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For the goal of individualized medicine, it is critical to have clinical phenotypes at hand which represent the individual pathophysiology. However, for most of the utilized phenotypes, two individuals with the same phenotype assignment may differ strongly in their underlying biological traits. In this paper, we propose a definition for individualization and a corresponding statistical operationalization, delivering thereby a statistical framework in which the usefulness of a variable in the meaningful differentiation of individuals with the same phenotype can be assessed. Based on this framework, we develop a statistical workflow to derive individualized phenotypes, demonstrating that under specific statistical constraints the prediction error of prediction scores contains information about hidden biological traits not represented in the modeled phenotype of interest, allowing thereby internal differentiation of individuals with the same assigned phenotypic manifestation. We applied our procedure to data of the population-based Study of Health in Pomerania to construct a refined definition of obesity, demonstrating the utility of the definition in prospective survival analyses. Summarizing, we propose a framework for the individualization of phenotypes aiding personalized medicine by shifting the focus in the assessment of prediction models from the model fit to the informational content of the prediction error.

Die Schizophrenie und die bipolar affektive Störung zählen zu den schweren psychiatrischen Erkrankungen und gehen mit einem erheblichen Leidensdruck und einer stark erhöhten Suizidrate einher. Insbesondere die Resilienz und die Lebensqualität als zentrale Konstrukte des Wohlbefindens sind im Vergleich zur gesunden Bevölkerung häufig reduziert. Die genaue Erforschung der Einflussfaktoren ist daher von Relevanz. Kindheitstraumatisierungen und Medikamente treten dabei als kausale und moderierende Variablen immer mehr in den Fokus. Diese Dissertation soll die genaue Analyse von Einfluss und Auswirkung der Kindheitstraumatisierungen und der Neuroleptikagruppe auf die Medikamentenadhärenz, Resilienz und Lebensqualität zum Ziel haben. Im Rahmen der Tecla-Studie und der IMeS-Studie konnten insgesamt 130 Probanden in die Datenanalyse aufgenommen werden. Die Studienpopulation umfasste Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises sowie die bipolar affektive Störung. Ein Teil der Probanden erhielt Follow-up-Erhebungen nach sechs Monaten sowie zusätzlich telemedizinische Betreuung. Zur Bearbeitung der Fragestellung wurden Regressionsanalysen durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass Kindheitstraumatisierungen mit einer schlechteren Resilienz (stand. Beta= -,252; 95% KI= -,411- (-,002); p= ,048) und Lebensqualität (stand. Beta= -,331; 95% KI= -,404- (-,072); p= ,005) im Erwachsenenalter assoziiert sind. Darüber hinaus konnte nach sechs Monaten beobachtet werden, dass sich die Resilienz bei Probanden mit Traumatisierungen in einem geringeren Ausmaß verbesserte als bei Probanden ohne Traumatisierungen. Zusätzlich zu der geringeren Grundresilienz wird demnach auch der zeitliche Verlauf negativ beeinflusst. Für die Typika konnte ein positiver Einfluss auf die Lebensqualität gezeigt werden (stand. Beta= -,244; 95% KI= -,15,399- (-,861); p= ,029). Die Resilienz und Adhärenz blieben von der Wahl der Neuroleptikagruppe unbeeinflusst. Durch die telemedizinische Intervention im Rahmen der Tecla-Studie konnte eine Verbesserung der Adhärenz (OR= ,188; 95% KI= ,041- ,855; p= ,031) und Lebensqualität (stand. Beta= -,376; 95% KI= -13,482- (-1,469); p= ,016) erreicht werden. Limitationen der Studie stellen die Stichprobengröße sowie die unterschiedliche Gruppengröße der Neuroleptikagruppen dar. Diese müssen, insbesondere bei der Evaluation des Einflusses der Neuroleptika, mit betrachtet werden. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Dringlichkeit von adäquater Traumaprävention und effektiver Traumatherapie sowie die Notwendigkeit eines frühen Screenings auf Kindheitstraumatisierungen, insbesondere bei Schizophrenen und Patienten mit bipolar affektiver Störung.

Abstract During fear conditioning, a cue (CS) signals an inevitable distal threat (US) and evokes a conditioned response that can be described as attentive immobility (freezing). The organism remains motionless and monitors the source of danger while startle responses are potentiated, indicating a state of defensive hypervigilance. Although in animals vagally mediated fear bradycardia is also reliably observed under such circumstances, results are mixed in human fear conditioning. Using a single‐cue fear conditioning and extinction protocol, we tested cardiac reactivity and startle potentiation indexing low‐level defensive strategies in a fear‐conditioned (n = 40; paired presentations of CS and US) compared with a non‐conditioned control group (n = 40; unpaired presentations of CS and US). Additionally, we assessed shock expectancy ratings on a trial‐by‐trial basis indexing declarative knowledge of the previous contingencies. Half of each group underwent extinction under sham or active transcutaneous vagus nerve stimulation (tVNS), serving as additional proof of concept. We found stronger cardiac deceleration during CS presentation in the fear learning relative to the control group. This learned fear bradycardia was positively correlated with conditioned startle potentiation but not with declarative knowledge of CS‐US contingencies. TVNS abolished differences in heart rate changes between both groups and removed the significant correlation between late cardiac deceleration and startle potentiation in the fear learning group. Results suggest, fear‐conditioned cues evoke attentive immobility in humans, characterized by cardiac deceleration and startle potentiation. Such defensive response pattern is elicited by cues predicting inevitable distal threat and resembles conditioned fear responses observed in rodents.

Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain- derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.