Refine
Year of publication
- 2018 (250) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (141)
- Article (108)
- Report (1)
Language
- English (152)
- German (97)
- Multiple languages (1)
Has Fulltext
- yes (250)
Is part of the Bibliography
- no (250)
Keywords
- - (90)
- Staphylococcus aureus (5)
- Depression (4)
- climate change (4)
- Mecklenburg-Vorpommern (3)
- SHIP (3)
- Sepsis (3)
- Simulation (3)
- Study of Health in Pomerania (3)
- dendrochronology (3)
Institute
- Institut für Botanik und Landschaftsökologie & Botanischer Garten (16)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (15)
- Institut für Community Medicine (13)
- Institut für Pharmazie (13)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (11)
- Institut für Biochemie (10)
- Institut für Physik (10)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (9)
- Klinik und Poliklinik für Neurologie (8)
- Institut für Pharmakologie (7)
Publisher
- Frontiers Media S.A. (37)
- MDPI (37)
- S. Karger AG (17)
- De Gruyter (8)
- BioMed Central (BMC) (4)
- Akadémiai Kiadó (1)
- Hindawi (1)
- IOP Publishing (1)
- Nature Publishing Group (1)
- SAGE Publications (1)
Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben.
Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben.
Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt.
Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre].
Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%].
Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein.
Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens.
70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse.
41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie.
Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert.
Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst:
- Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen.
- Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden.
- Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.
Hintergrund:
Geschlecht und Gender sind nicht nebensächlich, sondern spielen eine relevante Rolle in der kindlichen Entwicklung, Erziehung und Gesundheit. Die Diskurse um Geschlecht und Gleichstellung lassen hingegen häufig den durchschnittlichen Reifungsvorsprung der Mädchen außer Acht. Auf diese Weise wird die Kluft zwischen den Geschlechtern bereits im Vorschulalter in beunruhigendem Maße betont. Durch die dichotome Geschlechterperspektive geraten außerdem andere entscheidende Einflussfaktoren wie die soziale und die ethnische Herkunft der Kinder in den Hintergrund. Diese Dissertation setzt den Schwerpunkt daher auf eine angemessene Analyse der Kategorie Geschlecht in ihrer immerwährenden Interaktion mit Anlage und Umwelt.
Methoden:
Die Betrachtungen beruhen auf Daten zu N = 6.447 Kindergartenkindern aus Mecklenburg-Vorpommern (M-V), die im Rahmen der kontrollierten prospektiven Kohortenstudie „Summative Evaluation KiföG M-V“ erhoben wurden. Zur Einschätzung kindlicher Kompetenzen kam das „Dortmunder Entwicklungsscreening für den Kindergarten“ (DESK 3-6) zur Anwendung; weiterhin wurde ein Elternfragebogen zur Erhebung des Sozialstatus eingesetzt. Auf der Grundlage geschlechtsinsensibler Normen erfolgte die Ermittlung kompetenzspezifischer Geschlechtsunterschiede in Abhängigkeit vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus. Geschlechtsspezifische Normen fanden anschließend Anwendung für die erneute Errechnung der Screeningbefunde von n = 4.251 Kindern im Alter von 48 bis 83 Monaten. Das Effektstärkemaß Cohen’s d diente dabei der Beurteilung der praktischen Relevanz der Geschlechterdifferenzen.
Ergebnisse:
Unter Anwendung der geschlechtsinsensiblen Gesamtnormen schnitten die Jungen jeden Alters schlechter ab – in allen Entwicklungsbereichen und unabhängig vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus manifestierten sich stets Geschlechtsunterschiede zugunsten der Mädchen. Diese Differenzen vergrößerten sich meist mit zunehmendem Alter und waren stellenweise stärker ausgeprägt bei Kindern aus bildungsnahen Elternhäusern bzw. bei Kindern nicht-deutscher Nationalität. Analysen auf der Grundlage geschlechtsspezifischer Normen ergaben allerdings ein andersartiges, buntes Bild und keine konsistenten Vorteile für ein Geschlecht: Die Unterschiede zwischen Mädchen und Jungen waren alles in allem nicht pädagogisch und praktisch bedeutsam, die Stärken und Schwächen geschlechtstypisch, aber nicht geschlechtsspezifisch verteilt. Die Berücksichtigung geschlechtsbedingter Besonderheiten hatte auch auf die Ermittlung von Entwicklungsrisiken im feinmotorischen und im psychosozialen Bereich einen Einfluss: Die Prävalenzraten wurden dabei durch die geschlechtsinsensiblen Normen für Mädchen mehrheitlich unterschätzt, für Jungen überschätzt.
Schlussfolgerungen:
Die besondere Beachtung geschlechtsspezifischer Entwicklungsaufgaben und Entwicklungsbedingungen entschärft einerseits die „Jungenkrise“ und ermöglicht andererseits eine erweiterte, eine biopsychosoziale Perspektive: Die Unterschiede in den Lernwelten und Lebenswegen von Mädchen und Jungen sind nicht monokausal, sondern multidimensional zu erklären. Statt die Geschlechter gegeneinander auszuspielen, sollte deshalb das Augenmerk auf der Koexistenz von Stärken und Schwächen innerhalb der Geschlechter liegen. Differenzierungen und Diversitäten müssen dringend den Platz von Pauschalisierungen einnehmen, um Behinderungen durch Begriffe und Bilder von Geschlecht gewissenhaft zu umgehen und in angemessener Art und Weise auf ethnische und soziale Herkunft Rücksicht zu nehmen. Im Sinne der Strategien des „Gender Mainstreaming“ und „Managing Diversity“ werden so intersektionale, interdisziplinäre Maßnahmen für mehr Chancengleichheit ins Rollen gebracht. Für frühzeitige Förderung und Frühintervention erscheint entsprechend ein Fokus auf Fähigkeiten und Fertigkeiten statt allein auf Geschlecht und Gender vielversprechend. Kompetenzspezifische, kompensatorische, kultursensible Präventionsansätze bieten die beste Chance, bereits bei Kindergartenkindern die Divergenzen nicht nur im Hinblick auf Geschlecht und Gender, sondern auch auf Ethnizität und Milieu zu verringern.
Untersuchung zum Ursprung der Skalpantworten nach transkutaner elektrischer Vagusnervstimulation
(2018)
Die nichtinvasive Vagusstimulation etabliert sich zunehmend als wirkungsvolle und nebenwirkungsarme Therapieoption bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen. Ermöglicht wird dies durch die kutane Repräsentation des N. vagus im Ohr, dem Ramus auricularis nervi vagi. 2003 wurde die Möglichkeit einer diagnostischen Nutzung dieses Hautastes untersucht und nach Stimulation der Innenseite des Tragus reproduzierbar Skalpantworten aufgezeichnet, Vagus sensorisch evozierte Potentiale genannt. Jedoch wurde die Entstehung im vagalen System bzw. überhaupt die neuronale Herkunft dieser Skalpantworten nicht eindeutig belegt. Gerade im inneren Außenohr liegt eine interindividuell variable Mischinnervation aus N. vagus, N. trigeminus und zevikalem Plexus vor. Zudem können Muskelartefakte die Potentialantworten verfälschen.
In dieser Arbeit sollten die VSEP unter Ausschaltung der Muskelaktivität artefaktfrei reproduziert und weitere Untersuchungen zur Klärung von deren Herkunft durchgeführt werden. Dies beinhaltete die subkutane Blockade des Stimulationsortes mit Lidocain und NaCl-Injektion sowie die topische Blockade mit EMLA-Crème. Insgesamt wurden 31 Patienten und Probanden in 32 Sitzungen in die Auswertung eingeschlossen. In diesen Teilnehmern konnten die vorbeschriebenen Skalpantworten reproduziert werden. Bei den Teilnehmern der Relaxationsstudie verschwanden die Skalpantworten während der Vollrelaxation und kehrten nach der Erholung von dieser zuverlässig wieder zurück. In zwei Teilnehmern war vor und nach der Muskelrelaxation ein stimulationssynchrones Muskelzucken im Kopfbereich zu erkennen. Bei den meisten Teilnehmern der lokalen Blockadestudien verloren sich die Skalpantworten in der ersten Aufnahme nach der Applikation des jeweiligen Lokalanästhetikums. Die Pinpricktestung und die Wahrnehmung der Stimulation waren zu diesem Zeitpunkt im Wesentlichen negativ. Die Rückkehr der Skalpantworten unterschied sich zwischen den Teilnehmern und erfolgte bei den meisten nach der Rückkehr der Wahrnehmung. Bei drei Teilnehmern der Studie mit Lidocainblockade kehrten die Kurven im Untersuchungszeitraum nicht zurück. Nach der lokalen Injektion von NaCl blieben Kurven und Sensorik unbeeinflusst.
Aus der vorliegenden Arbeit lassen sich zwei Rückschlüsse ziehen: Der Beginn der Skalpantwort ist nerval vermittelt, dafür spricht das Verschwinden unter der lokalen Blockade. Die Endstrecke verläuft, ebenfalls nerval vermittelt, über die neuromuskuläre Endplatte, dafür spricht das Verschwinden der Antworten unter Vollrelaxation. Der Verlauf des Reflexbogens sowie die beteiligten Muskeln und daraus folgend die korrespondierenden Nerven und Nervenfaserklassen sind weiterhin unklar. Ein Hinweis für eine Beteiligung der vagalen Kerngebiete ergibt sich aus der vorliegenden Arbeit nicht.
Mit der Zielstellung einem Ärztemangel im nervenheilkundlichen Fachbereich entgegenzutreten ist die Ermittlung von Prädiktoren zur Vorhersage eines spezifischen Berufswunsches (einer Spezialisierungspräferenz) eines Medizinstudierenden von Interesse. Weiterhin erscheint es sinnvoll auch gerade die frühen praktischen Kontaktflächen zwischen Fachbereich und Medizinstudierendem
auf ihre Wahrnehmung zu betrachten. Gemeinsames Ziel der kumulativen Arbeiten war die Analyse von Angaben aus
studentischer Sicht zur späteren Fachbereichswahl in Neurologie und / oder Psychiatrie / Psychosomatik und im Bereich der Psychiatrie zu ersten Erfahrungen im
Pflegepraktikum. Es galt Aussagen zu Prädiktoren und Wahrnehmung zu treffen.
Tree growth at northern boreal treelines is generally limited by summer temperature, hence tree rings serve as natural archives of past climatic conditions. However, there is increasing evidence that a changing summer climate as well as certain micro-site conditions can lead to a weakening or loss of the summer temperature signal in trees growing in treeline environments. This phenomenon poses a challenge to all applications relying on stable temperature-growth relationships such as temperature reconstructions and dynamic vegetation models. We tested the effect of differing ecological and climatological conditions on the summer temperature signal of Scots pine at its northern distribution limits by analyzing twelve sites distributed along a 2200 km gradient from Finland to Western Siberia (Russia). Two frequently used proxies in dendroclimatology, ring width and maximum latewood density, were correlated with summer temperature for the period 1901–2013 separately for (i) dry vs. wet micro-sites and (ii) years with dry/warm vs. wet/cold climate regimes prevailing during the growing season. Differing climate regimes significantly affected the temperature signal of Scots pine at about half of our sites: While correlations were stronger in wet/cold than in dry/warm years at most sites located in Russia, differing climate regimes had only little effect at Finnish sites. Both tree-ring proxies were affected in a similar way. Interestingly, micro-site differences significantly affected absolute tree growth, but had only minor effects on the climatic signal at our sites. We conclude that, despite the treeline-proximal location, growth-limiting conditions seem to be exceeded in dry/warm years at most Russian sites, leading to a weakening or loss of the summer temperature signal in Scots pine here. With projected temperature increase, unstable summer temperature signals in Scots pine tree rings might become more frequent, possibly affecting dendroclimatological applications and related fields.
The platinum(II) complexes carboplatin (CBDCA), cisplatin (CDDP) and oxaliplatin
(1-OHP) are used as anticancer drugs in a large number of tumour chemotherapy regimens.
Many attempts have been made to combine Pt(II)-based chemotherapy with alternative treatment
strategies. One such alternative anticancer approach is known as photodynamic therapy (PDT),
where a non-toxic photosensitizer (PS) produces oxidative stress via the formation of reactive
oxygen species (ROS) after local illumination of the affected tissue. A very promising PS is
5,10,15,20-tetra(m-hydroxyphenyl)chlorin (mTHPC, Temoporfin), which is approved for the treatment
of head and neck cancer in Europe. In the present study, a combination of mTHPC-mediated PDT
and either CBDCA, CDDP, or 1-OHP was applied to five human cancer cell lines from different
tumour origins. Cytotoxicity was determined by the MTT assay and synergistic effects on cytotoxicity
were evaluated by calculation of Combination Indices (CI). Synergy was identified in some of the
combinations, for example, with 1-OHP in three of the tested cell lines but antagonism was also
observed for a number of combinations in certain cell lines. In cases of synergy, elevated ROS levels
were observed after combination but apoptosis induction was not necessarily increased compared
to a treatment with a single compound. Cell cycle analysis revealed a formation of apoptotic
subG1 populations and S phase as well as G2/M phase arrests after combination. In conclusion,
pre-treatment with mTHPC-PDT has the potential to sensitize some types of tumour cells towards
Pt(II) complexes, in particular 1-OHP but synergy is highly dependent on the type of cancer.
In früheren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Verbesserungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit, z.B. durch Ausdauertraining, zu einer Verbesserung der Endothelfunktion führen. Unklarheit besteht allerdings bei der Frage, ob Änderungen der Endothelfunktion auch umgekehrt zu Veränderungen der kardiopulmonalen Belastbarkeit führen. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob es eine Assoziation zwischen beiden Parametern im Zeitverlauf von 5 Jahren bei gesunden Probanden gibt.
Eine standardisierte symptomlimitierte Spiroergometrie (cardio pulmonary exercise testing, CPET) sowie die Messung der Endothelfunktion mittels Ultraschall (flow mediated vasodilatation, FMD) wurden bei 1427 Probanden in der Study of Health in Pommerania (SHIP-1) durchgeführt. Nach 5±1 Jahren wurden beide Messungen an 1349 Probanden wiederholt (SHIP-2). Ausschlusskriterien waren: nicht auswertbare Ultraschallbilder, Anämie, Herz oder Lungenerkrankungen, Krebs, neuromuskuläre Erkrankungen, Diabetes sowie Medikation mit Antihypertensiva, Bronchodillatatoren oder inhalativen Steroiden. Die finale Studienpopulation umfasste 298 Probanden (145 Männer, Alter 37 -54 bei SHIP-1).
Für die Analyse wurden die Differenzen der interessierenden Zielparameter aus beiden Untersuchungen (Δ=SHIP-2 - SHIP-1) berechnet, um eine Aussage über die zeitlichen Veränderungen treffen zu können. Mittels multipler linearer Regression wurde der Zusammenhang zwischen ΔFMD (prozentual und absolut) und Δ CPET berechnet. Beim CPET wurden folgende Parameter zugrunde gelegt: max. Leistung [Watt], maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2) [ml/min], Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2@AT) [ml/min], Sauerstoffpuls (O2-Puls) [ml/Herzschlag] und die Atemeffizienz (VE/VCO2) sowie Atemeffizienz an der anaeroben Schwelle (VE/VCO2@at). Es wurde für den Ausgangsgefäßdurchmesser, Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht und körperliche Aktivität adjustiert. Zusätzlich wurden stratifizierte Analysen für Raucher, Ex-Raucher, Nichtraucher sowie für Männer und Frauen durchgeführt.
Es konnten signifikante positive Assoziationen zwischen Δ FMD und Δ CPET-Parametern bei Nichtrauchern gefunden werden. So ist eine Verschlechterung der Δ FMD% assoziiert mit einer Verschlechterung von Δ Leistung (β=0,85 95%-KI 0,01; 1,70). Der Zusammenhang von Δ FMD mit Δ Leistung zeigt ebenfalls eine signifikante positive Assoziation mit β = 26,80 (95%-KI 3,44; 50,16) adjustiert für den Ausgangsdurchmesser (Baseline) und eine sogar noch stärkere Assoziation (β = 33,11) im volladjustierten Modell.
Für die Assoziation von ΔFMD% mit Δ peak VO2 ergibt sich eine signifikante positive Assoziation (β = 13,12, 95%-KI 0,86; 25,37), welche nach Adjustierung jedoch ihre Signifikanz verliert.
Ebenfalls positiv signifikant ist der β-Koeffizient für den Zusammenhang von ΔFMD und der maximalen Sauerstoffaufnahme unabhängig von der Adjustierung.
Veränderungen der Endothelfunkion sind für Nichtraucher also vergesellschaftet mit Alterationen der Kardiopulmonalen Belastbarkeit bei gesunden Probanden. Dies bedeutet, dass eine Abnahme der FMD in etwa fünf Jahren um 1mm assoziiert ist mit einer Abnahme der Leistung auf dem Fahrradergometer um 33,11 Watt und einer Abnahme der peak VO2 um 379,23 ml/min. Unsere Arbeit stützt damit für Nichtraucher den bidirektionalen Zusammenhang zwischen Endothelfunktion und kardiopulmonaler Belastbarkeit.
Die vorliegende Untersuchung legt nahe, dass für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf die Körperzellmasse anderen Normalisierungen vorzuziehen ist, weil die
Körperzellmasse die Summe aller aktiv am Stoffwechsel beteiligten Zellen definiert und daher ein körpermassenunabhängiges Maß darstellt. Nach unseren Analysen scheint die fettfreie Masse aufgrund der hohen Korrelation mit der maximalen Sauerstoffaufnahme bei gleichzeitig niedriger Regressionskonstante die zweitbeste Normalisierungsvariable
zu sein. Die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme auf
das Gesamtkörpergewicht geht mit starken Limitationen einher und kann zu Fehleinschätzungen der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit führen, da verschiedene Körperbestandteile wie die Körperzellmasse, fettfreie Masse und Körperfett im Gesamtkörpergewicht nicht berücksichtigt werden. Insbesondere bei Adipösen kann die kardiopulmonale
Leistungsfähigkeit durch diese Normalisierung systematisch unterschätzt werden. Demnach können körpergewichtsbasierte Indizes, wie zum Beispiel der gebräuchliche BMI, für die Einschätzung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit nur bedingt genutzt werden. Weiterhin erwiesen sich die Fettmasse und die Körperhöhe
als ungeeignete Normalisierungsvariablen für die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit. Zusammenfassend sollte für den interindividuellen Vergleich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit die Normalisierung der maximalen Sauerstoffaufnahme mit der Körperzellmasse
oder fettfreien Masse erfolgen, anstatt das Gesamtkörpergewicht zu nutzen.
Ein notwendiger nächster Schritt wäre die Untersuchung der klinisch prognostischen Wertigkeit von verschiedenen Normalisierungen in longitudinalen Studien mit klinischen Endpunkten.
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen seit Jahrzehnten in Industrienationen, wie Deutschland, die Haupttodesursache dar.1–4 Verschiedene Parameter nehmen Einfluss auf die Prävalenz und Inzidenz von kardiovaskulären Erkrankungen, sowie auf die Zunahme von Wanddicken großer arterieller Gefäße. Die Wanddicke der Arterien (MAWT) wird als ein Surrogatmarker für die Arteriosklerose verwendet, und diesbezüglich verschiedene Gefäßabschnitte untersucht.21,22 Auch MRT-Untersuchungen erfolgten, in welchem der bisherige Goldstandard die Dark-Blood Sequenz war.33,35–37 In der klinischen Routine wird jedoch im Rahmen eines Kardio-MRT eine cine steady-state free precession(SSFP)- Sequenz verwendet.38,39 Das Ziel unserer Arbeit war es die Dark-Blood (DB)- Sequenz mit der cine (SSFP)- Sequenz mittels Inter- sowie Intrarater Reliabilität zu vergleichen, sowie altersabhängige und geschlechtsspezifische Standardwerte der Wanddicke der Aorta ascendens und descendens in der Allgemeinbevölkerung anhand von Daten der Study of Health in Pomerania (SHIP- Studie) zu bestimmen.
Methode: Für den Vergleich der beiden Sequenzen wurden beide Sequenzen an 50 Nicht-SHIP-Probanden, welche ein Kardio- MRT erhielten, generiert. Diese wurden anschließend von zwei Untersuchern (AQ und TS) bezüglich Interratersowie Intrarater Reliabilität auf Höhe der rechten Pulmonalarterie vermessen und ausgewertet. In der zweiten Publikation erfolgte die Messung der Aortenwanddicke, sowie die Korrelation mit dem Alter und dem Geschlecht an 753 Personen aus der SHIPStudie.
Ergebnisse: Die cine SSFP- Sequenz konnte im Vergleich zu der DB- Sequenz, bei einer hohen Inter- und Intrarater Reliabilität, zuverlässige und vergleichbare Messwerte liefern. Insgesamt zeigte sich, dass die mittlere Aortenwanddicke der Aorta ascendens (1.46 mm bei Frauen, 1.56 mm bei Männern) im Vergleich zur Aorta descendens (1.26 mm bei Frauen, 1.36 mm bei Männern) größer war. Zusätzlich konnte ein Anstieg der Wanddicke mit zunehmendem Alter, sowie eine Geschlechtsabhängigkeit der Wanddicke nachgewiesen werden. Männer haben im Vergleich zu Frauen eine dickere Gefäßwand in beiden untersuchten Gefäßabschnitten auf (p<0.001). In weiteren Auswertungen stellte sich eine gering höhere Abhängigkeit der zunehmenden Aortenwanddicke mit zunehmendem Alter bei dem männlichen Geschlecht dar.
Three-year-olds and 4-year-olds have severe difficulties solving standard mental rotation tasks. Only 5-year-olds solve such tasks above chance reliably. In contrast studies relying on simplified mental rotation tasks indicate that infants discriminate between an object and its mirror image. Furthermore in another simplified mental rotation task with 3-year-olds, a linear relation between angular disparity and reaction time typical for mental rotation was revealed. Therefore it was assumed that 3-year-olds’ capabilities are underestimated. In the current study, 3-year-olds were trained in two isolated sessions to solve standard mental rotation tasks and were tested in a third session. Three-year-olds solved this test above chance as a group – a substantial number of them doing so on an individual level. However, a linear relation between angular disparity and reaction time, that would indicate an analog mental transformation, was not discernable. Nevertheless, these findings are in accordance with a continuous line describing mental rotation in infants and older children. And, these also indicate that children’s mental rotation capabilities might be underestimated.
Ziel dieser Untersuchung sollte eine Validierung der Sehschärfeprüfung mit einem modifizierten Optotypen sein, um Simulation und Aggravation im gutachterlichen Sehtest aufzudecken. Dieses Testverfahren wurde hier nicht an simulierenden, sondern an wahrheitsgemäß antwortenden Probanden erprobt, um deren Verhalten auf besondere Optotypen bei einem Sehtest standardisiert zu evaluieren.
Makrophagen stellen einen wesentlichen Bestandteil des leukozytären Infiltrates des Kolonkarzinoms und anderer maligner Tumoren dar. Für eine Reihe anderer Tumorentitäten konnte bereits nachgewiesen werden, dass tumor-assoziierte Makrophagen das Wachstum, die Neoangiogenese und die Metastasierung fördern. Bisherige Studien zur Rolle der Makrophagen im Kolonkarzinom zeigten hingegen widersprüchliche Ergebnisse.
Um den Einfluss von Makrophagen auf das Wachstums- und Metastasierungsverhalten im Kolonkarzinom genauer zu untersuchen, wurde zum einen ein orthotopes, syngenes Kolonkarzinommodell, zum anderen ein Lebermetastasenmodell unter Verwendung der murinen Kolonkarzinomzelllinie CT-26 in der immunkompetenten Balb/c-Maus verwendet und die Makrophagen bzw. Kupffer-Zellen mittels intraperitonealer Injektion von Clodronat-Liposomen selektiv depletiert. Die Tumorvolumina bzw. die Metastasenanzahl wurden mittels 7-Tesla Kleintier-MRT bestimmt und das Tumorgewicht per Feinwaage ermittelt. Die Makrophagen- und Gefäßdichte in den orthotopen Tumoren sowie die Kupffer-Zelldichte im Lebermetastasenmodell wurden mit Hilfe der Immunhistochemie ausgewertet.
Die Makrophagendepletion führte zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums im orthotopen Kolonkarzinommodell und verminderte hier gleichzeitig die Anzahl an Tieren, die eine Peritonealkarzinose bzw. Lebermetastasen entwickelten. Darüber hinaus führte die Depletion zu einer signifikanten Hemmung der Neoangiogenese im Kolonkarzinom. Im Lebermetastasenmodell führte die Kupffer-Zelldepletion zu einer signifikant geringeren Anzahl an Lebermetastasen, wobei die Kupffer-Zelldichte direkt mit der Metastasenanzahl korrelierte.
Die Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass tumor-assoziierte Makrophagen im Kolonkarzinom, wie auch in einigen anderen malignen Erkrankungen, eine tumor-unterstützende Rolle ausüben. Darüber hinaus scheinen Kupffer-Zellen einen entscheidenden Promotor bei der Ausbildung von Lebermetastasen darzustellen.
Zukünftige Therapien könnten darauf abzielen, selektiv bestimmte Makrophagenpopulationen wie die tumor-assoziierten Makrophagen oder Kupffer-Zellen zu depletieren. Eine weitere Möglichkeit bestünde in der Umdifferenzierung von tumor-assoziierten Makrophagen (M2) in proinflammatorische Makrophagen (M1), die dann suppressiv oder zytotoxisch auf den Tumor wirken.
Des Weiteren wurden zwei Untersuchungsmethoden zur Darmbildgebung in der Maus mittels MRT entwickelt, die eine deutliche Steigerung der Bildqualität und einen zusätzlichen Informationsgewinn in Tierversuchen ermöglichen. Beide Untersuchungstechniken erwiesen sich als gut reproduzierbar und erlauben eine longitudinale Beurteilung von Darmerkrankungen über einen längeren Zeitraum.
In weiteren Versuchen müsste nun die Sensitivität und Spezifität der beiden beschriebenen Methoden bei der Untersuchung pathologischer Läsionen des Darmes beurteilt werden.
III Reviews
(2018)
Objectives: We aimed to update the 2010 evidence- and consensus-based national clinical guideline on the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections (UTIs) in adult patients. Materials and Methods: An interdisciplinary group consisting of 17 representatives of 12 medical societies and a patient representative was formed. Systematic literature searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library to identify literature published in 2010–2015. Results: We provide 75 recommendations and 68 statements in the updated evidence- and consensus-based national clinical guideline. The diagnostics part covers practical recommendations on cystitis and pyelonephritis for each defined patient group. Clinical examinations, as well as laboratory testing and microbiological pathogen assessment, are addressed. Conclusion: In accordance with the global antibiotic stewardship initiative and considering new insights in scientific research, we updated our German clinical UTI guideline to promote a responsible antibiotic use and to give clear hands-on recommendations for the diagnosis and management of UTIs in adults in Germany for healthcare providers and patients.
Background: We aimed to update the 2010 evidence- and consensus-based national clinical guideline on the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections (UTIs) in adult patients. Results are published in 2 parts. Part 1 covers methods, the definition of patient groups, and diagnostics. This second publication focuses on treatment of acute episodes of cystitis and pyelonephritis as well as on prophylaxis of recurrent UTIs. Materials and Methods: An interdisciplinary group consisting of 17 representatives of 12 medical societies and a patient representative was formed. Systematic literature searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library to identify literature published in 2010–2015. Results: For the treatment of acute uncomplicated cystitis (AUC), fosfomycin-trometamol, nitrofurantoin, nitroxoline, pivmecillinam, and trimethoprim (depending on the local rate of resistance) are all equally recommended. Cotrimoxazole, fluoroquinolones, and cephalosporins are not recommended as antibiotics of first choice, for concern of an unfavorable impact on the microbiome. Mild to moderate uncomplicated pyelonephritis should be treated with oral cefpodoxime, ceftibuten, ciprofloxacin, or levofloxacin. For AUC with mild to moderate symptoms, instead of antibiotics symptomatic treatment alone may be considered depending on patient preference after discussing adverse events and outcomes. Primarily non-antibiotic options are recommended for prophylaxis of recurrent urinary tract infection. Conclusion: In accordance with the global antibiotic stewardship initiative and considering new insights in scientific research, we updated our German clinical UTI guideline to promote a responsible antibiotic use and to give clear hands-on recommendations for the diagnosis and management of UTIs in adults in Germany for healthcare providers and patients.
Das Ziel dieser Arbeit lag in der Untersuchung der Rolle des Renin Binding Proteins (RenBP) bei der kardioprotektiven Wirkung des zytosolischen Renins in H9c2 Zellen, die einer Glucosedepletion ausgesetzt waren.
Die Ergebnisse der Immunhistochemie ließen eine Kolokalisation beider Proteine nach Glucosedepletion erkennen. Mittels chemischen Detergenzien und Renin gelang im Nativen Western Blot die Unterscheidung zwischen RenBP Homodimer, Heterodimer und Monomer. Ein artifizieller ATP-Mangel durch Apyrase, ähnlich der Glucosedepletion, bewirkte eine Heterodimerbildung. Allerdings gelang mit dieser Methode kein Nachweis des endogenen zytosolischen Renins mit dem verwendeten Antikörper. Der Abfall der NAGE-Aktivität unter Überexpression des zytosolischen Renins und Glucosemangel in Zusammenhang mit den bisher erhobenen Ergebnissen konnte die initial vermutete Interaktion zwischen RenBP und zytosolischen Renin bestätigen.
Im zweiten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob ein RenBP Knock down ähnliche Effekte ausübt, wie eine Interaktion zwischen RenBP und zytosolischem Renin. Der Knock down hatte keinen Einfluss auf die Nekroserate unter Kontrollbedingungen. Im Gegensatz zu den Kontrollzelllinien konnte bei Zellen mit einem milden RenBP Knock down ein weiterer Glucosedepletion-induzierter Anstieg der Nekroserate vermieden werden. Anhand dieser Daten schlussfolgern wir, dass unter Ischämie-relevanten Bedingungen, wie einer Glucosedepletion, die zytosolische Bildung von RenBP-Renin-Heterodimeren mit einer Zellprotektion assoziiert ist. Weitere Untersuchungen müssen nach kritischer Betrachtung dieser Erkenntnis zur Verifizierung folgen.
Insgesamt weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf die Notwendigkeit des RenBP beim zytoprotektiven Effekt des zytoslischen Renins in H9c2 Zellen hin. Neben der Suche anderer Interaktionspartner für das zytosolische Renin ist zudem die Klärung des Stellenwertes des RenBP im Zellmetabolismus mit Auswirkung auf Prozesse wie Sialisierung und Glykosylierung zukünftig notwendig.
Mentale Retardierung (MR) wird definiert als ein erniedrigter Intelligenzquotient unter beziehungsweise gleich 70. Man weiß, dass MR im Rahmen anderer Krankheiten, wie Autismus oder Schizophrenie eine starke genetische Komponente in der Entstehung aufweist. Diesen Krankheiten liegen höchstwahrscheinlich entwicklungsbedingte Fehlanlagen von Nervenzellverbindungen, sowie eine verminderte synaptische Plastizität, also aktivitätsbedingte Veränderungen der bestehenden Nervenzellverbindungen, zugrunde. Dieses Spektrum an Erkrankungen wird häufig als Neurodevelopmental Disorders (ND) zusammengefasst.
In den letzten Jahren wurden viele Gene identifiziert, die einerseits mit dem physiologischen Lernen, als auch bei deren Abwesenheit oder Fehlfunktion mit MR oder anderen Krankheiten im Spektrum der ND assoziiert werden konnten. Dazu gehört das SrGAP3-Gen mit dem dazugehörigen Produkt, dem Protein (Slit-Robo Rho-GTPase activating Protein 3). Gegenstand dieser Arbeit waren genetisch modifizierte Mäuse (Knockoutmäuse), deren SrGAP3-Gene vollständig ausgeschaltet wurden. In vorhergehenden morphologischen Untersuchen zeigten diese Mäuse eindrückliche Veränderungen des Zentralen Nervensystems (ZNS), wie eine Vergrößerung der Hirnmasse und insbesondere des Gesamtvolumens. Zudem fiel eine Vergrößerung der Ventrikel, den flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen des ZNS, auf. Diese Vergrößerung wird als Hydrocephalus bezeichnet.
In dieser Arbeit wurden vergleichende Verhaltensversuche von gesunden Kontrollmäusen und modifizierten Knockoutmäusen durchgeführt. Diese Versuche beinhalteten unter anderem die Beobachtung der motorischen Fähigkeiten im Open Field, über Erfassung der Neugierde im Hole Board, räumliches Lernen im Morris Water Maze, Nestbauverhalten im Nest Building, sowie eine Erfassung des Grabtriebes im Marble Burying. Zu unserer Überraschung zeigten die Knockoutmäuse insbesondere in den Lerntests keine statistisch signifikante Verschlechterung, obwohl sie so starke Auffälligkeiten in der Anatomie zeigten.
Die signifikante Verschlechterung im Marble Burying, sowie das in Voruntersuchungen auffällig eingeschränkte Sozialverhalten der Knockoutmäuse, lassen in der Gesamtschau von der Annahme einer MR in Assoziation mit dem SrGAP3-Gendefekt Abstand nehmen. Eher rücken andere Krankheiten im Spektrum der ND in den Fokus. Insbesondere sei hier die Schizophrenie zu erwähnen bei der eine genetische Komponente mit Defekten von SrGAP3-ähnlichen Genen bereits in der Literatur beschrieben wurde.
Hintergrund: Nickel-Titan-Systeme sind heutzutage weit verbreitet und ermöglichen eine verlaufsgetreuere sowie effizientere Wurzelkanalaufbereitung als mit Handinstrumenten. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer NiTi-Instrumente entwickelt, mit dem allgemeinen Trend eines hohen Grades an Flexibilität bei höchster Sicherheit und Effektivität. In der vorliegenden Studie wurden fünf vollrotierende Aufbereitungssysteme mit unterschiedlichen Eigenschaften hinsichtlich ihrer Aufbereitung simulierter, s-förmiger Wurzelkanäle verglichen.
Methode: Es wurden 50 s-förmig gekrümmte Kunststoffmodelle mit ProTaper Next, HyFlex CM, F6 SkyTaper, BioRace und Mtwo bis ISO 25 und einer Konizität von 6% aufbereitet. Es wurden neben den Zentrierungseigenschaften entlang des Kanalverlaufes von koronal nach apikal die Aufbereitungszeit und die Arbeitssicherheit untersucht.
Ergebnis: Alle untersuchten Systeme können als sicher bewertet und zur Aufbereitung s-förmiger Wurzelkanäle empfohlen werden. Der Erhalt des s-förmigen Wurzelkanalverlaufes wurde am Besten mit den thermomechanisch modifizierten Systemen HyFlex CM gefolgt von ProTaper Next garantiert. Das Einfeilensystem F6 SkyTaper lag apikal zentrierter als alle anderen Systeme und bereitete insgesamt ähnlich gut zentriert auf wie ProTaper Next. Hinsichtlich der Geschwindigkeit arbeiteten ProTaper Next und F6 SkyTaper am effizientesten. Die „Controlled Memory“-Technologie der HyFlex CM-Feilen liefert einen besonders hohen Grad an Flexibilität und Bruchresistenz. Die Gleitpfadpräparation mit dem ProGlider und PathGlider erscheint vorteilhaft.
Diskussion: Obgleich bereits gezeigt wurde, dass Untersuchungsergebnisse an simulierten Probekörpern tendenziell auf menschliche Zähne übertragbar sind, sollten weitere Studien an extrahierten, humanen Zähnen sowie klinische Studien durchgeführt werden, um die gewonnenen Erkenntnisse zu untermauern und die Praxisrelevanz dieser bewerten zu können.
Ein Mangel an spezifischen Symptomen und diagnostischen Möglichkeiten verhindert häufig eine frühe Diagnosestellung und damit eine effektive Therapie des OC. Das Hitzeschockprotein HSP27 ist in die Progression vieler maligner Krebserkrankungen involviert und nachweislich in einer Vielzahl solider Tumoren hochreguliert. HSP27-Serumspiegel korrelieren mit der Aggressivität und Chemotherapieresistenz des OC. Daher stellt HSP27 einen potentiellen Biomarker für die Diagnostik, Prognose und Therapie des OC dar.
Die aktive Sekretion von HSP27 wurde bereits für diversen Zelltypen beschrieben und findet auch in Zellen ovariellen Ursprungs statt. Daher wurde die HSP27-Sekretion in dieser Arbeit im Zellkulturmodell mit den Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G untersucht. Die Überexpression von HSP27 wurde sowohl gentechnisch mittels des DNA-Vektors pHSP27, als auch mittels Hitzeschock-Behandlung simuliert. Western Blot und ELISA Messungen dienten der Bestimmung der intra- und extrazellulären HSP27-Konzentration. Die Inhibition des intrazellulären Proteintransportes durch das ER wurde durch BFA realisiert. Der Transfektion der Zellen mit dem Vektor pHSP27 folgte eine Steigerung der intrazellulären HSP27-Expression. Diese war assoziiert mit signifikant erhöhten extrazellulären HSP27-Konzentrationen. Diese Ergebnisse konnten durch die Hitzeschock-Versuche bestätigt werden. Die Inhibition des ER-abhängigen intrazellulären Transportmechanismus durch BFA lässt auf eine aktive Sekretion von HSP27 über einen alternativen Mechanismus schließen.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die HSP27-Sekretion in OVCAR-3, SK-OV-3 und TOV-21G Zellen von der intrazellulären HSP27-Konzentration abhängig, aber unabhängig von ER-Transportmechanismen in den Ovarialkarzinomzellen ist. Die Anwesenheit von HSP27 im Serum von Patientinnen deutet darauf hin, dass die HSP27-Sekretion eine Funktion bzgl. der Tumorprogression des OC besitzt. Daher könnte die Konzentration an sekretiertem HSP27 als Biomarker für Diagnostik und Therapieverlauf sowie intrazelluläres HSP27 als Zielmolekül für die Therapie des Ovarialkarzinoms von Bedeutung sein.
Sphingosine-1-phosphate (S1P) regulates the migration of follicular B cells
(B2 cells) and directs the positioning of Marginal zone B cells (MZ B cells) within the spleen. The
function of S1P signalling in the third B cell lineage, B1 B cells, mainly present in the pleural and
peritoneal cavity, has not yet been determined. Methods: S1P receptor expression was analysed
in peritoneal B cells by real-time polymerase chain reaction (qPCR). The chemotactic response to
S1P was studied in vitro. The role of S1P signalling was further explored in a s1p4
−/− mouse
strain. Results: Peritoneal B cells expressed considerable amounts of the S1P receptors 1 and 4
(S1P1 and S1P4, respectively). S1P1 showed differential expression between the distinct peritoneal B
cell lineages. While B2 cells showed no chemotactic response to S1P, B1 B cells showed a migration
response to S1P. s1p4
−/− mice displayed significant alterations in the composition of peritoneal
B cell populations, as well as a significant reduction of mucosal immunoglobulin A (IgA) in the
gut. Discussion: S1P signalling influences peritoneal B1 B cell migration. S1P4 deficiency alters the
composition of peritoneal B cell populations and reduces secretory IgA levels. These findings suggest
that S1P signalling may be a target to modulate B cell function in inflammatory intestinal pathologies.
Iodine deficiency disorders (IDD) result from insufficient iodine intake, and may lead to many adverse effects on growth, development and thyroid diseases in humans.
Pakistan is a country with history of iodine deficiency.
Before reunification both parts of Germany were iodine deficient. In the Eastern part, however, due to mandatory iodine prophylaxis adaptation in 1983, the iodine status of the population improved from moderate to mild iodine deficiency. After the reunification of Germany in 1989 “voluntary principle” was adopted leading again to a decrease in iodine intake. Germany and Pakistan present different socioeconomics, cultural values and adaptations to the IDD eradication but have resemblance in history of iodine deficiency. In the recent years Germany has improved in IDD eradication more than Pakistan. The purpose of this research was to study the regional influence on iodine nutritional status of pregnant women in Pakistan and to monitor the effectiveness of the iodine fortification programme in the North-East German population.
Pregnant women data was obtained from randomly selected (public and private) prenatal clinics in five districts of the KPK province of Pakistan. Women visited there for their routine checkup between March and September 2012. Data were obtained from almost 250 pregnant women from each district reaching to a total of 1260 in all five districts.
The SHIP project consists of two population-based cohorts, for which only individuals with German citizenship and main residency in the study area were recruited. In the first SHIP cohort; SHIP-0, individuals aged 20-79 years were selected from population registries by a two-stage cluster sampling method. The net sample (without migrated or deceased persons) comprised 6265 eligible subjects, of which 4308 (response 68.8%) participated between 1997 and 2001. A separate stratified random sample of 8826 adults aged 20-79 years was drawn for SHIP-Trend, of which 4420 subjects participated between 2008 and 2012 (response 50.1%) in SHIP-Trend-0.
All the pregnant women were asked to complete a short interview questionnaire containing the information related to sources and reasons for intake and non-intake of iodized salt. The questionnaire also comprised questions related to knowledge of iodized salt nutrition. Information on the number of previous pregnancies and/or abortions (fetal loss due to various reasons, not including voluntary termination of pregnancy) was also obtained. The gestational age of the pregnant women was determined from the first day of the last regular menstrual period with gestational ages of ≤14.9, 28.9, and ≥29 weeks comprising the first, second, and third trimesters of pregnancy, respectively. For goiter assessment in pregnant women the WHO/UNICEF/IGN recommended palpation method was used. UIC was measured using a modification of the Sandell-Kolthoff reaction with spectrophotometric detection. Evaluation of group iodine status was based on median UIC categories defined by the WHO/IGN. These are: recommended – median 150-249 μg/L; mild iodine deficiency – median <150 μg/L.
For the analysis of monitoring trends of thyroid diseases in SHIP, diagnosed thyroid disorders were assessed by computer-assisted personal interviews. Medication data were obtained online using the IDOM program (online drug-database leaded medication assessment) and classified according to the Anatomical-Therapeutic-Chemical (ATC) classification system.In SHIP population goiter assessment was based on thyroid volume determined with ultrasonography. Goiter was defined as a thyroid volume exceeding 18 mL in women and 25 mL in men. Urinary iodine concentrations were measured from spot urine samples by a photometric procedure. Urinary creatinine concentrations were determined with the Jaffé method. Evaluation of group iodine status was based on median UIC categories defined by the WHO/IGN. The iodine/creatinine ratio was calculated by dividing urinary iodine by urinary creatinine concentrations. Serum TSH, fT3, fT4 levels in SHIP study were measured by an immunochemiluminescent procedure. A method comparison between the two TSH laboratory methods showed only negligible differences. High and low serum TSH levels were based on the reference range established from data for SHIP-0 (0.25 mIU/L - 2.12 mIU/L) and SHIP-TREND-0 (0.49 mIU/L - 3.29 mIU/L) respectively (21,22). Anti-TPO Abs were measured by an enzyme immunoassay in the whole SHIP study. The anti-TPO Abs status was defined as follows: normal < 60 IU/ml in men and < 100 IU/ml in women; increased > 60 IU/ml in men and > 100 IU/ml in women; positive: > 200 IU/ml in both sexes.
Thyroid ultrasonography was performed in SHIP-0 using an ultrasound VST-Gateway with a 5 MHz linear array transducer. In SHIP-Trend-0 ultrasonography was performed with a portable device using a 13-MHz linear array transducer. In both studies intra- and inter-observer reliabilities were assessed before the start of the study and semi-annually during the study. For thyroid volume all inter-observer and inter-device variabilities showed mean differences (±2 SD)of < 5% (<25%). Thyroid volume was calculated as length x width x depth x 0.479 (ml) for each lobe (26). The normal thyroid echo pattern was classified as homogeneous. A homogeneous echo pattern with reduced echogenicity was defined as hypoechogenic. Nodular changes exceeding 10 mm in diameter were defined as thyroid nodules.
Multivariable logistic regression analysis adjusting for age was used to regress the outcome measures (knowledge about IDD, iodized salt intake, UIC <150mIU/L and goiter prevalence) on regional influences (as exposure) in each specific district. These results are presented as odd ratios and their 95% confidence interval.
For the analysis in SHIP, all analyses were standardized by base-weights to account for different sampling probabilities. In SHIP-Trend-0, additionally, inverse probability weights for study participation were calculated, which were multiplied with the base-weights. Differences in median levels between SHIP-0 and SHIP-Trend-0 were tested by median regression models; prevalence differences between SHIP-0 and SHIP-Trend-0 were tested by Poisson regression models.
The majority of pregnant women (88.0%) had no knowledge about IDD. A very high (79%) percentage of pregnant women were not taking iodized salt, out of which 36.6% reported that iodized salt would negatively affect reproduction and for 17.0%, it was too expensive. Iodized salt intake in pregnant women was high in the big cities (Peshawar, Nowshehra) and in the urban areas (27.0%)
In 41.3% of the pregnant women, we observed a UIC of >150mIU/L. The median UIC level for the pregnant women was 131µg/L. The total goiter prevalence in pregnant women was 25.5%. The prevalence of UIC <150mIU/L in pregnant women did not differ between rural and urban areas. The results based on logistic regression analysis shows that the prevalence on knowledge about IDD, iodized salt intake, UIC <150mIU/L, and goiter did not differ in pregnant women between urban and rural areas. In district Lakki Marwat except, the pregnant women from urban residence had higher odds of having knowledge on IDD and iodized salt intake than their rural counterparts.
The prevalence of diagnosed thyroid disorders increased from 7.6% [CI 6.9-8.5] in SHIP-0 to 18.9% [CI 17.6-20.1] in SHIP-Trend-0. Likewise, the prevalence of thyroid medication intake increased from 6.2% [CI 5.5-7.0] to 11.1% [CI 10.1-12.2]. The median urinary iodine excretion levels decreased significantly, which was more pronounced in females than in males. The median iodine-to-creatinine ratio declined in all sex- and age-groups with stronger decrease in females than in males. The prevalence of median urinary iodine excretion levels <100µg/L increased between SHIP-0 and SHIP-Trend-0. Median serum TSH levels increased significantly between SHIP-0 and SHIP-Trend-0, resulting in a right shift of the serum TSH level distribution. The prevalence of high serum TSH levels remained almost stable between SHIP-0 and SHIP-Trend-0. Likewise, the prevalence of low TSH remained almost stable between SHIP-0 and SHIP-Trend-0. The prevalence of increased anti-TPO Abs and positive anti-TPO Abs decreased from SHIP-0 to SHIP-Trend-0 in the whole study population. The prevalence of hypoechogenic thyroid pattern decreased from SHIP-0 to SHIP-Trend-0. The median thyroid volume remained similar between SHIP-0 and SHIP-Trend-0 in the whole study population. Goiter prevalence decreased significantly; more pronounced in males than in females, while the prevalence of thyroid nodules increased between SHIP-0 and SHIP-Trend-0.
In pregnant women in Pakistan due to insufficient awareness campaigns and low literacy ratio in rural areas urinary iodine excretion levels indicate a stable iodine supply, which is still not sufficient. Our results show that rural/urban disparity is affecting the IDD prevention program in rural districts, but not in general. The SHIP data indicate that the improved iodine supply over the past two decades in Germany is paralleled by a reduction in prevalence of IDDs, while no increase was observed in markers of autoimmune thyroid disorders arguing for an optimal iodine supply of the general adult population in Northeast Germany. The increase in prevalence of diagnosed thyroid disorders and the intake of thyroid medication might be because of inappropriate therapeutical decisions which should be made with caution, based on regional TSH reference ranges, its prognostic value, and compliance with treatment.
Der Einsatz von 3D-Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der größten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten können durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung für diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs für die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl für die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe geprüft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien für pharmazeutische Anwendungen primär auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zunächst begrenzte Spektrum möglicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gelösten Modellarzneistoffs Chinin über einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserlösliche Zusätze steuern ließ. Als Alternative zum klassischen FDM wurde darüber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschließend quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit für eine mögliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabhängigen Volumenveränderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von Lösungsstrategien für das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zukünftigen FDM-Anwendungen umgehen werden müssen. Eine der größten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausführliches Screening von wasserlöslichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die amorphen festen Lösung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 % Pantoprazol auch 15 % Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch Änderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der Füllungsrate und Erhöhung der Tablettenporosität konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zusätzlich säurelabil ist, erfolgte in einem nächsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweidüsen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des dafür verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschließenden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. Für eine ausreichende Dichtigkeit sollte für zukünftige Untersuchungen eine Veränderung im Düsenwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verzögerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei Übertritt der Tablette in den Darm bedingen würde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse über den Einsatz von verschiedenen Polymeren für das FDM von Tabletten und Implantaten, die für eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – für kommende FDM-Anwendungen genutzt werden können.
Zusammenfassung
Der Iran besitzt zwölf UNESCO-Biosphärenreservate, die reich an einmaligen Natur- und Kulturschätzen und hohem menschlichen Potenzial aus verschiedenen ethnischen Gruppen sind. Die ersten neun Biosphärenreservate wurden frühzeitig mit den ersten Biosphärenreser-vaten der Welt im Jahr 1976 gegründet, die auch gleichzeitig andere Kategorien der Schutz-gebiete im Iran wie Nationalparks, geschützte Lebensräume für Wildtiere und Naturschutzge-biete beinhalten und bis heute unter ihrem alten Status verwaltet werden. Damit entsprechen sie nicht den aktuellen internationalen Anforderungen an Biosphärenreservate und besteht die Gefahr, dass diese Gebiete in baldiger Zukunft ihre natürlichen und kulturellen Werte verlie-ren und irreversibel beschädigt werden.
Diese Studie untersucht und bewertet die zwei exemplarisch ausgewählten iranischen Bio-sphärenreservate Golestan und Dena unter Berücksichtigung der UNESCO-Kriterien, unter anderem die Ziele und Grundlagen der Sevilla-Strategie und der Internationalen Leitlinien für das Weltnetz der Biosphärenreservate (1995). Das Biosphärenreservat Golestan wurde im Jahr 1976 gegründet und ist somit eines der ältesten Biosphärenreservate des Irans. Bei dem im Jahre 2010 gegründeten Biosphärenreservat Dena, handelt es sich um das jüngste Biosphä-renreservat im Iran zu Beginn der Studie.
Beide Schutzgebiete sind gebirgig und beinhalten die wichtigsten Waldökosysteme mit einer großen Biodiversität. Das Biosphärenreservat Golestan befindet sich im Nordosten des Irans im östlichsten Teil des Elburs-Gebirge und Dena liegt im zentralen Zagros-Gebirge im Westiran.
Für den methodischen Ansatz dieser Studie wurde ein Methodenmix aus qualitativen Elemen-ten: Oral History, Interviews, offenen Fragen und Teilnehmender Beobachtung und quantita-tiven Elementen: SWOT-Analyse (engl. Akronym für Strengths (Stärken), Weaknesses (Schwächen), Opportunities (Chancen) und Threats (Bedrohungen) und Auswertung der Fra-gebögen mit Hilfe des statistischen Programms SPSS20 angewendet.
Die untersuchten Gruppen bestanden gemäß der jeweiligen Analyse aus Experten des De-partments für Umwelt (DoE) in Teheran, den Provinz-Umweltschutzbehörden von Golestan und Kohgiluye und Boyer Ahmad, Akademikern, der Nationale Commission for UNESCO in Teheran, Zeitzeugen, lokaler Bevölkerung, Rangern, Umwelt-NGOs (engl. Non-Governmental Organization), dem Tourismus-Sektor und den Umwelt-Medien.
Die Ergebnisse in dieser Studie zeigen, dass die Entwicklung der iranischen Biosphärenreser-vate seit ihrer Gründung 1976 bis heute von den Veränderungen der wirtschaftlichen, politi-schen und gesellschaftlichen Situation des Irans und demzufolge von den Veränderungen in der Organisationsstruktur des Departemants für Umwelt (DoE) und der Prioritätensetzung in Bezug auf die Gesetze zu Umwelt- und Naturschutz beeinflusst wurden.
Überdies stellen die Ergebnisse dar, dass in den beiden untersuchten Biosphärenreservaten Golestan und Dena hinsichtlich der internationalen UNESCO-Kriterien und Richtlinien ver-gleichsweise ähnliche Defizite und Mängel bestehen:
• fehlende nationale Rechtsstruktur für die Biosphärenreservate im Iran,
• fehlender Managementplan für Biosphärenreservate und somit auch schwaches Mana-gementsystem der Biosphärenreservate,
• Mangel an Kenntnissen über Biosphärenreservate,
• beschränkte Beteiligung an den Angelegenheiten der Biosphärenreservate seitens aller untersuchten Gruppen – von der lokalen Bevölkerung bis hin zu den staatlichen Ent-scheidungsträgern und
• ungenügende Zusammenarbeit zwischen Staat und Interessengruppen in diesen Gebie-ten.
Ebenso wurde in dieser Studie versucht, konkrete Lösungsansätze zur Verwirklichung der Ziele der Biosphärenreservate bzw. der Verbesserung ihrer aktuellen Situation zu empfehlen.
In diesem Zusammenhang ist es erforderlich, dass Gesetze für die Biosphärenreservate auf nationaler Ebene definiert und die vorhandenen Biosphärenreservate im Iran gründlich nach internationalen Kriterien untersucht und mit einem systematischen Managementplan auf wis-senschaftlicher Grundlage verwaltet werden. Des Weiteren benötigen diese Gebiete für ihre Funktionalität eine Erhöhung und Verbesserung der Kenntnisse über die Biosphärenreservate der aktiven Personen, sowie der Kooperation und Kommunikation zwischen allen zuständigen Behörden und Interessengruppen. Hiermit soll allen sozialen, kulturellen, geistigen und wirt-schaftlichen Anliegen der Interessengruppen, vor allem aber der lokalen Bevölkerung, Rech-nung getragen werden, entsprechend dem weltweiten Ansatz der UNESCO-Biosphärenreservate.
Biocidal Agents Used for Disinfection Can Enhance Antibiotic Resistance in Gram-Negative Species
(2018)
Entwicklung und klinische Anwendung einer röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse
(2018)
Zweidimensionale Röntgenkephalometrie, die in der kieferorthopädischen Praxis mittels FRS durchgeführt wird, weist neben der Strahlenbelastung weitere Nachteile wie Ungenauigkeiten und Projektionsfehler auf und erlaubt keine differenzierte Analyse der rechten und linken Gesichtshälfte. Das noXrayCeph® ermöglicht röntgenfreie dreidimensionale Kephalometrie im Maßstab 1:1 basierend auf Magnetfeldinduktion und könnte dem FRS damit in vielen Aspekten überlegen sein. Die zugehörige Software DirectCeph® verrechnet die Messwerte zu bekannten zweidimensionalen kephalometrischen Analysen, wobei die Lage bestimmter Messpunkte im Schädelinneren näherungsweise berechnet wird. Das stellt eine mögliche Fehlerquelle dar und schöpft das Potential der dreidimensionalen Analyse nur ungenügend aus.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer neuen röntgenfreien dreidimensionalen kephalometrischen Analyse für das noXrayCeph®, die sich auf direkt erfassbare Messpunkte beschränkt sowie die Anwendung auf eine Gruppe junger kaukasischer eugnather Probanden. Zuvor sollten die Messgenauigkeit, die Wiederholpräzision des Geräts und die Reproduzierbarkeit der Messkoordinaten untersucht werden.
Die Messgenauigkeit und Wiederholpräzision wurden durch Messreihen an einem Schädelmodell und einem Dummy bestimmt. Anschließend wurden 10 Probanden jeweils dreimal von drei Untersuchern mit dem noXrayCeph® vermessen. Aus diesem Datensatz konnte die Wiederholpräzision und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Probanden bestimmt werden. Eine neue Analyse für das noXrayCeph® wurde entwickelt. Sie umfasst 13 Parameter, die Auskunft über vertikale, sagittale, transversale und dentale Winkel bzw. Streckenverhältnisse geben. Diese Analyse wurde auf 34 junge eugnathe kaukasische Erwachsene angewandt. Eine Korrelations- sowie eine multiple Regressionsanalyse wurden durchgeführt, um statistische Beziehungen zwischen den einzelnen Parametern zu untersuchen.
Die Messgenauigkeit des noXrayCeph® liegt in einem Bereich von 0,036 mm bis 0,668 mm. Am vormarkierten Dummy lassen sich 79 % und am nicht-vormarkierten Dummy 51 % der Messpunkte mit einer Standardabweichung unter 1 mm reproduzieren. Die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte am Patienten ist für die meisten Messpunkte gut bis sehr gut und scheint abhängig von der Lage der Messpunkte und der Erfahrung des Behandlers. Einige wenige Mess¬punkte lassen sich nur schwer reproduzieren und sollten nicht in eine kephalometrische Analyse einfließen. Tendenziell zeigt sich eine höhere Ungenauigkeit in der y-Koordinate verglichen mit der x-und z-Koordinate. Die Analyseparameter der eugnathen Erwachsenen sind untereinander zum Teil hoch korreliert. Die multiple Regressionsanalyse zeigt signifikante statistische Beziehungen zwischen mehreren Analyseparametern, sodass eine Tabelle mit harmonischen Wertekombinationen und eine Harmoniebox (vgl. Segner und Hasund 1998) er¬stellt werden konnten.
Das noXrayCeph® bleibt ein vielversprechendes diagnostisches Hilfsmittel, das präzise dreidimensionale röntgenfreie kephalometrische Messungen am Patienten ermöglicht. Es zeigt sich, dass sich Erfahrung und Sicherheit im Umgang mit dem Gerät positiv auf die Wiederholgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messpunkte auswirken und damit Einfluss auf die Analyseergebnisse besitzen.
Most animals live solitarily, but for some species the benefits of group living outweigh the costs and social communities have evolved. Truly social societies are characterized by cooperation in tasks like foraging, predator defense and brood care. In the most extreme cases, non-reproducing individuals act as helpers and provision offspring of reproducing individuals at the cost of their own reproductive success. This alloparental care is attributed to kin selection that provides the helpers with inclusive fitness benefits. However, how reproductive role is determined and in which ways virgin helpers in a group benefit the community is not always well understood.
Spiders are known to be generalist hunters, which in many cases do not shy away from cannibalism. Thus, most spiders live solitarily. However, in a few species a permanently social lifestyle has evolved in which individuals live together throughout their life, providing an intriguing case of social evolution. These spider communities are characterized by lack of premating dispersal leading to extreme inbreeding, by reproductive skew, in which only a proportion of females reproduce and by cooperative breeding of the reproducing females. It has been assumed that the large proportion of virgin females act as helpers not only in foraging and web maintenance but also during brood care. In the social spider Stegodyphus dumicola brood care involves the intensive task of regurgitation feeding, at which mothers regurgitate their own liquefied body tissue. At the end of brood care, the offspring sucks the mothers dry during matriphagy, leading to the death of brood caring females and a semelparous lifestyle. In the closely related solitarily breeding Stegodyphus lineatus virgin females do not provide brood care. The ability of virgin females in S. dumicola to care for offspring would thus depict an adaptation to sociality and cooperative breeding. I therefore aimed to clarify the role and significance of virgin females in colonies of social spiders and furthermore investigated a possible mechanism of how reproductive role within a colony is determined.
I investigated whether there is differential task participation in a non-reproductive task and the task of brood care among reproducing mothers and virgin females (helpers) in Stegodyphus dumicola. The study provides explicit evidence that brood care – including egg sac care, regurgitation feeding and matriphagy – is performed by mothers as well as by virgin helpers. Virgin females in a colony can thus rightfully be termed allomothers. However, the task participation differed between the reproductive states. While mothers engaged more often in brood care, virgin females were more active in foraging. However, the active provisioning of offspring by the virgin females decreases the motherly workload as is suggested by the extended brood care period in comparison to solitary breeders. The observations on virgin allomaternal care are supported by histological studies on the midgut tissue of brood caring females, which revealed that mothers and virgin helpers undergo comparable morphological changes in preparation of regurgitation feeding. The changes in virgin females correlate to ovarian development that might depict an internal maturation process which sets virgin females in the right state to provide care. The morphological changes in mothers and virgin helpers of S. dumicola are less comprehensive than in the solitarily breeding S. lineatus mothers. This indicates that cooperatively caring females are able to save on their resources, provision offspring for longer and thus are probably able to increase survival of the brood by an extended care period. A surprising consequence of cooperative brood care is the ability of mothers to produce a second viable egg sac, even when the first brood is successful. Mothers of the cooperative breeding S. dumicola can thus depart from the strictly semelparous lifestyle and instead invest part of their resources in a second clutch. This finding identified a new way of how cooperative breeding enhances breeding success of reproducers and thus inclusive fitness for helpers as well, thus adding to the benefits of allomaternal care.
Virgin females did not store significantly lower amounts of lipids in their midgut tissue than mothers, raising the question of how much reproductive role of females is determined by competition for resources during growth, as often assumed. Another possible determinant of female reproductive skew is the characteristic male scarcity in spider colonies, with only about 12 percent of spiders being male. Males are assumed to mature early within a few days and die early, thus leaving late maturing females unmated due to lack of mating partners. However, my studies provided evidence that male maturation is more skewed than expected and males might survive several months. Subadult females did not accelerate molting when an adult male was present, which could further indicate, that male presence is not a limiting factor on reproduction in males. Furthermore, males are able copulate with up to 16 females and did not show e preference for large females during mating trials. Males are thus able to fertilize all females, provided all females mature in time. I therefore suggest, that male scarcity is not major determinant of reproductive skew in females, especially in small and middle-sized colonies in which female maturation might only be moderately skewed.
My studies were able to demonstrate the meaning of the large proportion of unmated females in a colony of the social spider S. dumicola. Virgin helpers support mothers during brood care and thus do not only enhance the brood care period but facilitate mothers to produce multiple clutches. Virgin females are able to care as they undergo similar morphological changes as mothers’ do. This seems to be facilitated by an internal maturation process, indicated by ovarian development and oviposition by virgin females, both of which has never been observed in virgins of the subsocial species. How reproductive role is determined remains unclear, but I was able to exclude male scarcity as a major factor influencing reproductive skew.
Ziel der vorliegende Arbeit war es, das zur Zeit national und international verbreitete nicht operative Management (NOM) bei Versorgung von parenchymatösen Organläsionen nach stumpfem Bauchtrauma zu analysieren. Es wurde untersucht, ob die nichtinvasive und kostengünstige Sonografie sowohl für die primäre Diagnostik, als auch für die Verlaufskontrollen bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatösen Organläsionen ausreichend sicher ist.
Wir untersuchten die Kinder, die in der Zeitraum von 2007 bis 2013 in der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald wegen eines stumpfen Bauchtraumas stationär aufgenommen wurden. Es wurden 156 Patienten in diese Studie eingeschlossen und alle Patienteninformationen retrospektiv aus dem Krankenblatt erhoben und ausgewertet.
Die Auswertung zeigte, dass 98% der Kinder mit parenchymatöser Organläsion nach stumpfem Bauchtrauma erfolgreich konservativ behandelt werden konnten.
154 Patienten (98%) erhielten primär eine Sonografie des Abdomens nach der initialen körperlichen Untersuchung. Davon zeigten zweiundzwanzig Patienten (14,2%) primär einen auffälligen Sonografie-Untersuchungsbefund. Sieben Patienten davon bekamen als weitere Diagnostik eine Abdomen-CT, drei Patienten eine Abdomen-MRT und ein Patient eine MRCP. In allen elf Fällen konnte die sonografisch dargestellten Organläsionen bewiesen werden. Von 154 Patienten zeigte sich in der Abdomen-Sonografie nur ein falsch positiver und nur ein falsch negativer Befund.
Mit unseren Ergebnissen aus der vorgelegten Studie kommen wir zu der Schlussfolgerung, dass bei kreislaufsuffizienten Kindern mit parenchymatöser Organläsion trotz auffälligem Sonografiebefund nicht zwingend eine Abdomen-CT erforderlich ist. Die Verlaufskontrolle kann durch wiederholte Abdomen-Sonografien durchgeführt werden. Ferner können wir den hohen Stellenwert der nicht operativen Therapie von Abdominalorganverletzungen im Kindesalter bestätigen.
Bacteria are exposed to oxidative stress as an unavoidable consequence of their aerobic lifestyle. Reactive oxygen species (ROS) are generated in the stepwise one-electron reduction of molecular oxygen during the respiration. Pathogens encounter ROS during the oxidative burst of macrophages as part of the host immune defense. Besides ROS, bacteria also have to cope with reactive chlorine, electrophilic and nitrogen species (RCS, RES, RNS). To cope with these reactive species, bacteria have evolved different defense and repair mechanisms. To maintain the reduced state of the cytoplasm, they utilize low molecular weight (LMW) thiols. LMW thiols are small thiol-containing compounds that can undergo post-translational thiolmodifications with protein thiols, termed as S-thiolations. S-thiolations function as major redox regulatory and thiol-protection mechanism under oxidative stress conditions. In eukaryotes and Gram-negative bacteria, the tripeptide glutathione (GSH) functions as major LMW thiol, which is present in millimolar concentrations. The Actinomycetes, such as Mycobacterium and Corynebacterium species do not produce GSH and utilize instead mycothiol (MSH) as their alternative LMW thiol. In Firmicutes, including Bacillus and Staphylococcus species, bacillithiol (BSH) functions as the major LMW thiol. LMW thiols protect protein thiols against the irreversible overoxidation of cystein residues to sulfinic and sulfonic acids. In addition, LMW thiols contribute to the virulence and survival of pathogens, function in metal homeostasis and serve as enzyme cofactors for detoxification of xenobiotics and antibiotics. In this doctoral thesis, we aimed to investigate the roles of MSH and BSH in redox regulation of main metabolic enzymes under oxidative stress in the pathogens Corynebacterium diphtheriae and Staphylococcus aureus. Previous redox proteomics studies identified the glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase GapDH and the aldehyde dehydrogenase AldA as S-thiolated in S. aureus and C. diphtheriae. Thus, we aimed to study the redox regulation of the metabolic enzyme GapDH in C. diphtheriae in response to NaOCl and H2O2 stress by S-mycothiolation, which is described in chapter 1. Moreover, we studied the involvement of the mycoredoxin-1 (Mrx1) and thioredoxin (Trx) pathways in reactivation of S-mycothiolated GapDH in vitro. Using shotgun proteomics, 26 S-mycothiolated proteins were identified under NaOCl stress in C. diphtheriae. These are involved in energy metabolism (Ndh, GlpD) and in the biosynthesis of amino acids (ThrA, LeuB), purines (PurA) and cell wall metabolites (GlmS). The glycolytic GapDH was identified as conserved target for S-thiolation across Gram-positive bacteria. GapDH was the most abundant protein, contributing with 0.75 % to the total cystein proteome. Moreover, GapDH is a conserved target for redox regulation and S-glutathionylation in response to oxidative stress in several prokaryotic and eukaryotic organisms. Treatment of GapDH with NaOCl and H2O2 in the absence of MSH resulted in irreversible enzyme inactivation due to overoxidation. Pretreatment of GapDH with MSH prior to H2O2 or NaOCl exposure resulted in reversible inactivation due to S-mycothiolation of the active site Cys153. Since S-mycothiolation is faster compared to overoxidation, S-mycothiolation efficiently protects the GapDH active site against overoxidation. The activity of S-mycothiolated GapDH could be restored by both, the Mrx1 and Trx pathway in vitro. Interestingly, the recovery of Smycothiolated GapDH by Mrx1 was faster compared to its reduction by the Trx pathway. In previous studies, the reactivation of S-mycothiolated Mpx and MrsA by the mycoredoxin pathway occurred also faster compared to the Trx pathway, which is consistent with our results. We were further interested to analyze the redox regulation of the glyceraldehyde-3phosphate dehydrogenase Gap of S. aureus under NaOCl and H2O2 stress, which is described in chapter 2. Using the quantitative redox proteomic approach OxICAT, 58 NaOCl-sensitive cystein residues with >10% thiol oxidation under NaOCl stress were identified. Gap and AldA showed the highest oxidation increase of 29% under NaOCl stress at their active site cystein residues. Using shotgun proteomics, five S-bacillithiolated proteins were identified, including Gap, AldA, GuaB, RpmJ and PpaC. Gap contributed with 4 % as most abundant cystein protein to the total cystein proteome. Our activity assays demonstrated that Gap of S. aureus is highly sensitive to overoxidation by H2O2 and NaOCl in vitro in the absence of BSH. The active site Cys151 of Gap was oxidized to the BSH mixed disulfide under H2O2 and NaOCl stress in the presence of BSH in vitro, which resulted in the reversible Gap inactivation. Moreover, inactivation of Gap by NaOCl and H2O2 due to S-bacillithiolation was faster compared to overoxidation, indicating that S-bacillithiolation protects the Gap active site against overoxidation in vitro. We further showed that the bacilliredoxin Brx catalyzes the reduction of S-bacillithiolated Gap in vitro. Molecular docking of BSH into the Gap active site revealed that S-bacillithiolation does not require major structural changes. Apart from Gap, the aldehyde dehydrogenase AldA was identified as S-bacillithiolated at its active site Cys279 under NaOCl stress in S. aureus previously. Thus, the expression, function, redox regulation and structural changes of AldA were analysed under NaOCl and aldehyde stress in S. aureus as summarized in chapter 3. AldA was S-bacillithiolated in the presence of H2O2 and BSH as demonstrated in BSH-specific Western blots in vitro. The expression of aldA was previously shown to be regulated by the alternative sigma factor SigmaB in S. aureus. Transcription of aldA was strongly increased in a SigmaB-independent manner under formaldehyde, NaOCl and diamide stress in S. aureus. Using an aldA deletion mutant, we demonstrated that aldA is required for growth and survival under NaOCl stress in S. aureus. The purified AldA enzyme was shown to catalyze the oxidation of various aldehyde substrates, including formaldehyde, methylglyoxal, glycolaldehyde and acetaldehyde in vitro. In addition, the function of the conserved Cys279 for AldA activity was investigated in vivo and in vitro. The purified AldAC279S mutant was shown to be inactive for aldehyde oxidation in vitro. Moreover, the aldAC279S mutant was very sensitive under NaOCl stress in vivo, and this phenotype could be reversed using the aldA complemented strain. These experiments demonstrate the function of Cys279 for AldA activity both in vitro and in vivo. AldA activity assays showed that AldA is sensitive to overoxidation and irreversible inactivation by H2O2 alone in vitro. In the presence of BSH, AldA is protected against overoxidation by reversible Sbacillithiolation in vitro. Molecular docking and molecular dynamics simulations revealed that BSH occupies two different positions in the Cys279 active site, which depend on the NAD+ cofactor. In the apoenzyme, BSH forms the disulfide with Cys279 in the “resting” state position, while Cys279 is S-bacillithiolated in the “attacking” state position in the holoenzyme in the presence of the NAD+ cofactor.
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene grundlegende Ansätze zur Prävention der Afrikanischen Schweinepest entwickelt und teilweise evaluiert. Die ersten beiden befassten sich mit der Impfstoffentwicklung, wobei einerseits eine vektorbasierte Strategie verfolgt und zum anderen auf eine attenuierte ASPV Lebendvakzine hingearbeitet wurde. Die dritte Herangehensweise war auf die Inhibierung der viralen Replikation in Schweinezellen mittels CRISPR/Cas9 fokussiert, um Hinweise auf die generelle Anwendbarkeit des Systems in transgenen Schweinen zu gewinnen.
Der Pseudorabies-Virus Impfstamm Bartha (PrV-Ba) wurde als potenzieller Vektor für die Expression von ASPV-Antigenen im Schwein gewählt. Dazu wurde zunächst eine Methode etabliert, mit der PrV-Rekombinanten effizient generiert werden konnten. Dabei erwies sich die Verwendung eines artifiziellen bakteriellen Chromosoms (BAC), welches das infektiöse PrV-Genom enthielt, als hilfreich. In diesem wurde ein essentielles PrV-Gen inaktiviert, dass dann durch homologe Rekombination mit einem Transferplasmid in co-transfizierten Säugerzellen rekonstituiert werden konnte. Durch gleichzeitiges CRISPR/Cas9-vermitteltes Schneiden der BAC-DNA am gewünschten Insertionsort konnte die Rekombinationsrate weiter gesteigert werden. Diese Strategie wurde anschließend für die Insertion verschiedener ASPV Gene in das PrV-Genom genutzt, wobei unterschiedliche Promotoren und Kodonoptimierungen getestet wurden. In den meisten Fällen konnten durch Verwendung des CAG-Promotors und eine Kodonadaptation an porcine Gene die höchsten Expressionsraten erreicht werden. Somit wurde eine Methode entwickelt, mit der prinzipiell alle ASPV Gene im PrV Vektorsystem exprimiert und in Impfstudien getestet werden könnten.
In der zweiten Untersuchung wurden zwei Proteine des ASPV mittels monospezifischer Antiseren näher charakterisiert und ASPV-Deletionsmutanten generiert, um Hinweise auf die Funktionen der Proteine zu erhalten. Bei diesen Proteinen handelte es sich um p285L und pK145R. Sie wurden anhand von Daten aus einer vorhergehenden Proteomanalyse von Keßler et al. (2018) ausgewählt, da sie in großen Mengen in ASPV infizierten Zellen nachgewiesen wurden und deshalb wichtige Funktionen (beispielweise auch Virulenz-determinierende Funktionen) haben könnten. Bei p285L handelt es sich um ein früh exprimiertes Virionprotein, das zunächst in den sogenannten Virusfabriken infizierter Wildschweinlungenzellen (WSL) akkumuliert. pK145R ist ein spätes ASPV Protein, das in Virionen nicht nachweisbar ist und eine diffuse Verteilung im Zytoplasma infizierter Zellen zeigt. Beide Proteine sind für die Virusreplikation nicht essentiell, und ihre Deletion führte zu keiner (285L) oder einer nur mäßigen (K145R) Titerreduktion in infizierten WSL Zellen oder primären Blutzellkulturen (PBMC). Durch in vivo Analysen der Deletionsmutanten muss nun geklärt werden, ob p285L und pK145R für die Virulenz bzw. die Wechselwirkung von ASPV mit dem Wirtsimmunsystem wichtig sind und ob sich die Mutanten deshalb als lebend attenuierte Impfstoffe eignen könnten.
In der dritten Studie wurde untersucht, ob das CRISPR/Cas9 System zur Inhibition der ASPV Infektion in vitro geeignet ist. Dazu wurden WSL-Zelllinien generiert, die Cas9 und verschiedene sgRNAs konstitutiv exprimierten. Durch die Expression einer sgRNA gegen das Gen des ASPV Phosphoproteins p30 (CP204L) wurde die Virusreplikation nahezu komplett inhibiert. Die Spezifität des Effektes konnte durch parallele Versuche mit einem Virusisolat, dessen Zielsequenz nicht mit der genutzten sgRNA Sequenz übereinstimmte, gezeigt werden. Dieses ASPV Isolat konnte im Gegensatz zum Virus mit der passenden Zielsequenz in den rekombinanten Zellen genauso gut replizieren, wie in nicht modifizierten Zellen. Zudem wurde die Spezifität durch die Analyse von sporadisch auftretenden Escape-Mutanten bestätigt, die verschiedene Basenaustausche in der Zielsequenz aufwiesen. Somit konnte gezeigt werden, dass das CRISPR/Cas9 System eine effiziente Inhibition der ASPV Replikation in Zellkultur bewirken kann und deshalb möglicherweise auch in entsprechenden transgenen Schweinen eine Resistenz gegen letale ASPV-Infektionen vermitteln könnte.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in allen drei Studien grundlegende Experimente erfolgreich durchgeführt wurden, die zur Prävention der Afrikanischen Schweinepest beitragen können.
Der Einfluss körperlicher Aktivität auf Gefäßsteifigkeitsparameter der zentralen Hämodynamik bei Patienten mit linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener Ejektionsfraktion (EF) ist bislang wenig erforscht.
In der vorliegenden individuell gematchten Fall-Kontroll-Studie wurden Probanden („DHF“) mit symptomatischer (NYHA ≥ 2), linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion und erhaltener EF (LVEF > 50%) Kontrollprobanden („Kontrolle“) ohne diastolische Dysfunktion und ohne Symptome einer Herzinsuffizienz gegenübergestellt. Dabei wurde nach Alter, Geschlecht und Nierenfunktion gematcht. Es erfolgte die Auswertung einer oszillometrischen Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®), die im Liegen, im Sitzen und innerhalb zehn Minuten nach spiroergometrischer Ausbelastung durchgeführt wurde.
Es zeigte sich in den Ruhemessungen eine signifikant höhere PWV der DHF Gruppe vs. der Kontrollgruppe (sitzend: 10,93 ± 0,5 m/s vs. 9,95 ± 0,3 m/s, p < 0,001).
Auch nach Belastung waren die signifikanten Gruppenunterschiede der PWV persistent, bei konstant höherer PWV der DHF- vs. Kontrollgruppe. Jedoch nahm die PWV der DHF Gruppe direkt nach Belastung stärker ab, als die der Kontrollgruppe.
Der AIx der DHF Gruppe stieg direkt nach Belastung an (Baseline: 29,74 ± 2,01 % vs. direkt nach Belastung: 32,87 ± 2,68 %, p=0,29), während der AIx der Kontrollgruppe nahezu unverändert blieb, so dass sich signifikante Gruppenunterschiede (p<0,05) aufzeigten, die vor der Belastung nicht zu beobachten waren. Als Ursache kamen hierbei die vermehrten peripheren Reflexionen in Frage, weil die Reflection Magnitude (RM) nur in der DHF Gruppe zunahm.
Die hier beschriebene Studie soll einen Beitrag zum Verständnis der komplizierten hämodynamischen Vorgänge leisten, die bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und erhaltener LVEF während bzw. nach körperlicher Belastung ablaufen.
Das Ziel dieser randomisierten kontrollierten Studie war es, die Effektivität eines häuslichen physiotherapeutischen Übungsprogramms mit visueller Anleitung zur Reduktion von CMD-Schmerzen im Vergleich zur Standardtherapie Okklusionsschiene zu testen.
Material und Methode: 32 Patienten mit Schmerzen im craniomandibulären Bereich und dem Wunsch nach einer Behandlung wurden in die Studie einbezogen. Als Einschlusskriterium galt ein Wert für Schmerzen von ≥ 3 auf der numerischen Analogskala (NAS). Die Befunderhebung erfolgte anhand der Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/TMD) und auf der Basis von Fragebögen zur Selbstauskunft über Belastungsfaktoren (DASS) sowie der Schmerzchronifizierung (GCPS). Nach Randomisierung ergaben sich für die Gruppe Schiene 16 Patienten (m/w = 4/12; Alter: 40,19 Jahre) sowie für die Gruppe DVD ebenfalls 16 Patienten (m/w = 2/14; Alter: 44,81 Jahre). Patienten der Gruppe Schiene erhielten eine okklusal adjustierte Okklusionsschiene mit Front-Eckzahnführung aus hartem Kunststoff und wurden angehalten, diese über einen Zeitraum von 4 Wochen jede Nacht zu tragen. Den Patienten der Gruppe DVD wurde die DVD ausgehändigt. Anschließend wurden sie instruiert, die darauf dargestellten Anleitungen für das häusliche Physiotherapieprogramm 3x täglich für 4 Wochen zu wiederholen. Eine Zwischenkontrolle erfolgte in beiden Gruppen eine Woche nach Therapiebeginn. Vier Wochen nach Therapiebeginn wurde eine erneute klinische Untersuchung angesetzt. Als Bewertungsmaßstab für den Therapieerfolg wurden insbesondere folgende Parameter einbezogen: mittlerer Wert auf der NAS-Schmerzskala sowie der Skala zur Bestimmung der Leistungseinschränkung und mittlere Anzahl druckschmerzhafter Bereiche der Kiefergelenke und Kaumuskulatur in den jeweiligen Gruppen jeweils vor und nach Therapie. Als statistische Verfahren zur Datenauswertung kamen sowohl deskriptive und bivariate Analysen, als auch die Interpretation von Konfidenzintervallen zur Anwendung.
Ergebnisse: Beide Gruppen zeigten eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Parameter Schmerz, Leistungseinschränkung und Zahl der druckschmerzhaften Bereiche. Eine Schmerz-reduktion von mindestens 30% wurde in der Gruppe Schiene bei 62,5% und in der Gruppe DVD bei 68,8% der Probanden erreicht. Im Vergleich beider Gruppen war in allen Parametern kein klinisch signifikanter Unterschied (p>0,05) bzw. keine Unterlegenheit der DVD gegenüber der Schiene zu verzeichnen. Bei der Reduktion druckschmerzhafter Bereiche war die DVD der Schiene sogar überlegen.
Schlussfolgerungen: Es konnte gezeigt werden, dass das Selbstmanagement von CMD-Schmerzen mittels häuslicher physiotherapeutischer Übungen im Verlauf von vier Wochen ebenso wirksam ist wie die Eingliederung einer Okklusionsschiene, vielleicht sogar dahin-gehend Vorteile hat, dass die Gesamtpersönlichkeit des Patienten angesprochen und er in die Beschwerde-/ Schmerzbefreiung aktiv einbezogen wird.
Two decades of research indicate that visual processing is typically enhanced for items that are in the space near the hands (near-hand space). Enhanced attention and cognitive control have been thought to be responsible for the observed effects, amongst others. As accumulating experimental evidence and recent theories of dual-tasking suggest an involvement of cognitive control and attentional processes during dual tasking, dual-task performance may be modulated in the near-hand space. Therefore, we performed a series of three experiments that aimed to test if the near-hand space affects the shift between task-component processing in two visual-manual tasks. We applied a Psychological Refractory Period Paradigm (PRP) with varying stimulus-onset asynchrony (SOA) and manipulated stimulus-hand proximity by placing hands either on the side of a computer screen (near-hand condition) or on the lap (far-hand condition). In Experiment 1, Task 1 was a number categorization task (odd vs. even) and Task 2 was a letter categorization task (vowel vs. consonant). Stimulus presentation was spatially segregated with Stimulus 1 presented on the right side of the screen, appearing first and then Stimulus 2, presented on the left side of the screen, appearing second. In Experiment 2, we replaced Task 2 with a color categorization task (orange vs. blue). In Experiment 3, Stimulus 1 and Stimulus 2 were centrally presented as a single bivalent stimulus. The classic PRP effect was shown in all three experiments, with Task 2 performance declining at short SOA while Task 1 performance being relatively unaffected by task-overlap. In none of the three experiments did stimulus-hand proximity affect the size of the PRP effect. Our results indicate that the switching operation between two tasks in the PRP paradigm is neither optimized nor disturbed by being processed in near-hand space.
The fear of somatic sensations is highly relevant in the etiology and maintenance of various disorders. Nevertheless, little is known about this fear of body symptoms and many questions are yet unanswered. Especially physiological studies on interoceptive threat are rare. Therefore, the present thesis investigated defensive mobilization, autonomic arousal, and brain activation during the anticipation of, exposure to, and recovery from unpleasant body sensations. Symptoms were provoked using a standardized hyperventilation procedure in a sample of high (and as controls: low) anxiety sensitive individuals - a population high at risk for developing a panic disorder and high in fear of internal body symptoms.
In study one, anxious apprehension was investigated during anticipation of interoceptive threat (somatic sensations evoked by hyperventilation) and exteroceptive threat (electric shock). Symptom reports, autonomic arousal, and defensive mobilization assessed by the startle eyeblink response were analyzed. Extending the knowledge on anticipation of interoceptive threat, study two investigated the neural networks activated during anxious apprehension of unpleasant body sensations. Symptom reports and startle response data were collected during a learning session after which participants high and low in fear of somatic symptoms attended a fMRI session anticipating threat (hyperventilation – learned to provoke unpleasant symptoms) or safety (normal breathing). Study three examined the actual exposure to internal body symptoms, investigating symptoms reports, autonomic arousal, and the startle eyeblink response during guided breathing (hyperventilation and, as a non-provocative comparison condition, normoventilation) and during recovery. And finally, study four addressed changes in the defensive mobilization during repeated interoceptive exposure via a hyperventilation procedure. High and low anxiety sensitive persons went through two guided hyperventilation and normoventilation procedures that were spaced one week apart while symptom reports, breathing parameters, and startle response magnitudes were measured.
In study one it was demonstrated that the anticipation of exteroceptive threat led to a defensive and autonomic mobilization in high and low anxiety sensitive individuals, while during interoceptive threat only high anxiety sensitive participants were characterized by a potentiated startle response and autonomic activation. Imaging data of study two revealed that 1) during anticipation of hyperventilation all participants were characterized by an increased activation of a fear network consisting of anterior insula/ orbitofrontal cortex and rostral parts of the dorsal anterior cingulate cortex/ dorsomedial prefrontal cortex, 2) high fear individuals showed higher anxious apprehension than low fear controls during the entire context (safe and threat conditions), indexed by an overall stronger activation of the described network, and 3) while low fear controls learned that (undisclosed to all participants) in the fMRI scanner the threat cue was not followed by an unpleasant hyperventilation task, high fear participants continued to show stronger fear network activation to this cue. In study three it was demonstrated, that the hyperventilation procedure led to a marked increase in somatic symptoms and to autonomic arousal. While high and low anxiety sensitive groups did not differ during hyperventilation, in the early recovery only high anxiety sensitive individuals showed defensive mobilization, indicated by potentiated startle response magnitudes, and increased autonomic arousal after hyperventilation as compared to after normoventilation. Substantiating these findings, in study four all participants reported more symptoms during hyperventilation than during normoventilation, in both sessions. Nevertheless, only high anxiety sensitive participants displayed a potentiation of startle response magnitudes after the first hyper- vs. normoventilation. One week later, when the exercise was repeated this potentiation was no longer present and thus both groups no longer differed in their defensive mobilization. Even more, the number of reported baseline symptoms decreased from session one to session two in the high-AS group. While high anxiety sensitive persons reported increased baseline anxiety symptoms in session one, groups did not anymore differ in session two.
These data indicate that the standardized hyperventilation procedure is a valid paradigm to induce somatic symptoms. Moreover, it induces anxious apprehension especially in persons highly fearful of internal body symptoms. The repetition of interoceptive exposure, however, reduces associated fear in highly fearful individuals. Thus, this paradigm might provide an innovative method to study anxious apprehension and also treatment effects in patients with panic disorder. The present findings are integrated and discussed in the light of the current literature.
Analysis of partial migration strategies of Central European raptors based on ring re-encounter data
(2018)
The phenomenon of partial migration in birds in
which some individuals of a population are migratory while others stay in the breeding area is of increasing scientific interest. The strategies of partial migratory raptors from Central Europe are, however, unclear for most species. We analysed ring re-encounter data of Common Kestrels Falco tinnunculus, Eurasian Sparrowhawks Accipter nisus and Common Buzzards Buteo buteo ringed in Germany in terms of distances and directions between ringing and re-encounter sites. We investigated possible differences between sexes and age classes, as well as effects of ringing region, seasonal weather (in the form of North Atlantic Oscillation indices) and long-term temporal changes (including climate change) on migratory strategies by means of generalized linear models. We found that migration is mostly conducted by juveniles, although migratory adults were also found. In general, males tend to migrate less than females and juveniles less than adults.
Kestrels showed differences between age classes and sexes and they responded to weather in summer and autumn. The migration activities of Kestrels decreased over years. Sparrowhawks from different regions showed no differences in migration activity and no responses to long-term temporal changes. They did not respond to seasonal weather either. Buzzards showed strong responses to winter weather (‘winter escapes’) predominantly in highland regions, and a reduction of migratory intensity probably due to global warming.
The explanatory power of ringing data, however, is limited by low re-encounter rates and temporal and spatial heterogeneity in re-encounter probability. Spatial heterogeneity mainly depends on the distribution of observers as well as on their willingness to report a re-encountered ring to the corresponding ringing scheme. We analyzed a data set of ringing and re-encounter data of Kestrels, Buzzards and Sparrowhawks provided by the EURING Data Bank. We calculated monthly re-encounter rates across Europe and, for different time periods, we predicted re-encounters for individuals of these species ringed in Germany, on the assumption that re-encounter probabilities are evenly distributed at the highest value observed within the respective home ranges. Subsequently, we tested for correlation between re-encounter rates and human population density. The number of predicted re-encounters exceed the observed by 50-300 %. We found differences between monthly re-encounter rates and between different prediction periods. Distances (between ringing and re-encounter sites) differ significantly between observations and predicted re-encounters, with higher distances in predictions. Correlation between re-encounter rates and human population density is significant, but correlation coefficients are low (ρ = 0.291-0.511). Correcting for observer heterogeneity can help to analyze ring re-encounter data e.g. in terms of dispersal and migration. However, a comprehensive data collection and a digitalization of possible prior data records by the respective ringing schemes may allow advances in this method even further.
Die differentialdiagnostische Einordnung der Polyneuropathie (PNP), insbesondere die Frage nach dem Vorliegen einer inflammatorisch bedingten PNP, die prinzipiell einer immunmodulatorischen Therapie zugängig ist, kann im Alltag eine große Herausforderung darstellen. Neben der Standarddiagnostik mit klinischer, laborchemischer und
elektrophysiologischer Untersuchung hat sich im Laufe der letzten Jahre die Ultraschalldiagnostik peripherer Nerven als zusätzliches Diagnostikum etabliert. In den zu Beginn der Datenerhebung der vorliegenden Arbeit publizierten Studien zur Sonographie peripherer Nerven bei PNP konnte gezeigt werden, dass besonders inflammatorisch bedingte demyelinisierende PNP zu einer Vergrößerung der Nervenquerschnittsfläche (CSA) der Nerven der oberen Extremität führen. Die Daten zur Veränderung der CSA der Nerven der unteren Extremität, die in Anbetracht des häufigen Auftretens längenabhängiger PNP mit klinischer Manifestation an den Beinen besonders praxisrelevant ist, sind jedoch bislang spärlich. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie sollte daher untersucht werden, ob die CSA des N. suralis bei Patienten mit PNP größer ist als bei Gesunden und ob Zusammenhänge zwischen der CSA des N. suralis und dem Schädigungsmuster, der Ätiologie und der Neurographie bestehen. Untersucht wurden insgesamt 36 Patienten mit PNP unterschiedlicher Ätiologien und 18 gesunde Probanden. Von den 36 Patienten wiesen 25 Patienten ein axonales und 11 Patienten ein demyelinisierendes Schädigungsmuster auf. Die sonographische Messung der CSA des N. suralis erfolgte an 3 zuvor definierten Punkten (Anastomose des N. cutaneus surae medialis und des N. cutaneus surae lateralis, Beginn der Sehne des M. triceps surae und im Bereich des Retinaculum musculorum peroneorum) an beiden Beinen. Um den Einfluss möglicher Messfehler gering zu halten, wurden für die weiteren Analysen die mittlere CSA (Mean CSA) als arithmetisches Mittel aus den 6 Messwerten sowie die Mean of the Max der CSA (MMax der CSA) als Mittelwert aus dem jeweiligen Maximalwert der CSA des rechten und linken N. suralis verwendet. Durch wiederholte Untersuchung 5 weiterer Probanden im Abstand von 24 Stunden konnte eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Mean CSA und der MMax der CSA sichergestellt werden(Intraclass- Korrelationskoeffizient jeweils 0,98). Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind, dass der N. suralis bei Patienten mit inflammatorischer PNP eine größere CSA aufweist als bei Patienten mit CIAP und Vitamin- Mangel- Polyneuropathien (2,2 mm2 vs. 1,7 mm2, p=0,03) und dass die Patienten mit einem demyelinisierendem Schädigungsmuster ebenfalls eine höhere CSA des N. suralis aufweisen als jene mit einem axonalen Schädigungsmuster. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der aktuellen Literatur, sodass die sonographische Untersuchung des N. suralis als einziger rein sensibler Nerv und Vertreter der kleinen Nerven der unteren Extremität heute einen wichtigen Bestandteil von standardisierten). Untersuchungsprotokollen (beispielsweise Ultrasound pattern sum score, UPSS)darstellt.Ein signifikanter Unterschied zwischen der der CSA des N. suralis bei PNP-Patienten und Gesunden besteht nicht. Weiterhin konnte wie auch an anderen peripheren Nerven zuvor schon gezeigt, auch für den N. suralis eine große Streuung der CSA des N. suralis bei Patienten mit diabetischer PNP nachgewiesen werden, sodass kein signifikanter Unterschied zu PNP anderer Ätiologien oder zu Gesunden besteht. Stärken der vorliegenden Arbeit sind die hohe Standardisierung der Untersuchungen sowie insbesondere die Vielfalt der verglichenen Ätiologien. Limitierend ist die nicht gewährleistete Verblindung der Untersucherin bezüglich des Status des zu Untersuchenden als Patient oder Proband und der der Erkrankung zugrunde liegenden Ätiologie. Insgesamt ist damit nicht nur die Sonographie der peripheren Nerven der oberen Extremität sondern auch des N. suralis ein sinnvolles Add-On zur Standarddiagnostik und erleichtert die Differenzierung zwischen inflammatorischen PNP und längenabhängigen axonalen PNP. Die Sonographie ist leicht zu erlernen, bietet eine Darstellung in Echtzeit, ist kostengünstig und im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie gibt es keine Kontraindikationen für die Untersuchung. Gegenstand zukünftiger Studien sollten die Heterogenität morphologischer Veränderungen der Nerven bei diabetischen PNP sowie der Einsatz der Sonographie bei seltenen Kompressionssyndromen des N. suralis sein.
The obligate anaerobe, spore forming bacterium Clostridioides difficile (formerly Clostridium difficile) causes nosocomial and community acquired diarrhea often associated with antibiotic therapy. Major virulence factors of the bacterium are the two large clostridial toxins TcdA and TcdB. The production of both toxins was found strongly connected to the metabolism and the nutritional status of the growth environment. Here, we systematically investigated the changes of the gene regulatory, proteomic and metabolic networks of C. difficile 630Δerm underlying the adaptation to the non-growing state in the stationary phase. Integrated data from time-resolved transcriptome, proteome and metabolome investigations performed under defined growth conditions uncovered multiple adaptation strategies. Overall changes in the cellular processes included the downregulation of ribosome production, lipid metabolism, cold shock proteins, spermine biosynthesis, and glycolysis and in the later stages of riboflavin and coenzyme A (CoA) biosynthesis. In contrast, different chaperones, several fermentation pathways, and cysteine, serine, and pantothenate biosynthesis were found upregulated. Focusing on the Stickland amino acid fermentation and the central carbon metabolism, we discovered the ability of C. difficile to replenish its favored amino acid cysteine by a pathway starting from the glycolytic 3-phosphoglycerate via L-serine as intermediate. Following the growth course, the reductive equivalent pathways used were sequentially shifted from proline via leucine/phenylalanine to the central carbon metabolism first to butanoate fermentation and then further to lactate fermentation. The toxin production was found correlated mainly to fluxes of the central carbon metabolism. Toxin formation in the supernatant was detected when the flux changed from butanoate to lactate synthesis in the late stationary phase. The holistic view derived from the combination of transcriptome, proteome and metabolome data allowed us to uncover the major metabolic strategies that are used by the clostridial cells to maintain its cellular homeostasis and ensure survival under starvation conditions.
Die Bedeutung des (postoperativen) Schmerzes sowie dessen adäquate Behandlung nimmt im klinischen Alltag eine zentrale Stellung ein.
Zur Verbesserung der Schmerztherapie wurde im Juli 2009 das Akutschmerzzertifizierungsprogramm „Qualitätsmanagement Akutschmerz“ in der Universitätsmedizin Greifswald eingeführt. Die Intention dieser Maßnahme war, mit Hilfe der Implementierung der S3-Leitlinie zur „Behandlung akuter perioperativer und post- traumatischer Schmerzen“ das Schmerzmanagement zu optimieren. Dies sollte durch folgende Grundpfeiler erreicht werden: Durch die Zunahme der interdisziplinären Zusammenarbeit seitens aller am Schmerzmanagement beteiligten Fachrichtungen, der Einführung von standardisierten verfahrensspezifischen Behandlungsalgorithmen mit definierten Interventionsgrenzen, einer umfangreichen Schmerzanamnese, -erfassung und -dokumentation sowie der Weiterbildung der am Schmerzmanagement beteiligten Berufsgruppen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die postoperative Schmerzsituation am ersten Tag nach einer Wirbelsäulenoperation vor und nach Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“ in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald zu untersuchen und zu prüfen, ob eine Verbesserung des postoperativen Schmerzmanagements durch die Einführung des Zertifizierungsprogramms „Qualitätsmanagement Akutschmerz“ gelungen ist. Des Weiteren wurde analysiert, ob Faktoren wie Operationsart, Geschlecht, Rauchen, psychische Komorbiditäten und chronische Schmerzen das postoperative Schmerzempfinden nach Eingriffen an der Wirbelsäule beeinflussen.
Hierzu wurden die Daten retrospektiv von 1322 Patienten ausgewertet, die sich im Zeitraum vom 01.01.2008 bis zum 31.12.2013 in der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie der Universitätsmedizin Greifswald einer Wirbelsäulenoperation unterzogen hatten. Zur Evaluierung des postoperativen Schmerzempfindens wurde die Schmerzstärke (n=893) mittels Numerischer Ratingskala (NRS) und die Zufriedenheit mit der aktuellen Schmerzsituation (Schmerzzufriedenheit) (n=438) anhand eines 5-stufigen Skalierungssystems erhoben.
In dem untersuchten Zeitraum konnte eine kontinuierliche Verbesserung der postoperativen Schmerzstärke festgestellt werden. Die Ergebnisse bezüglich der postoperativen Schmerzzufriedenheit zeigten, abgesehen von einer einmaligen Verbesserung zwischen 2009 und 2010 zum Zeitpunkt der Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“, eine stetige Verschlechterung der Schmerzzufriedenheit. Daraus lassen sich zwei Schlussfolgerungen ableiten:
1. Durch die Einführung des „Qualitätsmanagements Akutschmerz“ wurde eine Verbesserung des postoperativen Schmerzmanagements erreicht.
2. Die Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit sind nicht miteinander assoziiert.
Die Analyse der Faktoren, die möglicherweise Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit beeinflussen, ergab bei chronischen Schmerzpatienten eine signifikant höhere Schmerzstärke im Vergleich zu Patienten ohne chronische Schmerzen. Die Resultate der Schmerzzufriedenheit bezüglich chronischer Schmerzen zeigten keinen signifikanten Unterschied. Bei der Untersuchung der Operationsart zeigten sich signifikante Unterschiede mit der höchsten Schmerzstärke sowie geringsten Schmerzzufriedenheit bei offenen Operationen, gefolgt von perkutanen Eingriffen und kombinierten perkutanen Operationen mit Mini-open-Synovektomien. Bei den Ergebnissen hinsichtlich des Geschlechts, Rauchens sowie psychischer Komorbiditäten kristallisierten sich bei der Schmerzstärke und Schmerzzufriedenheit jeweils unterschiedliche Tendenzen heraus; es ließen sich jedoch keine signifikanten Unterschiede feststellen.
Die Ergebnisse bezüglich der Schmerzstärke im gesamten untersuchten Zeitraum und der Schmerzzufriedenheit zwischen 2009 und 2010 bestätigen die Empfehlungen der S3-Leitlinie zur „Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen“, dass eine optimale postoperative Schmerztherapie durch ihre Integration in ein multimodales perioperatives Gesamtkonzept erreicht wird. Dabei haben neben den oben genannten Grundpfeilern der Leitlinie die Integration des Patienten in das perioperative Schmerzmanagement und die Berücksichtigung dessen individueller Bedürfnisse einen hohen Stellenwert.
Die Einführung von standardisierten Behandlungsalgorithmen haben sich im klinischen Alltag bewährt. Allerdings zeigen die Ergebnisse an der Universitätsmedizin Greifswald, dass für chronische Schmerzpatienten zusätzlich eine individuell angepasste Schmerztherapie notwendig ist. Neben den positiven Ergebnissen hinsichtlich der Schmerzstärke im gesamten untersuchten Zeitraum, bedarf es zukünftig weiterer Untersuchungen, um der festgestellten abnehmenden Schmerzzufriedenheit ab 2010 entgegenzuwirken.
The social context plays a decisive role in the formation of the academic self-concept (ASC) and has been widely studied as the big-fish-little-pond-effect (BFLPE). This effect describes that comparable talented students in high-achieving school settings have a lower ASC compared to equally talented students attending low-achieving settings. Past research has focused on students’ domain-specific ASC, while little is known about the relation of achievement-related classroom compositions and the various facets of ASC. Additionally, BFLPE-research has been critiqued to build its theoretical frame on social comparison theory, without providing sufficient empirical support. To address this gap, we analyzed how the single student’s social, criterial, absolute, and individual ASC relate to class-level achievement of 8th graders. Applying Multilevel Structural Equation Modeling (MLSEM) we found that all facets of ASC were significantly related to average-class achievement, while student’s social ASC revealed the strongest associated. The results reveal explicitly that average-class achievement is strongly related to social comparison processes.
Submerged macrophytes play a key role in north temperate shallow lakes by stabilizing clear-water conditions. Eutrophication has resulted in macrophyte loss and shifts to turbid conditions in many lakes. Considerable efforts have been devoted to shallow lake restoration in many countries, but long-term success depends on a stable recovery of submerged macrophytes. However, recovery patterns vary widely and remain to be fully understood. We hypothesize that reduced external nutrient loading leads to an intermediate recovery state with clear spring and turbid summer conditions similar to the pattern described for eutrophication. In contrast, lake internal restoration measures can result in transient clear-water conditions both in spring and summer and reversals to turbid conditions. Furthermore, we hypothesize that these contrasting restoration measures result in different macrophyte species composition, with added implications for seasonal dynamics due to differences in plant traits. To test these hypotheses, we analyzed data on water quality and submerged macrophytes from 49 north temperate shallow lakes that were in a turbid state and subjected to restoration measures. To study the dynamics of macrophytes during nutrient load reduction, we adapted the ecosystem model PCLake. Our survey and model simulations revealed the existence of an intermediate recovery state upon reduced external nutrient loading, characterized by spring clear-water phases and turbid summers, whereas internal lake restoration measures often resulted in clear-water conditions in spring and summer with returns to turbid conditions after some years. External and internal lake restoration measures resulted in different macrophyte communities. The intermediate recovery state following reduced nutrient loading is characterized by a few macrophyte species (mainly pondweeds) that can resist wave action allowing survival in shallow areas, germinate early in spring, have energy-rich vegetative propagules facilitating rapid initial growth and that can complete their life cycle by early summer. Later in the growing season these plants are, according to our simulations, outcompeted by periphyton, leading to late-summer phytoplankton blooms. Internal lake restoration measures often coincide with a rapid but transient colonization by hornworts, waterweeds or charophytes. Stable clear-water conditions and a diverse macrophyte flora only occurred decades after external nutrient load reduction or when measures were combined.
Hintergrund
Aufgrund verschiedenster Erkrankungen müssen Patienten regelmäßig ärztlich verordnete Medikamente einnehmen. Für den Heilungsprozess sowie zur Abwendung von gesundheitlichen Gefahren durch einen sicheren Umgang mit der eigenen Medikation ist eine sachgemäße Einnahme der Medikation entscheidend. Patienten sollten daher bestimmte Kerninformationen zu ihren ärztlich verordneten Medikamenten kennen und auch über diese Auskunft geben können. Sowohl demografische Faktoren als auch ein Medikamenteneinnahmeplan können die Auskunftsfähigkeit von Patienten beeinflussen.
Methode
In dieser Querschnittstudie wurden insgesamt 637 Patienten in zehn Hausarztpraxen im Raum Göttingen und Westthüringen zu den Medikamentenitems Name, Dosierung, Einnahmefrequenz und Indikation ihrer ärztlich verordneten Medikation befragt. Es erfolgte ein Abgleich der Patientenangaben mit der hausärztlichen Dokumentation. Des Weiteren wurde der Einfluss demografischer Faktoren sowie eines Medikamenteneinnahmeplanes auf die Auskunftsfähigkeit von Patienten zur Medikation untersucht. Die Datenerhebung wurde mittels persönlichen Interview in der Arztpraxis, Telefoninterview und postalischer Befragung durchgeführt.
Ergebnisse
Patienten konnten bezüglich ihrer einzunehmenden Medikation mäßig zum Medikamentennamen (67 %) sowie der Indikation (82 %) und sehr gut zur Dosierung (96 %) und zur Einnahmefrequenz (97 %) Auskunft geben. Es bestand eine relevante Diskrepanz zwischen den hausärztlich dokumentierten Medikamentenverordnungen und den von Patienten tatsächlich eingenommenen Medikamenten. Im Abgleich der Patientenangaben mit der hausärztlichen Dokumentation konnten Patienten am besten den Medikamentennamen (75 %) und am schlechtesten die Indikationen (47 %) übereinstimmend benennen. Mit zunehmender Medikamentenanzahl sank die Übereinstimmungsrate.
Einen Medikamenteneinnahmeplan besaßen 65 % der Patienten. Jedoch nutzten lediglich 19 % diesen zur Beantwortung der Fragen. Der Besitz eines Medikamenteneinnahmeplanes alleine zeigte keinen positiven Effekt auf die korrekte Auskunftsfähigkeit von Patienten zur Medikation, jedoch dessen Anwendung. Eine höhere Bildung (≥10 Jahre) war mit einem höheren Anteil korrekter Angaben assoziiert. Die Einnahme jedes zusätzlichen Medikamentes war ein negativer Indikator. Je nach Erhebungsmodalität variierte die Auskunftsfähigkeit von Patienten, insbesondere bezüglich des Medikamentennamens und der Indikation.
Schlussfolgerung
Patienten kennen bestimmte Basisinformationen zu ihren ärztlich verordneten Medikamenten und können häufig zu diesen Auskunft geben. Es besteht jedoch eine relevante Diskrepanz zwischen den hausärztlich dokumentierten Medikamenten und den Patientenangaben. Insbesondere bei steigender Medikamentenzahl ist die Nutzung eines vorhandenen Medikamenteneinnahmeplanes wichtig. Die meisten Patienten jedoch verwenden diesen, obwohl vorhanden, nicht. Daher führt per se die Ausstellung eines Medikamenteneinnahmeplanes nicht zu einer besseren Auskunftsfähigkeit zur Medikation. Technische Lösungen, um die Arzneimitteltherapiesicherheit zu gewährleisten und Informationslücken zu schließen, sollten unabhängig von einem unvollständigen und oft im Bedarf nicht vorhandenen oder nicht genutzten Medikamenteneinnahmeplan aus Papier entwickelt werden.
Do We Need to Rethink the Epidemiology and Healthcare Utilization of Parkinson's Disease in Germany?
(2018)
Epidemiological aspects of Parkinson's disease (PD), co-occurring diseases and medical healthcare utilization of PD patients are still largely elusive. Based on claims data of 3.7 million statutory insurance members in Germany in 2015 the prevalence and incidence of PD was determined. PD cases had at least one main hospital discharge diagnosis of PD, or one physician diagnosis confirmed by a subsequent or independent diagnosis or by PD medication in 2015. Prevalence of (co-)occurring diseases, mortality, and healthcare measures in PD cases and matched controls were compared. In 2015, 21,714 prevalent PD cases (standardized prevalence: 511.4/100,000 persons) and 3,541 incident PD cases (standardized incidence: 84.1/100,000 persons) were identified. Prevalence of several (co-)occurring diseases/complications, e.g., dementia (PD/controls: 39/13%), depression (45/22%), bladder dysfunction (46/22%), and diabetes (35/31%), as well as mortality (10.7/5.8%) differed between PD cases and controls. The annual healthcare utilization was increased in PD cases compared to controls, e.g., regarding mean ± SD physician contacts (15.2 ± 7.6/12.2 ± 7.3), hospitalizations (1.3 ± 1.8/0.7 ± 1.4), drug prescriptions (overall: 37.7 ± 24.2/21.7 ± 19.6; anti-PD medication: 7.4 ± 7.4/0.1 ± 0.7), assistive/therapeutic devices (47/30%), and therapeutic remedies (57/16%). The standardized prevalence and incidence of PD in Germany as well as mortality in PD may be substantially higher than reported previously. While frequently diagnosed with co-occurring diseases/complications, such as dementia, depression, bladder dysfunction and diabetes, the degree of healthcare utilization shows large variability between PD patients. These findings encourage a rethinking of the epidemiology and healthcare utilization in PD, at least in Germany. Longitudinal studies of insurance claims data should further investigate the individual and epidemiological progression and healthcare demands in PD.
Action comprehension that is related to language or gestural integration has been shown to engage the motor system in the brain, thus providing preliminary evidence for the gestural-verbal embodiment concept. Based on the involvement of the sensorimotor cortex (M1) in language processing, we aimed to further explore its role in the cognitive embodiment necessary for gestural-verbal integration. As such, we applied anodal (excitatory) and sham transcranial direct current stimulation (tDCS) over the left M1 (with reference electrode over the contralateral supraorbital region) during a gestural-verbal integration task where subjects had to make a decision about the semantic congruency of the gesture (prime) and the word (target). We used a cross-over within-subject design in young subjects. Attentional load and simple reaction time (RT) tasks served as control conditions, applied during stimulation (order of three tasks was counterbalanced). Our results showed that anodal (atDCS) compared to sham tDCS (stDCS) reduced RTs in the gestural-verbal integration task, specifically for incongruent pairs of gestures and verbal expressions, with no effect on control task performance. Our findings provide evidence for the involvement of the sensorimotor system in gestural-verbal integration performance. Further, our results suggest that functional modulation induced by sensorimotor tDCS may be specific to gestural-verbal integration. Future studies should now evaluate the modulatory effect of tDCS on semantic congruency by using tDCS over additional brain regions and include assessments of neural connectivity.
Durch die Promotionsschrift werden die Auswirkungen der verschiedenen, von gravierenden gesellschaftlichen, politischen und wirtschaftlichen Wandlungsprozessen gekennzeichneten geschichtlichen und kunstgeschichtlichen Zeitabschnitten auf den städtebaulichen Entwicklungsprozess und die Architektur der mecklenburgischen Mittelstadt Güstrow im Vergleich zu der etwas kleineren Stadt Parchim dargestellt.
Die Arbeit ist in vier Hauptkapitel gegliedert: die Phase von den sog. Gründerjahren bis zum Ende des I. Weltkriegs (1871-1918), die Zeit der Weimarer Republik (1919-1933), die Phase der Herrschaft des Nationalsozialismus (1933-1945) und daran anschließend die Veränderungen der Bautätigkeit während der sowjetischen Besatzungszeit ab 1945 sowie in der Zeitspanne von der Gründung der DDR bis zur Wiedervereinigung (1949-1990). Ein letzter Blick auf das Baugeschehen bis in die unmittelbare Vergangenheit und die Gegenwart (1990-2015/16) schließt sich an.
Die Binnenstruktur jedes Hauptkapitels umfasst nach einer knappen Einleitung zu den jeweiligen geschichtlichen Umständen die stadtplanerischen internationalen und nationalen Tendenzen in diesem Zeitabschnitt. In weiteren Teilkapiteln werden Entwicklungen der beiden vorgestellten Städte im Verkehrssystem, den industriellen Strukturen und Versorgungseinrichtungen dargestellt, bevor auf kommunale und militärische Bauten, sowie dann speziell auf die Entwicklung im Wohnungs- und Siedlungsbau der genannten Städte eingegangen wird.
Planungsvorhaben und Baurealisierungen in den einzelnen Quartieren der Mittelstädte werden betrachtet, exemplarisch verhandelt und einer vergleichenden Analyse unterzogen. Anhänge mit Abbildungen, Landkarten, Stadtplänen, Bau- und Planzeichnungen sowie Fotos tragen zu einer greifbaren und transparenten komplexen Darstellung bei.
Prägnante Gebäude beider Städte sowie realisierte Typenbauten werden genau beschrieben.
Ein Resümee beantwortet die Frage nach Gemeinsamkeiten und Spezifika in der stadtplanerischen und architektonischen Entwicklung der Mittelstädte Mecklenburgs und beweist die Erkennbarkeit eines charakteristischen Schemas.
Der Transport von Substanzen innerhalb eines Organismus stellt eine wesentliche Vorausset-zung zur Aufrechterhaltung von Stoffwechselprozessen dar. Neben endogenen Stoffen unter-liegen auch die meisten exogenen Substanzen zahlreichen Transportvorgängen, darunter auch die meisten Arzneistoffe. Deren Pharmakokinetik wird oft entscheidend von ihrer Affini-tät zu bestimmten Transportproteinen beeinflusst. Von diesen präsentiert neben den ABC-Transportern die Familie der SLC-Transporter das größte Spektrum einzelner Vertreter. Auf-grund ihrer Beteiligung sowohl an physiologischen als auch pharmakokinetischen Prozessen erweisen sich darunter die OATPs als besonders interessant. Obwohl deren Bedeutung am Stofftransport durch umfassende Charakterisierung ihrer Expression und Funktion unbestrit-ten ist, erweist sich ihr zugrundeliegender Transportmechanismus noch immer als nicht voll-ständig verstanden. Jedoch bieten Untersuchungen an verwandten Transportern, wie der bak-teriellen Lactose-Permease, Erkenntnisse, die sich möglicherweise auch auf die OATPs über-tragen lassen. Für diese wurde ein Rocker-switch-Mechanismus vorausgesagt, bei dem die Bindung des Substrats zu einer Konformationsänderung führt. Hierdurch wird das Substrat entlang einer zentralen Pore durch das Transportprotein befördert. Eine Möglichkeit derartige Konformationsänderungen, die mit einer Verschiebung der Abstände innerhalb des Moleküls einhergehen, zu untersuchen, stellt der Förster-Resonanzenergietransfer (FRET) dar. Dieser beschreibt die strahlungslose Energieübertragung zwischen zwei Chromophoren, deren Effizi-enz mit dem Abstand der Chromophore zu- bzw. abnimmt.
Erstes Ziel dieser Arbeit war es OATP2B1, als einen Vertreter der OATPs, so zu modifizieren, dass er für die Untersuchung mittels FRET zugänglich werden würde. Dies erfolgte durch die Herstellung von OATP2B1-Fusionsproteinen, bei denen der Transporter mit den FRET-geeig-neten Fluorophoren ECFP/EYFP bzw. ECFP/FlAsH ausgestattet wurde. Die Integration des ECFP erfolgte dabei jeweils am C-Terminus, während EYFP und FlAsH jeweils in die intrazellulären Schleifen des Proteins eingebracht wurden. Im Weiteren galt es, diese Fusionsproteine hin-sichtlich ihrer Funktion (Transport radioaktiv-markierter Substrate) und Lokalisation in der Zelle (Mikroskopie) zu charakterisieren. Hierbei wurde gezeigt, dass lediglich die Modifikation mit FlAsH in der dritten intrazellulären Schleife zu keiner Funktionsbeeinflussung führte und dieses Fusionsprotein auch als einziges eine membranäre Lokalisation aufwies. Der Schwerpunkt lag jedoch auf der Messung der FRET-Effizienzen der Fusionsproteine mithilfe konfoka-ler Laser-Scanning-Mikroskopie. Dabei konnte zunächst bei allen Fusionsproteinen ein FRET-Signal erfasst werden, das in Abhängigkeit der Position des FRET-Partners in der intrazellulä-ren Schleife eine unterschiedliche Effizienz aufwies. Die FRET-basierte Berechnung der Ab-stände innerhalb des Moleküls brachte Ergebnisse hervor, die vergleichbar mit denen waren, die anhand von Kristallstrukturanalysen verwandter Transporter erhoben wurden. Teilweise Übereinstimmungen ergaben sich daneben auch beim Vergleich der berechneten Abstände mit denen computergestützter Modelle. Die Ergebnisse zeigen damit das Potenzial dieser Me-thode, die Struktur des OATP2B1 aufzuklären. Außerdem stützen sie zum Teil die prognosti-zierte Strukturverwandtschaft der OATPs zu der strukturell besser charakterisierten Lactose-Permease. Letztes Ziel war es zu untersuchen, ob sich die gemessenen FRET-Effizienzen durch Zugabe des OATP2B1-Substrats E1S beeinflussen ließen. Es konnte für fast alle Fusionsproteine eine Beeinflussung festgestellt werden, wobei die FRET-Effizienzen in Abhängigkeit von der Position des FRET-Partners sowohl ab- als auch zunahmen. Daneben zeigte auch die Zugabe des OATP2B1-Inhibitors Rifampicin eine verschieden ausgeprägte Beeinflussung. Die Zugabe des Nicht-OATP2B1-Substrats 17β-Estradiol-3-glucuronid führte zu keiner Beeinflussung. Die Ergebnisse zeigen damit eine substanzspezifische Beeinflussung des Fusionsproteins. Die be-rechneten Änderungen des Abstandes waren vergleichbar mit den aus Kristallstrukturanaly-sen gewonnenen Abständen der Lactose-Permease. Es konnten hierdurch erste Hinweise ge-liefert werden, dass der dem OATP2B1 zugrundeliegende Transportmechanismus einem ähn-lichen Prinzip folgt, wie es für den Rocker-Switch beschrieben wurde. Die Bindung und der Transport des Substrats an das OATP2B1 führen zu einer Abstandsänderung innerhalb des Moleküls, die sich am ehesten über eine Konformationsänderung erklären ließe.
Diese Arbeit kann insgesamt erste Grundlagen zur weiteren Charakterisierung der Struktur und des Transportmechanismus der OATPs liefern. Sie zeigt, dass die Herstellung eines funk-tionsfähigen FRET-Fusionsproteins möglich ist und dass deren Untersuchung nachvollziehbare Ergebnisse liefern kann. Außerdem bietet sie einen Ansatz, FRET-basierte Screening-Verfah-ren für Transportersubstrate zu etablieren. Inwieweit diese praktisch umzusetzen sind, muss jedoch durch aufbauende Arbeiten geklärt werden.