfamilien, eingeteilt. Drei Proteine wurden der Familie PF00202.21 zugeordnet. Das ist die sogenannte Aminotran_3 Familie. In dieser Familie befinden sich eukaryotische ω-Transaminasen. Die Gene brota1, brota2 und brota3 codieren für diese Enzyme. Jeweils eins der Gene wurde in den Vektor XPLOR®3 kloniert, damit die potentiellen ω-Transaminasen in B. raffinosifermentans G1212 [aleu2 atrp1:ALEU2] [1] überexprimiert werden können. Eine Besonderheit von BroTA1 ist, dass es neben der Aminotran_3 Domäne noch eine AAA Domäne aufweist. Deshalb ist es mit etwa 85 kDa auch deutlich größer als die meisten ω-Transaminasen, die meist zwischen 45 und 50 kDa liegen. BroTA2 und BroTA3 beinhalten nur die Aminotran_3 Domäne. Alle drei Enzyme zeigen niedrige Aktivität bei der kinetischen Auflösung racemischer β-Aminosäuren.
Neben den eukaryotischen ω-Transaminasen wurden auch einige bakterielle Enzyme untersucht. Literatursuche und das Screenen der Stammsammlung der Arbeitsgruppe Hefegenetik des Leibniz-Instituts für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung führten zu mehreren potentiellen bakteriellen ω-Transaminasen. Das zu Beginn dieser Arbeit noch als hypothetisches Protein bezeichnete Enzym von Variovorax boronicumulans hat sich als ω-Transaminase herausgestellt. Das Enzym wurde detailliert hinsichtlich des Substratspektrums und seiner biochemischen Eigenschaften charakterisiert. Es handelt sich hierbei um eine ω-Transaminase mit β-Aktivität. Diese Transaminase akzeptiert sowohl aromatische als auch aliphatische β-Aminosäuren als Substrat. Sequenzvergleiche dieses Enzyms mit anderen ω-Transaminasen, die nur aliphatische Aminosäuren akzeptieren, führten zu tieferen Einblicken in konservierte Bereiche dieser beiden Gruppen von ω-Transaminasen.
Der dritte Ansatz war das Anpassen einer bekannten ω-Transaminase des thermophilen Bakteriums Sphaerobacter thermophilus an ein potentielles Motiv für aromatische ω-Transaminasen. Dadurch sollte die Aktivität des Enzyms erhöht werden. Dieser Ansatz führte zu 7 Varianten des Enzyms mit höherer Aktivität als der Wildtyp. Durch diese Versuche wurden einige für die Transferaseaktivität wichtige Aminosäurereste offenbart. So hat sich zum Beispiel herausgestellt, dass N70 offenbar wichtig für den Umsatz von γ-Aminosäuren ist, da ein Austausch gegen Glutamat zu einer verminderten Aktivität mit γ-Aminopentansäure führte.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCMs) sind Gefäßfehlbildungen im Gehirn oder Rückenmark und können sich klinisch aufgrund einer erhöhten Blutungsbereitschaft mit Kopfschmerzen, Gefühls- und Sprachstörungen bis hin zu Krampfanfällen äußern. Sie treten sporadisch oder im Rahmen einer autosomal-dominant erblichen Form auf. Kausale Sequenzveränderungen sind dabei in den drei Genen CCM1, CCM2 und CCM3 bekannt. Die Detektionsrate für pathogene Varianten ist mit bis zu 60 % für sporadische Fälle und mit weit über 90 % für familiäre Fälle sehr hoch. Während Genpanel-Analysen sehr verlässlich Einzelnukleotidveränderungen, kleine Insertions- und Deletionsvarianten sowie Kopienzahlveränderungen detektieren können, werden komplexe Strukturvarianten oder Veränderungen in nicht-kodierenden Regionen kaum erfasst. Diese rücken jedoch für die bisher genetisch unaufgeklärten Fälle immer mehr in den Fokus des Interesses. Diese Arbeit adressiert daher zum einen die Identifizierung neuer Strukturvarianten und deren funktionale Interpretation im Kontext der CCM-Erkrankung.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist der erstmalige Nachweis einer interchromosomalen Insertion bei einem CCM-Patienten gelungen. Die unbalancierte Insertion genomischen Materials von Chromosom 1 in die kodierende Region des CCM2-Gens konnte durch die Verbindung von bioinformatischen Auswertestrategien der Next Generation Sequencing-Genpanel-Daten, molekularzytogenetischen Analysen und einer molekularen Bruchpunktkartierung genau charakterisiert werden. Die Identifikation einer weiteren Strukturvariante, einer Deletion des Transkriptionsstarts von CCM1, verdeutlichte die Herausforderungen bei der Bewertung von Veränderungen in nicht-kodierenden Genbereichen. Für eine eindeutige Klassifikation der Variante wurden daher funktionale Analysen durchgeführt, die auf einer CRISPR/Cas9-vermittelten Nachbildung der Deletion in iPSCs und der anschließenden Differenzierung in Endothelzellen beruhte. Damit konnte gezeigt werden, dass die Deletion zu einem Verlust der CCM1 mRNA- und Proteinexpression führt. Zudem wurde in den differenzierten Endothelzellen eine für die CCM-Pathogenese charakteristische Deregulation von KLF2, THBS1, NOS3 und HEY2 beobachtet. Schließlich war es auf Basis dieser in vitro-Analysen möglich, die Variante entsprechend den ACMG-Richtlinien als wahrscheinlich pathogen zu bewerten und somit die molekulare CCM-Diagnose zu sichern.
Die Verbindung des CRISPR/Cas9-Systems mit iPSCs ist nicht nur für die Variantenbewertung von großem Nutzen, sondern bietet auch das Potential zum besseren Verständnis von Krankheitsmechanismen. Ein weiterer Fokus der vorliegenden Arbeit lag daher auf der Etablierung und Verwendung iPSC-basierter Zellkulturmodelle für die CCM-Modellierung. Zunächst ist es gelungen, mehrere iPSC-Linien mit einer kompletten CRISPR/Cas9-vermittelten CCM1-, CCM2- oder CCM3-Inaktivierung zu generieren. Diese wurden anschließend für die Differenzierung in hBMEC-ähnliche Zellen und innovative dreidimensionale vaskuläre Organoide verwendet. In diesen Systemen konnte beispielsweise eindrücklich eine tumorähnliche Proliferation CCM3-defizienter Endothelzellen nachvollzogen werden, die nur in Kontakt mit Wildtyp-Zellen auftrat. RNA-Sequenzierungen in einem CCM1-basierten Knockout-Modell konnten darüber hinaus die Rolle von CCM1 als Endothel-spezifisches Suppressorgen stärken. Die im Rahmen der Arbeit etablierten Systeme werden zukünftig für weitere Fragestellungen der CCM-Pathogenese wie der endothelialen Barrierestörung eingesetzt und stellen darüber hinaus sehr gut geeignete Plattformen für die effektive Entwicklung dringend benötigter therapeutischer Ansätze dar.
Bei der familiären Form zerebraler kavernöser Malformationen (CCMs) handelt es sich um eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung, die durch pathogene Keimbahnvarianten in den Genen CCM1/KRIT1, CCM2 bzw. CCM3/PDCD10 ausgelöst wird und mit einer Prävalenz von 1:3300 bis 1:3800 in der Allgemeinbevölkerung vorkommt. Neben Punktmutationen und kleinen Indels werden auch Strukturvarianten (SVs) in den Krankheitsgenen beobachtet. Diese sind jedoch mithilfe von Short-Read-basierten Genpanel- oder Exomsequenzierungen in der Routinediagnostik zum Teil nur schwer zu identifizieren.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde daher eine neue CRISPR/Cas9-basierte Nanopore-Sequenzierung der Gene CCM1, CCM2 und CCM3 sowie der flankierenden genomischen Regionen etabliert. Die Abdeckung der Zielregionen mit Reads länger als 20 kb erlaubte die zuverlässige Detektion von Kopienzahlveränderungen. Darüber hinaus konnte anhand einer interchromosomalen Insertion und einer 24 kb großen Inversion gezeigt werden, dass die Methode auch komplexere SVs nachweisen kann. Das Protokoll einer Cas9-basierten Sequenzierung ausgewählter genomischer Zielregionen auf der MinION-Plattform kann gut auf andere Fragestellungen übertragen werden und lässt sich mit vergleichsweise geringem Aufwand in vielen Laboren etablieren.
Ein zweiter Schwerpunkt der Promotionsarbeit lag auf der Entwicklung neuer, vielseitig einsetzbarer Zellkulturmodelle der CCM-Erkrankung. Mithilfe CRISPR/Cas9-vermittelter Genomeditierungen in fluoreszenzmarkierten humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) konnten komplexe Kokulturmodelle sowie dreidimensionale vaskuläre Organoidkulturen etabliert werden. Anhand von aus CCM3-defizienten hiPSCs differenzierten humanen Endothelzellen (ECs) und vaskulären Mosaikorganoiden ließ sich ein klonaler Überlebensvorteil von CCM3-/--Zellen in Kokultur mit Wildtyp-Zellen nachweisen, welcher kürzlich auch in CCM-Mausmodellen als Schlüsselelement der CCM-Pathogenese beschrieben wurde. In den neuen Zellkulturmodellen ließ sich auch der positive Effekt des in der Greifswalder Arbeitsgruppe identifizierten Kandidatenwirkstoffs NSC59984 auf die tumorähnliche Proliferation von CCM3-/--Zellen in Kokultur validieren. Durch systematische RNA-Sequenzierungen konnte zudem nachgewiesen werden, dass CCM1 für die Differenzierung von ECs aus hiPSCs nicht erforderlich ist, jedoch die physiologische Funktion von ECs aufrechterhält.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeiten belegen nicht nur die Praktikabilität und Sicherheit der Identifizierung komplexer genomischer Strukturvarianten mittels CRISPR/Cas9-vermittelter Nanopore-Sequenzierungen, sondern sie ebnen zudem den Weg zur effektiven Testung neuer CCM-Therapieansätze im Hochdurchsatzverfahren und erlauben einen neuen Einblick in die noch immer unvollständig verstandene CCM-Pathogenese.
In dieser Studie sollte geprüft werden, inwieweit sich die chronische Herzinsuffizienz und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung auf den Schlaf auswirken. Insbesondere, ob sich verschiedene Parameter der untersuchten Patientengruppen, auch im Vergleich zu gesunden Kontrollprobranden, signifikant unterscheiden. Dazu wurden retrospektiv polysomnographische und allgemeine Daten (z.B. Alter, Medikamente, Durchschlafstörungen, Tagesmüdigkeit uvm.) von drei verschieden Patientenkohorten ausgewertet und miteinander verglichen. Diese setzten sich aus insgesamt 334 Probanden zusammen, welche größtenteils männlich und im Durchschnitt 64 Jahre alt waren. Die Daten stammen aus einem Zeitraum zwischen 2008 bis 2017.
Die erste Probandengruppe setzte sich aus 105 an HI leidenden Patienten, deren Datensätze aus dem Schlaflabor des Klinikums Karlsburg (Vorpommern) stammen, zusammen. 100 Patientendaten wurden aus der GANI_MED Studie von Patienten, die an COPD erkrankt sind, in die Analysen eingeschlossen. Im Weiteren wurde ein 1:1 Matching nach Geschlecht, Alter (±5 Jahren) und BMI (±5 kg/m²) aus der Bevölkerungsstichprobe SHIP-Trend (n= 665) vollzogen. Nachfolgend konnten somit, die Daten von 55 herzinsuffizienten Patienten und 74 Lungenkranken mit ihrer jeweiligen Kontrollgruppe (SHIP-Trend) analysiert, ausgewertet und verglichen werden.
Als hauptsächlicher genannter Grund für die Vorstellung in einem Schlaflabor galt für die Herzinsuffizienzpatienten das vorherige Polygraphieergebnis während eines vorhergehenden Aufenthalts. Weiterhin stellten nächtliche Apnoen, weniger auch das Schnarchen und die Tagesmüdigkeit einen Beratungsanlass dar.
Der ausschlaggebende Faktor zum Einschluss der Patienten in die Studie war der Befund der Echokardiographie. Hier zeigte sich, dass sich der überwiegende Teil (76,92%) an einer Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Ejektionfraktion (HFpEF) leidet.
Bei der Auswertung der PSG-Ergebnisse wurde u.a. herausgefunden, dass der AHI der HI-Kohorte 35,4/h beträgt und damit dem höchsten Schweregrad der SBAS entspricht. Den Hauptanteil machen hier die obstruktiven Atemstörungen aus (22,4/h). Auch in der SHIP-Trend-Vergleichskohorte zeigte sich bei einem mehr als 3-fach über der Norm liegenden AHI (15,6/h) vorranging die obstruktive Komponente. Hier kann ein Zusammenhang zu den Hauptrisikofaktoren der OSA gesehen werden: Adipositas (BMI: HI - 33,5 kg/m², SHIP-Trend-32,9 kg/m² ), höheres Lebensalter und männliches Geschlecht. Den signifikanten Unterschied zwischen beiden Kohorten in Bezug auf die SBAS könnte in der Grunderkrankung begründet liegen. Dies kann aber nicht abschließend begründet werden, zumal auch aufgrund der Vorauswahl (Grund für die PSG) die höchste Prävalenz in der HI-Gruppe zu erwarten war.
Das jedoch die OSA in dieser Kohorte so einen hohen Stellenwert einnehmen würde überraschte, da tendenziell die zentralen Atmungsstörungen bei dieser Erkrankung überwiegen. Ein weiterer Grund dafür könnte, neben den oben aufgeführten Risikofaktoren, in der vorherrschenden Art der Herzinsuffizienz in dieser Patientenkohorte begründet liegen. Auch in anderen Studien wurde herausgefunden, dass Patienten mit einer HFpEF eher zum OSA tendieren. Diese Dysfunktion ist in den meisten Therapiestudien unterrepräsentiert oder wurde sogar ausgeschlossen. Diese Studie zeigt hiermit auch, dass es unbedingt weitergehender Forschung auf diesem Feld bedarf.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die PSG-Befunde aufgrund der Grunderkrankung unterscheiden. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden zeigte sich, dass die Wahrscheinlichkeit an einer HI erkrankt zu sein, bei Erhöhung folgender Parameter zunimmt: AHI, OAI, CAI, AI, ODI sowie N2 und N3. Eine Verlängerung von N1, der Zeit im Bett, der totalen Schlafzeit und der Schlafperiodenzeit sowie der durchschnittlichen Sauerstoffsättigung senkt hingegen die Wahrscheinlichkeit, an einer HI zu leiden. In Bezug auf die COPD ist die Zeit im Bett und das Schlafstadium N2 positiv, die Erhöhung der Schlafeffizienz und der Sauerstoffsättigung negativ assoziiert.
Unabhängig davon, dass bei der COPD-Kohorte dieser Studie nur gering ausgeprägte SBAS auftraten und deren Vergleichskohorte sogar eine höhere Anzahl zeigte, ist das Thema für diese Patienten genauso relevant wie für die herzinsuffizienten Patienten.
Fest steht, da sind sich die Experten einig, dass die schnelle und konsequente Einleitung einer Therapie die Morbidität und Mortalität dieser Krankheitsbilder mit großer Wahrscheinlichkeit verringern kann. Deshalb ist es unserer Meinung nach essentiell, frühzeitig auf charakteristische Symptome zu reagieren und eventuell eine diagnostische PSG einzuleiten.
Auch aufgrund der vermutet hohen Dunkelziffer schon in der Normalbevölkerung sollte mindestens zum "Check Up" in der Hausarztpraxis bei allen Patienten die Frage nach typischen Symptomen zu SBAS erfolgen, bei Hinweisen darauf die Durchführung des ESS-Fragebogens angeboten und je nach Ausgang auch eine Empfehlung zur Polygraphie und ggf. im Weiteren zur PSG ausgesprochen werden. Jedoch ist auch, wenn kein erhöhter Punktescore in dem ESS-Fragebogen festgestellt wird, immer eine individuelle Entscheidung zur Durchführung der PSG anzustreben. In dieser Studie konnte nämlich auch gezeigt werden, dass das Testergebnis dieses Fragebogens zwar sensitiv aber sehr unspezifisch ist und viele Patienten trotzdem SBAS aufweisen, obwohl der Test keinen Hinweis dafür gibt.
In der vorliegenden Arbeit wurden neben dem Herzinsuffizienzmarker NT-proBNP die TLR4 Korezeptoren CD14 und LBP sowie die TLR4 Aktivatoren HMGB1 und LPS, hinsichtlich ihrer Assoziation mit dem Sterblichkeitsrisiko in DCM Patienten untersucht. Dabei konnte erstmals gezeigt dass, HMGB1 mit einer gesteigerten Sterblichkeit bei DCM Patienten assoziiert ist.
Aufgrund methodischer Einschränkungen, die mit der geringen Stichprobengröße und der Tatsache zusammenhängen, dass nur die Gesamtmortalität als Ergebnis ausgewertet werden konnte, war die Entwicklung eines umfassenden Vorhersagemodells als potenzieller klinischer Score unter Einbeziehung von HMGB1 bei DCM-Patienten nicht möglich.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhten HMGB1-Spiegeln und TLR4-Aktivierung wurde nicht direkt untersucht. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten und in Anbetracht der Tatsache, dass die angeborene Immunität eine Rolle bei der Pathogenese der Herzinsuffizienz spielt, ist es denkbar, dass HMGB1 auch eine Rolle bei der Pathogenese der DCM spielt.
Um zu untersuchen, ob die Quantifizierung von HMGB1 die Risikostratifizierung von DCM-Patienten im Hinblick auf die Vorhersage des Krankheitsverlaufs und verfeinerter Endpunkte wie HF-Hospitalisierung oder kardiovaskuläre Mortalität verbessert, sind weitere prospektive Studien mit größeren DCM-Kohorten erforderlich.
Prüfungsangst ist eine besondere Form der Situationsangst, welche unter einer Vielzahl von Studierenden weit verbreitet ist und durchaus zur negativen Beeinträchtigung der akademischen Leistungen von diesen führt. Es sind bereits mehrere Instrumente erprobt, welche die Angst vor Prüfungen verringern können. Eine mitunter am häufigsten beschriebene Methode ist das Expressive Schreiben, die ausdrucksstarke Offenlegung der Gedanken und Emotionen über eine bevorstehende Prüfung. Die Ohrakupunktur, eine komplementärmedizinische Methode, ist ebenfalls eine vielversprechende Verfahrensweise zur Behandlung von situationsbedingter Angst.
Die vorliegende Studie basiert auf der Grundlage der Ergebnisse einer 2012 verfassten randomisierten Cross-over-Studie durch Klausenitz et al. , wobei gezeigt wurde, dass die Ohrakupunktur bei der Behandlung von Angstzuständen dem Placebo-Verfahren überlegen ist. Um die tatsächliche klinische Wirksamkeit der Ohrakupunktur bei der Behandlung von Prüfungsangst bei Medizinstudierenden vor einer Prüfung weiter zu bewerten, wurde als Vergleich das Expressive Schreiben herangezogen. Die Hypothese, dass sowohl Ohrakupunktur als auch Expressives Schreiben die Angst reduzieren, den Schlaf verbessern und somit die akademische Leistung der Medizinstudenten bei Anatomieprüfungen steigern, hinterfragt den Forschungsbestand dieser Arbeit. In die Studie wurden 37 Zahn- und Humanmedizinstudierende eingeschlossen. Diese legten im Zeitraum von April bis Juli 2014 drei vom Umfang vergleichbare mündliche makroskopische Anatomietestate ab. Vor der jeweiligen Prüfung durchlief jeder Proband randomisiert eine der drei Studienbedingungen: „Ohrakupunktur“, „Expressives Schreiben“ und „keine Intervention“. Die Prüfungsangst wurde mit dem Spielberger State-Trait-Angst-Inventar (STAI) und einer visuellen Analogskala (VAS 100) erfasst. Des Weiteren wurden neben der Analyse der Speichel-Alpha-Amylase die Schlafqualität, die Kreislaufparameter sowie die Prüfungsleistung dokumentiert.
Gegenüber den Ausgangswerten und dem Expressiven Schreiben konnte für die Ohrakupunktur eine signifikante Reduktion der Prüfungsangst, gemessen mit STAI, gezeigt werden. Dabei war der größte Effekt der Ohrakupunktur nach der Intervention am Abend vor der Prüfung zu verzeichnen (STAI State Werte 49 ± 8 vs. 56 ± 11, P = 0.015; Mittelwerte ± Standardabweichung). Des Weiteren konnte eine verbesserte Schlafqualität nach Ohrakupunktur registriert werden.
Im Jahr 2020 wurden die 50-häufigsten Operationen insgesamt 15.823.464-mal durchgeführt und das entspricht rechnerisch ca. einer Operation auf fünf Einwohnern in Deutschland. Bei jeder dieser Operationen ist die Blutungsstillung eine therapeutische Notwendigkeit. Intraoperativ wird dafür häufig die Elektrokauterisierung verwendet, die aber mit einem Risiko der Nachblutung, Perforation und Gewebezerstörung einhergeht. Eine neue Variante zum Blutungsmanagement kann kaltes physikalisches Plasma (Gas-Plasma) darstellen. Dies ist ein energiereiches Gas, welches durch verschiedene Mechanismen, wie Temperatur, angeregte chemische Spezies, UV- und Wärmestrahlung, wechselwirkt. Es wurden in-vitro Untersuchungen an menschlichem Blut durchgeführt, um einen Wirkungsmechanismus von Gas-Plasma zu demaskieren.
In der vorliegenden Arbeit wurde festgestellt, dass ein Großteil der Thrombozytenaktivierung durch Gas-Plasma (ca. 55 %) auf eine Lyse der Erythrozyten zurückzuführen ist. Die Hämolyse wurde spektroskopisch nachgewiesen und in Abhängigkeit von der Behandlungszeit quantifiziert. Die Thrombozyten reagieren mit einer PI3K/Akt/p38-vermittelten Signalkaskade, welche schließlich zu deren Aktivierung führt. Bei der Signaltransduktion wurde eine Bedeutung von intrazellulären ROS und eine Hyperpolarisation der Mitochondrien der Thrombozyten festgestellt. Die Signaltransduktion kann über den Einfluss von ADP auf den P2Y12-Rezeptor erklärt werden. Es wurde ein auf künstliche Intelligenz basierender Auswertungsalgorithmus angewandt, welcher den Nachweis von vermehrten Thrombozytenaggregaten nach Applikation von Gas-Plasma erbrachte. Gas-Plasma wirkt über eine Vielzahl an reaktiven Spezies und ein alleiniger Einfluss von Wasserstoffperoxid, hypochloriger Säure und Superoxidanionen scheint unwahrscheinlich. Die Erklärung der Hämolyse wurde auf Singulett-Sauerstoff und Ozon zurückgeführt. Daneben kann NO direkt auf Thrombozyten wirken. Es wurde die erste Messung der oberflächlichen Temperatur einer Flüssigkeit bei Behandlung mit Gas-Plasma vollzogen. Dabei wurde eine geringe Änderung der Temperatur festgestellt. Weiterhin wurde der Einfluss der Evaporation als gering gewertet. Da die Anwendung von Gas-Plasma körpereigene Gerinnungsmechanismen beschleunigt, desinfizierend wirkt und nebenwirkungsarm ist, besitzt Gas-Plasma großes klinisches Potential im Bereich der chirurgischen Blutgerinnung.
Diese Arbeit war Teil eines vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten interdisziplinären Forschungsnetzwerks (#1HealthPREVENT) und stellte eine einmalige peri-operative antibiotische (Penicillin/Gentamicin (P/G)) Prophylaxe (PAP) im Zuge eines operativen Eingriffs nach diagnostizierter Kolik beim Pferd der bislang üblichen fünf-Tage-Antibiose gegenüber, mit dem Ziel den Einfluss der PAP auf die Häufigkeit von (engl.) Extended Spectrum β-Lactamase produzierenden Escherichia coli (ESBL-EC) und die Veränderungen im enteralen Mikrobiom der Pferde zu untersuchen und zur Verbesserung des sorgfältigen Einsatzes von Antibiotika in der Veterinärmedizin beizutragen. Die per Los jeweils einer der zwei Gruppen („single shot“ Gruppe (SSG); „5 days“ Gruppe (5DG)) zugeordneten Pferde wurden dafür jeweils an drei verschiedenen Zeitpunkten (Klinikaufnahme (t0), Tag 3 (t1) und Tag 10 (t2) postoperativ) beprobt (Kotproben und Nüsternabstriche). Zusätzlich zur Gruppe der hospitalisierten Pferde wurde auch eine nicht-hospitalisierte Kontrollgruppe ohne klinische Auffälligkeiten einbezogen. Alle Proben wurden hinsichtlich positiver ESBL-EC untersucht und die identifizierten Isolate phänotypisch (durchgeführt vom Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen, Freie Universität Berlin) und genotypisch charakterisiert. Unabhängig vom P/G PAP-Schema stieg für die Pferde die Wahrscheinlichkeit von t0 zu t1 sowie von t0 zu t2 an, positiv für ESBL-EC zu sein. Die Ganzgenom-Sequenzierung der Isolate ergab außerdem eine enge räumliche und zeitliche Beziehung zwischen Isolaten mit gemeinsamen Sequenztypen, was auf eine lokale Ausbreitung hindeutete. Die 16S rRNA-Gen Sequenzierung der Kotproben (durchgeführt vom Institut für Klinische Molekularbiologie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel) zur Untersuchung der Veränderungen im enteralen Mikrobiom zeigte nach der bioinformatischen Aufbereitung (durchgeführt von Silver Anthony Wolf, Robert Koch-Institut) und Fach-übergreifenden Analyse eine Beeinträchtigung in der Zusammensetzung der fäkalen Mikrobiota (Alpha-Diversität) für Pferde mit akuter Kolik im Vergleich zur Kontrollgruppe, welche jedoch nicht signifikant war. Die mikrobielle Gesamtkomposition der untersuchten Proben (Beta-Diversität) wies vor allem für die 5DG an t1 erhebliche Einschränkungen auf, was höchstwahrscheinlich auf die fortlaufende Verabreichung von Antibiotika zurückzuführen war. In beiden Studiengruppen wurde zudem an t1 eine erhöhte Abundanz von Enterobacteriaceae, insbesondere Escherichia, festgestellt. Insgesamt wiesen die Ergebnisse dieser Arbeit einen starken Einfluss des Krankenhausaufenthaltes an sich auf, vor allem auf die ESBL-EC-Isolationsraten, wodurch möglicherweise Unterschiede zwischen den verschiedenen PAP-Behandlungen überdeckt wurden. Trotzdem stellen die in dieser Studie gesammelten Ergebnisse und gewonnenen Erkenntnisse einen ersten wichtigen Schritt in der Etablierung von Antibiotic Stewardship-Programmen in Pferdekliniken dar und könnten somit einen langfristigen Einfluss auf die lokale Verbreitung von ESBL-EC haben.
Einfluss der Layerhöhe im FFF-Druck auf die Kraftapplikation durch Aligner - in vitro Untersuchung
(2023)
Zusammenfassung der Dissertation
Vor dem Hintergrund der In-Office-Alignerherstellung beschäftigt sich die vorliegende Dissertation mit der Fragestellung, inwiefern die Layerhöhe im FFF-Druck Einfluss auf die Oberflächengüte der Modelle sowie auf die Kraftabgabe der darauf tiefgezogenen Aligner hat.
Intention des ersten Teils war es, herauszufinden, ob es im Wechselspiel zwischen Druckgeschwindigkeit und Oberflächenqualität eine optimale Layerhöhe im FFF-Druck gibt. Des Weiteren wurde der Einfluss des Druckmaterials (Lignin basiertes Biopolymer und Polylactid basiertes Biopolymer) auf die Oberflächengüte untersucht. Im zweiten Teil sollte eruiert werden, welchen Effekt die Layerhöhe auf die Kraftabgabe des Aligners hat. Neben dem Parameter Layerhöhe wurden die Faktoren geplanter Setupschritt, Alignerdicke sowie Zahnbewegungsart, und ihre Auswirkungen auf die resultierenden Kräfte der Aligner untersucht.
Für den ersten Teil wurden, basierend auf einem randomisiert ausgewählten Oberkieferteilmodell, 18 Modelle mittels FFF jeweils in neun verschiedenen Layerhöhen (50,0 µm, 80,9 µm, 100,0 µm, 150,0 µm, 160,8 µm, 200 µm, 250 µm, 300 µm, 332,6 µm) aus jeweils zwei verschiedenen Materialien (das Polylactid PLA NX2 und das Lignin basierte Biopolymer Green-TEC PRO) gedruckt. Als Kontrollgruppe fungierten 2 DLP hergestellte Oberkieferteilmodelle mit einer Layerhöhe von 20 µm. All diese physischen Modelle wurden nachfolgend digital gescannt und mit 3D-Überlagerungsmesstechnik via GOM Inspect Software bezüglich ihrer Oberflächengüte verglichen. Um den Einfluss der Layerhöhe FFF gedruckter Modelle auf die Kraftübertragung von Alignern zu untersuchen, wurden im zweiten Part an einem randomisiert gewählten, digitalen Oberkiefermodell mittels OnyxCeph3™Lab Software folgende Bewegungen für den zweiten linken Oberkieferprämolaren virtuell in je 0,1mm-Setup-Schritten geplant: Bukkaltorque (0,1 mm - 0,5 mm), Distalisation (0,1 mm - 0,4 mm), Extrusion (0,1 mm - 0,4 mm) und Rotation (0,1 mm - 0,5 mm). Nachfolgend wurden mittels FFF 91 physische Oberkiefermodelle gedruckt, eines für jeden Setup-Schritt und jede Layerhöhe (100 µm; 150 µm, 200 µm, 250 µm, 300 µm). Mithilfe der 3D-gedruckten Modelle wurden im Tiefziehverfahren 192 Aligner gefertigt in jeweils zwei Schichtstärken (0,5 mm, 0,75mm). Die Messapparatur bestand im Wesentlichen aus einem Oberkieferacrylmodell mit separiertem zweiten Oberkieferprämolaren, welcher mit einem Sensor verbunden war. Dieser erfasste die vom aktiven Aligner übertragenen initialen Kräfte und Drehmomente. Zur Evaluation des Einflusses der untersuchten Parameter Layerhöhe, Alignerdicke, Setupschritt und Bewegungsart, diente ein verallgemeinertes lineares Modell mit der Gammafunktion.
Das im ersten Teil angewandte Messverfahren, die 3D-Überlagerungtechnik, wies laut Intraklassen -Korrelationskoeffizient (ICC) und Methodenfehler nach Dahlberg eine exzellente Reliabilität auf. Bei Lignin basierten FFF Modellen nahm die Oberflächengüte im Bereich von 100 µm bis 332,6 µm mit steigender Layerhöhe ab. Unterhalb von 100 µm zeigte sich jedoch kein weiterer Gewinn an Genauigkeit, sondern im Gegenteil, ein weiterer Verlust an Modellgenauigkeit mit abnehmender Layerhöhe. Im Vergleich wiesen die Lignin-basierten Biopolymer-Modelle durchweg eine bessere Oberflächengüte als die Polylactid basierten Modelle auf, und konnten bei einer optimalen Layerhöhe von 100 µm sogar mit der Präzision der DLP geduckten Modelle der Kontrollgruppe mithalten. In dem zweiten Teil der Untersuchung zeigten die Parameter Alignerdicke und Setupschritt einen signifikanten Einfluss auf durch Aligner abgegebene initiale Kräfte bzw. Drehmomente. Die Parameter Zahnbewegungsart und Layerhöhe waren nicht signifikant. Allerdings wurde bei einer Layerhöhe von 150 µm ein optimales Kraftniveau mit geringster Streuung bei den untersuchten Alignern verzeichnet.
Die Ergebnisse des ersten Teils der Untersuchung zeigten, dass die Oberflächengüte im FFF-Druck regulierbar durch die Layerhöhe ist, darüber hinaus jedoch weitere Faktoren, wie beispielweise das Druckmaterial, eine Rolle spielen. Weiterhin stellt die FFF-Technologie eine genaue, kosteneffektive und nachhaltige Technologie zur Herstellung von Aligner-Modellen in der kieferorthopädischen Praxis dar. Beide Untersuchungen zeigen, dass es keinen erkennbaren Vorteil gibt, FFF-Dentalmodelle in besonders niedrigen Layerhöhen zu drucken, da daraus exponentiell höhere Druckzeiten entstehen, ohne vergleichbar bessere Kraftabgabe der kieferorthopädischen Aligner. Bei zu hohen Layerhöhen, jedoch, wird die Streuung der von den Alignern emittierten Kräften größer, demzufolge die Kraftabgabe unvorhersehbarer. Ein Kompromiss, welcher klinische Vorteile der adäquaten Kraftübertragung durch Aligner und wirtschaftliche Vorteile durch effiziente Druckzeiten vereint, stellt eine Optimum-Layerhöhe von 150 µm für FFF-Modelle für die In-Office-Alignerherstellung dar.
Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, die wirtschaftshistorischen Entstehungs- und Entwicklungsprozesse des Genossenschaftsbankwesens im Baltikum bis zum Zweiten Weltkrieg zu untersuchen und zu vergleichen. Dabei werden die Einflussfaktoren der wirtschaftshistorischen Entstehungs- und Entwicklungsprozesse der Genossenschaftsbanken in den jeweiligen Ländern herausgearbeitet und analysiert.
Die genossenschaftliche Entwicklung in den baltischen Gebieten begann in den 1860er Jahren zu einer Zeit, in der die drei Staaten Estland, Lettland und Litauen nicht in ihrer heutigen Form existierten, sondern in Gouvernements aufgeteilt dem Russischen Zarenreich angehörten. Die genossenschaftliche Idee verbreitete sich trotz erheblicher Widerstände in den baltischen Gebieten des Russischen Reichs. Noch vor dem Ersten Weltkrieg bestand ein weitläufiges Netz aus Genossenschaftsbanken. Nach dem Ersten Weltkrieg erklärten die baltischen Länder ihre Unabhängigkeit. Die drei landwirtschaftlich geprägten Republiken Estland, Lettland und Litauen stellten aufgrund verschiedener Faktoren eine vorteilhafte Struktur für die Verbreitung des Genossenschaftswesens dar. Trotz der Weltwirtschaftskrise der 1930er Jahre und des Übergangs der Republiken zu autoritären Regierungen etablierte sich ein starkes Genossenschaftsbankwesen, obgleich sich die Gegebenheiten durch die staatliche Einflussnahme gravierend veränderten. Bis zur Inkorporation der baltischen Staaten in die Sowjetunion im Zuge des Zweiten Weltkriegs und der damit einhergehenden Liquidation des Genossenschaftsbankwesens gehörten die baltischen Länder zu den am meisten kreditgenossenschaftlich entwickelten Ländern der Welt.
Ziel dieser Arbeit war die periodische Oberflächenstrukturierung von Ti6Al4V und Ti6Al4Nb-Oberflächen mittels UV-Strahlung, die präklinische Charakterisierung dieser hinsichtlich der Freisetzung von Metallionen und der Funktionalität humaner Osteoblasten und gingivaler Fibroblasten im Vergleich zu polierten Standardoberflächen.
Die Topografie der Oberflächen wurde mittels REM charakterisiert. Die Freisetzung von Metallionen wurde mittels Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma quantifiziert. Zur Untersuchung der Biokompatibilität wurden das Adhäsionsvermögen, die metabolische Aktivität, die Proliferationskapazität, die Zytotoxizität, die Aktivität der ALP und Wachstumsfaktoren und Zytokine in Zellkulturüberständen quantifiziert.
Nach Kultivierung der humanen Osteoblasten wurde signifikant mehr Ti, Al und V von periodisch strukturierten Ti6Al4V-Oberflächen und signifikant weniger Ti und Nb von periodisch strukturierten Ti6Al4Nb-Oberflächen freigesetzt. Auf periodisch strukturierten Ti6Al4V- und Ti6Al4Nb-Oberflächen adhärierten beide Zellarten signifikant schlechter. Die adhärierten Fibroblasten proliferierten dabei signifikant schneller und zeigten eine bessere Viabilität auf den periodisch strukturierten Ti6Al4V- und Ti6Al4Nb-Oberflächen. Die Osteoblasten auf periodisch strukturierten Oberflächen wiesen nach osteogenen Stimulus eine signifikant höhere ALP-Aktivität auf. Das Sekretionsprofil von Wachstumsfaktoren und Zytokinen der humanen Osteoblasten und gingivalen Fibroblasten deutet auf einen ausgeglichenen immunmodulativen Effekt hin.
Die Ergebnisse der texturierten Ti6Al4Nb-Oberflächen zeigen eine bessere Biokompatibilität auf. Das kann durch weniger Metallfreisetzung im Vergleich zur polierten Oberfläche, unveränderte zelluläre Viabilität (humane Osteoblasten) und verbesserte Viabilität (gingivale Fibroblasten), verbesserter Proliferationskapazität (gingivale Fibroblasten) und ein ausgeglichenes immunmodulatives Sekretionsprofil begründet werden.
Damit die verbesserte Osteogenese in der Klinik genutzt werden kann, muss in einem nächsten Schritt überprüft werden, ob die verbesserte Matrixbildung die verminderte Adhäsion der Zellen kompensiert und die Applikation der periodischen Oberflächenstrukturen auf 3D-Oberflächen ermöglicht werden. Hierfür ist eine Testung der Ti6Al4Nb Titanlegierung am Tiermodell denkbar.
Hintergrund: Wie der akute Myokardinfarkt, das Polytrauma oder der Schlaganfall zählt auch die Sepsis zu den zeitkritischen Notfällen in der Medizin [3]. Ein zügiger Therapiebeginn mit Antibiotika ist notwendig, da eine Verzögerung einen negativen Einfluss auf das Überleben hat [13,14]. Durch die vielfältige klinische Symptomatik einer Sepsis ist die Diagnosestellung selbst für erfahrenes Personal erschwert [4]. Das Gehirn ist häufig von einer Organdysfunktion bei einer Sepsis betroffen [10,20]. Das Spektrum der klinischen Ausprägung ist facettenreich: Einschränkungen der Kognition, Desorientiertheit, Somnolenz, Koma, aber auch motorische Symptome und Krampfanfälle können auftreten [29,30,49].
Fragestellung: Wie ist das Management von Patient*innen mit einer Sepsis, die über die neurologische Notaufnahme und damit einer vermutlich vordergründig neurologischen Symptomatik aufgenommen wurden?
Patient*innen und Methoden: Aus allen Patient*innen, die vom 01.01.2009 bis 31.12.2017 in der neurologischen Notaufnahme/Stroke Unit der Universitätsmedizin Greifswald vorstellig wurden, wurde retrospektiv schrittweise eine Studienpopulation selektiert und untersucht. Verwendet wurden hierfür ICD-10 Codes, sowie Kriterien für eine vermutete Infektion, der qSOFA- und SOFA-Score. Schließlich entstand ein Studienkollektiv, das innerhalb der ersten 48 Stunden bei retrospektiver Betrachtung Kriterien einer Sepsis erfüllte. Bei diesen Patient*innen wurde unter anderem die zur Aufnahme führende Symptomatik erhoben, die Abnahme von Blutkulturen, Messung des Laktatspiegels, sowie der Beginn einer antiinfektiven Therapie als Maßnahmen des Surviving Sepsis Campaign Bundles erfasst [2].
Ergebnisse: Die Studie zeigt, dass eine Bewusstseinsstörung die am häufigsten zur Aufnahme führende Symptomatik darstellt. Darauf folgt eine allgemeine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Dauer bis zur Abnahme von Blutkulturen, Beginn einer antiinfektiven Therapie und Messung des Laktatspiegels ist deutlich länger als in der zum Untersuchungszeitpunkt gültigen Handlungsempfehlung der Surviving Sepsis Campaign vorgegeben [2,17].
Diskussion und Fazit: Warum die Dauer bis zur Durchführung der zum Untersuchungszeitpunkt leitliniengerechten Maßnahmen in dieser Studie deutlich länger ist als vorgegeben, lässt sich nur vermuten. Mögliche Ursachen können in der fehlenden Identifizierung, an unzureichender Therapiekenntnis oder Problemen bei der Kommunikation in der Behandlung liegen [95]. Gerade wenn eine neurologische Symptomatik im Vordergrund steht, besteht die Gefahr, eine Sepsis in der prä- oder frühen innerklinischen Versorgung zu übersehen [5]. Insgesamt sind Schulungen zum Thema Sepsis und speziell der verschiedenen neurologischen Ausprägungen für das gesamte Behandlungsteam neurologischer Notaufnahmen und Stroke Units notwendig. Ebenso sollte sowohl im Rettungsdienst als auch in neurologischen Notaufnahmesituationen sofort bei Symptomen wie einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Bewusstseinsstörung aber auch Krampfanfällen, die Differentialdiagnose „Sepsis“ in Betracht gezogen und die betroffenen Patient*innen systematisch auf das Vorliegen einer Sepsis gescreent werden.
In dieser Studie sollte untersucht werden, ob ein isometrisches Training des Musculus
pterygoideus lateralis (MPL) der Therapie mit einer Schiene in Bezug auf die Behandlung
einer schmerzhaften Diskusverlagerung mit Reposition (DDwR) gleichwertig ist. Das
Trainingsprogramm orientiert sich an der Wissenschaft von Janda. Sechzig Patienten (≥18
Jahre) mit DDwR und Schmerzen wurden nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeteilt:
(1) Muskeltraining, (2) Schienentherapie. Die folgenden Variablen wurden während der
Baseline-Untersuchung und zu den Zeitpunkten der Kontrolltermine (2, 4 und 6 Monate nach
Behandlungsbeginn) erhoben: Veränderung des orofazialen Schmerz, Auftreten des
Knackphänomens bei Kieferöffnungs- oder Kieferschließbewegungen, Kraftgrade nach Janda
bei Laterostrusionsbewegung, Schneidekantendistanz (SKD; in mm). P-Werte von < 0,05
wurden als statistisch signifikant angesehen und Konfidenzintervalle von 95% wurden
angegeben. In beiden Gruppen wurde ein Rückgang der orofazialen Schmerzintensität
festgestellt (P < 0,0001). Das registrierte Kiefergelenkknacken verschwand nach 6-monatiger
Behandlung bei 37 % (n=11) der Patienten in der Trainingsgruppe und bei 27 % (n=8) in der
Schienengruppe (P = 0,0009 und P = 0,0047). Das Muskeltraining führte am Ende der Studie
zu 27 Verbesserungen der Janda-Kraftgrade (P < 0,0001). Zusammenfassend verbesserten
sowohl das Muskeltraining, als auch die Therapie mit einer UK-Äquilibrierungsschiene die
Mundöffnung und reduzierten die Schmerzintensität in beiden Patientengruppen.
Muskeltraining könnte eine vielversprechende Option für die Behandlung von Patienten mit
schmerzhafter DDwR sein.
Wikingergold - Eine Auseinandersetzung mit kulturellem Erbe und Identitäten im Kunstunterricht
(2023)
In welcher Beziehung stehen Schmuckobjekte zur eigenen Persönlichkeit? Mit welchen Erinnerungen, Erzählungen und Projektionen sind sie verbunden?
Ausgehend vom Hiddenseer Goldschmuck, ein heute im Stralsund Museum bewahrtes Schatzkonvolut aus der Wikingerzeit, führen diese und weitere Fragen Schüler*innen an Vorstellungen von kulturellem Erbe, Identität und regionaler Zugehörigkeit heran.
Wikingergold – eine Auseinandersetzung mit kulturellem Erbe und Identitäten im Kunstunterricht richtet sich an Schüler*innen der 7. bis 10. Klasse und ist fachübergreifend nutzbar. Drei Arbeitspakete – „Der Hiddenseer Goldschmuck“, „Goldschätze aus der Wikingerzeit – Kulturerbe des Ostseeraums“ und „‚Wikinger‘ darstellen und ausstellen“ – können komplementär, aber auch einzeln bearbeitet werden. Jedes enthält einen Einführungstext, Vorschläge zur Unterrichtskonzeption und Arbeitsblätter. Neben Text- und Bildmaterial kann ein eigens für das Projekt entwickelter Kurzfilm betrachtet oder eine digitale Ausstellung besucht werden.
Ziel der Unterrichtsmaterialien ist es, Verbindungen von Geschichte und Geschichtsmythen mit dem Alltag der Schüler*innen aufzuzeigen und zu reflektieren. „Wikingerschmuck“ wird so zum Instrument der Reflexion des eigenen Selbstbildes und er kann Anstoß für identitätsbildende Prozesse sein.
Die Herausforderungen des globalen Klimawandels stehen seit mehreren Jahrzehnten auf der gesellschaftlichen und politischen Tagesordnung. Die Folgen der Erderwärmung haben das Potential, die heute bestehenden ökologischen, sozialen und wirtschaftlichen Systeme in unbekanntem Ausmaß zu stören. Ungeachtet dieser Tatsache bleibt die mediale Aufmerksamkeit auf das Thema größtenteils überschaubar. Das Ziel der Arbeit ist es, ein Bild der Tagesschau Medienagenda im Jahr 2022 zu zeichnen. Im Fokus steht hierbei die Berichterstattung über die Klimakrise im Verhältnis zu anderen sozio-ökonomischen Krisen, wie der COVID19-Krise, der Wirtschaftskrise, der Energiekrise und dem Angriffskrieg gegen die Ukraine. Zur inhaltlichen Auswertung der Tagesschau-Hauptsendung wurde eine qualitative Inhaltsanalyse durchgeführt. Über theoretische Annäherungen, wie den Agenda-Setting-Ansatz und den Framing-Ansatz, konnten Rückschlüsse über die Medienwirkung und das Verhältnis der Krisen zueinander getroffen werden. In der computerbasierten Auswertung mit MAXQDA wurde herausgestellt, dass die Klimakrise mit anderen gesellschaftsrelevanten Themen um Sendeplätze konkurriert. Vor allem der Kriegsausbruch in der Ukraine dominierte die Berichterstattung im Jahr 2022. Darüber hinaus wurde die Klimakrise in der Tagesschau vor allem als Thema politischer Konflikte geframed. Im Jahr 2022 war außerdem der Frame der Klimakrise als Teil multipler Krisen präsent. Dieser suggerierte eine Gleichwertigkeit aller aufkommenden Konflikte, welche der Klimakrise und ihren tiefgreifenden Folgen nicht gerecht wird. Um diese Rolle angemessen zu berücksichtigen, muss der Journalismus innovative Wege finden, um eine ressortübergreifende Berichterstattung des Themas zu erreichen. Nur so können die komplexen wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Erderwärmung als Basis für die dringliche Abmilderung der Klimakrise vermittelt werden. Verschiedene Ansätze einer solchen Berichterstattung werden diskutiert.
Die Volkskrankheiten Diabetes mellitus und Karies setzten wir unter Verwendung der Daten der großen populationsbasierten SHIP-Studie in Beziehung, um die Hypothese zu bekräftigen, dass Diabetes mellitus Auswirkungen auf Koronalkaries hat. Durch SHIP-0, -1 und -2 war es uns möglich, Daten über einen Zeitraum von insgesamt 15 Jahren (1997-2012) zu verwenden, bei der in der Baseline-Studie 3731 Personen teilnahmen. Dies ist die erste Longitudinalstudie mit einem großen Stichprobenumfang, die eine mögliche Assoziation zwischen Diabetes mellitus sowie der metabolischen Kontrolle und der Koronalkaries untersucht hat.
Die Koronalkarieserfahrung wurde mittels DMFS-Index und deren Komponenten bei den Teilnehmern im Kiefer halbseitig ermittelt. Ein Typ-2-Diabetiker wurde definiert, wenn er eine ärztliche Diagnose angegeben hatte oder blutzuckersenkende Medikamente einnahm oder einen HbA1c-Wert ≥ 6,5% hatte oder einen Gelegenheits-Blutglukosespiegel von ≥ 11,1 hatte. Die Teilnehmer wurden in drei Gruppen eingeteilt: kein Diabetes mellitus, gut eingestellter Typ‑2-Diabetes (HbA1c 6,5%-7%) und schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes (HbA1c > 7%). Die Daten wurden mit voll adjustierten linearen gemischten Modellen ausgewertet.
Die Ergebnisse unserer populationsbasierten 11-jährigen Longitudinalstudie wiesen auf eine HbA1c-abhängige Assoziation zwischen Diabetes mellitus und der Koronalkarieserfahrung hin. Ein schlecht eingestellter Diabetiker wies eine höhere DMFS-Langzeitprogression (0,761 Flächen pro Jahr) auf als ein gut eingestellter Diabetiker (0,473 Flächen pro Jahr) oder ein Teilnehmer ohne Diabetes mellitus (0,480 Flächen pro Jahr). Ein gut eingestellter Diabetiker hatte zudem die geringste DFS-Langzeitprogression (0,259 Flächen pro Jahr) gegenüber eines schlecht eingestellten Diabetikers (0,426 Flächen pro Jahr) und auch gegenüber eines Teilnehmers ohne Diabetes mellitus (0,337 Flächen pro Jahr).
Die Ergebnisse unserer Studie zeigten, dass die Koronalkarieserfahrung bei schlecht eingestellten Diabetikern größer war als bei gut eingestellten oder bei Teilnehmern ohne Diabetes mellitus. Dieses Kernergebnis unserer Studie ist möglicherweise durch die Veränderungen des Speichels, den höheren Glukosegehalt in der Zahnfleischtasche und eine anzunehmende mangelnde Mundhygiene eines schlecht eingestellten Diabetikers, beziehungsweise durch eine gute Compliance, anzunehmende gesündere Lebensweise und damit bessere Mundhygiene eines gut eingestellten Diabetikers zu erklären.
Langfristig sind große epidemiologische Langzeitstudien anzustreben, die die Beeinflussung zwischen Diabetes mellitus und Karies abhängig von HbA1c analysieren und somit Patienten mit einem gut oder mit einem schlecht eingestellten Diabetes mellitus differenziert betrachten. Um den möglichen kausalen Zusammenhang von der Diabetes geförderten Koronalkariesentstehung zu beleuchten, ist eine Analyse der Parameter Glukosegehalt, pH-Wert und Mikroorganismen im Speichel bei der Untersuchung von Teilnehmern in zukünftigen Studien zusätzlich zielführend.
Unsere Studie stellt den Anfang für weitere umfassende epidemiologische Studien dar, um zukünftig Patienten über die beiden Volkskrankheiten Diabetes mellitus und Karies aufklären und auf eine mögliche Assoziation von Diabetes mellitus auf Koronalkaries zum Schutz vor Folgeerkrankungen hinweisen zu können.
Die Kenntnis über die im Gastrointestinaltrakt ablaufenden Prozesse spielt in der Entwicklung neuer Arzneiformen eine entscheidende Rolle. Besonders im Dickdarm ist dabei neben den physiologischen Bedingungen die bakterielle Besiedlung zu beachten, welche sowohl inter- als auch intraindividuell hoch variabel ist. Bislang gibt es keine einheitliche Methode zur Untersuchung des Einflusses der intestinalen Mikrobiota auf die Metabolisierung von Arzneistoffen. Diese Methoden sind jedoch entscheidend für das Verständnis des Einflusses der bakteriellen Metabolisierung auf die Pharmakokinetik und -dynamik der Arzneistoffe.
Übergeordnetes Ziel dieser Arbeit war es, ein In vitro-Modell zu entwickeln und anzuwenden, welches die dynamischen Bedingungen im Colon ascendens, insbesondere im Hinblick auf die pH-Werte, Durchmischung und bakterielle Besiedlung, darstellt.
Um dieses Ziel zu erreichen, wurde im Rahmen erster Versuche untersucht, wie es sowohl mit monographierten als auch biorelevanten Modellen möglich ist, die mechanische Belastung, die auf eine Arzneiform im GIT ausgeübt wird, darzustellen. Die Verwendung der SmartPill™ eröffnete die Möglichkeit, in den Apparaturen auftretende Drücke aufzuzeichnen. Außerdem konnten die gemessenen Drücke anschließend mit Daten aus In vivo-Studien verglichen werden. Die Untersuchungen ergaben, dass in den monographierten Apparaturen keine Drücke auftreten, die den während der Magen-Darm-Passage auftretenden Drücken entsprechen. Im Gegensatz dazu können im DOFTA gezielt Drücke und so auch vollständige Druckprofile simuliert werden.
Im weiteren Verlauf der Arbeit waren die zuvor gewonnenen Erkenntnisse hilfreich für die Entwicklung des neuen Modells zur Darstellung des Colon ascendens. In das MimiCol wurden pH-Wert-Daten aus einer SmartPill™-Studie implementiert. Die Vorteile des neuartigen Bioreaktors MimiCol sind das kleinere Medienvolumen, das den In vivo-Bedingungen näherkommt, die Möglichkeit, Medienwechsel durchzuführen und dadurch Metabolite abzuführen und neue Nährstoffe hinzuzufügen sowie die genauere Simulation von In vivo-Durchmischungsmustern.
Ziel der durchgeführten Untersuchung war der Vergleich der Metabolisierung des Modellarzneistoffs Sulfasalazin in dem neuartigen dynamischen Bioreaktor MimiCol und einem statischen Standard-Batch-Fermenter. Beide wurden mit der gleichen, kryokonservierten fäkalen Standardmikrobiota beimpft. Die Experimente zeigten, dass das MimiCol in der Lage ist, die dynamischen Bedingungen im aufsteigenden Dickdarm zu simulieren. Die dynamischen Bedingungen im MimiCol führten zu einer Verdopplung der Metabolisierungskonstanten im Vergleich zum statischen Batch-Fermenter. Das MimiCol ahmt, besonders in Bezug auf pH-Fluktuationen und Bakterienwachstum, die dynamischen Bedingungen im aufsteigenden Dickdarm nach und könnte sich in allen Phasen der Arzneimittel- und Formulierungsentwicklung als nützlich erweisen.
Zur Erleichterung und Beschleunigung der Datengenerierung wurde im nächsten Schritt eine Erweiterung des Modells angestrebt. Hierbei war es die größte Herausforderung, die ursprünglichen Parameter auf ein erweitertes Modell mit einer anderen Steuerung und anderen Komponenten zu übertragen. Außerdem wurde in diesem Zuge die Charakterisierung komplexer Bakterienkulturen mittels 16S rRNA-Sequenzierung eingeführt. Bei der Erweiterung des Modells wurde besonderes Augenmerk auf die Einfachheit des Designs und die leichte Skalierbarkeit gelegt.
Um zu beweisen, dass die Übertragung der Parameter erfolgreich war, wurde erneut der Abbau von Sulfasalazin untersucht und die bakterielle Zusammensetzung während des Experiments durch 16S rRNA-Sequenzierung analysiert. Die Übertragung der Versuchsbedingungen auf das neue Modell war erfolgreich. Kommerziell erhältliche Komponenten wurden in den Aufbau implementiert. Das Modell MimiCol³ repräsentierte das Colon ascendens in seinen Eigenschaften bezüglich des Volumens, pH-Werts und Redoxpotentials zufriedenstellend. Die 16S rRNA-Sequenzierung führte zu weiteren Erkenntnissen über die bakterielle Zusammensetzung in den drei Gefäßen. Der Abbau von Sulfasalazin stand in guter Übereinstimmung mit den In vivo-Daten und den im MimiCol gewonnenen Daten. Das neue Modell des Colon ascendens MimiCol³ ermöglichte es, zuverlässigere Daten zu sammeln, da drei Experimente gleichzeitig unter denselben Bedingungen durchgeführt wurden.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass ein wichtiges Instrument zur Untersuchung des Einflusses unseres Mikrobioms im Darm auf den Abbau von Arzneistoffen und Arzneiformen entwickelt wurde.
Die Arbeit entstand ausgehend von dem Befund, dass in kirchengeschichtlichen Übersichtswerken das Handeln von Männern ausführlich beleuchtet wird, aber keine Informationen über das Wirken von konkreten Frauen zu finden sind. Um diese Forschungslücke zu füllen, befasst sich die Arbeit mit den Ego-Dokumenten (Briefe, Tagebücher, Lebenslauf etc.) von 36 Frauen, in denen ihr vielfältiges Engagement und ihr Einsatz im Jahr 1945 in Pommern deutlich werden. Die verwendeten Ego-Dokumente befinden sich zu einem geringen Teil in der Universitätsbibliothek Greifswald. Die große Mehrheit der Dokumente sind Archivunterlagen aus Archiven u.a. in Schwerin, Ducherow, Eisenach, Berlin.
Das Zurücktreten der Erzählstimme in der Literatur der Hebräischen Bibel wurde oft benannt. Dies wurde allerdings nur selten mit der erzähltheoretischen Analysekategorie des Modus fundiert. Letzteres gilt besonders für die Darstellung von Figurenrede. Dabei ist umstritten, ob sich neben direkter und indirekter Rede auch erlebte Rede in der Hebräischen Bibel nachweisen lässt. Diese vor allem von Meir Sternberg vertretene Möglichkeit hat Cynthia L. Miller abgelehnt. Millers Einwände lassen sich aber mit einer linguistisch fundierten Erzählanalyse hinterfragen, was die grundsätzliche Möglichkeit erlebter Rede bei wᵉhinne-Phrasen begründet.
Hintergrund
Ein Hauptziel der Versorgung von Patient*innen mit Cochlea-Implantat (CI) ist die Verbesserung des Sprachverstehens. Einer der Zielparameter ist die Sprachverständlichkeit in Ruhe. Die Versorgungsergebnisse lassen jedoch eine sehr große Variabilität erkennen, welche bislang nur unzureichend erklärt werden konnte. Ziel dieser nichtinterventionellen retrospektiven Studie war die Aufklärung dieser Variabilität. Dies erfolgte anhand einer ausgewählten Population von Patient*innen, bei der die Ätiologie keinen negativen Einfluss auf die postoperative Sprachverständlichkeit erwarten ließ.
Material und Methoden
Es wurden die audiometrischen Befunde der CI-Folgetherapie von 28 erwachsenen Patient*innen nach 6 Monaten CI-Erfahrung ausgewertet. Diese wurden in Relation zur präoperativen audiometrischen Untersuchung gesetzt und hinsichtlich eines unlängst publizierten Prädiktionsmodells für das postoperative Einsilberverstehen ausgewertet.
Ergebnisse
Durch Einschluss der postoperativen Hörfeldskalierung und des Hörverlusts für Zahlen in das Modell lassen sich 55 % der Variabilität in den Versorgungsergebnissen bzgl. des Einsilberverstehens erklären.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass ein Großteil der Ursachen für die Variabilität der Versorgungsergebnisse durch systematische postoperative audiometrische Kontrollen erfasst werden kann. Aus diesen Ergebnissen können sich unmittelbare Schlussfolgerungen für die Anpassungen der CI-Systeme ziehen lassen. Inwieweit diese jedoch von den einzelnen Patient*innen akzeptiert werden und somit zu einer Verbesserung der Befundlage führen, muss Gegenstand weiterer, möglichst prospektiver Studien sein.
Beeinflussung der Wundheilung von respiratorischen Epithelzellen in vitro durch Roxithromycin
(2023)
In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss des Makrolid-Antibiotikums Roxithromycin auf die frühe Phase der postoperativen Wundheilung am Zellkulturmodell untersucht werden. Gründe für den Einsatz des Medikamentes sind abseits der bekannten bakterios-tatischen Wirkung insbesondere die in der Langzeitanwendung beschriebenen immunmodulatorischen Effekte. Es sollte untersucht werden, ob diese bereits in der Akutsituation zu einem Benefit in der Wundheilung im HNO-Bereich führen, da Wundhei-lung hier sekundär verläuft und Wundheilungsstörungen durch Fibrosierungen und Re- Stenosen nicht selten zu einer operativen Korrektur zwingen.
Gewählt wurden S9-Zellen als Modell für respiratorisches Epithel, welche einer standardi-sierten Wundsetzung durch Stanzung unterzogen wurden. Mittels AlamarBlue-Assay wurden zytotoxische Medikamentenkonzentrationen herausgearbeitet und im Folgenden durch Konzentrationsfindungsversuche über 120 Stunden mit kombinierter Wundsetzung bestätigt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe beschleunigt Roxithromycin in Konzentrationen von 10 µg/ml, 20 µg/ml und 40 µg/ml eher die Wundheilung, während Konzentrationen von 80 µg/ml und 160 µg/ml zu einer signifikanten (p ≤ 0.01 bzw. p ≤ 0.05) Hemmung der Wundheilung führen. Die Effekte waren jeweils über die ganze Beobachtungsdauer und im Ausmaß zunehmend nachweisbar. Roxithromycin in einer Konzentration von 160 μg/ml konnte die Zellproliferation 96 und 120 h nach Wundsetzung so stark hemmen, dass die residuale Wundfläche sogar anstieg.
In einem Validierungsansatz konnte zudem herausgearbeitet werden, dass die Wundsetzung konsequenterweise von nur einer/m Experimentierenden erfolgen sollte, um ein re-produzierbares Ergebnis zu erhalten, während sich kein Unterschied in der Auswertung der Wundflächen durch verschiedene Personen zeigte.
Zum Verständnis der molekularbiologischen Effekte des Medikamentes auf Epithelzellen wurden unter Berücksichtigung der in der Literatur beschriebenen maximalen Serumkonzentration bei systemischer Anwendung von Roxithromycin (7,28 ± 1,85 mg/l), fehlenden Hinweisen auf einen zytotoxischen Effekt sowie tendenziell beschleunigter Wundheilung nachfolgend 2D–DIGE-Experimente gekoppelt mit massenspektrometrischen Proteinidentifikationen für die Roxithromycinkonzentration von 10 µg/ml durchgeführt. Es ergaben sich Hinweise auf eine Förderung des Zellwachstums durch Beeinflussung des Polyaminmetabolismus über Induktion der Spermidinsynthase und darüber hinaus Spermidin-abhängige Modifikation des Translationsfaktors EIF5A. Des Weiteren wurde eine Nrf2-assoziierte Antwort auf oxidativen Streß bereits bei niedriger Roxithromycin- Konzentration von 10 µg/ml als protektiver Faktor ermittelt. Durch quantitative LC-MS/MS-Analysen wurde dieser Effekt ebenso für Konzentrationen von 20 und 40 µg/ml Roxithromycin bestätigt. Der weitläufig dokumentierte konzentrationsabhängige zytotoxische Effekt des Medikamentes bei höheren Konzentrationen konnte auch in dieser Arbeit gezeigt werden. Während apoptoseauslösende Proteine in der Konzentration von 10 µg/ml nicht nachgewiesen werden konnten, gelang in höheren Roxithromycin-Konzentrationen eine Darstellung von regulierten Proteinen des intrinsischen und extrinsischen Apoptoseweges, bis hin zur bereits mikroskopisch erfassbaren Zelldepletion bei Konzentrationen von 80 und 160 µg/ml. Insbesondere bei der Konzentration von 20 µg/ml fanden sich Hinweie, dass eine Regulation über den ERK1/2-Pathway stattfindet, welcher umfangreiche Funktionen wie Zytokinfreisetzung, Zellmigration, Zellproliferation und auch Zelltod moderiert.
Die Behandlung mit Roxithromycin führt in niedriger Konzentration (10 µg/ml) tendenziell zu einer beschleunigten Wundheilung ohne Auftreten zytotoxischer Effekte. Grundlage könnte die Aktivierung von Translationsfaktoren (EIF5A) und Protektion vor den Schäden durch oxidativen Streß sein. Damit stellt diese Therapie eine Option in der frühen postoperativen Situation im HNO-Bereich dar, welche allerdings weiterer Untersuchung z. B. durch Testung an Fibroblasten bedarf. Attraktiver erscheint das Outcome bei einer Medikamentenkonzentration von 20 µg/ml, da die epitheliale Wundheilung signifikant schneller abläuft und somit zu einem schnelleren Wundverschluß führt. Die molekularbiologischen Hinweise auf Induktion der Apoptose werden bei dieser Konzentration offenbar noch durch protektive Mechanismen über Beeinflussung der Zellmigration, Neutralisierung von Schäden durch oxidativen Streß und Eingriff in den ERK-Pathway aufgefangen, was bei höheren Roxithromycinkonzentrationen nicht mehr gelingt und in einer Zelldepletion mündet. Daher bietet sich für die Konzentration von 20 µg/ml insbesondere die topische Applikation als Salbenstrang oder Nasenspray an, um die positiven Effekte zu nutzen und die Limitation durch vorheriges Erreichen der maximalen Serumkonzentration zu umgehen. Empfehlenswert ist die Untersuchung des Medikamentes in weiteren Zell-reihen und in vivo da Wundheilung ein multimodaler Prozeß ist. Eine topische Applikation von ggf. höheren lokalen Konzentrationen scheint hier keinen zusätzlichen Nutzen darzustellen.
Dynamische MR- Mammografie – Prävalenz und Follow- Up von Brustläsionen in der Normalbevölkerung
(2023)
Brustkrebs ist die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen in Deutschland. Hohe Inzidenzraten und die Erkrankung junger Frauen führen zu wichtigen medizinischen und sozioökonomischen Auswirkungen dieser Krankheit. Ergebnisse prospektiver randomisierter Studien zeigen, dass eine frühzeitige Diagnose zu einer reduzierten Sterblichkeit durch Brustkrebs führt. Daher wurde auch in Deutschland ein Mammografie- Screening- Programm (MSP) eingeführt, das Frauen im Alter von 50 bis 69 Jahren zur Teilnahme an einer Mammografie alle zwei Jahre berechtigt. Zahlreiche Studien belegen eine reduzierte Sensitivität der Mammografie bei Frauen mit dichtem Brustgewebe, wodurch Intervallkarzinome mit einer Häufigkeit von 30- 50 % im MSP auftreten. Die begrenzte Sensitivität der Mammographie und die damit verbundene relativ hohe Intervallkarzinomrate haben das Interesse an alternativen Screening- Methoden wie die Tomosynthese und Sonografie geweckt. Die MR- Mammografie (MRM) wurde bisher zum Screening von Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko eingesetzt. In diesem Setting weist sie im Vergleich zur Mammographie und Sonografie eine durchweg überlegene Sensitivität auf. Inzwischen gibt es erste Hinweise darauf, dass sich ein MRM- Screening bei Frauen mit familiärem Brustkrebs auch in einem Überlebensvorteil niederschlägt. Zu Beginn dieser Untersuchungen existierte keine Studie, die den Nutzen der MRM zum Screening bei Frauen mit durchschnittlichem Brustkrebsrisiko untersucht hat.
Ziel der vorliegenden Studie war es daher, den Einsatz der MRM für die Detektion des Mammakarzinoms innerhalb einer Normalbevölkerung zu evaluieren. Die Study of Health in Pomerania (SHIP)-Studie ist eine populationsbasierte Bevölkerungsstudie und repräsentativ für eine deutsche Normalbevölkerung. Im Rahmen der SHIP-Studie durchgeführte, kontrastmittelgestützte, dynamische MRM wurden unter Verwendung des MR-BI-RADS Atlas des American College of Radiology standardisiert ausgewertet. Ziel war es, zu klären mit welcher Prävalenz unterschiedliche Brustläsionen in der MRM in der Normalbevölkerung auftreten, wie hoch die Raten an abklärungsbedürftigen Befunden (Recall- Rate), die Biopsierate und die Karzinomrate sind und wie sich diese Parameter im Vergleich zu aktuellen Daten aus dem MRM- Hochrisikoscreening und dem deutschen MSP verhalten.
In der vorliegenden populationsbasierten Beobachtungsstudie haben sich im Zeitraum von Juni 2008 bis Oktober 2012 774 Frauen einer kontrastmittelgestützten MRM unterzogen. Das mittlere Alter betrug 51 ± 12,9 Jahre (Umfang 20 - 83 Jahre). 320 (41,3 %) Frauen waren prämenopausal und 454 (58,7 %) postmenopausal.
Die standardisierte Auswertung der Bilddaten anhand des modifizierten MR-BI-RADS Lexikons führte zu einer exzellenten Inter- Reader- Übereinstimmung für die abschließende BI-RADS- Klassifikation (gewichteter kappa 0,828 bzw. 0,857).
113/ 774 Frauen (Detektionsrate 14,6 %) hatten einen mitteilungsbedürftigen Befund der Kategorie BI-RADS IV (N=106, 13,7 %) oder BI-RADS V (N=7, 0,9 %). Von den insgesamt 128 suspekten Läsionen waren 84 (65,6 %) Herdbefunde, 29 NML (22,7 %) und 15 Foci (11,8 %). Die Mehrzahl der kontrastmittelanreichernden Läsionen (825/ 953, 86,6 %) wurde dagegen als gutartig (BI-RADS II) beschrieben. Da eine Direktzuweisung von Probandinnen mit abklärungsbedürftigen Befunden an die Kliniken und Institute der Universitätsmedizin Greifswald zur weiteren Abklärung seitens der Ethikkommission untersagt wurde, erfolgte diese über die Haus- und Fachärzte. Die Ergebnisse der Abklärungsdiagnostik wurden mittels Fragebogen bei den Haus- und Fachärzten und bei den Probandinnen selbst angefragt. Die gesamte Nachverfolgungsrate betrug 111/113 (98,2 %) Frauen bzw. 124/128 (96,9 %) Läsionen. Bei 21/111 (18,9 %) Frauen bzw. 23/124 (18,5 %) Läsionen erfolgte eine histologische Sicherung (Biopsierate 21/ 774, 2,7 %). Ein Malignom wurde bei 7/774 Frauen (Karzinomrate 0,9 %) histologisch gesichert: sechs invasive Mammakarzinome (zweimal Stadium T1b, dreimal Stadium T1c, einmal Stadium T2) und ein duktales Carcinoma in situ (DCIS). Bei einer Probandin (0,13 %) wurde eine NML fälschlicherweise als benigne eingestuft (falsch negativ).
Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser prospektiven Beobachtungsstudie, dass eine standardisierte Auswertung von MR- Mammografien mittels MR-BI-RADS Lexikon untersucherunabhängig auch in einer Normalbevölkerung gut durchführbar ist. Dabei muss eine hohe Prävalenz verschiedener Brustläsionen, vor allem benigner Läsionen, antizipiert werden. Erwartungsgemäß zeigen unsere Ergebnisse eine höhere Abklärungsrate, Biopsierate und Karzinomrate im Vergleich zum deutschen MSP, was die Annahme einer höheren Sensitivität der kontrastmittelgestützten MRM nicht nur bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko, sondern auch bei Frauen in einer Normalpopulation mit durchschnittlichem Brustkrebsrisiko bestätigt. Analog zu den Ergebnissen aus dem MRM- Risikoscreening wurden in unserer Studie kleine invasive Tumoren und Vorstufen detektiert. Weitere Studien sind erforderlich, um den Nutzen der MRM zum Screening von Frauen mit durchschnittlichem Brustkrebsrisiko zu evaluieren. Die Mehrzahl der neu diagnostizierten Karzinome in dieser Studie wurden bei Frauen im Alter von 40 bis 49 bzw. 70 Jahren gefunden, welche nach den aktuellen gesetzlichen Regelungen des deutschen MSP nicht anspruchsberechtigt zur Teilnahme an einer Früherkennungs- Mammografie sind. Diese Beobachtung unterstützt die Forderungen nach einer Ausweitung der Altersgrenzen im deutschen MSP für Frauen ab 45 Jahre und Frauen bis 74 Jahre, so wie es von den Europäischen Richtlinien für das Mammografie- Screening bereits empfohlen wird.
In zwei populationsbasierten randomisierten Studien wurde untersucht, ob telefonische Beratung ein geeignetes Mittel zur Steigerung der Teilnahmequote am Mammographie-Screening-Programm ist. Es wurden die Gründe für eine Nichtteilnahme am Mammographiescreening von Nichtteilnehmerinnen quantitativ erfasst und bestimmt, inwiefern sich diese Gründe durch eine barriere-spezifische Beratung beeinflussen lassen.
Es konnte gezeigt werden, dass die telefonische Beratung ein geeignetes Mittel darstellt, die Teilnahmequote am Mammographie-Screening zu verbessern. Es existieren, außer individuellen Gründen, auch häufige spezifizierbare Gründe die von Nichtteilnehmerinnen genannt werden. Unter diesen ist die Teilnahme am sogenannten „grauen Screening“ der häufigste, der Frauen von einer Teilnahme am Programm abhält. Frauen, die angaben, die Einladung nicht erhalten zu haben oder den in der Einladung angegebenen Termin als unpassend ansahen, konnten am meisten von der telefonischen Beratung profitieren. Die Kenntnis dieser Gründe könnte in Zukunft helfen, im Rahmen der Öffentlichkeitsarbeit spezifische Vorbehalte zu adressieren und im Rahmen des Einladungsverfahrens eine bessere Akzeptanz der Screeninguntersuchung erzeugen. Eine weitere Möglichkeit, die Teilnahmequote zu steigern ist die Reduktion des grauen Screenings, wobei eine individuelle telefonische Beratung hierzu nicht geeignet ist.
Klassifikation perirenaler Septenbildung und ihre Korrelation mit potentiellen Einflussfaktoren
(2023)
Zusammenfassung
Ziel: Ziel dieser Arbeit war es, Prävalenz, Ausprägung und Einflussfaktoren von
perirenalen Septen in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Material und Methoden: Von den per Zufallsstichprobe ausgewählten 4420
Probanden der populationsbasierten SHIP-TREND Kohorte wurden die T2-
gewichteten Sequenzen der MRT-Ganzkörperuntersuchungen nach einem
festgelegten Septenklassifikationsschema beurteilt. Eine Durchmesserbestimmung
des Peri- und posterioren Pararenalraumes wurde anhand von T1-gewichteten
Sequenzen vorgenommen. Nach Prüfung von Ausschlusskriterien umfasste die
endgültige Stichprobe 910 Frauen und 842 Männer (N= 1752) im Alter von 21 bis 79
Jahren. Als zu betrachtende Risikofaktoren wurden aus den Erhebungen der SHIPTREND Studie der Raucherstatus, der BMI, die glomeruläre Filtrationsrate und
Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus und Hypertonie herangezogen.
Ergebnis: Die Prävalenz eines perirenalen Septenstadiums von ≥ 1 lag unter allen
Studienteilnehmern bei 40,7%. Ein deutlicher Unterschied zwischen den
Geschlechtern war für beide Nieren sichtbar. Die Männer hatten an der linken Niere
(Septensstudium ≥ 1) eine Prävalenz von 66% im Vergleich zu 17% bei den Frauen.
Im Seitenvergleich zeigte sich mit einer Signifikanz von p < 0,001 eine Häufigkeit von
17% für Septenstadium 3 in der linken Niere und von 13% in der rechten Niere. Bei
den Älteren wurde ebenfalls eine höhere Prävalenz deutlich, mit 77% bei den über
70-Jährigen und 3% bei den 20 bis 29 Jährigen (p < 0,001). Als signifikant
unabhängige Risikofaktoren für perirenale Septen der linken Niere zeigten sich
männliches Geschlecht (OR = 13, 2; 95%CI 9,7; 17,9; p<0,001), ein höheres Alter
(OR = 1,09; 95%CI 1,07; 1,10; p<0,001), ein erhöhter BMI (OR = 1,06; 95% CI
1,03; 1,10), aktives Rauchen (OR = 1,89, 95%CI 1,35; 2,64; p<0,001), ein Diabetes
mellitus (OR= 1,79; 95%CI 1,15; 2,78; p<0,001) und eine erhöhte Dicke des
posterioren Pararenalraums (OR = 1,20; 95%CI 1,17; 1,23; p<0,001). Für die rechte
Niere ergaben sich bis auf den Diabetes mellitus die gleichen Risikofaktoren.
Schlussfolgerung: Insgesamt sind perirenale Septen in der Allgemeinbevölkerung
häufig, mit höherer Prävalenz für die linke Niere. Risikofaktoren für eine stärkere
Ausprägung sind männliches Geschlecht, höheres Alter, hoher BMI, aktives Rauchen
und erhöhte Dicke des posterioren Pararenalraums
Unsere Studie hat das Ziel mithilfe MRT-basierter manueller Segmentierungen der Milz und deren volumetrischen Daten einen Referenzbereich für die Milzgröße zu etablieren. Zudem wurden ausgewählte Parameter erfasst, die potenziell mit einem vergrößertem oder verkleinertem Milzvolumen assoziiert sein könnten. Auf Grundlage der populationsbasierten Kohortenstudie Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden von 1106 Probanden volumetrische Daten in der diffusionsgewichteten Sequenz (b-Wert 50 s/mm2) der Milz generiert.
Der Referenzbereich der Milz reichte in einer milzgesunden Referenzpopulation (592 Probanden, 59,46 % Frauen, 40,54 % Männer) von 82,4 ml bis 346,3 ml (Frauen 79,8 ml - 306,3 ml, Männer 111,6 ml - 363,7 ml). In der Gesamtpopulation wiesen 92,4 % aller Teilnehmerinnen und Teilnehmer eine Milzgröße im Referenzbereich auf. Eine vergrößerte Milz war bei 4,1 % und eine verkleinerte Milz bei 3,5 % der Studienteilnehmer zu beobachten. Das interpolierte Milzvolumen der Gesamtpopulation betrug im Mittelwert 193.7 ± 80.4 ml.
Es zeigte sich, dass sich das mediane Milzvolumen mit zunehmendem Lebensalter verringerte und dass Frauen gegenüber Männern ein kleineres Milzvolumen aufwiesen. Studienteilnehmer mit niedrigem Bildungsstand wiesen eine größere Milz im Vergleich zu besser gebildeten Personen auf. Aktuelle Raucher hatten im Median eine kleinere Milz als Nichtraucher. Anthropometrische Parameter hatten einen signifikanten Einfluss auf das Milzvolumen: Höhere Milzvolumina lagen vor bei zunehmender Körpergröße, zunehmendem Körpergewicht, BMI und Taillenumfang. Die Blutglukose-, Erythrozyten- und Hämoglobinwerte waren positiv mit dem Milzvolumen assoziiert. Probanden mit bekanntem Diabetes wiesen im Median eine größere Milz gegenüber Probanden ohne bekannten Diabetes auf. MCV, MCH, Thrombozytenzahl, Fibrinogen und Leukozyten waren mit einer Milzverkleinerung assoziiert. Mit zunehmendem hs- CRP sowie zunehmender ALAT und ASAT fanden sich größere Milzvolumina. Dabei zeigten Thrombozytenzahl und MCV die stärksten inversen Assoziationen mit dem Milzvolumen, wohingegen der Taillenumfang und das Körpergewicht die stärkste positive Assoziation mit dem Milzvolumen aufwiesen.
Diese Ergebnisse zeigen auf, die „4711“-Regel zu überdenken und die neuen Erkenntnisse der potenziellen Einflussfaktoren auf die Milzvergrößerung und -verkleinerung in den klinischen Alltag zu integrieren. In nachfolgenden Segmentierungsverfahren sollten eine Optimierung der Bildqualität und eine Minimierung der Schichtdicke vorgenommen werden.
Der Nationale Kompetenzbasierte Lernzielkatalog Zahnmedizin (NKLZ) wurde 2015 verabschiedet und definiert die Lernziele für die zahnmedizinische Ausbildung in Deutschland. Er legt fest, welche Kompetenzen Studierende erwerben sollen, und dient als Grundlage für die curriculare Gestaltung des Studiums, der Prüfungen und der Unterrichtsmaterialien. Der NKLZ fördert eine umfassende Ausbildung, die neben fachlichem Wissen auch klinische Fähigkeiten und Fertigkeiten, professionelles Verhalten und kommunikative Kompetenzen einschließt. Er trägt zur Vorbereitung angehender Zahnmediziner:innen auf ihren Beruf bei und standardisiert die Ausbildung, um Qualität und Vergleichbarkeit sicherzustellen.
Der vorliegende Artikel beschreibt Hintergründe, Geschichte, Aufbau und die Weiterentwicklung des NKLZ. Derzeit wird der NKLZ zur Version 2.0 in einem mehrstufigen Prozess weiterentwickelt. Seine Struktur orientiert sich am NKLM 2.0, dem Nationalen Kompetenzbasierten Lernzielkatalog Medizin. Ziel ist es, die Anforderungen für die Zahnärztliche Approbationsordnung umfassend abzubilden.
Eine wichtige Voraussetzung für die offizielle Anerkennung des NKLZ als grundlegender Leitfaden für die Ausbildung von Zahnmediziner:innen ist die Verankerung in einer zeitnah zu reformierenden Approbationsordnung Zahnmedizin. Dadurch werden Klarheit und Verbindlichkeit für Lehrende und Studierende geschaffen. Eine solche Verankerung ermöglicht zudem eine bessere Abstimmung zwischen Ausbildungszielen und den Anforderungen der Berufspraxis. Da die Approbationsordnung weniger häufig angepasst wird, bietet die Einbindung des NKLZ die Möglichkeit, Aktualisierungen und Anpassungen des Lernzielkatalogs strukturiert und reguliert vorzunehmen. Dies gewährleistet, dass die Ausbildung den aktuellen Standards und Entwicklungen entspricht.
In dem Maß, in dem Gegenwartsliteratur gängige Auffassungen von Literatur wie von Gegenwart irritieren kann, kann sie auch als Impulsgeber und Korrektiv für eine Literaturwissenschaft fungieren, die nicht immer schon voraussetzt zu wissen, was Literatur ist. Sichtbar geworden ist dies zuletzt in Auseinandersetzungen mit Sozialen Medien, bei denen in Experimenten mit digitalen Tools wie im Rahmen konventionellerer Formen von Literatur und korrespondierender Theoriediskurse literarische und zeitdiagnostische Schreibweisen aneinanderrücken und auf je verschiedene Weise das hervorbringen, was als »Gegenwartsvergegenwärtigung« bezeichnet werden kann.
Ausgehend von den Erfahrungswerten sechs Klinischer Ethiker*innen an Universitätsklinika in Deutschland wurde eine strukturierte Auseinandersetzung mit dem Arbeitsfeld der Fortbildungen im Rahmen der Klinischen Ethikarbeit vorgenommen. Die Zusammenarbeit wurde von der Fragestellung geleitet, was bei der Konzeption einer Ethik-Fortbildung innerhalb einer Einrichtung zu berücksichtigen ist. Der methodische Zugang zur Beantwortung der explorativen Fragestellung bestand in einem mehrstufigen, deskriptiven Verfahren, das alternierend in gemeinsamen Arbeitssitzungen und individueller Arbeit zwischen den Sitzungen umgesetzt wurde.
Als Resultat zeigt der Aufsatz eine Übersicht über die Bandbreite möglicher Fortbildungsformate auf, die denjenigen Hilfestellung bieten kann, die in ihrer Einrichtung Fortbildungen zu ethischen Themen konzipieren und durchführen wollen. Darüber hinaus bietet er einen Überblick über die bei der Umsetzung jeweils zu berücksichtigenden direkt strukturierenden sowie indirekt strukturierenden Merkmale. Es wird an Beispielen aufgezeigt, welche Formatvarianten sich in Kombination mit welchen direkt strukturierenden Merkmalen in den ausgewählten Universitätsklinika bewährt haben.
Der Beitrag liefert eine Diskussionsgrundlage, um die strukturierte Auseinandersetzung mit konzeptionellen Fragen ethischer Fortbildung in der Klinik zu befördern.
Der inhabergeführte Einzelhandel steht vor besonderen Herausforderungen bei der Einführung und Etablierung digitaler Kundenkommunikationsmaßnahmen (KKM). Im vorliegenden Beitrag wird untersucht, welche Maßnahmen im Zuge der Coronapandemie eingeführt worden sind und welche dieser Maßnahmen besonders zukunftsfähig sein können. Darüber hinaus wird die Bedeutung von regionalen Netzwerken beim Wissenstransfer über digitale Maßnahmen betrachtet. Für die Untersuchung wurde in den drei Bundesländern Nordrhein-Westfalen, Sachsen und Sachsen-Anhalt im März 2022 eine Online-Befragung von Inhabern durchgeführt und durch fünf Experteninterviews im April und Mai 2022 ergänzt. Für die Vergleichbarkeit der gewonnenen Ergebnisse wird eine großflächige Handelsstudie der IHK Köln und dem ibi Research Institut Regensburg aus dem Jahr 2020 herangezogen. Dabei stellte sich heraus, dass insbesondere die digitale Sichtbarkeit für den Erhalt der inhabergeführten Einzelhandelsgeschäfte in Zukunft von zentraler Bedeutung sein wird. Ferner präsentieren sich die sozialen Medien mit ihrer perspektivisch ausgestatteten Verkaufsfunktion als geeignetes Instrument. Außerdem konnten durch eine differenzierte Betrachtung von Branchen und Zielgruppen sowie unterschiedlichen Ansätzen für den Einstieg in die digitale Kundenkommunikation zukunftsfähige und individuelle Maßnahmen identifiziert werden.
Der vorliegende Aufsatz untersucht aus systematisch-theologischer Sicht den von dem Heidelberger und Marburger Praktischen Theologen Friedrich Niebergall (1866–1932) zwischen ca. 1900 bis 1925 ausgeabeiteten Ansatz einer „Praktischen Dogmatik“. Niebergall wollte damit primär eine pastoraltheologisch orientierte Dogmatik entwickeln, die dem christlichen Prediger Handwerkszeug für seine „Erziehungsarbeit“ an der Gemeinde bereitstellt, mit deren Hilfe er die Gemeindeglieder zur Integration christlicher Ideale in die Pluralität ihres sozialen Alltags anleiten soll. Der Aufsatz unternimmt eine kritische Sichtung von theologischen Voraussetzungen, Inhalt, Aufbau und Folgen von Niebergalls Ansatz und stellt auch die Frage nach der Möglichkeit einer heutigen Adaption.
Hintergrund
Die chronische Nierenkrankheit (CKD) ist eine häufige Erkrankung, insbesondere im höheren Alter. Um der Progression der Erkrankung und deren Komplikationen vorzubeugen, ist eine leitliniengerechte ambulante Versorgung von Patient:innen mit CKD anzustreben. Zur Messung und Bewertung der Versorgungsqualität können Qualitätsindikatoren (QI) genutzt werden. In Deutschland existieren bisher keine QI für CKD. Ziel der Arbeit war die Entwicklung von QI für die Qualitätsüberprüfung der ambulanten Versorgung von Patient:innen über 70 Jahren mit nichtdialysepflichtiger CKD.
Material und Methoden
Auf Grundlage der nationalen S3-Leitlinie CKD und eines Reviews internationaler QI wurde eine Liste von QI erstellt. Die ausgewählten QI wurden in 2 Sets eingeteilt: basierend auf Routinedaten (z. B. Abrechnungsdaten der Krankenkassen) und auf Datenerhebung in der Praxis (Chart-Review). Expert:innen verschiedener Fachrichtungen sowie ein Patient:innenvertreter bewerteten diese in einem Delphi-Verfahren mit 2‑stufiger Onlinebefragung im Oktober 2021 und Januar 2022 und abschließender Konsensuskonferenz im März 2022. Zusätzlich wurden Ranglisten der wichtigsten QI von jedem Set erstellt.
Ergebnisse
Ein Inzidenz- und ein Prävalenzindikator wurden a priori festgelegt und standen nicht zur Abstimmung. Weitere 21 QI standen zur Abstimmung durch die Expert:innen. Für jedes QI-Set wurden die 7 wichtigsten Indikatoren ausgewählt. Nur 1 QI wurde von dem Expert:innenpanel für den zusätzlichen Einsatz bei Erwachsenen unter 70 Jahren als nicht geeignet eingestuft.
Diskussion
Die QI sollen es ermöglichen, die Qualität der ambulanten Versorgung von Patient:innen mit CKD zu untersuchen, mit dem Ziel, die leitlinienkonforme ambulante Versorgung zu optimieren.
Hintergrund
Die Zertifizierung von Zentren für Beatmungsentwöhnung in der neurologisch-neurochirurgischen Frührehabilitation (NNFR) durch die Deutsche Gesellschaft für Neurorehabilitation (DGNR) ist seit dem 01.10.2021 möglich.
Ziel der Arbeit
Die Ergebnisse der Zertifizierung von Einrichtungen im ersten Jahr nach Aufnahme des Verfahrens werden vorgestellt.
Material und Methoden
Im Rahmen der Zertifizierung werden 28 Kriterien geprüft, darunter eine Reihe mandatorisch zu erfüllender Charakteristika der Einrichtung. Die Kriterien gliedern sich in Strukturkriterien (i = 7), Diagnostikkriterien (i = 6), Personalkriterien (i = 3), Kriterien der internen Organisation (i = 7) und Qualitätsmanagementkriterien (i = 5).
Ergebnisse
Insgesamt 13 Zentren wurden im ersten Jahr zertifiziert, die zusammen über 283 Betten zur Beatmungsentwöhnung („weaning“) in der NNFR verfügen und im Jahr vor der Zertifizierung 2278 Personen im Weaning betreuten, im Median pro Einrichtung 134 (Bereich [Min-Max] 44–414). Nur selten war das Weaning nicht erfolgreich, sodass vor Entlassung auf eine Heimbeatmung eingestellt werden musste (invasive Heimbeatmung Median pro Einrichtung 10 Personen, Bereich 2–25; nichtinvasive Heimbeatmung Median 0 Personen, Bereich 0–57). Festgestellt wurde ein hohes Maß an Prozess- und Strukturqualität in den zertifizierten Zentren: Über alle Prüfbereiche hinweg waren die Prüfkriterien zu allermeist erfüllt (Median Erfüllungsgrad 86 %) bzw. erfüllt mit von den Auditor*innen dokumentierten Verbesserungspotenzialhinweisen (Median 11 %).
Schlussfolgerung
Erfolgreiches Weaning in der NNFR und ein hohes Maß an Prozess- und Strukturqualität lassen sich anhand der Zertifizierungsergebnisse der Zentren belegen, die diesen integrativen Ansatz bei der Beatmungsentwöhnung verfolgen.
Die zweite Leichenschau vor der Feuerbestattung dient im Wesentlichen der Erkennung von nichtnatürlichen Todesfällen, die im Rahmen der ersten Leichenschau nicht als solche erkannt wurden. Immer wieder fallen dabei punktförmige Einblutungen im Gesichtsbereich, insbesondere in die Lid- und Lidbindehäute auf. Neben krankhaften und lagebedingten Ursachen können diese Einblutungen der einzige äußerlich erkennbare Hinweis auf eine stattgehabte Halskompression sein. Bei Feststellung derartiger Einblutungen im Rahmen der zweiten Leichenschau wird der Sterbefall „angehalten“ und bei der Kriminalpolizei angezeigt. Für einen 12-Jahres-Zeitraum (2010–2021) wurden retrospektiv alle angehaltenen Sterbefälle mit festgestellten Petechien analysiert. In diesem Zeitraum wurden in den Krematorien, für die das Institut für Rechtsmedizin Greifswald verantwortlich ist, insgesamt 2822 Sterbefälle angehalten. In 282 Fällen erfolgte diese Anhaltung aufgrund petechialer Einblutungen im Gesichtsbereich. Durch die zuständige Staatsanwaltschaft wurde in 47 % dieser Fälle eine gerichtliche Obduktion angeordnet. Im Beobachtungszeitraum fanden sich 2 Tötungsdelikte, die erst durch die zweite Leichenschau vor der Feuerbestattung im Krematorium festgestellt wurden. Die Untersuchung zeigt, dass petechiale Einblutungen als Anhaltspunkt für einen nichtnatürlichen Tod nicht ausreichend bei Leichenschauärzten bekannt sind.
Stigmatisierung tritt bei psychischen, körperlichen sowie chronisch neurologischen Erkrankungen auf. Stigma kann vielfältige Auswirkungen auf Betroffene haben: Es vergrößert Gesundheitsunterschiede, verringert Lebensqualität und schafft Hürden, Gesundheitsleistungen zu nutzen. Internationale Studien zu diesem Thema zeig-ten, dass Stigma bei MS-Patient*innen u.a. die Lebensqualität, das psychische Wohlbefinden, das Offenlegen der Erkrankung und die Einhaltung von Therapien beeinflusst. Hinsichtlich der Stigmatisierung bei chronisch neurologischen Erkran-kungen, wie Multipler Sklerose (MS), gibt es in Deutschland bisher keine Studien. Ziel dieser Arbeit war eine erstmalige Datenerhebung zu Stigmatisierung bei MS. Endpunkte der Erhebung sind, welche Formen von Stigma in dieser Kohorte vorlie-gen und ob es psychische Komponenten, krankheitsspezifische Eigenschaften o-der soziodemographische Daten gibt, die im Zusammenhang mit Stigma stehen. Diese Daten wurden daraufhin in Vergleich zu internationalen Daten gestellt. Auch bisher noch kaum erforschte Assoziationen zu Stigma und Fatigue wurden näher betrachtet.
Die Studie wurde als prospektive Kohortenstudie in Form validierter Fragebögen an der Universität Greifswald (Klinik für Psychiatrie und Klinik für Neurologie) durchge-führt. Zur Auswertung unserer Daten wurden zunächst Basistabellen mit Angaben aus Mittelwert, Standardabweichung, Median und Interquartilenabstand verwendet. Um einen monotonen Zusammenhang zwischen den Variablen zu untersuchen, wurde der Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman angewandt; um Assoziatio-nen aufzuzeigen die negative binomiale Regression.
Die Zusammensetzung der Kohorte mit dem Anteil an Männern (26%) und Frauen (74%) ist repräsentativ für MS. Alter und Erkrankungsdauer sind heterogen verteilt. 88 Personen hatten den schubförmig remittierenden MS-Typ, 11 den sekundär pro-gredienten und ein Patient den primär progredienten Verlaufstyp. Der Stigmatisie-rungsgrad in dieser MS-Kohorte ist gering. Der Modalwert für beide Stigma-Skalen liegt jeweils beim Minimum. Stigmatisierung korreliert signifikant auf hohem zweisei-tigen Signifikanzniveau (p>0,05) mit Depression (Korrelationskoeffizient 0,55), Fati-gue (0,51) und Behinderung (0,34). Für Lebensqualität liegt eine negative Korrelati-on vor (-0,54). Bei hohem Signifikanzniveau (p=0,001) erhöhen Behinderung und Depression das Risiko für MS-bezogene Stigmatisierung im Vergleich zu einer ge-sunden Referenzgruppe: Behinderung erhöht es jährlich um 38% und Depression um 5%. Mit jedem weiteren Lebensjahr der Patient*innen sinkt das Stigma-Risiko um 2,7 %. Bei Menschen mit Fatigue steigt das Risiko stigmatisiert zu werden jähr-lich um 2%.
Durch die vorliegende Arbeit konnten Ergebnisse internationaler Studien hinsicht-lich der Zusammenhänge zwischen Depression und Behinderung zu Stigma bestä-tigt werden. Ebenfalls konnte bestätigt werden, dass der Stigmatisierungsgrad bei MS eher gering ist. Der Grad der Behinderung beeinflusst das Stigmatisierungser-leben am stärksten, was sich häufiger in Form von internalisiertem statt öffentlichem Stigma äußert. Dass Jüngere eher betroffen sind, kann mit dem Vorkommen von erwartetem Stigma bei Unvorhersagbarkeit der Diagnose erklärt werden. Das erwar-tete Stigma kann schließlich besonders bei jüngeren Patient*innen zur Verheimli-chung der Erkrankung führen. Dies wurde im Prozess dieser Arbeit herausgearbei-tet und sollte in weiteren Studien noch eingehender untersucht werden. Da im Alter Stigmatisierung vorliegt und Behinderung ebenso wie behinderungsbezogenes Stigma mit dem Alter zunehmen, liegt die Vermutung nahe, dass im Alter andere Formen von Stigma eine Rolle spielen.
Fortbildungen sind zentrale Lerngelegenheiten für die Professionalisierung pädagogischen Personals in Kindertageseinrichtungen. Inwiefern Inhalte von Fortbildungen in der alltäglichen Praxis Anwendung finden, stellt ein zentrales Qualitätskriterium von Fortbildungen dar. Daher existieren vielfältige Vorstellungen und Konzepte darüber, wie diese Anwendung – der Transfer – unterstützt werden kann. Der vorliegende Beitrag greift theoretische und empirische Erkenntnisse aus der Bildungs- und Lehr-Lernforschung auf und stellt ein Modell der Wissenstransformation von der Theorie in Handlungen und von Handlungen in die Theorie vor. Zentral an diesem Modell ist die Vorstellung, dass Wissen durch verschiedene Akteure (Fortbildner_innen sowie pädagogische Fachkräfte) transformiert wird und kontextuelle sowie individuelle Merkmale diesen Transformationsprozess beeinflussen. Implikationen für Forschung und -praxis werden diskutiert.
The association between thyroid function biomarkers and attention deficit hyperactivity disorder
(2023)
The relation between thyroid function biomarkers and attention deficit hyperactivity disorder
(ADHD) in children and adolescents is currently unclear. Cross-sectional data from the German Health
Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS Baseline) was analyzed
to assess the association between thyroid function biomarkers and ADHD in a population-based,
nationally representative sample. The study cohort included 11,588 children and adolescents with
572 and 559 having an ADHD diagnosis or symptoms, respectively. ADHD symptoms were assessed
through the Inattention/Hyperactivity subscale of the Strength and Difficulties Questionnaire. ADHD
diagnosis was determined by a physician or psychologist. Serum thyroid stimulating hormone (TSH),
free triiodothyronine (fT3), and free thyroxine (fT4) concentrations were determined enzymatically.
Adjusted regression models were used to relate serum TSH, fT3, and fT4 with risk for ADHD diagnosis
or symptoms. In children, a 1 mIU/l higher TSH was related to a 10% lower risk (odds ratio [OR] 0.90;
95% confidence interval [CI] 0.81–1.00) of ADHD diagnosis. We found a significant positive association
between fT3 and continuously assessed ADHD symptoms in children (β 0.08; 95% CI 0.03–0.14).
Our results suggest that physical maturity may influence the association between thyroid function
biomarkers and risk for ADHD.
Das vorliegende Open-Access-Buch adressiert die Frage nach einer leistungsgerechten Vergütung der Nierenersatztherapie unter Berücksichtigung von Prozesszeiten sowie Material- und Medikamentenkosten. Die Verfahren der Nierenersatztherapie nehmen im Rahmen der Finanzierung stationärer Leistungen eine spezielle Rolle ein. Entsprechende Leistungen sind teilweise als Inhalt der Fallpauschale anzusehen, teilweise jedoch additiv zur Fallpauschale über Zusatzentgelte abzurechnen. Weiterhin zeigt es sich, dass die beiden Optionen auf verschiedenen Kalkulationsmethoden gründen. Auch erscheint die medizinische Dokumentationslogik differenzierter als die resultierenden und zumeist abgerechneten Zusatzentgelte. Basierend auf umfangreichen Erhebungen an der Universitätsmedizin Greifswald zu vielfältigen Verfahrensoptionen sowie unter Beachtung der Patientenstruktur werden die Kosten differenziert nach Anzahl möglicher Einflussparameter für verschiedene Szenarien mittels Monte-Carlo-Simulation modelliert und mit deutschlandweiten Daten verglichen. Basierend auf den Erkenntnissen der Kostenstruktur wird anschließend die Erlösseite fokussiert, um Handlungsempfehlungen für eine leistungsgerechte Vergütung auszuarbeiten.